專利名稱：含酸的脂質(zhì)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控制釋放肽活性劑(例如胰高血糖素樣肽-1，GLP-1)和/或其類 似物的原位形成組合物的制劑前體(預(yù)制劑)，以及利用所述制劑的治療方法。具體而言， 本發(fā)明涉及用于胃腸外施用的兩親性組分和至少一種GLP-I或類似活性劑的高載量預(yù)制 齊IJ，所述預(yù)制劑在暴露于水性流體(例如體液)后發(fā)生相變，從而形成控制釋放基質(zhì)。
背景技術(shù)：
許多生物活性劑包括藥物、營養(yǎng)物、維生素等都具有“功能窗”。也就是說具有一個 濃度范圍，在該范圍內(nèi)可觀察到這些物質(zhì)提供某些生物學作用。當身體適當部位中的濃度 (例如局部或如血清濃度)降至某一水平以下時，所述物質(zhì)就不再產(chǎn)生有益作用。類似地， 一般而言存在濃度水平上限，在該水平以上增加濃度也不再產(chǎn)生進一步的益處。在一些情 況下，使?jié)舛仍黾又撂囟ㄋ揭陨蠈?dǎo)致不期望或甚至危險的作用。一些生物活性劑具有長的生物半衰期和/或?qū)挼墓δ艽?，因此可間斷性施用，從 而在相當長的時間段(例如6小時至數(shù)天)內(nèi)維持功能性生物學濃度。在另一些情況下，清 除速率高和/或功能窗窄，因此使生物學濃度維持在該窗口內(nèi)需要定期(或甚至連續(xù))施 用少量的劑量。當期望或必須以非口服途徑施用(例如腸胃外施用)時，這可能尤其困難， 因為自我施用可能很困難，因此造成不便和/或順應(yīng)性差，在這樣的情況下，通過單次施用 以在需要活性的整個期間提供治療水平的活性劑會是有利的。使用肽(包括蛋白質(zhì))治療對象的多種疾病狀態(tài)以及預(yù)防和改善其一般健康狀況 具有巨大的潛力。然而，由于生物利用度差(這是由于肽和蛋白質(zhì)在生物流體中快速降解 而引起的)，所施用的肽劑的性能通常受到限制。這使得所必須施用的劑量增加并且在許多 情形下限制了有效施用途徑。肽和蛋白質(zhì)穿過生物膜的滲透性常常有限，這進一步加大了 這些影響。施用給哺乳動物體的肽和蛋白質(zhì)(例如口服、肌肉內(nèi)等)被機體內(nèi)存在的多種蛋 白水解酶和體系所降解。眾所周知的肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)和腸道(例如 胰蛋白酶、糜蛋白酶等)，但是另一些肽酶(例如羧肽酶Α、Β和C)的活性部位遍及全身?？?服施用后，胃腸降解減少了可能通過腸表面襯層吸收的肽或蛋白質(zhì)的量，從而降低了其生 物利用度。相似地，哺乳動物血流中的游離肽和蛋白質(zhì)也受到酶促降解(例如通過血漿羧 肽酶等)。有許多基于肽的活性劑，其中一些在下文中進行討論。在這些活性劑中，特別感興 趣的一種是GLP-I。胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)是高效的葡萄糖調(diào)節(jié)激素，其從腸L細胞釋放進入循 環(huán)以響應(yīng)營養(yǎng)攝取以及神經(jīng)和內(nèi)分泌刺激。在結(jié)構(gòu)上，GLP-I前體是一種分子量(MW)為 4. 2KDa的37個氨基酸的肽，具有不同物種間高度保守的序列。在所述前體的前六個氨基酸 的翻譯后切割后，產(chǎn)生了兩種等效形式的GLP-I ((7-37)和(7-36)酰胺)。GLP-I通過包括 以下的行為來參與改變葡萄糖體內(nèi)平衡葡萄糖刺激胰島素分泌和生物合成的增強，以及胰高血糖素分泌、胃排空和食物攝取的抑制。GLP-I刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放 的能力是葡萄糖依賴性的；因此施用GLP-I造成血糖過低的風險很低。GLP-I在臨床前糖 尿病模型中還增加β細胞的量，其機理包括刺激β細胞增殖和新生，以及抑制β細胞凋 亡。在動物和人中的研究表明GLP-I還可在心血管系統(tǒng)中起到保護作用。
GLP-I的組合作用已經(jīng)引起了對使用該肽作為治療劑治療II型糖尿病的 很大興趣。但是，天然GLP-I的治療潛力受限于其非常短的血漿半衰期(2分鐘以 下)。這是由于蛋白水解酶二肽基肽酶(DDP)-IV造成的快速失活和腎清除導(dǎo)致 的。因此，已經(jīng)開發(fā)了長效的抗DPP-IV的GLP-I類似物用于臨床應(yīng)用，包括艾塞那 肽(Exenatide) (Byetta，Amylin-Lilly)，利拉魯肽(Iiraglutide) (Novo Nordisk), CJC-1131(ConjuChem)，AVEOlO(Zealand Pharma-Sanofi-Aventis), LY548806 (Lilly), TH-0318 (TheraTechnologies)和BIM 51077 (Ipsen-Roche)。所有這些都是每天施用一次或 兩次的產(chǎn)品；控制釋放(一周)的艾塞那肽產(chǎn)品(Exenatide LAR Alkermes-Amylin-Lilly) 目前在臨床研究中。這些GLP-I模擬物以相似或更高的親和力與GLP-I受體結(jié)合并產(chǎn)生等 同于天然GLP-I的生物作用，但是能抗DPP-IV介導(dǎo)的失活和腎清除。這些化合物能在體內(nèi) 更長時間內(nèi)施加更持續(xù)的GLP-I樣活性。一種用于延長天然GLP-I作用的替代治療途徑是 抑制DPP-IV的活性，從而防止GLP-I降解。幾種抑制DPP-IV活性的口服活性劑也正在針 對II型糖尿病的治療進行評估。下面顯示了 GLP-I的結(jié)構(gòu)和序列以及一些已知的類似物，以兩個等效的天然形式 開始。用直觀的體系描述GLP-I的片段和類似物。例如，Arg34-GLP-I (7-37)表示形式上源 于GLP-I前體的GLP-I類似物，通過刪除第1到6個氨基酸殘基并用Arg來取代34位的天 然氨基酸殘基(Lys)而得到。天然(人)GLP-I(7-37)His7-Ala-Glu-Glyi0-Thr-Phe-Thr-Ser-Aspi5-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-G In-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3o-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly37天然(人)GLP-I (7-36)酰胺Novo Nordisk(利拉魯肽)Arg34Lys26- (N- ε - ( y -Glu (N- α -十六烷酰基)))-GLP-1 (7-37)ConjuChem(CJC-1131)D-Ala8Lys37-(2-(2-(2-馬來酰亞胺基丙酰胺基(乙氧基)乙氧基)乙酰 胺))-GLP-l(7-37)Sanofi-Aventis/Zealand(AVE-010(ZPlO))His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-LysEli LiIly(艾塞那肽)His7-Gly-Glu-Glyi0-Thr-Phe-Thr-Ser-Aspi5-Leu-Ser-Lys-Gln-Met20-Glu-G lu_G lu-A la-Va I25-Arg-Leu-Phe-1 le_G Iu30-Trp-Leu-Lys-Asn-G Iy-G Iy-Pr O37-Ser-Se r-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺
