專利名稱：用抗體-藥物偶聯(lián)物聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及霍奇金淋巴瘤的治療方法等，所述方法包括將化療方案和抗體-藥物 偶聯(lián)化合物給予需要的對象。
背景技術(shù)：
霍奇金淋巴瘤(HL)是淋巴組織腫瘤，在組織病理學(xué)上定義為存在惡性霍奇 金-里-施(HRS)細(xì)胞。HRS細(xì)胞上表達(dá)的特征性表面抗原是⑶30。在美國和加拿大，估 計每年診斷出8，000例新HL病例。在過去半個世紀(jì)，聯(lián)合化療和放療在HL中應(yīng)用的進(jìn)展 已導(dǎo)致持續(xù)緩解率接近70%。然而，這些多藥劑方案在患者中產(chǎn)生顯著的發(fā)病風(fēng)險，包括 繼發(fā)性惡性腫瘤、心臟病和和不育。而且，約30% HL患者變成用最初治療難治的患者或者 復(fù)發(fā)。拯救化療方案和自體干細(xì)胞移植(ASCT)是這些患者的第二選擇，但它們均與顯著的 發(fā)病率和長期疾病控制有限有關(guān)。ASCT后復(fù)發(fā)或不適合進(jìn)行拯救治療的患者預(yù)后非常差。 目前，對這些患者而言缺少良好耐受的有效治療選擇。在ASCT之前和之后評估單用或與其它化療聯(lián)用的吉西他濱。在未曾接受移植 的情況下，用吉西他濱治療的復(fù)發(fā)或難治性HL患者的反應(yīng)率為39% (Santoro等，J Clin Oncol 200018(13) :2615_9)。在大部分患者已接受過自體或同種異體移植的復(fù)發(fā)/難治 情況下，吉西他濱反應(yīng)率降低(22% )，且該方案的血液毒性使得劑量必須降低至IOOOmg/ m2 (Venkatesh 等，Clinlymphoma 20045(2) 110-5) 在復(fù)發(fā) / 難治性 HL 中，使用吉西他濱、 長春瑞濱和peg化脂質(zhì)體多柔比星(GVD)的聯(lián)合方案顯示出大有希望的功效。在ASCT前 和ASCT后患者的聯(lián)合分析中，觀察到總體反應(yīng)率為70%，然而ASCT前群體中觀察到劑量限 制性粘膜炎毒性，在ASCT后群體中觀察到發(fā)熱性嗜中性白血球減少癥(Bartlett等，CALGB 59804 Ann Oncoo, 200718 (6) :1071_9)。未曾接受移植和ASCT后的患者中，分別只有32% 和26%能夠接受全劑量方案的所有劑量。在對標(biāo)準(zhǔn)化療無反應(yīng)或復(fù)發(fā)的患者中，唯一有可 能治愈的治療是高劑量化療與干細(xì)胞移植聯(lián)用。這種治療也與較高的發(fā)病率和死亡率相 關(guān)，5年存活率小于50%。因此，HL患者的醫(yī)療需求仍未得到滿足。本發(fā)明解決了這種和 其它需求。附圖
簡要說明圖IA 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與ABVD聯(lián)用對皮下L540cy HL腫瘤 的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(9_10只/組)不接 受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受cAC10-vcMMAE(lmg/kg，q4dx3，ip)和/或 ABVD 阿霉素(lmg/kg，q4dx3, i. v.)、博來霉素(7. 5u/kg, q4dx3, i. p.)、長春堿(0. 015mg/kg, q4dx3，i. p.)和達(dá)卡巴嗪(20mg/kg, q3dx4，i. p.)。圖IB 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與ABVD聯(lián)用對皮下L540cy HL腫瘤 的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(9_10只/組)不接 受治療，或在腫 瘤平均大小約為300mm3時接受cAC10_vcMMAE(lmg/kg，q4dx3，ip)和/或 ABVD 阿霉素(0. 75mg/kg，q4dx3, i. v.)、博來霉素(6u/kg，q4dx3, i. p.)、長春堿(0. Olmg/ kg, q4dx3，i. p.)和達(dá)卡巴嗪(15mg/kg，q3dx4，i. p.)。圖2A 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與吉西他濱聯(lián)用對皮下L540cy HL月中 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(5_10只/組)不 接受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAClO-vcMMAE (lmg/kg, q4dx3，ip)、 單用的吉西他濱(120mg/kg，q4dx3, ip)、或cAClO-vcMMAE和吉西他濱的聯(lián)合治療。圖2B 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與吉西他濱聯(lián)用對皮下L540cy HL月中 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(5_10只/組)不 接受治療，或在腫瘤平均大小約為300mm3時接受單用的cAClO-vcMMAE (lmg/kg, q4dx3，ip)、 單用的吉西他濱(120mg/kg，q4dx3, ip)、或cAClO-vcMMAE和吉西他濱的聯(lián)合治療。圖3A 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與GVD聯(lián)用對皮下L540cy HL腫瘤的 抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(8_10只/組)不接受 治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的ckC 10-vcMMAE(lmg/kg, q4dx3，ip)、單 用的GVD、或cAC 10-vcMMAE和GVD的聯(lián)合治療。GVD的治療方案是吉西他濱60mg/kg q4dx3 ip、長春瑞濱 2mg/kg q5dx3 ip 和多柔比星 1. 5mg/kg q4dx3 iv。圖3B 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與GVD聯(lián)用對皮下L540cy HL腫瘤的 抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(8_10只/組)不接受治 療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAClO-vcMMAE (lmg/kg, q4dx3，ip)、單用的 GVD、或cAClO-vcMMAE和GVD的聯(lián)合治療。GVD的治療方案是吉西他濱60mg/kg q4dx3ip、 長春瑞濱 2mg/kg q5dx3 ip 和多柔比星 1. 5mg/kg q4dx3 iv。圖4A 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與長春瑞濱聯(lián)用對皮下L540cy HL月中 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(8_10只/組)不 接受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAClO-vcMMAE (lmg/kg, q4dx3，ip)、 單用的長春瑞濱(4mg/kgq5dX3)、或cAClO-vcMMAE和長春瑞濱的聯(lián)合治療。圖4B 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與長春瑞濱聯(lián)用對皮下L540cy HL月中 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(8_10只/組)不 接受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAClO-vcMMAE (lmg/kg, q4dx3，ip)、 單用的長春瑞濱(4mg/kgq5dX3)、或cAClO-vcMMAE和長春瑞濱的聯(lián)合治療。圖5A 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與多柔比星聯(lián)用對皮下L540cy HL月中 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(8_10只/組)不 接受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAClO-vcMMAE (lmg/kg, q4dx3，ip)、 單用的多柔比星(3mg/kgq4dx3)、或cAClO-vcMMAE和多柔比星的聯(lián)合治療。圖5B 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與多柔比星聯(lián)用對皮下L540cy HL月中 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(8_10只/組)不 接受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAClO-vcMMAE (lmg/kg, q4dx3，ip)、單用的多柔比星(1.5mg/kg q4dx3)、或cAClO-vcMMAE和多柔比星的聯(lián)合治療。圖6 在SCI D小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與長春堿聯(lián)用對皮下L540cy HL腫瘤 的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(7_10只/組)不接 受治療，或在腫瘤平均大小約為300mm3時接受單用的cAC10-vcMMAE(lmg/kg，q4dx3，ip)、 單用的長春堿(0/lmg/kgq4dx3)、或cAClO-vcMMAE和長春堿的聯(lián)合治療。圖7 在SCID小鼠中，cAClO-vcMMAE單用或與吉西他濱聯(lián)用對皮下L540cy HL腫 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(6_8只/組)不接 受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAC10-vcMMAE(lmg/kg，q4dx3，ip)、 單用的吉西他濱(120mg/kg，q4dx3, ip)、或cAClO-vcMMAE和吉西他濱的聯(lián)合治療。圖8 在SCID小鼠中，cAClO-mcMMAF單用或與吉西他濱聯(lián)用對皮下L540cy HL腫 瘤的抗腫瘤活性。將L540cy HL細(xì)胞植入SCID小鼠右脅處。各組小鼠(10只/組)不接 受治療，或在腫瘤平均大小約為IOOmm3時接受單用的cAC10-mcMMAF(lmg/kg，q4dx3，ip)、 單用的吉西他濱(120mg/kg，q4dx3, ip)、或cAClO-mcMMAF和吉西他濱的聯(lián)合治療。圖9 用于cAClO-vcMMAE的改變的劑量方案。將cAClO-vcMMAE的總量保持在3mg/ kg，將該劑量分成多種方案。示例性實(shí)施方式的詳述總體介紹本發(fā)明提供治療霍奇金淋巴瘤的方法等。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，用兩種不同類型的抗癌 化合物、抗體_藥物偶聯(lián)化合物和化療藥聯(lián)合治療可提高對HL患者的療效。具體說，本發(fā) 明者發(fā)現(xiàn)，在治療HL時，吉西他濱或ABVD方案和偶聯(lián)于耳他汀化合物的抗-CD30抗體的聯(lián) 合治療能提供協(xié)同療效。在本發(fā)明之前，可能未曾預(yù)見到化療藥和偶聯(lián)于耳他汀化合物的 抗-CD30抗體在治療HL時會產(chǎn)生協(xié)同作用。為了清楚說明而非限制，將發(fā)明詳述分成以下小章節(jié)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)，在治療HL時，吉西他濱或ABVD方案和偶聯(lián)于耳他汀化合物 的抗-CD30抗體的聯(lián)合治療能提供協(xié)同療效。在一個實(shí)施方式中，提供在對象中治療霍奇金淋巴瘤的方法。所述方法包括給予 需要的對象吉西他濱和抗體-藥物偶聯(lián)化合物。在治療患者的霍奇金淋巴瘤時，給予抗 體-藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱能提供協(xié)同作用。該抗體_藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他 汀化合物的抗-⑶30抗體。在另一實(shí)施方式中，治療對象的霍奇金淋巴瘤的方法主要包括給予需要的對象吉 西他濱和抗體_藥物偶聯(lián)化合物。在治療患者的霍奇金淋巴瘤時，給予抗體_藥物偶聯(lián) 化合物和吉西他濱能提供協(xié)同作用。該抗體_藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的 抗-⑶30抗體。通常在一個治療周期中遞送該抗體_藥物偶聯(lián)化合物。該治療周期可能是任何合 適的時間長度。在一個方面，治療周期是三或四周。本發(fā)明還提供抗體_藥物偶聯(lián)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物與吉西他濱聯(lián) 合給藥用于治療對象的霍奇金淋巴瘤。在治療患者的霍奇金淋巴瘤時，給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱能提供協(xié)同作用。該抗體-藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的 抗-⑶30抗體。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括給予需要的對象包括多柔比星、博來霉素、長 春堿和達(dá)卡巴嗪的化療方案(ABVD)以及抗體-藥物偶聯(lián)化合物。在治療患者的霍奇金淋 巴瘤時，給予抗體-藥物偶聯(lián)化合物和包括多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪的化療 方案能提供協(xié)同作用。該抗體_藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的抗-CD30抗體在另一實(shí)施方式中，治療對象的霍奇金淋巴瘤的方法主要包括給予需要的對象包 括多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪的化療方案和抗體-藥物偶聯(lián)化合物。在治療 患者的霍奇金淋巴瘤時，給予抗體-藥物偶聯(lián)化合物和包括多柔比星、博來霉素、長春堿和 達(dá)卡巴嗪的化療方案能提供協(xié)同作用。該抗體_藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的 抗-⑶30抗體。通常在一個治療周期中遞送該抗體_藥物偶聯(lián)化合物。該治療周期可能是任何合 適的時間長度。在一個方面，治療周期是三或四周。本發(fā)明還提供抗體-藥物偶聯(lián)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物與包括多柔比 星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪的化療方案聯(lián)合給藥用于治療對象的霍奇金淋巴瘤。在治 療患者的霍奇金淋巴瘤時，給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和該化療方案能提供協(xié)同作用。該 抗體-藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的抗-CD30抗體。定義和縮寫除非另有限定，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均與本文所述方法和組合物所屬 領(lǐng)域普通技術(shù)人員的通常理解一致。本文所用的以下術(shù)語和短語具有屬于它們自身的涵 義，除非另有說明。本文所用術(shù)語“抑制”指發(fā)生可檢測的下降，或完全阻止。本文所用過渡性術(shù)語“主要由...構(gòu)成”將權(quán)利要求的范圍限制在具體描述的活 性物質(zhì)或步驟和不顯著影響所述活性物質(zhì)特性的額外的活性物質(zhì)和步驟。本文所用術(shù)語“藥劑”指元素、化合物或分子實(shí)體，包括例如，藥物化合物、治療化 合物或藥理學(xué)化合物。藥劑可以是天然或合成的，或者是它們的組合?！爸委熜钥拱﹦笔?單用或與另一物質(zhì)聯(lián)用時對癌細(xì)胞有治療(如有益)效果的藥劑。通常，用于本文所述方 法和組合物的治療性抗癌劑是對靶細(xì)胞具有細(xì)胞毒和/或細(xì)胞抑制作用的藥劑。提供藥劑對細(xì)胞的作用時，“細(xì)胞毒作用”指殺傷細(xì)胞?！凹?xì)胞抑制作用”指抑制細(xì) 胞增殖?！凹?xì)胞毒試劑”指對細(xì)胞有細(xì)胞毒作用或細(xì)胞抑制作用，從而消耗細(xì)胞群中的細(xì)胞 或抑制其生長的藥劑。提到抗-⑶30-抗體-藥物偶聯(lián)物對⑶30表達(dá)細(xì)胞的作用時，術(shù)語“消耗”指減少 或消除⑶30表達(dá)細(xì)胞。術(shù)語“特異性結(jié)合”指抗-⑶30抗體以高度選擇性方式與相應(yīng)靶點(diǎn)⑶30相互作用， 但不與各種其它抗原相互作用。通常，抗-CD30抗體的結(jié)合親和力為至少約1x10_7M，優(yōu)選 1(Γ8Μ-1(Γ9Μ、1(Γ10Μ、IiT11M 或 IO-12Mo本文所用術(shù)語“抗體”指(a)免疫球蛋白多肽和免疫球蛋白多肽的免疫活性部分， 艮口，含有免疫特異性結(jié)合特定抗原(如CD30)的抗原結(jié)合位點(diǎn)的免疫球蛋白家族多肽或其 片段，或(b)免疫特異性結(jié)合抗原(如CD30)的這類免疫球蛋白多肽的保守取代衍生物或其片段?？贵w的描述通常參見例如，Harlow & Lane，《抗體實(shí)驗(yàn)室手冊》(Antibodies =A Laboratory Manual) ((Cold Spring Harbor Laboratory Press),
1988)。本文所用術(shù)語“抗體”包括通過共價連接異源分子如連接異源多肽，或通過通常情 況下與該抗體不相關(guān)的糖基化、乙?；蛄姿峄确椒ㄐ揎椀目贵w。術(shù)語“單克隆抗體”指衍生自單個細(xì)胞克隆，包括任何真核或原核細(xì)胞克隆或噬菌 體克隆的抗體，但不限制其產(chǎn)生方法。因此，本文所用術(shù)語“單克隆抗體”不限于通過雜交 瘤技術(shù)產(chǎn)生的抗體。在提到兩個或多個核酸或多肽序列時，術(shù)語“相同性”或“相同性百分?jǐn)?shù)”指比較 和比對最大對應(yīng)性時兩個或多個序列或子序列相同或有一定百分?jǐn)?shù)的核苷酸或氨基酸殘 基相同。為了測定相同性百分?jǐn)?shù)，出于最優(yōu)比較目的比 對序列(如可將缺口引入第一個氨 基酸或核酸序列的序列中以便與第二個氨基酸或核酸序列進(jìn)行最優(yōu)比對)。然后比較相應(yīng) 氨基酸位置或核苷酸位置上的氨基酸殘基或核苷酸。當(dāng)?shù)谝粋€序列中某個位置上的氨基酸 或核苷酸殘基與第二個序列中對應(yīng)位置上的氨基酸或核苷酸殘基相同時，則這兩個分子在 這個位置上相同。兩個序列的相同性百分?jǐn)?shù)與兩個序列共有的相同位置的數(shù)量有關(guān)(即相 同性％=相同的位置數(shù)/位置總數(shù)(如重疊位置)xl00%)。在某些實(shí)施方式中，這兩個序 列長度相等。提到兩個核酸或多肽時，術(shù)語“基本相同”指兩個或多個序列或子序列具有至少 70%或至少75%相同性；更通常具有至少80%或至少85%相同性；更通常具有至少90%、 至少95%或至少98%相同性(用所述方法之一測定)。提到兩個或多個多肽序列時，“相似性”或“相似性百分?jǐn)?shù)”指通過下文所述方法之 一進(jìn)行測定以比較和比對最大對應(yīng)性時，兩個或多個序列或子序列中特定百分?jǐn)?shù)的氨基酸 殘基相同或被保守性取代。例如，在與第一序列所含氨基酸數(shù)相同的氨基酸上進(jìn)行比較時， 或?qū)κ褂帽绢I(lǐng)域已知計算機(jī)相似程序?qū)R的多肽進(jìn)行比對(見下)時，如果第一氨基酸序 列與第二氨基酸序列至少50 %、60 %、70 %、75 %、80 %、90 %或95 %相同，或保守取代，貝Ij 可認(rèn)為第一氨基酸序列與第二氨基酸序列相似。提到多肽序列時，術(shù)語“基本相似”或“顯著相似性”表明某多肽區(qū)域具有與參比 序列具有至少70 %，通常至少80 %，更通常至少85 %，更通常至少90 %或至少95 %序列相 似性的序列。例如，如果兩條多肽的區(qū)別是一個或多個保守取代，那么該多肽與第二多肽基 本相似?？刹捎脭?shù)學(xué)算法確定兩個序列的相同性百分?jǐn)?shù)或相似性百分?jǐn)?shù)。用于比較兩個 序列的數(shù)學(xué)算法的優(yōu)選非限制性例子是Karlin和Altschul，1990，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 87 2264-2268 的算法，該算法在 Karlin 和 Altschul，1993，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 90 :5873-5877 進(jìn)行了改良。將這類算法結(jié)合到 Altschul 等，1990，J. Mol. Biol.， 215 403-410的NBLAST和XBLAST程序中?？衫肗BLAST程序進(jìn)行BLAST核苷酸搜索(評分 =100，字長=12)，以獲得與編碼感興趣蛋白質(zhì)的核酸同源的核苷酸序列?？衫肵BLAST 程序進(jìn)行BLAST蛋白質(zhì)搜索(評分=50，字長=3)，以獲得與感興趣蛋白質(zhì)同源的氨基酸 序列。為了進(jìn)行缺口比對(出于比較目的)，可如Altschul等，1997，Nucleic Acids Res., 25 :3389-3402所述利用缺口 BLAST?；蛘撸衫肞SI-Blast進(jìn)行迭代搜索，用來檢測分子 之間的遠(yuǎn)近關(guān)系(Id.)。利用BLAST、缺口 BLAST和PSI-Blast程序時，可使用各程序(如XBLAST和NBLAST)的默認(rèn)參數(shù)。(參見例如，互聯(lián)網(wǎng)地址=www. ncbi. nlm. nih. gov。)用于 比較序列的數(shù)學(xué)算法的另一個優(yōu)選的非限制性例子是Myers和Miller，CABIOS (1989)的算 法。將這類算法整合到ALIGN程序(版本2.0)，它是GCG序列比對軟件包的一部分。利用 ALIGN程序比較氨基酸序列時，可采用PAM120權(quán)重殘基表、缺口長度罰分12、缺口罰分4。 本領(lǐng)域已知其它序列分析算法,包括如Torellis和Robotti，1994, Comput. Appl. Biosci.， 10 3-5 所述的 ADVANCE 和 ADAM ；以及 Pearson 和 Lipman，1988，Proc. Natl. Acad. Sci，85 2444-8所述的FASTA。在FASTA內(nèi)，ktup是設(shè)定靈敏度和搜索速度的控制選項。如果ktup =2，則通過觀察成對的比對殘基發(fā)現(xiàn)所比較的兩個序列的相似區(qū)域；如果ktup = 1，則檢 查單個比對的氨基酸。對蛋白質(zhì)序列而言，ktup可設(shè)定為2或1，對DNA序列而言，可設(shè)定 為1-6。如果keup未指定，在其默認(rèn)設(shè)置是2(蛋白質(zhì))和6(DNA)。有關(guān)FASTA參數(shù)的進(jìn) 一步描述參見例如，bioweb. pasteur. fr/docs/man/man/fasta. 1. html#sect2,通過弓|用將 其內(nèi)容納入本文。或者，可利用CLUSTAL W算法進(jìn)行蛋白質(zhì)序列比對，如Higgins等，1996，Methods Enzymo 1. 266 383-402 所述。本文所用術(shù)語“治療”指通過疾病的臨床或診斷癥狀的減輕或消除來證明的對象 HL進(jìn)展的減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)。治療可包括例如，降低癥狀嚴(yán)重程度、癥狀數(shù)量或復(fù)發(fā)頻率，例 如，腫瘤生長抑制、腫瘤生長阻滯或已有腫瘤的消退本文所用術(shù)語“抗癌劑”指能減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)對象的癌癥進(jìn)展的任何藥劑。例如， 抗癌劑是抑制腫瘤生長、阻滯腫瘤生長和/或引起已有腫瘤消退的藥劑。不認(rèn)為給予癌癥 患者以治療癌癥相關(guān)癥狀，如炎癥、體重降低和全身不適的消炎劑或其它藥劑是抗癌劑。本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指經(jīng)合理醫(yī)療判斷范圍判斷適用于接觸人體 和動物組織而不會產(chǎn)生與合理的效益/風(fēng)險比相適應(yīng)的過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其 他問題或并發(fā)癥的化合物、材料、組合物和/或劑型。術(shù)語“藥學(xué)相容成分”指與抗體_藥 物偶聯(lián)化合物共同給予的藥學(xué)上可接受的稀釋劑、輔料、賦形劑或運(yùn)載體。提到聯(lián)合治療時，本文所用術(shù)語“治療有效量”指聯(lián)合給藥時聯(lián)合作用引發(fā)所需的 生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，即，抑制或改善霍奇金淋巴瘤的一種或多種臨床或診斷癥狀的聯(lián)合給 藥量。例如，提到聯(lián)合治療時，本文所用術(shù)語“治療有效量”是在治療周期中的同一天或不 同天一起給藥(依次或同時)時，產(chǎn)生治療有效和協(xié)同性的聯(lián)合作用的抗體-藥物偶聯(lián)化 合物用量和化療藥物用量。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，在用治療有效量聯(lián)合治療的情 況下(如上述實(shí)例)，單獨(dú)的抗體_藥物偶聯(lián)化合物用量和/或化療藥用量可能是或不是治 療有效的?？s寫“MMAE”指單甲基耳他汀E?？s寫“MMAF”指甲基纈氨酸-纈氨酸-多拉異亮氨酸_多拉脯氨酸_苯丙氨酸(d ovaline-valine-dolaisoleunine-dolaproine-phenylalanine)0縮寫“fk”和“phe-lys”指二肽苯丙氨酸-賴氨酸?？s寫“VC”和“val-cit”指二肽纈氨酸_瓜氨酸。術(shù)語“化合物”涉及和包括化學(xué)化合物本身以及化合物的各種形式(無論是否明 確說明，除非文中明確排除)，包括化合物的無定形和結(jié)晶形式，包括多晶型，這些形式可以 是混合物的一部分或者是分離狀態(tài)；化合物的游離酸和游離堿形式，它們通常是本文提供的結(jié)構(gòu)所顯示的形式；化合物的異構(gòu)體，指光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其中光學(xué)異構(gòu)體包括 對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，手性異構(gòu)體和非手性異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體包括分離的光學(xué)異 構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體混合物，包括外消旋和非外消旋混合物；其中異構(gòu)體可以是與一種或 多種其它異構(gòu)體分離或混合的形式；同位素化合物，包括含氘和含氚化合物，并包括含放射 性同位素，包括能有效治療和診斷的放射性同位素的化合物；化合物多聚體，包括二聚體、 三聚體等形式；化合物的鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽，包括酸加成鹽和堿加成鹽，包括具有 有機(jī)抗衡離子和無機(jī)抗衡離子的鹽，包括兩性離子形式，如果化合物與兩種或多種抗衡離 子相關(guān)聯(lián)，那么這兩種或多種抗衡 離子可以相同或不同；和化合物溶劑合物，包括半溶劑合 物、單溶劑合物、二溶劑合物等，包括有機(jī)溶劑合物和無機(jī)溶劑合物，所述無機(jī)溶劑合物包 括水合物；如果化合物與兩種或多種溶劑分子相關(guān)聯(lián)，那么這兩種或多種溶劑分子可以相 同或不同。在某些情況下，本文提到本發(fā)明化合物時包括明確提及一種或多種上述形式，如 鹽和/或溶劑合物，然而，這種提法只是為了強(qiáng)調(diào)，不應(yīng)排除其它上述形式。本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指所公開化合物的衍生物，其中通過制備其酸 或堿鹽修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括但不限于堿性殘基(如胺)的無 機(jī)酸或有機(jī)酸鹽，或者酸性殘基(如羧酸)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽，等等。藥學(xué)上可接受的鹽 包括由(例如)無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常規(guī)的母體化合物的無毒鹽或季銨鹽。例如，這 種常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些 鹽；由有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞 血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰 氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。