本文所用的“天然GLP-I，，表示人GLP-I (7-37)和/或人GLP-I (7-36)酰胺，術(shù)語 “利拉魯肽”，“CJC-1131”，“AVE-010”和“艾塞那肽”用于表示上述各活性組分，在上下文允 許的情況下，包括它們生理學可接受的鹽、酯和衍生物。所有這些(包括天然GLP-1)序列均 包括在本文所用的術(shù)語“GLP-1類似物”中。其它合適的GLP-I類似物描述于例如Knudsen et al. J. Med. Chem. 2000，43，1664-1669 ；Knudsen J. Med. Chem. 2004，47，4128-4134 ；Hui等 Diabetes Metab. Res. Rev. 2005，21，313-331 以及 Holz 和 Ch印urny Curr. Med. Chem. 2003, 10,2471-2483中。這些引用文獻的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文，盡管本文引用了具 體章節(jié)，但是任何這些文獻中所指的所有GLP-I類似物序列和所有GLP-I受體激動劑均適 用于本發(fā)明。本文所指的GLP-I受體激動劑包括上文所述和上文所引用參考文獻的所有 GLP-I類似物。對于施用來說，諸如正在發(fā)展中的II型糖尿病的病癥，任何治療方案通常都將涉 及持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的長期治療。當前可用的GLP-I療法通常是注射劑，其需要在治療期間 每天施用大約兩次。這通常是由病人自己施用的。由于長期頻繁注射并不是最佳的施用策 略，因此GLP-I使用者受益于長效持續(xù)釋放制劑是顯然的，所述制劑的施用頻次可能大大 減少。
已知正在開發(fā)中的唯一的長效GLP-I產(chǎn)品是艾塞那肽LAR，它是由 Alkermes, Amylin和Lilly合作開發(fā)的。它使用由生物可降解聚合物微球組成的 Alkermes Medisorb 遞送系統(tǒng)。此釋放系統(tǒng)包含懸浮于水中的聚(DL-丙交酯)(PDLL) 聚合物微球制劑，其捕獲所述GLP-I類似物艾塞那肽。艾塞那肽LAR中的艾塞那肽負載水 平通常為0. 8-2mg/每周施用劑量。顯然，正在經(jīng)受GLP-I受體激動劑治療的患者將通常需 要治療數(shù)月或數(shù)年，能負載并長期控制釋放更大劑量的貯庫(depot)系統(tǒng)將提供相當大的 優(yōu)點。聚合物微球制劑通常必須通過相當大的針(通常為20號(gauge)或更寬)來施 用。通常為聚合物懸浮液的所用聚合物施用系統(tǒng)的本身形狀決定了這是必需的。顯然，提 供低粘度系統(tǒng)將是有利的，例如均相溶液、細微顆粒的分散體或L2相，其易于通過窄的針 施用，因此降低了患者在該過程中的不適。在II型糖尿病的情況下，這種施用的便利性是 尤其明顯，因為大多數(shù)病人目前處于自施用的模式。提供持續(xù)幾天的持續(xù)制劑，但是其足夠 復(fù)雜以致施用需要通過健康護理專業(yè)人員來處理，這對于每天超過兩次或每天一次自施用 的所有患者來說并不是有利的，并且很可能更昂貴。提供具有足夠長的持續(xù)時間以合理地 拜訪健康專業(yè)人員來施用的制劑和/或可自施用的制劑，以及減少健康護理專業(yè)人員或患 者在實際施用前的準備時間都是非常重要的事情。聚乳酸酯、聚乙醇酸酯和聚乳酸酯-共-乙醇酸酯聚合物通常用于降解持續(xù)釋放 制劑，并且其用于所述唯一已知的GLP-I持續(xù)釋放產(chǎn)品，也是至少在一些患者中引起某些 刺激的原因。特別地，這些聚合物通常包含一定比例的乙酸雜質(zhì)，其會刺激施用時的注射部 位。當所述聚合物隨后分解時，乳酸和乙醇酸是降解產(chǎn)物從而導(dǎo)致進一步的刺激。由于寬針 施用和刺激成分的組合效應(yīng)，施用部位的不適和結(jié)締疤痕組織的形成要比所預(yù)期的要大。從藥物遞送的觀點來看，聚合物貯庫組合物通常具有僅接受相對較低藥物負載量 和具有“突釋/滯后”釋放特性的缺點。當所述組合物第一次施用時，所述聚合物基質(zhì)(尤 其是當作為溶液或預(yù)聚物施用時)的性質(zhì)導(dǎo)致藥物釋放的初始突釋。隨后為低釋放階段，同時所述基質(zhì)開始降解，然后釋放速率最終增加至所期望的持續(xù)釋放特性。該“突釋/滯 后”釋放特性會導(dǎo)致活性劑的體內(nèi)濃度在施用后迅速突釋到高于功能窗，然后在達到一段 時間的持續(xù)作用濃度之前在滯后階段中下降回到功能窗的底部。顯然，從功能和毒理學的 角度來看，該“突釋/滯后”釋放特性是不期望的并且可能是危險的。由于在所述“峰”值 點的不良作用的危險，可能所能提供的平衡濃度也受到限制。在由所述貯庫提供的活性劑 的濃度低于起作用濃度的時候，滯后期的存在可能還需要在貯庫治療的開始階段通過重復(fù) 注射來補充施用，以維持治療劑量。
顯然，在GLP-I類似物的情況下，重要的是在施用后立即的“突釋”階段不會顯著 地導(dǎo)致對象的低血糖。GLP-I在這方面比胰島素要安全得多，但是一些GLP-I類似物的臨床 試驗已經(jīng)顯示了使用非持續(xù)釋放制劑的低血糖效應(yīng)，并且當制劑設(shè)計為持續(xù)幾周的時候所 注射的劑量會相應(yīng)地更高。因此，在施用GLP-I類似物組合物時使立即的“突釋”效應(yīng)最小 化將是相當有利的。對某些現(xiàn)有的貯庫系統(tǒng)來說，PLGA微珠和懸浮液的制備是另一個相當大的難點。 特別地，由于所述微珠為顆粒狀，并且聚合物阻塞膜，所以它們通常不能過濾滅菌，并且，由 于PLGA共聚物在約40°C熔化，所以它們不能通過熱處理滅菌。因此，復(fù)雜的制備過程必須 全部在高度無菌的條件下進行。使用生物可降解聚合物微球的其它問題包括注射前復(fù)雜的再構(gòu)建和有限的儲存 穩(wěn)定性，這是由于所述遞送系統(tǒng)和/或活性劑的聚集和降解造成的。另外，W02006/131730中描述了 GLP-1及其類似物的基于脂質(zhì)的持續(xù)釋放組合物。 這是非常有效的制劑，但是所述制劑中可包含的GLP-I類似物的濃度受到所述(肽)活性 劑的溶解度的限制。顯然，較高濃度的活性劑可允許更長作用時間的貯庫產(chǎn)品、維持較高全 身濃度的產(chǎn)品以及具有較小注射體積的產(chǎn)品，所有這些因素在適當情形下相當有利。