通過本領(lǐng) 域已知方法制備這些生理上可接受的鹽，例如，將游離胺堿溶解于過量酸的水性醇溶液中， 或用堿金屬堿如氫氧化物或胺中和游離羧酸。除非另有說明，術(shù)語“烷基”指具有約1-20個碳原子(以及其間的碳原子范圍和 碳原子具體數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約1-8個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴。烷 基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、 3-戊基、2-甲基-2- 丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、3-甲基-2- 丁基、3-甲 基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基_2_戊 基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二 甲基-2- 丁基。單獨(dú)出現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的烷基可任選地被一個或多個基團(tuán)，優(yōu)選1-3個 基團(tuán)(以及選自鹵素的任何額外取代基)取代，這些基團(tuán)包括但不限于-鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2, -C(O) NHR \ -C (O)N (R' )2、-NHC (0)R，、-SR，、-SO3R' > -S(O)2R', -S(O)R', -OH、= 0、-N3、-NH2、-NH(R，)、-N(R，)2 禾口 _CN，其中 R，各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯 基、-C2-C8炔基或-芳基，其中所述-0- (C1-C8烷基)、-0- (C2-C8烯基)、-0- (C2-C8炔基)、_芳 基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、和-C2-C8炔基可以進(jìn)一步被一個或多個基團(tuán)任選取代，這些基 團(tuán)包括但不限于^C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-鹵素、-O-K1-C8烷基),-ο-(C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N(R”)2、-NHC (0)R”、-SR”、-SO3R-S(O)2R”、-S(O)R”、-OH、-N3, -NH2, -NH(R”)、-N(R”)2和-CN，其中R”各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。除非另有說明，術(shù)語“烯基”和“炔基”指具有約2-20個碳原子(以及其間的碳原 子范圍和碳原子具體數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約2-8個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。 烯基鏈的鏈 中具有至少一個雙鍵，炔基鏈的鏈中具有至少一個三鍵。烯基的例子包括但不 限于乙烯或乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2- 丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯 基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基和-2、3-二甲基-2-丁烯基。炔基的例子包 括但不限于乙炔基、炔丙基、乙炔基、丙炔基、-1- 丁炔基、-2- 丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊 炔基、和-3-甲基-1-丁炔基。單獨(dú)出現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的烯基和炔基可任選地被一個或多個基團(tuán)，優(yōu) 選1-3個基團(tuán)(以及選自鹵素的任何額外取代基)取代，這些基團(tuán)包括但不限于_鹵 素、-0- (C1-C8 烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C(O) NH2, -C(O)NHR', _C(0)N(R，)2、-NHC(O)R', -SR，、-SO3R'> -S(O)2R', -S(O) R，、-OH、= 0、-N3> -NH2, -NH(R' )、_N(R，)2和_0隊其中 R，各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8 烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，其中所述-0-(C1-C8烷基)、-0-(C2-C8烯 基)、-ο-(C2-C8炔基)、-芳基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基和-C2-C8炔基可以進(jìn)一步被一個 或多個取代基任選取代，這些取代基包括但不限于-Ci-Q烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔 基、-鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-O-(C2-C8 烯基)、-O-(C2C8 炔基)、-芳基、-C(0) R”、-OC(0) R”、-C (0) OR”、-C (O)NH2、-C (O)NHR”、-C (O)N(R”)2、-NHC (0) R”、-SR”、-S03R”、_S (0) 2R”、-S (0) R，，、-OH、-N3、-NH2、-NH(R，，)、-N(R，，)dP _CN，其中 R，，各自獨(dú)立地選自-H^C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8炔基或-芳基。除非另有說明，術(shù)語“亞烷基”指具有約1-20個碳原子(以及其間的碳原子范圍 和碳原子具體數(shù)目的所有組合和再組合)，優(yōu)選約1-8個碳原子，并具有通過除去母體烷 的同一個或兩個不同碳原子上的兩個氫原子產(chǎn)生的兩個單價游離基中心的飽和的支鏈或 直鏈烴基。典型的亞烷基包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、 亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞1，4_環(huán)己基等。單獨(dú)出現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的 亞烷基可任選地被一個或多個基團(tuán)，優(yōu)選1-3個基團(tuán)(以及選自鹵素的任何額外取代基) 取代，這些基團(tuán)包括但不限于_鹵素、-0-(C1-C8烷基)、-0-(C2-C8烯基)、-0-(C2-C8炔 基)、_ 芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2, -C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0) R，、-SR，、-S03R，、-S(O)2R，、-S(O) R，、-0H、= 0、-N3> -NH2, -NH(R，)、_N(R，)2 禾口 _CN，其中 R’各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，其中所述-0-(C1-C8 烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、和-C2-C8 炔基可以進(jìn)一步被一個或多個取代基任選取代，這些取代基包括但不限于CC1-C8烷 基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-鹵素、-0- (C1-C8 烷基)、-O- (C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔 基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0) R”、-SR”、-SO3R", -S(0)2R”、-S(0)R”、_0H、-N3, -NH2, -NH(R”)、_N(R”)2 禾口 _CN，其中 R” 各 自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。除非另有說明，術(shù)語“亞烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵的任選取代的亞烷基。 示范性亞烯基包括例如，亞乙烯基(-CH = CH-)和亞丙烯基(-CH = CHCH2-)。除非另有說明，術(shù)語“亞炔基”指含有至少一個碳-碳三鍵的任選取代的亞烷基。示范性亞炔基包括例如，亞乙炔基(-C E C-)、炔丙基(-CH2C = C-)和4-戊炔 (-CH2CH2CH2C = CH-)。除非另有說明，術(shù)語“芳基”指通過除去母體芳環(huán)系統(tǒng)的一個碳原子上的一個氫原 子獲得的6-20個碳原子(以及其間的碳原子范圍和碳原子具體數(shù)目的所有組合和再組合) 的單價芳族烴基。示范性結(jié)構(gòu)中，某些芳基用“Ar”表示。典型的芳基包括但不限于衍生 自苯、取代的苯、苯基、萘、蒽、聯(lián)苯基等的基團(tuán)。單獨(dú)出現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的芳基可任選地被一個或多個基團(tuán)，優(yōu) 選1-5個基團(tuán)，或甚至是1-2個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)包括但不限于-鹵素、-C1-C8烷 基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-O-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)、-芳 基、-C(O)R', -OC(O)R', -C(O) OR，、-C(O)NH2, -C(O)NHR', _C(0)N(R，)2、-NHC(O) R，、-SR，、-SO3R' > -S(O)2R', -S(0)R，、-OH、-NO2, -N3 > -NH2, -NH (R，)、_N(R，)2 禾口 _CN， 其中R’各自獨(dú)立地選自-H、-C「C 8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或_芳基，其中所 述-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔 基)、和-芳基可以進(jìn)一步被一個或多個基團(tuán)任選取代，這些基團(tuán)包括但不限于CC1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-鹵素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔 基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0) R”、-SR”、-S03R”、-S(0)2R”、-S(0)R”、-OH、-N3, -NH2, -NH(R”)、_N(R”)2 禾口 _CN，其中 R” 各 自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。除非另有說明，術(shù)語“亞芳基”指任選取代的二價芳基(即通過除去母體芳環(huán)系統(tǒng) 的同一個或兩個不同碳原子上的兩個氫原子獲得)，它可以是鄰位、間位或?qū)ξ粯?gòu)型，如以 下結(jié)構(gòu)所示(以苯基作為示范性芳基)
和心典型的"-(C1-C8亞烷基)芳基”、"-(C2-C8亞烯基)芳基”和"-(C2-C8亞炔基)芳 基”包括但不限于芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、 2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙-1-基等。除非另有說明，術(shù)語“雜環(huán)”指具有3-14個環(huán)原子(也稱為環(huán)成員)的單環(huán)、雙環(huán) 或多環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)中的至少一個環(huán)原子是選自Ν、0、Ρ或S的雜原子(包括其間 的碳原子和雜原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合和再組合)。雜環(huán)可具有獨(dú)立選自N、0、P 或S的1-4個環(huán)雜原子。雜環(huán)中的一個或多個N、C或S原子可以被氧化。單環(huán)雜環(huán)優(yōu)選具 有3-7個環(huán)原子(如2-6個碳原子和1-3個獨(dú)立選自N、0、P或S的雜原子)，雙環(huán)雜環(huán)優(yōu) 選具有5-10個環(huán)成員(如4-9個碳原子和1-3個獨(dú)立選自N、0、P或S的雜原子)。包含 雜原子的環(huán)可以是芳環(huán)或非芳環(huán)。除非另有說明，雜環(huán)在可產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或 碳原子連接于其側(cè)鏈基團(tuán)。雜環(huán)的描述參見Paquette，“現(xiàn)代雜環(huán)化學(xué)原理”(Principles of ModernHeterocyclic Chemistr) (W. A. Benjamin，紐約，1968)，特別是第 1、3、4、6、7 和 9 章；(The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,A series of Monographs)(約翰韋利森公司(Johnffiley & Sons)，紐約，1950至今)，具體是第13、 14、16、19 和 28 卷；和 J. Am. Chem. Soc. 82 5566 (1960)。