因此， 建立可使得較高濃度的GLP-I或GLP-I類似物包含在基于脂質(zhì)的貯庫型制劑中的方法將是 相當有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人現(xiàn)在通過提供一種在例如分子溶液的低粘度相中包含非聚合物緩慢釋 放載體、至少一種肽活性劑(例如至少一種GLP-I受體激動劑)、至少一種脂溶性酸和生物 可耐受溶劑的非水性預(yù)制劑，可以產(chǎn)生能克服已知貯庫型制劑的許多不足的預(yù)制劑，并且 所述預(yù)制劑可用于提供GLP-I受體激動劑貯庫。特別地，所述預(yù)制劑易于制備，可以過濾滅 菌，具有低粘度(允許簡便和較少痛苦的通常通過窄針的施用)，允許引入相比于之前更高 水平的生物活性劑(由此潛在地允許使用較少量的組合物)，需要淺的注射和/或形成所期 望的具有體內(nèi)可控“突釋”或“非突釋”釋放特性的非層狀貯庫型組合物。所述組合物也可 由無毒的、生物可耐受的和生物可降解的材料形成，所述組合物可通過肌內(nèi)注射(i.m.)或 皮下注射(s. c.)來施用并且適于自施用。顯然，這些優(yōu)點同樣適用于其它合適的活性劑， 特別是肽。在第一個方面，本發(fā)明提供了一種非水性預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合 物i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；
ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑；以及iv)至少一種脂溶性酸。在一個優(yōu)選的方面，所述肽活性劑是GLP-1受體激動劑，所述非聚合物緩慢釋放 基質(zhì)是基于脂質(zhì)的緩慢釋放基質(zhì)。因此，在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種非水性預(yù)制 劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物i)基于脂質(zhì)的緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑，例如GLP-1受體激動劑；以及iv)至少一種脂溶性酸。在又一個方面中，本發(fā)明提供了一種非水性預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混 合物a)至少一種中性二酰基脂質(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；d)至少一種肽活性劑，例如GLP-1受體激動劑；以及e)至少一種脂溶性酸；其中所述預(yù)制劑在與水性流體接觸后形成或者能夠形成至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。在一個優(yōu)選的實施方案中，該非水性預(yù)制劑將包含以下物質(zhì)的低粘度混合物a)至少一種二?；视?；b)至少一種磷脂酰膽堿；c)至少一種含氧的有機溶劑；d)至少一種肽活性劑，例如GLP-1受體激動劑；以及e)至少一種脂溶性酸；其中所述預(yù)制劑在與水性流體接觸后形成或者能夠形成至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。—般而言，所述水性流體是體液，特別是血管外流體、細胞外流體/間質(zhì)液或血 漿，并且所述預(yù)制劑在與所述流體(例如在體內(nèi))接觸后形成液晶相結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的所述 預(yù)制劑在施用前通常不包含任何顯著量的水。在本發(fā)明的又一個方面中，還提供了一種將肽活性劑(特別是GLP-1受體激動劑) 遞送給人類或非人動物(優(yōu)選哺乳動物)體的方法，該方法包括腸胃外施用(例如肌內(nèi)注 射或優(yōu)選皮下注射)含以下物質(zhì)的低粘度混合物的預(yù)制劑i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)；以及iv)至少一種脂溶性酸；在一個優(yōu)選的方面中，所述非水性預(yù)制劑包含本文所述的優(yōu)選方面或?qū)嵤┓桨钢?的低粘度混合物。在又一個方面中，本發(fā)明還提供了一種制備貯庫組合物的方法，所述方法包括將 含有以下物質(zhì)的低粘度混合物的非水性預(yù)制劑暴露于體內(nèi)的水性流體中
i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)；以及 iv)至少一種脂溶性酸。優(yōu)選地，所施用的預(yù)制劑是本發(fā)明任意方面中所述的本發(fā)明預(yù)制劑。在又一方面中，本發(fā)明提供了一種用于形成適于將肽生物活性劑施用給對象(優(yōu) 選人或非人哺乳動物)的非水性預(yù)制劑的方法，所述方法包括形成以下物質(zhì)的低粘度混合 物i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；和溶解或分散至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)、以及GLP-1受體激動劑 和至少一種脂溶性酸在所述低粘度混合物中，或者在形成所述低粘度混合物之前，溶解或 分散在組分i)或ii)的至少一種中。優(yōu)選地，所述如此形成的非水性預(yù)制劑是本文所述的 本發(fā)明預(yù)制劑，具體而言，組分i)優(yōu)選包含本文所述的脂質(zhì)基質(zhì)，特別是含有本文所述的 組分a)和b)的脂質(zhì)基質(zhì)。優(yōu)選地，在添加所述肽活性劑(例如GLP-1受體激動劑)組分 之前加入所述脂溶性酸組分。在又一個方面中，本發(fā)明提供了以下物質(zhì)的低粘度混合物在制備用于持續(xù)施用所 述肽活性劑(例如GLP-1受體激動劑)的非水性預(yù)制劑中的用途i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)；以及iv)至少一種脂溶性酸。優(yōu)選地，所述預(yù)制劑如本發(fā)明的優(yōu)選方面中所述，并且可以是例如以下物質(zhì)的低 粘度混合物a)至少一種中性二?；|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；d)至少一種肽活性劑，例如GLP-1受體激動劑；以及e)至少一種脂溶性酸；其中所述預(yù)制劑在與水性流體接觸后能夠形成至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了本發(fā)明預(yù)制劑或貯庫組合物在治療中的用途，以及在制備用于治 療適當?shù)尼t(yī)學適應(yīng)癥的藥物中的用途。特別地，在一個方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的 含有GLP-1受體激動劑的組合物在制備用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物中的用 途，或者用于超重和/或肥胖的醫(yī)學或美容性處理的藥物中的用途。