除非另有說明，術(shù)語“亞雜環(huán)基(heterocyclo) ”指任選取代的上述二價雜環(huán)基團(tuán) (即通過除去母體雜環(huán)系統(tǒng)的同一個或兩個不同碳原子上的兩個氫原子獲得)“雜環(huán)”基團(tuán)的例子包括例如但不限于，吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶 基)、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫萘 基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、雙四氫呋喃基、四氫吡喃基、雙四氫吡喃基、四氫喹 啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、 2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、色烯基、咕噸基、二苯并氧 硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathinyl)、2H_吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮 茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、IH-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、 喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β -咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯 啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷 基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑 基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基和靛紅?；?isatinoyl)。優(yōu)選的“雜環(huán)”基團(tuán) 包括但不限于苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并吡唑基、香豆?；?coumarinyl)、異 喹啉基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、 吡啶酮基、吡嗪基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基和四唑基。單獨(dú)出現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的雜環(huán)基團(tuán)可任選地被一個或多個基團(tuán)，優(yōu) 選1-2個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)包括但不限于--C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-鹵 素、-0- (C1-C8 烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C(O) NH2, -C(O)NHR', _C(0)N(R，)2、-NHC(O)R', -SR，、-SO3R'> -S(O)2R', -S(O) R，、-OH、-N3> -NH2, -NH (R，)、_N(R，)2 和-CN，其中 R，各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8 烷 基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，其中所述-0-(C1-C8烷基)、-0-(C2-C8烯 基)、-0-(C2-C8炔基)、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基和-芳基可以進(jìn)一步被一個 或多個基團(tuán)任選取代，這些基團(tuán)包括但不限于^C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-鹵 素、-0- (CfC8 烷基)、-O- (C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C(O) NH2, -C(0)NHR'\ -C (0) N (R，，)2、-NHC(O)R", -SR”、_S03R”、-S(O)2R", -S(O) R，，、-0H、-N3、-NH2、-NH(R，，)、-N(R，，)dP -CN、其中 R，，各自獨(dú)立地選自-H^C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8炔基或芳基。例如但不限于，碳-鍵合雜環(huán)可以在以下位置發(fā)生鍵合吡啶的2、3、4、5或6位； 噠嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、噻吩、 噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；異噁唑、吡唑或異 噻唑的3、4或5位；吖丙啶的2或3位；氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位；喹啉的位；或異喹啉的 1、3、4、5、6、7或8位。更一般地，碳鍵合雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶 基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、 6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不限于，氮鍵合雜環(huán)可以在吖丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、 3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌 嗪、吲哚、二氫吲哚或IH-吲唑的1位；異吲哚或異二氫吲哚的2位；嗎啉的4位；和咔唑或 β -咔啉的9位鍵合。更一般地，氮鍵合雜環(huán)包括1-吖丙啶基、1-吖丁啶基(1-azetedyl)、 1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。除非另有說明，術(shù)語“碳環(huán)”指具有3-14個環(huán)原子(以及其間的碳原子范圍和碳 原子具體數(shù)目的所有組合和再組合)且所有環(huán)原子都是碳原子的飽和或不飽和的非芳族 單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)碳環(huán)優(yōu)選具有3-6個環(huán)原子，更優(yōu)選具有5或6個環(huán)原子。雙 環(huán)碳環(huán)優(yōu)選具有7-12個環(huán)原子，如排列為雙環(huán)[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，或具有 9或10環(huán)原子，排列為雙環(huán)[5，6]或[6，6]系統(tǒng)。術(shù)語“碳環(huán)”包括例如，融合于芳環(huán)的單 環(huán)碳環(huán)(如，融合于苯環(huán)的單環(huán)碳環(huán))。碳環(huán)優(yōu)選具有3-8個碳環(huán)原子。單獨(dú)出現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的碳環(huán)基團(tuán)可任選地被一個或多個基團(tuán)，優(yōu) 選1-2個基團(tuán) (以及選自鹵素的任何額外取代基)取代，這些基團(tuán)包括但不限于_鹵 素、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-0- (C1-C8 烷基)、-O- (C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔 基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2, -C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0) R，、-SR，、-SO3R' > -S (O)2R', -S(0)R，、-OH、= 0、-N3 > -NH2, -NH (R，)、_N(R，)2 和-CN、其 中R’各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，其中所述-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基) 和-芳基可以進(jìn)一步被一個或多個取代基任選取代，這些取代基包括但不限于CC1-C8烷 基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-鹵素、-0- (C1-C8 烷基)、-O- (C2-C8 烯基)、-O- (C2-C8 炔 基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0) R”、-SR”、-SO3R", -S(0)2R”、-S(0)R”、-OH、-N3, -NH2, -NH(R”)、_N(R”)2 禾口 _CN，其中 R” 各 自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。單環(huán)碳環(huán)取代基的例子包括_環(huán)丙基、-環(huán)丁基、-環(huán)戊基、-1-環(huán)戊-1-烯 基、-1-環(huán)戊-2-烯基、-1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、-1-環(huán)己-1-烯基、-1-環(huán)己-2-烯 基、-1-環(huán)己-3-烯基、-環(huán)庚基、-環(huán)辛基、-1，3-環(huán)己二烯基、-1，4-環(huán)己二烯基、-1，3-環(huán) 庚二烯基、-1,3,5-環(huán)庚三烯基和-環(huán)辛二烯基。單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)一部分的術(shù)語“亞碳環(huán)基(carbocyclo) ”指任選取代的 上述二價碳環(huán)基團(tuán)(即通過除去母體碳環(huán)系統(tǒng)的同一個或兩個不同碳原子上的兩個氫原 子獲得)。當(dāng)任何變量在任何組分或任何式子中出現(xiàn)一次以上時，它每次出現(xiàn)時的定義相互 獨(dú)立。只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時，才允許這種組合。除非文中另有說明，連字號㈠指側(cè)鏈分子的連接點(diǎn)。因此，術(shù)語"-(C1-C8亞烷 基)芳基”或"-C1-C8亞烷基(芳基)”指本文定義的C1-C8亞烷基，其中亞烷基在該亞烷基 的任何碳原子上連接于側(cè)鏈分子且連接于該亞烷基碳原子的一個氫原子被本文定義的芳 基取代。當(dāng)某特定基團(tuán)被“取代”時，該基團(tuán)可具有一個或多個取代基，優(yōu)選1-5個取代基， 更優(yōu)選1-3個取代基，最優(yōu)選1-2個取代基，取代基獨(dú)立地選自取代基列表。然而，該基團(tuán) 通?？删哂腥魏螖?shù)量的選自鹵素的取代基。如此表示被取代的基團(tuán)。
根據(jù)發(fā)明人意圖，特定分子位置上的任何取代基或變量的定義應(yīng)獨(dú)立于它在該分 子其他位置上的定義。應(yīng)理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取 代方式，以提供化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定并容易用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文所述方法合成的化合物本文所用的保護(hù)基指選擇性阻斷(暫時或永久)多官能化合物中的一個反應(yīng)性 位點(diǎn)的基團(tuán)。本發(fā)明所用的合適的羥基保護(hù)基是藥學(xué)上可接受的，在給予對象后可能需要 或不需要從母體化合物上切除而使該化合物具有活性。在體內(nèi)，切割通過正常代謝過程進(jìn) 行。羥基保護(hù)基是本領(lǐng)域眾所周知的，參見《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，Τ. W. Greene 和 P. G. Μ. Wuts (約翰韋利森出版社(John Wiley & Sons)，第3版)，通過引用全文納入本文用于所有目的，這類保護(hù)基包括例如，醚(如，烷基 醚和甲硅烷基醚，包括例如，二烷基甲硅烷基醚、三烷基甲硅烷基醚、二烷基烷氧基甲硅烷 基醚)、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯和磷酸酯保護(hù)基。羥基保護(hù)劑的例子包括但不限于 甲醚；甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲醚、芐氧基甲醚、對-甲 氧基芐氧基甲醚、對-硝基芐氧基甲醚、鄰-硝基芐氧基甲醚、(4-甲氧基苯氧基)甲醚、愈 創(chuàng)木酚甲醚、叔丁氧基甲醚、4-戊烯氧基甲醚、甲硅烷氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、2， 2，2_三氯乙氧基甲醚、雙(2-氯乙氧基)甲醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲醚、薄荷氧基 甲醚(menthoxymethyl ether)、四氫吡喃基醚、1-甲氧基環(huán)己醚、4-甲氧基四氫噻喃基醚、 4-甲氧基四氫噻喃基醚S，S-二氧化物、1-[ (2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基 醚、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1，4- 二噁烷-2-基醚、四氫呋喃基醚、四氫噻 吩基醚；取代的乙醚如1-乙氧基乙醚、1-(2_氯乙氧基)乙醚、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]乙醚、1-甲基-1-甲氧基乙醚、1-甲基-1-芐氧基乙醚、1-甲基-1-芐氧基-2-氟 乙醚、1-甲基-1苯氧基乙醚、2-三甲基甲硅烷基醚、叔丁醚、烯丙醚、炔丙醚、對-氯苯基 醚、對-甲氧基苯基醚、芐基醚、對-甲氧基芐基醚、3，4_ 二甲氧基芐基醚三甲基甲硅烷基 醚、三乙基甲硅烷基醚、三丙基甲硅烷基醚、二甲基異丙基甲硅烷基醚、二乙基異丙基甲硅 烷基醚、二甲基己基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、二苯基甲基甲硅烷基醚、苯甲 酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯 基甲氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、苯甲酸酯、甲基碳酸烷基酯、9-芴基甲基碳酸烷基酯、乙基 碳酸烷基酯、2，2，2，-三氯乙基碳酸烷基酯、1，1，_ 二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯、烷基 磺酸酯、甲磺酸酯、芐磺酸酯、甲苯磺酸酯、亞甲基縮醛(methylene acetal)、亞乙基縮醛 (ethylidene acetal)和叔丁基亞甲基縮酮(t-butylmethylidene ketal)。優(yōu)選的保護(hù) 基由下式代表:-R\-Si(Ra) (Ra) (Ra)、-C(0)Ra、_C(0)0Ra、-C(0)NH(Ra)、-S(0)2Ra、-S(0)20H、 P (0) (OH) 2 和-P (0) (OH) ORa,式中 Ra 是 C1-C20 烷基、C2-C20 烯基、C2-C20 炔基、-C1-C20 亞烷基 (碳環(huán))、-C2-C20亞烯基(碳環(huán))、-C2-C20亞炔基(碳環(huán))、-C6-C10芳基、-C1-C2tl亞烷基(芳 基)、-C2-C20亞烯基(芳基)、-C2-C20亞炔基(芳基)、-C1-C20亞烷基(雜環(huán))、-C2-C20亞烯 基(雜環(huán))或-C2-C2tl亞炔基(雜環(huán))，其中單獨(dú)出現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的所述烷基、烯 基、炔基、亞烷基、亞烯基和亞炔基任選被獨(dú)立選自Al的一個或多個基團(tuán)取代，單獨(dú)出現(xiàn)或 作為另一基團(tuán)一部分的所述碳環(huán)基團(tuán)任選被獨(dú)立選自A2的一個或多個基團(tuán)取代，單獨(dú)出 現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的所述芳基任選被獨(dú)立選自A3的一個或多個基團(tuán)取代，單獨(dú)出 現(xiàn)或作為另一基團(tuán)一部分的所述雜環(huán)基團(tuán)任選被獨(dú)立選自A4的一個或多個基團(tuán)取代。Al、 A2、A3和A4的定義如本文所述。