在醫(yī)學治療的情況下， 通常將所述組合物施用于有此醫(yī)療需要的對象(例如患有糖尿病、超重或肥胖的對象)。在 用于美容處理的情況下，所述對象可以不具有可識別的醫(yī)療需要，但是可以例如具有稍微 過重或高于正?；蛘７秶捏w重質(zhì)量指數(shù)，其中減重的益處大部分或完全是美容性的而 不是醫(yī)療性的。在更進一步的方面中，本發(fā)明提供了一種用于治療人或非人哺乳動物對象的方法，所述方法包括給所述對象施用本文所述的任意非水性預(yù)制劑。優(yōu)選地，在這樣的方面 中，本發(fā)明提供了一種利用GLP-1受體激動劑治療有此需要的人或非人哺乳動物對象的方 法，所述方法包括向所述對象施用本文所述的含有GLP-1受體激動劑的預(yù)制劑，優(yōu)選含有 以下物質(zhì)的低粘度混合物的非水性預(yù)制劑a)至少一種中性二?；|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；
d)至少一種GLP-1受體激動劑；以及e)至少一種脂溶性酸。優(yōu)選地，所述治療方法是用于治療選自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和 肥胖中至少一種病癥的治療方法?；蛘撸龇椒梢允轻槍】祵ο?例如具有正常BMI 的對象)的美容性處理方法(例如輔助降低體重)。這種美容性處理方法可排除醫(yī)學治 療，因此是美容方法而不是醫(yī)學治療。本發(fā)明還提供了一種治療方法，其包括施用本文所述的GLP-1受體激動劑組合 物，特別是在有此需要的對象中。所述治療方法特別用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病。在又一方面中，本發(fā)明提供了以下物質(zhì)在制備用于體內(nèi)形成治療I型糖尿病、II 型糖尿病、超重和/或肥胖的貯庫的低粘度預(yù)制劑藥物中的用途a)至少一種中性二酰基脂質(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；d)至少一種GLP-1受體激動劑；以及e)至少一種脂溶性酸。 在又一方面中，本發(fā)明提供了至少一種脂溶性酸在增加脂溶性酸在基于脂質(zhì)的組 合物中穩(wěn)定至少一種肽活性劑(例如GLP-1受體激動劑)中的用途，所述基于脂質(zhì)的組合 物包含以下物質(zhì)的低粘度混合物i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)所述至少一種肽活性劑；以及iv)所述至少一種脂溶性酸。在又一方面中，本發(fā)明提供了一種在基于脂質(zhì)組合物中穩(wěn)定至少一種肽活性劑 (例如GLP-1受體激動劑)的方法，所述方法包括將所述至少一種肽活性劑與至少一種脂溶 性酸在所述脂質(zhì)組合物中配制成包含以下物質(zhì)的低粘度混合物i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)所述至少一種肽活性劑；以及iv)所述至少一種脂溶性酸。所述優(yōu)選的非聚合物緩慢釋放基質(zhì)是本發(fā)明任意方面中所述的非聚合物緩慢釋 放基質(zhì)?！胺€(wěn)定”是指所述非聚合物(例如基于脂質(zhì)的)基質(zhì)中組分(特別是活性劑)的溶解度或分散性能的增加，或者是組合物穩(wěn)定性的增加，特別是所溶解或分散的活性劑的物 理化學穩(wěn)定性的增加。因此，穩(wěn)定性的增加可通過以下得到證明在存在脂溶性酸的情形下 比不存在脂溶性酸的情形下通過長期(例如5天，250C )平衡(例如攪拌)所達到的溶解、 分散或混懸活性劑的量更大。同樣，穩(wěn)定性的增加還可通過以下得到證明肽活性劑在基質(zhì) 中的化學和/或物理穩(wěn)定性比不存在脂溶性酸的情形下所觀察到的穩(wěn)定時間要長。這優(yōu)選 在典型的貯存條件(例如0-5°C，25°C和/或環(huán)境溫度)下進行測試。下文中將進一步描 述。在本發(fā)明的所有方面中，所述優(yōu)選的非聚合物緩慢釋放基質(zhì)組分i)優(yōu)選是基于 脂質(zhì)或基于?；堑幕|(zhì)，特別地，“非聚合物”用于表示所述基質(zhì)不含任何顯著量的聚乳 酸酯、聚羥基乙酸酯或聚羥基乙酸酯-共-乳酸酯聚合物(例如不超過)。優(yōu)選的基于酰基糖的基質(zhì)是?；崽?，特別是乙酸異丁酸蔗糖酯，包括具有兩個 乙酸根基團至六個異丁酸根基團的全?；崽酋?美國加利福尼亞的DURECT公司出售的 “SABER”)。所述基質(zhì)組分可由至少80%的?；墙M成，在該實施方案中，優(yōu)選基本上由該 物質(zhì)組成。在本發(fā)明的所有方面中，最優(yōu)選的非聚合物緩慢釋放基質(zhì)是基于脂質(zhì)的基質(zhì)，也 就是說，其含有至少80%的脂質(zhì)(即兩親性)組分，并且優(yōu)選基本上由脂質(zhì)(即兩親性)組 分組成。在本發(fā)明涉及基于脂質(zhì)系統(tǒng)的方面中，所述脂質(zhì)基質(zhì)優(yōu)選是本文所述的組分a) 和b)。組分a)和b)優(yōu)選是a)至少一種二?；|(zhì)和/或至少一種生育酚；b)至少一種磷脂酰膽堿；在所有方面中，組分C)優(yōu)選是至少一種含氧的有機溶劑。由于本發(fā)明的預(yù)制劑可以其最終的“可立即施用”形式長期穩(wěn)定儲存，因此本發(fā)明 的預(yù)制劑是特別有利的。結(jié)果，它們可容易地提供給健康專業(yè)人員或患者或患者的護理者 施用，它們不需要是充分受訓(xùn)的健康專業(yè)人員并且可以沒有準備復(fù)雜制劑的經(jīng)驗或技術(shù)。 這對于長期的慢性疾病(例如糖尿病)尤其重要。在又一個方面中，本發(fā)明提供了一種預(yù)先加載了已測劑量的本發(fā)明非水性預(yù)制劑 的拋棄型施用裝置(其還可包含裝置組件)。此裝置通常包含待施用的單劑量，并且一般是 無菌包裝的，使得所述組合物儲存在所述裝置內(nèi)直至施用。合適的裝置包括藥筒、安瓿尤其 是注射器和注射器筒體，其具有一體式的針頭或具有適于安裝合適的一次性針頭的標準裝 置(例如路厄接頭(Iuer))。本發(fā)明的預(yù)填充裝置還可適于包含在施用藥盒中，所述藥盒也構(gòu)成了本發(fā)明的另 一個方面。因此，在另一個方面中，本發(fā)明還提供了一種用于施用至少一種肽活性劑(例如 至少一種GLP-I受體激動劑)的藥盒，所述藥盒包含已測劑量的本發(fā)明制劑和任選的施用 裝置或其組件。優(yōu)選地，所述劑量容納于所述裝置或組件內(nèi)，其適于肌內(nèi)或優(yōu)選皮下施用。 所述藥盒可包含額外的施用組件例如針頭、拭子等，并且任選且優(yōu)選地包含施用說明。所述 說明通常涉及通過本文所述途徑的施用和/或用于上文所指疾病的治療。