抗體-藥物偶聯(lián)物本文所述方法包括在聯(lián)合治療中使用抗體_藥物偶聯(lián)化合物，以治療HL。本發(fā)明 所用的抗體_藥物偶聯(lián)化合物包括連接于藥物部分的抗-CD30抗體，即特異性結(jié)合CD30的 抗體。藥物部分是已證明能干擾微管動力學(xué)以及核和細(xì)胞分裂并具有抗癌活性的耳他汀類 型的藥物。本發(fā)明耳他汀能結(jié)合微管蛋白，并且對HL細(xì)胞系，如L540cy細(xì)胞系有細(xì)胞毒或 細(xì)胞抑制作用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，耳他汀藥物通過在胞內(nèi)條件下可切割的接頭 偶聯(lián)于抗-CD30抗體，在胞內(nèi)環(huán)境中切割接頭能從抗體上釋放耳他汀化合物。在其它實(shí)施 方式中，接頭單元不可切割，通過降解抗體釋放藥物。有許多不同實(shí)驗(yàn)可用來確定到底是耳他汀還是所得的抗體_藥物偶聯(lián)物對HL細(xì) 胞系產(chǎn)生細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒性作用。在測定耳他汀或是所得的抗體_藥物偶聯(lián)物對HL細(xì) 胞系產(chǎn)生細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒性作用的一個例子中，采用胸苷摻入實(shí)驗(yàn)。例如，在96孔板 中，以5，000個細(xì)胞/孔的密度培養(yǎng)HL細(xì)胞72小時，在這72小時的最后8小時中加入 0. 5 μ Ci3H-胸苷，在存在和不存在耳他汀或抗體藥物偶聯(lián)物的情況下測定3H-胸苷向培養(yǎng) 細(xì)胞中的摻入情況。與不加入耳他汀或抗體-藥物偶聯(lián)物的相同條件下培養(yǎng)相同細(xì)胞系的 細(xì)胞相比，如果培養(yǎng)細(xì)胞的3H-胸苷摻入降低，則說明耳他汀或所得的抗體_藥物偶聯(lián)物對 HL細(xì)胞系具有細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒作用。為了測定細(xì)胞毒性，可測定壞死或凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。壞死通常伴隨著質(zhì)膜 通透性增加；細(xì)胞溶脹和質(zhì)膜破裂。凋亡的特征通常是膜出泡、胞質(zhì)濃縮和內(nèi)源性核酸內(nèi)切 酶的激活。對HL細(xì)胞的這些作用的測定表明，耳他汀或抗體_藥物偶聯(lián)物可用于治療或預(yù) 防HL。在另一實(shí)例中，為了測定耳他汀或是所得的抗體_藥物偶聯(lián)物對HL細(xì)胞系具有 細(xì)胞抑制或細(xì)胞毒作用，通過測定細(xì)胞對染料如中性紅、臺盼藍(lán)或ALAMAR 藍(lán)的攝入測定 細(xì)胞活力(參見例如，Page等，1993，Intl. J. ofOncology 3 =473-476)。在這種實(shí)驗(yàn)中，在 含有染料的培養(yǎng)基中培育細(xì)胞，洗滌細(xì)胞，用分光光度法測定剩余染料，反映出細(xì)胞的染料 攝入量。也可利用蛋白質(zhì)-結(jié)合染料磺基羅丹明B(SRB)測定細(xì)胞毒性(Skehan等，1990， J. Nat'l Cancer Inst. 82 :1107_12)。優(yōu)選的抗體藥物偶聯(lián)物包括對霍奇金淋巴瘤細(xì)胞系， 如L540cy細(xì)胞系的IC5tl值(定義為殺死50%細(xì)胞的mAB濃度)低于lOOOng/ml、優(yōu)選低于 500ng/ml、更優(yōu)選低于lOOng/ml、最優(yōu)選低于50或低于lOng/ml的抗體藥物偶聯(lián)物。本領(lǐng)域已知測定化合物是否結(jié)合微管蛋白的方法。參見例如Muller等，Anal. Chem 2006,78,4390-4397 ；Hamel 等，Molecular Pharmacology, 1995 47:965-976;和 Hamel 等，The Journal of Biological Chemistry, 1990 265:28,17141-17149。出于本發(fā) 明目的，可測定化合物對微管蛋白的相對親和力。本發(fā)明的優(yōu)選耳他汀結(jié)合微管蛋白的親 和力范圍從MMAE與微管蛋白的結(jié)合親和力的1/10(較弱親和)，至MMAE與微管蛋白結(jié)合親 和力的10倍、20倍或100倍(較強(qiáng)親和)。吉西他濱本發(fā)明的一些方法包括給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱以便治療霍奇金 淋巴瘤。吉西他濱，4-氨基-1-[(2R，4R，5R)_3，3-二氟-4-羥基_5-(羥甲基)四氫呋 喃-2-基]嘧啶-2-酮目前由禮來公司(Eli Lilly and Company)以商標(biāo)GEMZAR 銷售。吉西他濱作為阿糖胞苷類似物，是一種嘧啶抗代謝劑，發(fā)現(xiàn)它對HL具有廣譜活性。本發(fā)明包括用抗體_藥物偶聯(lián)化合物、吉西他濱和任選的一種或多種其它藥劑如 抗癌劑，包括化療藥進(jìn)行聯(lián)合治療。例如，長春瑞濱、地塞米松、順鉬和多柔比星中一種或多 種，包括peg化脂質(zhì)體多柔比星可作為聯(lián)合治療(如GVD方案)的一部分給予。然而，在一 些實(shí)施方式中，吉西他濱是作為抗體_藥物偶聯(lián)化合物聯(lián)合治療一部分給予的唯一一種化 療藥。例如，在一些實(shí)施方式中，在一個或多個治療周期中，吉西他濱是作為抗體_藥物偶 聯(lián)化合物聯(lián)合治療一部分給予的唯一一種化療藥。在一些實(shí)施方式中，吉西他濱是作為抗 體-藥物偶聯(lián)化合物聯(lián)合治療一部分給予的唯一一種抗癌劑。在某些實(shí)施方式中，聯(lián)合治 療中特別排除多柔比星，更具體是peg化脂質(zhì)體多柔比星。在一些實(shí)施方式中，聯(lián)合治療中 排除長春瑞濱和多柔比星，或長春瑞濱和peg化脂質(zhì)體多柔比星。
多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪治療本發(fā)明方法包括給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá) 卡巴嗪的化療方案作為聯(lián)合治療，以治療霍奇金淋巴瘤。目前來看，多柔比星、博來霉素、長 春堿和達(dá)卡巴嗪在稱為ABVD的化療方案中一起給藥。目前認(rèn)為，ABVD化療方案是HL —線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。ABVD化療方案通常是，四周 治療周期，每兩周給予患者一次。通常，在四周間隔的第1天和第15天，用25mg/m2多柔比 星、10U/m2博來霉素、6mg/m2長春堿和375mg/m2達(dá)卡巴嗪治療患者。本發(fā)明包括抗體-藥物偶聯(lián)化合物、多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪(如 ABVD方案)以及任選的一種或多種其它藥劑，如抗癌劑，包括化療藥的聯(lián)合治療。然而，在 某些實(shí)施方式中，多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪是作為抗體_藥物偶聯(lián)化合物聯(lián) 合治療一部分給予的僅有的化療藥。例如，在一些實(shí)施方式中，在一個或多個治療周期中， ABVD方案是作為抗體-藥物偶聯(lián)化合物聯(lián)合治療一部分給予的唯一一種化療方案。在一些 實(shí)施方式中，ABVD方案是作為抗體_藥物偶聯(lián)化合物聯(lián)合治療一部分給予的唯一一種抗癌 方案。在某些實(shí)施方式中，聯(lián)合治療中特別排除多柔比星，化療藥包括博來霉素、長春堿和 達(dá)卡巴嗪。協(xié)同作用在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，在治療患者的霍奇金淋巴瘤時，采用抗體-藥物偶 聯(lián)化合物和化療藥的治療能提供協(xié)同作用。用于描述聯(lián)用藥劑功效時，本文所用術(shù)語“協(xié) 同”或“協(xié)同作用”指聯(lián)用的測定功效大于單用藥劑的功效之和。因此，本發(fā)明包括在給藥 和劑量方案相同的情況下，用抗體_藥物偶聯(lián)化合物和化療藥治療的對象的治療后果顯著 優(yōu)于僅用抗體_藥物偶聯(lián)化合物或僅用化療藥治療的對象的實(shí)施方式。本發(fā)明包括在給藥 和劑量方案相同的情況下，對象的治療后果優(yōu)于單用抗體_藥物偶聯(lián)化合物治療和單用化 療方案治療的效果之和的實(shí)施方式。本領(lǐng)域已知測定這類協(xié)同作用的方法。在一個實(shí)例中，由供體動物收集同系(相 同基因系(gene line))腫瘤、分解、計數(shù)、然后注射回同系(相同品系)宿主小鼠。通常在 一些后續(xù)的時間點(diǎn)，通過腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服途徑給予抗癌聯(lián)合方案，測定腫瘤生長速率 和/或存活率，與未治療對照和只接觸一種治療的對照作比較。通常測定動物前脅處生長 的腫瘤的生長速率，其中將瘤寬的垂直直徑轉(zhuǎn)化為總腫瘤質(zhì)量或體積的估計值。然后，將達(dá) 到預(yù)定質(zhì)量的時間(如，瘤重增至三倍的時間或瘤重增至四倍的時間)與對照動物中實(shí)現(xiàn)相同腫瘤生長所需的時間作比較。如果進(jìn)行聯(lián)合治療的動物達(dá)到預(yù)定質(zhì)量的時間大于用療 法“A”治療的動物和用療法“B ”治療的動物(即單獨(dú)治療的動物)達(dá)到預(yù)定質(zhì)量的時間 之和，則稱該聯(lián)合治療提供協(xié)同作用。在另一個例子中，進(jìn)行聯(lián)合治療的動物達(dá)到預(yù)定質(zhì)量 的時間可能不大于用療法“A”治療的動物和用療法“B”治療的動物達(dá)到預(yù)定質(zhì)量的時間之 和；然而，另一種測定的聯(lián)合治療效果大于單獨(dú)藥劑效果之和也足以將該聯(lián)合治療鑒定/ 確定為協(xié)同性聯(lián)合治療。例如，如果進(jìn)行聯(lián)合治療的動物的持續(xù)反應(yīng)數(shù)量大于各個治療臂 的持續(xù)反應(yīng)數(shù)量之和，那么該聯(lián)合治療提供協(xié)同作用。持續(xù)反應(yīng)(DR)定義為動物體內(nèi)不存 在可觸知的腫瘤給藥在治療患者的HL時，給予抗體_藥物偶聯(lián)物和吉西他濱或抗體_藥物偶聯(lián)物和 ABVD方案以使它們提供協(xié)同作用。給藥可通過任何合適方式進(jìn)行，只要給藥提供所需的 療效，即協(xié)同作用。在優(yōu)選實(shí)施方式中，抗體_藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱或抗體_藥物 偶聯(lián)化合物和ABVD方案在相同治療周期，如一個治療周期，如三周或四周期間給藥，將抗 體-藥物偶聯(lián)化合物和具體的化療藥物給予對象。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)給予 抗體-藥物偶聯(lián)化合物的時間以使其敏化癌細(xì)胞，以便用吉西他濱或ABVD方案治療，即依 次給藥，例如，剛好在給予化療治療之前，如在化療治療之前2小時內(nèi)給予抗體_藥物偶聯(lián) 化合物。給予HL患者的抗體_藥物偶聯(lián)化合物的劑量也取決于給藥頻率。本發(fā)明考慮在 治療周期中抗體_藥物偶聯(lián)化合物遞送一次，或分多次遞送。本發(fā)明包括抗體-藥物偶聯(lián)化合物的給藥劑量范圍是0. lmg/kg-2. 7mg/kg對象 體重/劑量、0. 2mg/kg-l. 8mg/kg對象體重/劑量、0. 2mg/kg-l. 2mg/kg對象體重/劑量、
0.4mg/kg-lmg/kg 對象體重 / 劑量、1. Omg/kg-1. 5mg/kg 對象體重 / 劑量和 0. 5mg/kg-lmg/ kg對象體重/劑量的實(shí)施方式。本發(fā)明也包括其它范圍，只要它們能產(chǎn)生所需結(jié)果。本發(fā)明包括在一個治療周期，如3或4周時間內(nèi)給予HL患者的抗體_藥物偶聯(lián)化 合物總劑量為，例如，0. lmg/kg-5mg/kg、0. lmg/kg_4mg/kg、0. lmg/kg-3. 2mg/kg 或 0. lmg/ kg-2. 7mg/kg對象體重的治療方案。在一些實(shí)施方式中，在一個治療周期，如3或4周時間 內(nèi)，給予HL患者的抗體-藥物偶聯(lián)化合物的總劑量為，例如約0. 6mg/kg-5mg/kg、約0. 6mg/ kg-4mg/kg、約 0. 6mg/kg-3. 2mg/kg、約 0. 6mg/kg_2. 7mg/kg 或約 1. 5mg/kg_3mg/kg。在一些 實(shí)施方式中，在該治療周期，如3或4周時間內(nèi)劑量為約0. 6mg/kg、約0. 7mg/kg、約0. 8mg/ kg、約 0. 9mg/kg、約 1. Omg/kg、約 1. lmg/kg、約 1. 2mg/kg、約 1. 3mg/kg、約 1.4mg/kg、約
1.5mg/kg、約 1. 6mg/kg、約 1. 7mg/kg、約 1. 8mg/kg、約 1. 9mg/kg、約 2mg/kg、約 2. lmg/kg、約
2.2mg/kg、約 2. 3mg/kg、約 2. 4mg/kg、約 2. 5mg/kg、約 2. 6mg/kg、約 2. 7mg/kg、約 2. 8mg/kg、 約 2. 9mg/kg、約 3mg/kg、約 3.lmg/kg、約 3.2mg/kg、約 3.3mg/kg、約 3.4mg/kg、約 3.5mg/kg、 約3. 6mg/kg、約3. 7mg/kg或約3. 8mg/kg對象體重。本發(fā)明考慮到在一個或多個治療周期， 例如1、2、3、4、5、6或更多個治療周期內(nèi)給予藥物。在一些實(shí)施方式中，一個或多個治療周 期之間有間歇期。例如，在一些實(shí)施方式中，在第二和第三個治療周期之間有間歇期，但第 一和第二個治療周期之間沒有。在另一實(shí)施方式中，在第一和第二個治療周期之間有間歇 期，但第二和第三個治療周期之間沒有。劑量方案包括例如，抗體藥物偶聯(lián)化合物在治療時 間表中給予一次，例如在21天周期的第1天，在一個治療周期中給予兩次，如28天周期的第1天和第15天，在一個治療周期中給予三次，例如在28天周期的第1天、第8天和第15 天。本發(fā)明包括其它劑量方案。本發(fā)明包括抗體-藥物偶聯(lián)化合物在一個治療周期，如3或4周時間內(nèi)給予一次 的治療方案。例如，在一些實(shí)施方式中，在3或4周治療周期的第三周，如3或4周治療周期 的第21天給予抗體_藥物偶聯(lián)物。在一些實(shí)施方式中，抗體_藥物偶聯(lián)物在3或4周治療周 期的第1天給予，或者在3或4周治療周期的任意其他時間給予。在一些這類實(shí)施方式中， 在該治療周期，如3或4周時間內(nèi)，給予HL患者的抗體-藥物偶聯(lián)化合物的劑量通常是，例 如，0. lmg/kg-5mg/kg對象體重。更通常的情況是，在該治療周期 ，如3或4周時間內(nèi)，劑量 為 0. lmg/kg-4mg/kg、0. lmg/kg-3. 2mg/kg、0. lmg/kg-2. 7mg/kg、lmg/kg-2. 7mg/kg、l.5mg/ kg-2. 7mg/kg或1. 5mg/kg-2mg/kg對象體重。在一些實(shí)施方式中，在一個治療周期，如3或 4周時間內(nèi)，給予HL患者的抗體-藥物偶聯(lián)化合物的總劑量為，例如約0. 6mg/kg-5mg/kg、 約 0. 6mg/kg-4mg/kg、約 0. 6mg/kg-3. 2mg/kg、約 0. 6mg/kg-2. 7mg/kg 或約 1. 5mg/kg_3mg/ kg。在一些實(shí)施方式中，在該治療周期內(nèi)，劑量為約0. 6mg/kg、約0. 7mg/kg、約0. 8mg/kg、約 0. 9mg/kg、約 1. Omg/kg、約 1. lmg/kg、約 1. 2mg/kg、約 1. 3mg/kg、約 1. 4mg/kg、約 1. 5mg/kg、 約 1. 6mg/kg、約 1. 7mg/kg、約 1. 8mg/kg、約 1. 9mg/kg、約 2mg/kg、約 2. lmg/kg、約 2. 2mg/kg、 約 2. 3mg/kg、約 2. 4mg/kg、約 2. 5mg/kg、約 2. 6mg/kg、約 2. 7mg/kg、約 2. 8mg/kg、約 2. 9mg/ kg、約 3mg/kg、約 3. lmg/kg、約 3. 2mg/kg、約 3. 3mg/kg、約 3. 4mg/kg、約 3. 5mg/kg、約 3. 6mg/ kg、約3. 7mg/kg或約3. 8mg/kg對象體重。在其它實(shí)施方式中，在一個治療周期內(nèi)抗體-藥物偶聯(lián)化合物給予一次以上。例 如，在一些實(shí)施方式中，在三或四周治療周期中，連續(xù)三周每周給予一次抗體-藥物偶聯(lián)化 合物。例如，在一些實(shí)施方式中，在每個28周治療周期的第1天、第8天和第15天給予抗 體-藥物偶聯(lián)化合物。在一些這類實(shí)施方式中，在該治療周期內(nèi)，給予HL患者的抗體_藥 物偶聯(lián)化合物的劑量可以是例如 0. lmg/kg-5mg/kg、0. lmg/kg-4mg/kg、0. lmg/kg-3. 2mg/ kg、or 0. lmg/kg-2. 7mg/kg對象體重。在一些實(shí)施方式中，在該治療周期內(nèi)，給予HL患者 的抗體_藥物偶聯(lián)化合物的總劑量為，例如約0. 6mg/kg-5mg/kg、約0. 6mg/kg-4mg/kg、約
0.6mg/kg-3. 2mg/kg、約 0. 6mg/kg-2. 7mg/kg 或約 1. 5mg/kg_3mg/kg。在一些實(shí)施方式中，在 該治療周期內(nèi)劑量為約0. 6mg/kg、約0. 7mg/kg、約0. 8mg/kg、約0. 9mg/kg、約1. Omg/kg、約
1.lmg/kg、約 1. 2mg/kg、約 1. 3mg/kg、約 1. 4mg/kg、約 1. 5mg/kg、約 1. 6mg/kg、約 1. 7mg/kg、 約 1. 8mg/kg、約 1. 9mg/kg、約 2mg/kg、約 2. lmg/kg、約 2. 2mg/kg、約 2. 3mg/kg、約 2. 4mg/kg、 約 2. 5mg/kg、約 2. 6mg/kg、約 2. 7mg/kg、約 2.8mg/kg、約 2. 9mg/kg、約 3mg/kg、約 3.lmg/kg、 約 3. 2mg/kg、約 3. 3mg/kg、約 3. 4mg/kg、約 3. 5mg/kg、約 3. 6mg/kg、約 3. 7mg/kg、約 3. 8mg/ kg、約3.911^/1^或約4.01^/1^對象體重。在一些實(shí)施方式中，在每個28天周期的第1 天、第8天和第15天，劑量通常為0. l-5mg/kg對象體重、0. lmg/kg-3. 2mg/kg對象體重，更 通常為 0. lmg/kg-2. 7mg/kg、0. 2mg/kg-l. 8mg/kg、0. 2mg/kg-l. 2mg/kg、0. 2mg/kg_lmg/kg、 0. 4mg/kg-lmg/kg或0. 4mg/kg-0. 8mg/kg對象體重。在一些實(shí)施方式中，在每個28天周期 的第1天、第8天和第15天，劑量為約0. 2mg/kg、約0. 3mg/kg、約0. 4mg/kg、約0. 5mg/kg、 約 0. 6mg/kg、約 0. 7mg/kg、約 0. 8mg/kg、約 0. 9mg/kg、約 1. Omg/kg、約 1. lmg/kg、約 1. 2mg/ kg、約 1. 3mg/kg/ 約 1. 4mg/kg 或約 1. 5mg/kg 對象體重。在其它實(shí)施方式中，在四周治療周期中，抗體-藥物偶聯(lián)化合物每兩周給藥一次。例如，在一些實(shí)施方式中，在每個28周治療周期的第1天和第15天給予抗體_藥物偶聯(lián) 化合物。在一些這類實(shí)施方式中，在該治療周期內(nèi)，給予HL患者的抗體-藥物偶聯(lián)化合物 的劑量可以是例如 0. lmg/kg-5mg/kg、0. lmg/kg_4mg/kg、0· lmg/kg-3. 2mg/kg、or 0. lmg/ kg-2. 7mg/kg對象體重。在一些實(shí)施方式中，在該治療周期內(nèi)，給予HL患者的抗體-藥物偶 聯(lián)化合物的總劑量為，例如約 0. 6mg/kg-5mg/kg、約 0. 6mg/kg_4mg/kg、約 0. 6mg/kg-3. 2mg/ kg、約0. 6mg/kg-2. 7mg/kg或約1. 5mg/kg-3mg/kg。在一些實(shí)施方式中，在一個治療周期內(nèi) 劑量為約 0. 6mg/kg、約 0. 7mg/kg、約 0. 8mg/kg、約 0. 9mg/kg、約 1. Omg/kg、約 1. lmg/kg、約 1. 2mg/kg、約 1. 3mg/kg、約 1. 4mg/kg、約 1. 5mg/kg、約 1. 6mg/kg、約 1. 7mg/kg、約 1. 8mg/kg、 約1. 9mg/kg、約 2mg/kg、約 2.lmg/kg、約 2. 2mg/kg、約 2.3mg/kg、約 2.4mg/kg、約 2.5mg/kg、 約 2. 6mg/kg、約 2. 7mg/kg、約 2. 8mg/kg、約 2. 9mg/kg、約 3mg/kg、約 3. lmg/kg、約 3. 2mg/ kg、約 3. 3mg/kg、約 3. 4mg/kg、約 3. 5mg/kg、約 3. 6mg/kg、約 3. 7mg/kg 或約 3. 8mg/kg 對象 體重。在一些實(shí)施方式中，在每個28天周期的第1天和第15天，抗體-藥物偶聯(lián)化合物的 劑量通常為0. lmg/kg-5mg/kg對象體重、0. lmg/kg-3. 2mg/kg對象體重，更通常為0. Img/ kg-2. 7mg/kg,更通常為 0. 2mg/kg-l. 8mg/kg、0. 2mg/kg-l. 2mg/kg、0. 2mg/kg-l. 5mg/kg、 lmg/kg-1. 5mg/kg或0. 5-1. 2mg/kg對象體重。在一些實(shí)施方式中，在每個28天周期的第1 天和第 15 天，劑量為約 0. 5mg/kg、約 0. 6mg/kg、約 0. 7mg/kg、約 0. 8mg/kg、約 0. 9mg/kg、約 1. Omg/kg、約 1. lmg/kg、約 1. 2mg/kg、約 1. 3mg/kg、約 1. 4mg/kg、約 1. 5mg/kg、約 1. 6mg/kg、 約1. 7mg/kg或約1. 8mg/kg對象體重本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，能提供所需療效的抗體-藥物偶聯(lián)化合物的其它給藥劑 量或頻率也適用于本發(fā)明?？梢栽谙嗤掌诨虿煌掌诮o予抗體-藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱，只要給藥能 提供所需療效。本發(fā)明包括例如，在四周治療周期中連續(xù)三周每周給予，如在28天周期的 第1天、第8天和第15天給予吉西他濱的實(shí)施方式。本發(fā)明包括例如，在四周治療周期中 給予兩次，例如在28天周期的第1天和第15天給予吉西他濱的實(shí)施方式。本發(fā)明包括例 如，在三周治療周期中給予兩次，例如在21天周期的第1天和第8天、或第1天和第15天 給予吉西他濱的實(shí)施方式。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在相同日期，例如四周周期的第1 天、第8天和第15天，或在四周周期的第1天和第15天給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和吉西 他濱。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在相同和/或不同日期給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和 吉西他濱，在21天周期的第1天給予抗體藥物偶聯(lián)物，在21天周期的第1天和第8天或第 1天和第15天給予吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，在相同日期給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物 和吉西他濱，在抗體_藥物偶聯(lián)物給藥完成后給予吉西他濱，如，在抗體藥物偶聯(lián)物給藥后 2小時內(nèi)，如抗體_藥物偶聯(lián)物給藥后30分鐘給予吉西他濱。本發(fā)明也包括其它治療方案， 只要它們能產(chǎn)生所需結(jié)果。在一些實(shí)施方式中，以本領(lǐng)域治療HL目前所用的劑量水平，或低于或高于本領(lǐng)域 治療HL目前所用的劑量水平的水平給予吉西他濱，只要這種劑量提供所需療效。本發(fā)明實(shí) 施方式包括例如，吉西他濱給藥方案接近MTD (最大耐受劑量)的實(shí)施方式。本發(fā)明實(shí)施 方式包括每次給予吉西他濱的給藥劑量范圍為約100mg/m2-約2000mg/m2，約500mg/m2-約 1500mg/m2,約 500mg/m2-約 1250mg/m2 或約 750mg/m2-約 1250mg/m2 的實(shí)施方式。在特別優(yōu) 選的實(shí)施方式中，吉西他濱的給藥劑量范圍為每次給予約750mg/m2至1250mg/m2，或每次給予約1000mg/m2至1250mg/m2。例如，在一些實(shí)施方式中，在28天治療周期的第1天、第8 天和第15天，給予吉西他濱，劑量范圍為750mg/m2-約1250mg/m2，或約1000mg/m2-1250mg/ m2。在一些實(shí)施方式中，在28天治療周期的第1天和第15天，給予吉西他濱，劑量范圍為 750mg/m2-約1250mg/m2，或約1000mg/m2-1250mg/m2。在一些實(shí)施方式中，在28天治療周期 的第1天和第8天、或第1天和第15天，給予吉西他濱，劑量范圍為750mg/m2-約1250mg/ m2，或約1000mg/m2-1250mg/m2。本發(fā)明考慮到在一個或多個治療周期，例如1、2、3、4、5、6或 更多個治療周期內(nèi)給予吉西他濱。本發(fā)明實(shí)施方式包括IV輸注吉西他濱30分鐘的 實(shí)施方 式。在某些實(shí)施方式中，在每個28天治療周期的第1天、第8天和第15天，通過30分鐘IV 輸注遞送約1000mg/m2。應(yīng)理解，本文所述用吉西他濱進(jìn)行治療的任何劑量范圍可與本文 所述用抗體_藥物偶聯(lián)化合物進(jìn)行治療的任何劑量范圍組合，只要這種給藥能提供所需療 效，即協(xié)同作用。在本發(fā)明一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在21或28天治療周期中，以任意治療方案 給予協(xié)同量的治療劑包括給予總量為約0. 5mg/kg-5mg/kg、約0. 6mg/kg-5mg/kg、約0. 6mg/ kg-2. 7mg/kg、約 0. 8mg/kg_2. 7mg/kg、約 lmg/kg_5mg/kg、約 lmg/kg_4mg/kg、約 lmg/ kg-3. 5mg/kg、約 1. 5mg/kg-3. 5mg/kg，或約 1. 8mg/kg-2. 5mg/kg 的抗體-藥物偶聯(lián)化合物， 并根據(jù)本領(lǐng)域已知標(biāo)準(zhǔn)劑量方案聯(lián)合給予吉西他濱，例如該治療周期中每次給予吉西他 濱時給予約800mg/m2-1500mg/m2，優(yōu)選該治療周期中每次給予吉西他濱時給予約IOOOmg/ m2-1250mg/m2 (例如，在21或28天治療周期中給予1-3次)。在本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，給予協(xié)同量的治療劑包括在治療周期(如 21或28天治療周期)中給予一次抗體-藥物偶聯(lián)化合物，劑量為約0. 5-2. 7mg/kg、約 0. 6mg/kg-2. 7mg/kg、約 0. 6mg/kg_2mg/kg、約 0. 6mg/kg_lmg/kg、約 0. 8mg/kg-2. 7mg/kg、 約 0. 8mg/kg-2. 0mg/kg、約 lmg/kg-2. 7mg/kg、約 1. 5mg/kg-2. 7mg/kg、或更優(yōu)選約 1. Omg/ kg-2mg/kg或約1. 5mg/kg-2mg/kg對象體重，并根據(jù)本領(lǐng)域已知標(biāo)準(zhǔn)劑量方案聯(lián)合給予吉 西他濱，例如該治療周期中每次給予吉西他濱時給予約800mg/m2-1500mg/m2，優(yōu)選該治療周 期中每次給予吉西他濱時給予約1000mg/m2-1250mg/m2(例如，在21或28天治療周期中給 予1-3次)。例如，在一個實(shí)施方式中，給予協(xié)同量的治療劑包括在三周治療周期給予一次 (如，21天治療周期的第1天)抗體-藥物偶聯(lián)化合物，劑量范圍為約0. 5mg/kg-2. 7mg/kg、 約 0. 6mg/kg-2. 7mg/kg、約 0. 8mg/kg-2. 0mg/kg、約 1. 5mg/kg-2. 7mg/kg 或約 1. 5mg/kg_2mg/ kg對象體重，并在21天治療周期的第1天和第8天或第1天和第15天聯(lián)合給予吉西他濱， 劑量范圍為約 800mg/m2-1500mg/m2，優(yōu)選約 1000mg/m2-1250mg/m2。