本發(fā)明提供了一種本文所述的預(yù)填充施用裝置和一種含有本文所述的非水性預(yù) 制劑的本文所述的藥盒。
在本發(fā)明的替代性方面，所述“藥盒”可包含至少兩個容器，即含有本文所述的組 分i和ii)(例如組分a)到c))的低粘度混合物的第一容器，和含有本文所述的測量劑量 的至少一種肽活性劑(例如至少一種GLP-I受體激動劑)的第二容器。所述脂溶性酸iv) (組分e))可與所述活性劑一起配制，或者更優(yōu)選地作為所述低粘度混合物的一部分而配 制，則所述低粘度混合物將包含組分i)、 )和iv)(例如a)至c)和e))。這樣的“雙組分藥盒”可在一個瓶內(nèi)或預(yù)充填注射器內(nèi)包含作為粉末制劑(任選 地包含組分iv))的肽活性劑(例如GLP-I類似物)，并在第二個瓶或預(yù)充填注射器內(nèi)包含 所述制劑的基質(zhì)和溶劑成分(即組分i)和ii)，含有或不含有組分iv)，例如組分a)到c) (并且優(yōu)選e)))。在兩個注射器的情況下，在注射前，連接所述預(yù)充填注射器并且通過來回 移動注射器針筒使得所述含有活性劑的粉末與所述基質(zhì)制劑混合，形成用于注射的肽溶液 或混懸液?；蛘撸瑢⑺鲆后w脂質(zhì)制劑從一個瓶中吸出，或預(yù)充入注射器，并注射到含有肽 粉末的瓶中。此制劑可隨后通過手搖或其他合適的再構(gòu)建方法(例如渦旋混合等)來混 合。所述溶劑組分i)可存在于任何一個容器中或者存在于兩個容器(例如瓶或注射器) 中。在所述溶劑至少部分地由所述活性劑構(gòu)成的情況下，這通常是溶液或混旋液的形式。因此，在此方面，本發(fā)明提供了一種雙組分藥盒，其包含i)含有本文所述組分i)和ii)(優(yōu)選組分a)到c))的低粘度混合物的第一容器；ii)含有至少一種肽活性劑(優(yōu)選至少一種GLP-I受體激動劑)的第二容器；iii)脂溶性酸，其任選地在第三容器中，優(yōu)選在所述第二容器中，或最優(yōu)選在所述
第一容器中；iv)任選且優(yōu)選地以下中的至少之一1.至少一個注射器(其可以是所述第一和第二容器中的一個或兩個)2.用于施用的針頭，例如本文所述的那些；3.由所述第一和第二容器的內(nèi)容物產(chǎn)生本發(fā)明組合物的說明；4.施用說明，由此形成本文所述的貯庫。
具體實施例方式本發(fā)明的某些制劑在施用后產(chǎn)生非層狀液晶相?，F(xiàn)已相對充分地確立了所述非 層狀相結(jié)構(gòu)(例如液晶相)在遞送生物活性劑中的用途。W02005/117830中描述了最有 效的脂質(zhì)貯庫系統(tǒng)，并且在該文獻中描述了用于本發(fā)明的高度優(yōu)選的脂質(zhì)基質(zhì)，該文獻 的全部公開內(nèi)容在此通過引用并入本文。就這些制劑的最有利相結(jié)構(gòu)的描述而言，參見 W02005/117830中特別是第29頁的討論。本文所用的術(shù)語“低粘度混合物”用于表示可以容易地施用給對象的混合物，特別 是容易通過標準注射器和針頭裝置來施用的混合物。這可通過例如由Iml拋棄型注射器通 過小號針頭分配的能力來表示。優(yōu)選地，所述低粘度混合物可用手動壓力通過19號awg，優(yōu) 選小于19號，更優(yōu)選23號awg(或最優(yōu)選甚至27號)的針頭來分配。在一個特別優(yōu)選的 實施方案中，所述低粘度混合物應(yīng)該為能夠通過標準無菌濾膜例如0. 22μπι注射器濾器的 混合物。合適粘度的典型范圍在20°C時為例如0. 1到5000mPaS，優(yōu)選1到lOOOmPas。已經(jīng)觀察到，通過加 入少量的如本文所述的低粘度溶劑可提供非常顯著的粘度變 化。例如，向脂質(zhì)混合物中加入僅5%的溶劑就可將粘度降低至百分之一，加入10%的溶劑可將粘度降低至高達萬分之一。為了獲得在降低粘度中的此非線性協(xié)同效應(yīng)，重要的是使 用適當?shù)驼扯群秃线m極性的溶劑。這些溶劑包括本文下面所述的那些溶劑。優(yōu)選的低粘度 混合物包括分子溶液，包括所述肽活性劑在其它成分的分子溶液中的分散體。在一個優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了一種包含本文所述的組分a，b，c, e和至少一 種GLP-I受體激動劑的預(yù)制劑。這些組分的量通常為30-70% a) ,30-60% b)和0. 1-20% c)，同時 GLP-I 受體激動劑為 0. 01-10% (例如 40-70% a), 30-60% b)和 0. 1-10% c)，同 時所述GLP-I受體激動劑為0. 1-10% )。 通常，組分e)以肽活性劑(例如GLP-I受體激動劑)與脂溶性酸的摩爾比為1 1 至1 30存在，優(yōu)選1 1至1 20，最優(yōu)選1 1至1 15，例如1 2至1 10。由 于典型的脂溶性酸的分子量比肽(例如GLP-I受體激動劑)的小，所以脂溶性酸的重量比 可相對較小。例如，對于小分子量的PH調(diào)節(jié)劑(例如小于500amu)來說，所述組合物的 0. 1-5%可以是脂溶性酸，優(yōu)選0. 2-2%。除非有其他說明，否則本文中所有的百分數(shù)均為重量比。所述預(yù)制劑可基本上僅 由這些組分組成，并且在一個方面中完全由這些組分組成。 組分a)的優(yōu)選范圍為33-60 % (例如43_60 % )，特別優(yōu)選為35_55 % (例 如40-55%)；組分b)的優(yōu)選范圍為33-55% (例如35-55 ，特別是35-50 % (例如 40-50% )。a b的比例通常為40 60到70 30，優(yōu)選45 55到60 40并且更優(yōu)選 48 52到55 45。約50 50的比例是高度有效的。所述非水性預(yù)制劑中溶劑組分ii)(例如組分C))的量對幾個方面具有相當大的 影響。特別地，粘度和釋放速率(以及持續(xù)時間)會隨溶劑水平顯著改變。因此，所述溶劑 的量至少足以提供低粘度混合物，但還會另外進行確定以提供所期望的釋放速率。這可由 以下實施例所示的常規(guī)方法確定。通常的水平為0. 1-20%，特別是0. 1-15%的溶劑提供合 適的釋放和粘度性質(zhì)。這優(yōu)選為2-15% (例如2-12%)并且約10%的量是非常有效的。本發(fā)明組合物相對于聚合物制劑(例如PLGA球)而言的一個優(yōu)點是活性劑的低 初始釋放(“非突釋特性”)。低初始釋放可定義為使得最初24小時內(nèi)血漿濃度對時間的曲 線下面積小于整個曲線(從時間0到無限或從時間0到最后的取樣時間點來測量或外推) 下面積的15%，更優(yōu)選小于10%，最優(yōu)選小于7%。這特別適用于本發(fā)明的?；呛椭|(zhì)方 面，W02005/117830中對此進行了更詳細地討論。如前所述，本發(fā)明所述預(yù)制劑中組分c的量應(yīng)至少足夠提供組分i)和ii)(脂質(zhì) 方面的a、b和c)的低粘度混合物(例如參見前面的分子溶液)，并且易于通過標準方法確 定所述組分的任何特定組合。當使用脂質(zhì)基質(zhì)時，相行為可通過例如目測與偏光顯微鏡法、核磁共振和低溫透 射電子顯微鏡(cryo-TEM)技術(shù)的組合來分析，以尋找溶液、L2或L3相，或液晶相，或者在 cryo TEM的情況下，尋找這些相的分散片段。粘度可直接通過標準方法來測量。如前所述， 合適的實際粘度是可以有效地進行注射特別是無菌過濾的粘度。這可如本文所述來容易地 進行評估。本文所述的優(yōu)選的基于脂質(zhì)的基質(zhì)系統(tǒng)包含脂質(zhì)組分a)和b)，以及溶劑(c)、活 性劑(d)和脂溶性酸(e)組分。本文所述的組分“a”優(yōu)選為至少一種二酰基甘油(DAG)并由此具有兩個非極性的“尾”基團。所述兩個非極性基團可具有相同或不同的碳原子數(shù)并 且可各自獨立地是飽和或不飽和的。非極性基團的實例包括(6_(32烷基和烯基，其通常作 為長鏈羧酸的酯而存在。它們通常通過碳原子數(shù)和碳鏈中不飽和鍵的數(shù)目來描述。因此， CX:Z表示具有X個碳原子和Z個不飽和鍵的烴鏈。實例尤其包括己?；?C6:0)、辛?；?(C8:0)、癸?；?C10:0)、月桂?；?C12:0)、肉豆蔻?；?C14:0)、棕櫚?；?C16:0)、植烷 ?；?C16 0)、棕櫚油?；?C16 1)、硬脂?；?C18 0)、油酰基(C18 1)、反油?；?C18 1)、 亞油?；?C18:2)、亞麻?；?C18:3)、花生四烯酰基(C20:4)、二十二烷?；?C22:0)和 二十四烷?；?C24:9)。因此，典型的非極性鏈基于天然酯脂質(zhì)的脂肪酸，包括己酸、辛酸、 癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、植酸、棕櫚炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸、花 生四烯酸、二十二烷酸或二十四烷酸或相應(yīng)的醇。優(yōu)選的非極性鏈為棕櫚酸、硬脂酸、油酸 和亞油酸，特別是油酸。可將任意量的二?；|(zhì)的混合物用作組分a。優(yōu)選該組分包含至少部分甘油二 油酸酯(⑶0)。非常優(yōu)選的實例是包含至少50%、優(yōu)選至少80%、甚至基本上100%⑶0的 DAG。由于⑶0和其他二?；视褪窃醋蕴烊粊碓吹漠a(chǎn)物，因此通常存在一定比例的具 有其他鏈長的“雜質(zhì)”脂等。因此，在一個方面中，本文所用的GD0用于表示含有伴隨雜質(zhì) 的任何商品級的GD0(即商品純度的GD0)。這些雜質(zhì)可通過純化來分離和除去，但是如果級 別相符，則所述純化很少有必要。但是，如果必要，“⑶0”可以基本上為化學純的⑶0，例如 至少80%純度，優(yōu)選至少85%純度，更優(yōu)選至少90%純度的⑶0。在本發(fā)明優(yōu)選的脂質(zhì)基質(zhì)中的組分“b”是至少一種磷脂酰膽堿(PC)。與組分a相 似，此組分包含極性頭基團和至少一個非極性尾基團。組分a和b之間的不同主要在于所 述極性基團。因此，對于組分a)而言，所述非極性部分可合適地源自前述的脂肪酸或相應(yīng) 的醇。與組分a) —樣，所述PC包含兩個非極性基團。所述磷脂酰膽堿部分，甚至比任意的二?；视筒糠指线m，可源自天然來源。磷 脂的合適來源包括卵、心臟(例如牛的)、腦、肝臟(例如牛的)和包括大豆的植物來源。此 類來源可提供組分b的一種或多種成分，其可包含磷脂的任意混合物。可使用來自這些或 其他來源的任何單一PC或PC的混合物，但是含大豆PC或卵PC的混合物是非常合適的。所 述PC組分優(yōu)選包含至少50 %的大豆PC或卵PC，更優(yōu)選包含至少75 %的大豆PC或卵PC， 最優(yōu)選包含基本純的大豆PC或卵PC。在一個替代的但是同樣優(yōu)選的實施方案中，所述PC組分可包含合成的二油?；?PC。據(jù)認為這提高了穩(wěn)定性，因此特別優(yōu)選對于長期貯存和/或在體內(nèi)具有長期釋放而言 需要穩(wěn)定的組合物。在該實施方案中，所述PC組分優(yōu)選含有至少50%的合成二油?；鵓C， 更優(yōu)選至少75%的合成二油?；鵓C，最優(yōu)選基本上純的合成二油?；鵓C。任何余下的PC 優(yōu)選是上述的大豆PC或卵PC。由于本發(fā)明所述的預(yù)制劑將施用給對象以控制釋放肽活性劑，因此重要的是，所 述組分是生物相容的。在此方面，由于PC和DAG都是良好耐受的并且在體內(nèi)分解為哺乳動 物體內(nèi)天然存在的組分，因此用于本發(fā)明的所述預(yù)制劑的優(yōu)選脂質(zhì)基質(zhì)是非常有利的。組分a和b的特別有利的組合是⑶0和PC，特別是⑶0與大豆PC。適用于所述組 合的每種組分的適當量是本文中針對任意組合中各組分所示的量。當上下文允許時，這也
14適用于本文所述組分的任意組合。本發(fā)明預(yù)制劑的組分iii)(包括合適的組分c))是有機溶劑，優(yōu)選含氧有機溶劑。由于所述預(yù)制劑是在施用后(例如體內(nèi))通常在和水性流體接觸后而形成貯庫組 合物的，因此此溶劑可被對象所耐受并且能和所述水性流體相混合和/或使所述預(yù)制劑擴 散或溶解而進入水性流體中是理想的。因此，具有至少中等水溶性的溶劑是優(yōu)選的。在優(yōu)選的形式中，所述溶劑使得可以相對少地(即優(yōu)選低于15% )加入到基質(zhì)組 合物(例如含a和b的混合物)中，導(dǎo)致一個數(shù)量級或更多數(shù)量級的大的粘度降低。如本 文所述，加入10%的溶劑可導(dǎo)致粘度相對于不含溶劑組合物或含有不合適溶劑(例如水或 甘油)的基質(zhì)下降兩個或更多個數(shù)量級。適合用于本發(fā)明的典型溶劑包括選自醇、酮、酯(包括內(nèi)酯)、醚、酰胺和亞砜中的 至少一種。醇類是特別合適的并且形成溶劑的優(yōu)選類別。合適的醇類的實例包括乙醇、異 丙醇、苯甲醇和甘油形式。乙醇是最優(yōu)選的。一元醇比二元醇和多元醇更優(yōu)選。在使用二 元醇或多元醇的情況下，優(yōu)選與至少等量的一元醇或其他優(yōu)選的溶劑進行組合?；蛘撸?醇(例如丙二醇)可單獨使用或更優(yōu)選與至少五分之一量(以重量計)的一元醇(特別是 乙醇)一起使用。酮類的實例包括丙酮和碳酸亞丙酯。合適的醚包括乙醚、四氫呋喃聚乙 二醇醚、二甘醇單乙醚、二甲基異山梨醇(dimethylisobarbid)和聚乙二醇。合適的酯類包 括乙酸乙酯、苯甲酸芐酯和乙酸異丙酯，二甲基硫醚是合適的硫化物溶劑。合適的酰胺包括 N-甲基吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺(DMA)。亞砜包括甲基亞砜和二甲基 亞砜(DMS0)。脂質(zhì)基質(zhì)的非常優(yōu)選的組合是大豆PC、⑶0和乙醇。如上所述，適用于所述組合的 每種組分的合適量是針對任意組合中各組分所示的量。優(yōu)選組分c極少或完全不包含鹵素取代烴，這是由于它們往往具有較低的生物相 容性。在需要部分鹵代溶劑例如二氯甲烷或氯仿的情況下，這個比例會通常被最小化。本發(fā)明中所用的組分c可以是單一溶劑或合適溶劑的混合物，但是通常會具有低 粘度。