在本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，給予協(xié)同量的治療劑包括在治療周期中 給予三次(如，21或28天治療周期)抗體-藥物偶聯(lián)化合物，每次給予的劑量范圍為約 0. 4mg/kg-2mg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 8mg/kg、約 0. 4mg/kg_lmg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 5mg/kg,并 根據(jù)本領(lǐng)域已知標(biāo)準(zhǔn)劑量方案聯(lián)合給予吉西他濱，如，例如在治療周期中每次給予吉西他 濱時給予約800mg/m2-1500mg/m2，優(yōu)選該治療周期中每次給予吉西他濱時給予約IOOOmg/ m2-1250mg/m2(例如，在該治療周期中給予1_3次)。例如，在一個實(shí)施方式中，給予協(xié)同量 的治療劑包括在28天周期的第1天、第8天和第15天給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物，每次給 予的劑量范圍是約 0. 4mg/kg-2mg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 8mg/kg、約 0. 4mg/kg-lmg/kg 對象體 重、約0. 4mg/kg-l. 5mg/kg對象體重，并在28天周期的第1天、第8天和第15天聯(lián)合給予吉西他濱，每次給予的劑量范圍是約800mg/m2-1250mg/m2，優(yōu)選約1000mg/m2-1250mg/m2在本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，給予協(xié)同量的治療劑包括在治療周期中給 予2次(如，21或28天治療周期)抗體-藥物偶聯(lián)化合物，每次給予的劑量范圍為約0. 4mg/ kg-2. Omg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 8mg/kg、約 0. 4mg/kg_lmg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 5mg/kg,并根 據(jù)本領(lǐng)域已知標(biāo)準(zhǔn)劑量方案聯(lián)合給予吉西他濱，如，例如在治療周期中每次給予吉西他濱 時給予約800mg/m2-1500mg/m2，優(yōu)選該治療周期中每次給予吉西他濱時給予約IOOOmg/ m2-1250mg/m2(例如，在該治療周期中給予1_3次)。例如，給予協(xié)同量的治療劑包括在28 天周期的第1天和第15天給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物，每次給予的劑量范圍是約0. 4mg/ kg-2mg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 8mg/kg、約 0. 4mg/kg_lmg/kg 對象體重、約 0. 4mg/kg-l. 5mg/kg 對象體重，并在28天周期的第1天、第8天和第15天聯(lián)合給予吉西他濱，每次給予的劑量 范圍是約 800mg/m2-1250mg/m2，優(yōu)選約 1000mg/m2-1250mg/m2。在治療包括給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和包含博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪或多 柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪(ABVD)的治療方案的本發(fā)明實(shí)施方式中，可以在相 同或不同日期給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和化療方案，只要給藥能提供所需療效。本發(fā)明 包括例如，化療方案在四周周期的第1天和第15天給予的實(shí)施方式。在某些實(shí)施方式中， 化療方案和抗體_藥物偶聯(lián)化合物均在四周周期的第1天和第15天給予。在其它實(shí)施方 式中，化療方案在四周周期的第1天和第15天給予，抗體-藥物偶聯(lián)化合物在四周周期的 第1天、第8天和第15天給予或在三周或四周周期的第1天給予。本發(fā)明方法也包括其 它給藥方案。在治療霍奇金淋巴瘤的化療方案中給予藥物博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪或 多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪的方法是已知的。通常在28天周期的第1天和第 15天給藥，多柔比星的給藥劑量為25mg/m2，博來霉素的給藥劑量為10U/m2，長春堿的給藥 劑量為6mg/m2，達(dá)卡巴嗪的給藥劑量為375mg/m2。本發(fā)明實(shí)施方式包括以本領(lǐng)域治療HL目 前所用的劑量水平給藥的實(shí)施方式。本發(fā)明實(shí)施方式包括以高于或低于本領(lǐng)域治療HL目 前所用的劑量水平的水平給藥的實(shí)施方式，只要這種給藥能提供所需療效。在某些情況下， 在與其它治療劑聯(lián)用時可降低劑量水平。本發(fā)明實(shí)施方式包括例如，ABVD給藥方案接近 MTD(最大耐受劑量)的實(shí)施方式。在某些實(shí)施方式中，給予多柔比星的劑量范圍是每次給 予0-35mg/m2、10-30mg/m2或10_25mg/m2，如在28天治療周期的第1天和第15天給予；給予 博來霉素的劑量范圍是每次給予2-15U/m2、5-15U/m2或5-10U/m2，如在28天治療周期的第1 天和第15天給予；給予長春堿的劑量范圍是每次給予l-8mg/m2、2-6mg/m2或3_6mg/m2，如在 28天治療周期的第1天和第15天給予；給予達(dá)卡巴嗪的劑量范圍是每次給予100-450mg/ m2、150-375mg/m2、200-375mg/m2 或 300-375mg/m2，如在 28 天治療周期的第 1 天和第 15 天給 予，只要這種給藥能提供所需療效。本發(fā)明考慮到在一個或多個治療周期，例如1、2、3、4、5、 6或更多個治療周期內(nèi)給予ABVD方案。應(yīng)理解，本文所述用多柔比星、博來霉素、長春堿和 達(dá)卡巴嗪進(jìn)行治療的任何劑量范圍可與本文所述用抗體_藥物偶聯(lián)物化合物進(jìn)行治療的 任何劑量范圍組合，只要這種給藥能提供所需療效。在本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，給予協(xié)同量的治療劑包括在21或28天 治療周期中以任意給藥方案給予總量為約0. 5mg/kg-5mg/kg、約0. 6mg/kg-5mg/kg、約 0. 6mg/kg-2. 7mg/kg、約 0. 8mg/kg_2. 7mg/kg、約 lmg/kg_5mg/kg、約 lmg/kg_4mg/kg、約 lmg/ kg-3. 5mg/kg、約 1. 5mg/kg-3. 5mg/kg 或甚至約 1. 8mg/kg-2. 5mg/kg 的抗體-藥物偶聯(lián)化合物，并以本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案聯(lián)合給予ABVD。在本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，給予協(xié)同量的治療劑包括在治療周期(如 21或28天治療周期)中給予一次抗體_藥物偶聯(lián)化合物，劑量范圍是約0. 5-2. 7mg/kg、約 0. 6mg/kg-2. 7mg/kg、約 0. 6mg/kg_2mg/kg、約 0. 6mg/kg_lmg/kg、約 0. 8mg/kg-2. 7mg/kg、約 0. 8mg/kg-2. Omg/kg、約 lmg/kg-2. 7mg/kg、約 1. 5mg/kg-2. 7mg/kg、或甚至更優(yōu)選約 1. Omg/ kg-2mg/kg或約1. 5mg/kg-2mg/kg對象體重，并按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案聯(lián)合給予 ABVD0在本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，給予協(xié)同量的治療劑包括在治療周期(如 21或28天治療周期)中給予三次抗體_藥物偶聯(lián)化合物，每次給予的劑量范圍是約0. 4mg/ kg-2mg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 8mg/kg、約 0. 4mg/kg_lmg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 5mg/kg,并按照本 領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案聯(lián)合給予ABVD。在本發(fā)明的一些特別優(yōu)選的實(shí)施例中，給予協(xié)同量的治療劑包括在治療周期(如 21或28天治療周期)中給予兩次抗體-藥物偶聯(lián)化合物，每次給予的劑量范圍是約0. 4mg/ kg-2. Omg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 8mg/kg、約 0. 4mg/kg_lmg/kg、約 0. 4mg/kg-l. 5mg/kg,并按照 本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案聯(lián)合給予ABVD。藥物組合物已知各種遞送系統(tǒng)可用于給予抗體_藥物偶聯(lián)化合物和化療藥。引入方法包括但 不限于皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下途徑。給藥可通過例如輸注或推注進(jìn)行。在某 些優(yōu)選實(shí)施方式中，通過輸注給予化療藥和抗體_藥物偶聯(lián)化合物?？梢园环N或多種藥學(xué)相容性成分的藥物組合物的形式給予抗體_藥物偶聯(lián) 化合物和化療藥。例如，藥物組合物通常包含一種或多種藥物載體(例如無菌液體，如水 和油，包括來自石油、動物、植物或合成來源的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等)。 靜脈內(nèi)給予該藥物組合物時，水是更常見的載體。鹽水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也 可用作液體載體，特別適用于注射液。合適的藥物賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的。如果需 要，組合物也可含有少量潤濕劑或乳化劑或PH緩沖劑。E. W. Martin的《雷明頓藥物科學(xué)》 (Remington' sPharmaceutical Sciences)描述了合適藥物載體的例子。制劑對應(yīng)于給藥 方式。在典型實(shí)施方式中，按照常規(guī)方法將該藥物組合物配制成適合靜脈內(nèi)給予人類的 藥物組合物。靜脈內(nèi)給予的組合物通常是無菌等滲水性緩沖液配制的溶液。如果需要，藥 物也可含有增溶劑和局部麻醉劑，例如利多卡因來減輕注射部位的疼痛。通常，各成分單獨(dú) 提供或混合在一起以單位劑型的形式提供，例如在標(biāo)明活性物質(zhì)含量的密封容器如安瓿或 藥囊中的凍干粉末或無水濃縮物。通過輸注給予該藥物時，可用(例如)含有無菌藥物級 水或鹽水的輸液瓶分配該藥物。通過注射給予該藥物時，可提供例如一安瓿的無菌注射用 水或鹽水，以便在給藥前與藥物成分混合。對象本發(fā)明方法包括將聯(lián)合治療給予對象，以治療霍奇金淋巴瘤。用本發(fā)明方法治療的對象是被診斷患有霍奇金淋巴瘤或懷疑患有霍奇金淋巴瘤 的對象。診斷可通過本領(lǐng)域已知方法，包括例如淋巴結(jié)活檢進(jìn)行。診斷霍奇金淋巴瘤后，如 果需要，可使用一種已知的分類方案對對象進(jìn)行疾病分期。Cotswolds分期方案是這種分類
23方案之一。簡要說，I期的特征可以是累及一個淋巴結(jié)區(qū)域或淋巴結(jié)構(gòu)；II期的特征可以是 累及膈同側(cè)的兩個或多個淋巴結(jié)區(qū)域或淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；III期的特征可以是累及膈兩側(cè)的淋 巴結(jié)區(qū)域或淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；和IV期的特征可以是擴(kuò)散或彌散性累及超過標(biāo)記E的一個或多個 節(jié)外器官或組織，累及或不累及淋巴結(jié)。標(biāo)記E指可能包括在適合相同解剖學(xué)程度的淋巴 結(jié)疾病的照射范圍內(nèi)的節(jié)外毗連延伸。I或II期對象具有良好或不良預(yù)后，這取決于是否 存在某些臨床特征。出于本發(fā)明目的，早期疾病患者分類為I期或II期，而晚期疾病患者 分類為III期或IV期?？墒褂帽景l(fā)明方法治療分類為上述四個疾病分期的任意分期的對 象，包括患有晚期疾病的對象。本發(fā)明方法包括治療新診斷且未曾接受HL治療的對象。也可使用本發(fā)明方法治療患有難治性和/或復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤的對象?；加须y治性霍奇金淋巴瘤的對象是對HL治療無反應(yīng)的對象，即該對象在治療時 繼續(xù)發(fā)生疾病進(jìn)展?；加袕?fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤的對象是在某一點(diǎn)上曾對HL治療起反應(yīng)，但在反應(yīng)后 疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)一步進(jìn)展的對象。本發(fā)明方法也包括治療曾用霍奇金淋巴瘤一線化療方案治療的對象或曾用一線 化療方案和/或拯救化療方案治療的對象。霍奇金淋巴瘤的一線化療方案包括例如，ABVD 方案(Bonadonna 禾口 Santoro，Cancer Treat Rev 1982 ；9 21-35)、BEAC0PP 方案(Diehl 等，N Engl J Med 2003 ；348 2386-2395)、遞增型 BEAC0PP 方案(Diehl 等，N Engl J Med 2003 ；348 :2386_2395)、MOPP 方案(Devita 等，AnnInter Med 1970 73 :881_895)和 Stanford V 方案(Horning 等，J Clin 0ncol2000 ；18 :972_980)。