這是重要的，因為本發(fā)明的一個關(guān)鍵的方面在于其提供了低粘度的預(yù)制劑，合適溶劑 的主要作用就是降低此粘度。所述降低是所述溶劑的較低粘度效應(yīng)和溶劑與脂質(zhì)組合物之 間分子相互作用的效應(yīng)的組合。本發(fā)明人的一個發(fā)現(xiàn)是本文所述的低粘度含氧溶劑與所述 組合物的脂質(zhì)部分之間具有非常有利的并且出乎意料的分子相互作用，由此提供了隨著小 體積溶劑的加入的非線性粘度降低。所述“低粘度”溶劑組分c (單一溶劑或混合物)的粘度在20°C時通常不大于 18mPas。所述粘度在20°C下優(yōu)選不大于15mPas，更優(yōu)選不大于lOmPas，最優(yōu)選不大于 7mPaso本發(fā)明所述的預(yù)制劑通常不含有顯著量的水。由于將所有微量的水都從脂質(zhì)組合 物中除去基本上是不可能的，所有這就是說表明只有該最小微量的水由于不能容易地除去 而存在。該量通常小于所述預(yù)制劑重量的lwt%，優(yōu)選小于0.5wt%。在一個優(yōu)選的方面， 本發(fā)明的預(yù)制劑不含有丙三醇、乙二醇或丙二醇并且含有不超過微量的水，如剛剛所述的。 關(guān)于此點的例外情形是較大量的水被適量的水溶性有機溶劑平衡，如上文所述。本發(fā)明所述的預(yù)制劑含有一種或多種肽活性劑。這些肽可以是天然肽或由天然肽 衍生的，或者可以是化學修飾的或完全合成的肽分子。任何氨基酸可包含在所述肽中，包括
15本文所述的那些，并且所述肽可以是化學修飾的或經(jīng)酶修飾的。典型的肽活性劑的分子量范圍為500至lOOOOOamu，顯然包括蛋白質(zhì)活性劑。在 一個實施方案中，所述肽在中性和/或生理PH下可具有至少一個陽離子電荷，最優(yōu)選地，在 pH6. 5或以上、優(yōu)選pH7. 5或以上需要至少一個陰離子反離子。所述反離子是生理上可接受 的，因此可以是鹵素或生理上可接受酸的離子。乙酸根反離子是特別優(yōu)選的，因此，在本發(fā) 明的一個實施方案中，所述活性劑是乙酸肽。在一個替代性實施方案中，所述肽活性劑可以 是基本上中性的，并且可具有pH5至pH8、優(yōu)選pH5. 2至pH7. 5的等電點。合適種類的肽的實例包括肽激素和合成類似物(例如促黃體激素釋放激素 (LHRH)和類似物(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、地蓋瑞利(degarelix))、 增泌素(incretin)及增泌素模擬物(例如GLP-1及類似物或者葡萄糖依賴性促胰島 素釋放肽(GIP)、胰高血糖素、胰島素和類似物、干擾素、加壓素、降鈣素等)、細胞因子、 抗體片段(FAb;scVF)、抗微生物肽(g，腎上腺皮質(zhì)激素抑制素(corticostatin)、防御 素、histatin)、特異性革巴向肽(例如 Current Opinion Genetics & Development 10， 71-77(2006)中所述的實施例)、毒液肽(例如芋螺肽)和免疫源性肽(例如用于疫苗接種 目的的蛋白質(zhì)片段)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述肽活性劑不是生長激素釋放抑制激素 (somatostatin)或其任何類似物或衍生物。本發(fā)明的整個說明書中通過舉例方式使用的最優(yōu)選的活性劑是GLP-1受體激動 劑。由于GLP-1為肽激素，因此典型的GLP-1受體激動劑是天然GLP-1及其類似物。一般而 言，這些物質(zhì)是肽，特別是具有約30個氨基酸的肽，例如20-48，特別是25-45 (例如25-38) 個氨基酸的肽。優(yōu)選地，此類肽在結(jié)構(gòu)上與GLP-1、艾塞那肽(extendin-4)和/或一種或多 種已知類似物相關(guān)，包括本文所列的那些。肽可僅含有選自遺傳密碼所示的20個a氨基 酸的氨基酸，或者更優(yōu)選地，可含有它們的異構(gòu)體和其他天然和非天然氨基酸(通常是a、 3或Y氨基酸，L-或D-氨基酸)和它們的類似物和衍生物。優(yōu)選的氨基酸包括上面所列 的作為已知的GLP-1類似物成分的那些。氨基酸衍生物在肽的末端處特別有用，其中所述末端氨基或羧酸酯基可被任意其 他官能團取代，所述其他官能團例如羥基、烷氧基、羧基(在N-末端)、酯基、酰胺、硫代基、 酰氨基、氨基(在C末端)、烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基、烷基(本文中指全部(^-(2(| 烷基，優(yōu)選烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基 等)、芳基(例如苯基、苯甲基、萘基等)、雜芳基或其他官能團，優(yōu)選含有至少一個雜原子并 優(yōu)選含有總共不超過20個原子，更優(yōu)選不超過10個并且最優(yōu)選不超過6個原子(任選地 排除氫)。本文所用的“GLP-1受體激動劑”表示任何GLP-1受體的任意肽激動劑，包括所有 修飾的和非天然的肽，例如本文所述的那些，顯然包括本文背景技術(shù)中所述的那些。優(yōu)選 地，這些物質(zhì)是GLP-1類似物或天然激動劑艾塞那肽(“exendin-4”)的類似物，包括來自 于人或來自于其他物種的天然形式的GLP-1和艾塞那肽(exendin-4)。這些類似物是肽、 肽衍生物或肽模擬物。肽衍生的GLP-1受體激動劑是最優(yōu)選的，例如前述的那些，特別是 GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)酰胺、利拉魯肽、AVE-010 (ZP10)、TH0318、BIM 51077、NN2211、 CJC-1131、LY315902和艾塞那肽(extendin-4)。上文中顯示了幾種優(yōu)選的GLP-1受體激動劑的具體序列，這些物質(zhì)均是非常合適的。文獻中還提供了其它合適的GLP-1受體激動 劑，特別地，這些物質(zhì)包括J Med Chem 43，1664-1669 (2000)中列舉的肽和?；?特別是 第1665頁中表1所示的GLP-1類似物)；可通過J Med. Chem. 47，4128-4134 (2004)中提供 的工作而制得的衍生物，特別是符合必需氨基酸的結(jié)構(gòu)、可利用脂肪酸衍生的位點以及第 4130頁中圖3中總結(jié)的可修飾以提高肽酶抗性的位點；已知的類似物和可通過Diabetes Metab. Res. Rev. 21，313-331 (2005)中所述的工作獲得的所有類似物，包括第322-323頁所 述的類似物以及第323-325頁所述的為肽酶抗性而衍生或制備的類似物；以及Curr. Med. Chem. 10,2471-2483(2003)中所述的所有激動劑，特別是具有第2477頁中所述的序列和修 飾的那些。因此，這些文獻，特別是構(gòu)成本申請公開內(nèi)容部分的那些部分在此明確通過引用 并入本文。在一個典型的實施方案中，所述肽活性劑(例如GLP-1受體激動劑)通常按總制 劑重量的0.02%到12%來配制。