拯救化療方案包括例如， ESHAP 方案(Aparicio 等，Ann 0coll999 ；10 :593_595)、改良的 Stanford V 方案(Aviles 等，Med 0ncol2001 ；18 :261_267)、GDP 方案(Baetz 等，Ann Oncol 2003 ；14 :1762_1767)、 Mini-Beam 方案(Colwill 等，J Clin Oncol 1995 ； 13 :396_402，F(xiàn)ernandez-Jimenez 等， Haematologica 1999 ;84 :1007_1011)、MIME 方案(Enblad 等，Eur J Haematol 1998 ； 60 166-171)、MINE 方案(Ferme 等，Ann Oncol 1995 ；6 :543_549)、IEE 方案(Jackson 等，Leuk Lymphoma 2000 ；37 :561_570)、DHAP 方案(Josting 等，Ann Oncol 2002 ；13 1628-1635)、ICE 方案(Moskowitz 等，Semin Oncol 2004 ；31 (增刊)54~59)、IIVP 方案 (Oyan 等，Biol Blood Marrow Transplant 2005 ;11 :688_697)、IVE 方案(Proctor 等， Eur J Haematol 2001 ；64(± 曾干!J) :28_32)、VIP 方案(Ribrag 等，Bome Marrow Transplant 1998 ；21 :969-974)、ASHAP 方案(Rodriguez 等，Blood 1999 ；93 :3632_3636)、Dexa_BEAM 方 案(Schmitz 等，Lancet2002 ；359 2065-2071)、CEP 方案(Szanto 等，Oncology 1991 ；48 456-458)、CN30P 方案(Walewski 等，Med Oncol. 2000 ；17 195-202)和 MVC 方案(Wiernik 等，Cancer J Sci Am 1998 ；4 :254_260)。本發(fā)明方法也包括治療曾接受干細(xì)胞移植的對象?？?CD30抗體適合用于本發(fā)明組合物和方法的抗-CD30抗體包括任何特異性結(jié)合CD30抗原的 抗體?？?CD30抗體優(yōu)選為單克隆抗體，可包括例如，嵌合抗體(如，具有人恒定區(qū)和小鼠可 變區(qū))、人源化抗體或人抗體；單鏈抗體；等等。免疫球蛋白分子可以是任何類型(如IgG、 IgE、IgM、IgD、IgA 和 IgY)、類(如 IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl 和 IgA2)或小類的免疫球蛋白分子。在某些實(shí)施方式中，抗體是結(jié)合抗原的抗體片段，例如Fab、F(ab，)、F(ab，)2、Fd 鏈、單鏈Fv(ScFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接的Fv(SdFv)、包含\或Vh結(jié)構(gòu)域的片段，或Fab 表達(dá)文庫產(chǎn)生的片段，或任何上述抗體的CD30-結(jié)合片段。結(jié)合抗原的抗體片段，包括單鏈 抗體，可包含單獨(dú)的可變區(qū)，或還包含以下區(qū)域的整體或一部分絞鏈區(qū)、CHU CH2、CH3和 CL結(jié)構(gòu)域。另外，抗原結(jié)合片段可包含可變區(qū)與絞鏈區(qū)、CH1、CH2、CH3和CL結(jié)構(gòu)域的任意 組合。通常，抗體是人、嚙齒動物(如小鼠和大鼠)、驢、綿羊、兔、山羊、豚鼠、羊駝、馬或雞抗 體。本文所用的“人”抗體包括具有人免疫球蛋白氨基酸序列的抗體，包括由人免疫球蛋白 文庫、人B細(xì)胞或者一種或多種人免疫球蛋白的轉(zhuǎn)基因動物分離的抗體(參見例如美國專 利 5，939，598 和 6，111，166)。 該抗體可以是單特異性、雙特異性、三特異性或更多特異性的抗體(參見例 如，PCT 公開 WO 93/17715 ；WO 92/08802 ；WO 91/00360 ；和 W092/05793 ；Tutt 等，1991， J Immunol 147 :60_69 ；美國專利 4，474，893 ；4，714，681 ；4，925，648 ；5，573，920 ；和 5，601，819 ；Kostelny 等，1992，J Immunol148 :1547_1553)。示范性抗-⑶30抗體包括但不限于人源化或嵌合AClO或HeFi-I抗體。因此，示 范性抗-CD30抗體包含鼠HeFi-I (SEQ ID NO 20, SEQ IDNO 22 ；SEQ ID NO 24 ；SEQ ID NO 28，SEQ ID NO 30 或 SEQ ID NO 32)或鼠 AClO (SEQ ID NO 4 ；SEQ ID NO 6 ；SEQ ID NO 8 ；SEQ ID NO 12 ；SEQ ID N0:14;或 SEQ ID NO 16)的一個或多個 CDR。在一些實(shí)施方式 中，抗-CD30 抗體包含鼠 HeFi-I (SEQ ID NO: 18 或 SEQ ID NO 26)或鼠 AClO (SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO 10)的一個/ 一個或多個可變區(qū)。下表說明AClO或HeFi-I的區(qū)域和相應(yīng) 的 SEQ ID NO 表1
分子核苷酸或氨基酸 SEQ ID NO
AClO重鏈可變區(qū)核苷酸I
AClO重鏈可變區(qū)氨基酸2
AClO重鏈-CDRl (Hl) 核苷酸3
AC 10重鏈-CDRl (Hl) 氨基酸4
AC 10重鏈-CDR2(H2) 核苷酸5
AC 10重鏈-CDR2(H2) 氨基酸6
AC 10重鏈-CDR3(H3) 核苷酸權(quán)利要求
一種治療對象的霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予需要的對象吉西他濱和抗體 藥物偶聯(lián)化合物，其中所述抗體 藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的抗 CD30抗體，且給予所述抗體 藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱能在霍奇金淋巴瘤患者的治療中提供協(xié)同作用。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在治療周期中遞送所述抗體_藥物偶聯(lián)化合 物，其中所述治療周期中的總劑量為0. lmg/kg-3. 2mg/kg對象體重。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在治療周期中遞送所述抗體_藥物偶聯(lián)化合 物，其中所述治療周期中的總劑量為約0. 6mg/kg-3. 2mg/kg對象體重。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物在所 述治療周期中分多個劑量遞送。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物在所 述治療周期中以一個劑量遞送。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述治療周期是三周。
7.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述治療周期是四周。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，給予所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物的劑量范圍 是每劑0. 4mg/kg-lmg/kg對象體重。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其特征在于，給予吉西他濱的劑量范圍是每 劑 500mg/m2-1500mg/m2。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于，在三周或四周治療周期中給予 所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱，在該治療周期中不給予其它抗癌劑。
11.一種治療對象的霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法基本由以下步驟組成給予需要 的對象吉西他濱和抗體-藥物偶聯(lián)化合物，其中所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他 汀化合物的抗-CD30抗體，且給予所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱能在霍奇金淋巴 瘤患者的治療中提供協(xié)同作用。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述對象患有晚期霍奇金淋 巴瘤。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述對象患有復(fù)發(fā)性或難治 性霍奇金淋巴瘤。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其特征在于，在兩個或更多個三周或四周 的治療周期中給予所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物。
15.一種治療對象的霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予需要的對象包括多柔比 星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪的化療方案和抗體-藥物偶聯(lián)化合物，其中所述抗體-藥 物偶聯(lián)物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的抗-CD30抗體，且給予所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物和化 療方案能在霍奇金淋巴瘤患者的治療中提供協(xié)同作用。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，在治療周期中遞送所述抗體_藥物偶聯(lián)化 合物，其中所述治療周期中的總劑量為約0. lmg/kg-3. 8mg/kg對象體重。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，在治療周期中遞送所述抗體-藥物偶聯(lián)化 合物，其中所述治療周期中的總劑量為0. lmg/kg-2. 7mg/kg對象體重。
18.如權(quán)利要求15-17中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗體-藥物偶聯(lián)化合物在所述治療周期中分多個劑量遞送。
19.如權(quán)利要求15-17中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物 在所述治療周期中以一個劑量遞送。
20.如權(quán)利要求15-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述治療周期是三周或四周。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，在四周治療周期的第1天和第15天給予 所述化療方案和所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物。
22.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，給予所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物的劑量范 圍是每劑0. 2-1. 2mg/kg對象體重。
23.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，給予所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物的劑量范 圍是每劑1-1. 5mg/kg對象體重。
24.如權(quán)利要求15-23中任一項所述的方法，其特征在于，在四周治療周期的第1天和 第15天用約25mg/m2多柔比星、約10U/m2博來霉素、約6mg/m2長春堿和約375mg/m2達(dá)卡巴 嗪治療所述對象。
25.如權(quán)利要求15-24中任一項所述的方法，其特征在于，在三周或四周的治療周期中 給予所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物和包括多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪的化療方 案，在該治療周期中不給予其它抗癌劑。
26.一種治療對象的霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法主要由以下步驟組成給予需要 的對象包括多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪的化療方案和抗體-藥物偶聯(lián)化合 物，其中所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物是偶聯(lián)于耳他汀化合物的抗-CD30抗體，給予所述抗 體-藥物偶聯(lián)化合物和吉西他濱能在霍奇金淋巴瘤患者的治療中提供協(xié)同作用。
27.如權(quán)利要求15-26中任一項所述的方法，其特征在于，所述對象患有復(fù)發(fā)性或難治 性霍奇金淋巴瘤，并且未曾用所述化療方案治療過。
28.如權(quán)利要求15-27中任一項所述的方法，其特征在于，在兩個或更多個治療周期中 給予所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物。
29.如權(quán)利要求1-28中任一項所述的方法，其特征在于，所述耳他汀藥物通過在胞內(nèi) 條件下可切割的接頭偶聯(lián)于抗-CD30抗體，在胞內(nèi)環(huán)境中切割所述接頭能從抗體上釋放耳 他汀化合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物包含偶聯(lián)于 抗-CD30 抗體的 MC-vc-PAB-MMAEo
31.如權(quán)利要求1-28中任一項所述的方法，其特征在于，所述耳他汀藥物通過在胞內(nèi) 條件下不可切割的接頭偶聯(lián)于所述抗-CD30抗體并且通過抗體降解釋放所述藥物。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述抗體_藥物偶聯(lián)化合物包含偶聯(lián)于 抗-CD30 抗體的 MC-MMAF。
33.如權(quán)利要求30或32所述的方法，其特征在于，每個抗體平均對應(yīng)4個耳他汀藥物。
34.如權(quán)利要求1-33中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗-CD30抗體是嵌合 AClO抗體，或能與嵌合AClO抗體競爭結(jié)合。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述抗-CD30抗體是嵌合AClO抗體。
全文摘要
本發(fā)明提供治療霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括給予需要的對象化療方案和抗體-藥物偶聯(lián)化合物。
文檔編號A61K31/7064GK101969970SQ200880111297
公開日2011年2月9日 申請日期2008年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者E·奧夫拉佐格魯, E·西弗斯, H·格伯 申請人:西雅圖基因公司