典型的值為0. 到10%，優(yōu)選0.2%到8%，更優(yōu)選為 0. 5 %到6 %。在允許的情況下，這些水平可適用于本發(fā)明的所有方面。在一個相關(guān)的實施方案中，可以在混合物不存在脂溶性酸組分的情況下以不易達 到的水平配制所述肽活性劑(例如GLP-1受體激動劑)。在這樣的一個實施方案中，所述肽 活性劑(例如GLP-1受體激動劑)的含量通常為制劑重量的至少0.7%，優(yōu)選至少1%，更優(yōu) 選至少2%。通過本發(fā)明可達到至少3%和至少4%的水平，因為負載水平高達8%、10%或 12%。如所指出的，本發(fā)明的這樣的組合物通常不僅包含非常高水平的肽活性劑(特別是 GLP-1受體激動劑)，并且貯存相當長的一段時間也是穩(wěn)定的，沒有活性劑的損失或降解， 如本文所述。這樣的一段時間通常為25°C或5°C下的至少1個月，優(yōu)選至少3個月，更優(yōu)選 為5°C或者25°C下的至少6個月。在允許的情況下，這些穩(wěn)定性水平可適用于本發(fā)明的所 有方面。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物依賴脂溶性酸的作用以允許肽活性劑(特別是 GLP-1受體激動劑)的負載高于在不存在所述酸組分情形下可達到的水平。顯然，高負載水 平是非常有利的，本發(fā)明人通過以所示量添加本文所述的脂溶性酸出乎意料地實現(xiàn)了可達 到的高得多的肽活性劑(特別是GLP-1受體激動劑)負載(參見實施例)。組合物中可負 載的肽活性劑(特別是GLP-1受體激動劑)水平可容易地通過用過量活性劑平衡組合物來 實現(xiàn)(例如通過在25°C下緩慢顛倒旋轉(zhuǎn)5天，參見實施例)。本發(fā)明的組合物可以并且優(yōu) 選地含有比在不存在脂溶性酸組分的情形下通過平衡所達到的量更多的肽活性劑(特別 是GLP-1受體激動劑)。在允許的情況下，這些水平可適用于本發(fā)明的所有方面。在所述肽活性劑是GLP-1受體激動劑的情形下，所述制劑中所包含的合適劑量和 因此導(dǎo)致的所用制劑的體積將取決于釋放速率(如所控制的，例如通過溶劑種類和所用的 量、P80含量等)和釋放持續(xù)時間，以及所期望的治療水平，具體試劑的活性以及所選擇的 具體活性劑的清除速率。通常每周持續(xù)時間貯庫的量為約0. 05mg到40mg，優(yōu)選在1到24 周并優(yōu)選2到16周(例如8、10或12周)的持續(xù)時間內(nèi)每周0. lmg到20mg。0. 05mg到 250mg每劑量的總劑量適于提供在7天到168天之間的治療水平。這優(yōu)選0. lmg到192mg， 例如0. 2mg到160mg, 0. lmg到1. 6mg, 20mg到160mg等。顯然，所述活性劑的穩(wěn)定性和釋放 速率的線性將意味著所述負載量與持續(xù)時間可能不是線性關(guān)系。每30天施用的貯庫可能 具有例如0. 2mg到20mg，或90天的貯庫具有60mg到120mg活性劑，例如本文所述的GLP-1
17受體激動劑中的一種。還明顯地是，所述具體活性劑的生物半衰期也特別重要。天然人 GLP-1 (GLP-1 (7-37)和GLP-1 (7-36)酰胺)(其為一種優(yōu)選的活性劑)的半衰期小于5分 鐘，因此為了持續(xù)釋放，將需要相對大的量(例如接近于所述范圍的較高端值)。對于具有 更長半衰期的類似物(例如艾塞那肽)而言，所需要的量顯然更低。其它活性劑的合適水 平可由本領(lǐng)域技術(shù)人員參考已知的治療水平、所期望的作用持續(xù)時間以及待注射的體積來 容易地確定。良好的基本計算是將活性劑的典型日劑量乘以貯庫持續(xù)時間的天數(shù)而得出。 然后可測試制劑的釋放線性并按照需要進行調(diào)整。本發(fā)明制劑的顯著進步在于，可以用本發(fā)明的貯庫前體來制備和施用半衰期非常 短的肽活性劑(包括天然人GLP-1 (GLP-1 (7-37)和GLP-1 (7-36)酰胺)，并且將提供幾天或 甚至幾周的控制釋放。這是在盡管所述活性劑的生物半衰期顯著短(例如小于1小時，優(yōu)選 小于15分鐘，例如小于5分鐘)的情況下實現(xiàn)的。此半衰期短的活性劑的高效遞送并不是 已知的，并且還沒有報道過能夠持續(xù)釋放天然人GLP-1的其他脂質(zhì)貯庫系統(tǒng)。因此，在一個 實施方案中，所述活性劑具有小于1小時的半衰期，例如小于15分鐘(例如GLP-1 (7-37))， 所述預(yù)制劑形成提供至少7天，優(yōu)選至少14天，更優(yōu)選至少28天的持續(xù)釋放的貯庫。本文中所用的“脂溶性酸”組分e)通常是在水性介質(zhì)(即水)中形成酸性溶液的 低分子量化合物。盡管此組分在本文中稱為“酸”并且在水溶液中用作酸，但是其通常并不 用作本發(fā)明預(yù)制劑中的典型酸，因為它們是非水性的。在一個優(yōu)選的實施方案中，該脂溶性 酸的分子量小于500amu，例如小于300amu，更優(yōu)選小于200amu。有機酸和無機酸形成優(yōu)選 的脂溶性酸，特別是具有本文所示的低分子量的那些酸。所述脂溶性酸通常具有小于5的 pKa，優(yōu)選小于4. 7，最優(yōu)選小于4. 5。所述酸還必須適于以期望水平溶解在所選的基質(zhì)系統(tǒng) 中。由于所述基質(zhì)通常是疏水性的或兩性的，因此合適的酸在本文中被稱為“脂溶性的”。 任意酸在任意特定基質(zhì)系統(tǒng)中的適用性將由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通過簡單的常規(guī)測試來 確定。由于所述脂溶性酸是作為胃腸外藥物釋放系統(tǒng)的一部分施用的，所以在相關(guān)量中的 生物相容性也是必需的。特別優(yōu)選的脂溶性酸選自苯甲酸、檸檬酸、磺酸(例如甲磺酸、苯 磺酸或甲苯磺酸)和氫鹵酸(例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)。最優(yōu)選的脂溶性酸是苯甲酸、 檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和鹽酸。在本發(fā)明的一個替代性實施方案中，所述脂溶性酸不是氫鹵酸(例如不是鹽酸、 不是氫溴酸和/或不是氫碘酸)。在該實施方案中，優(yōu)選所述脂溶性酸為苯甲酸、檸檬酸或 磺酸。所述脂溶性酸在本文中被稱為“酸”，在一個優(yōu)選的方面，它們被配制成至少基本 上是游離酸形式的酸。然而，在一個替代性的方面，所述脂溶性酸可以是本文所述的相應(yīng)酸 的鹽，其中所述反離子是生理上可接受的離子，例如堿金屬或堿土金屬陽離子，銨離子或取 代的銨離子。顯然，這些離子的混合物也是合適的。在一個相應(yīng)的實施方案中，所述反離子 是肽活性劑的陽離子，或包含所述肽活性劑的陽離子的離子混合物。所述脂溶性酸在本發(fā)明組合物中的功能不是顯而易見的。由于所述組合物基本上 不含有水，所以不直接應(yīng)用水性氫離子濃度(其作為正常PH的基礎(chǔ))，并且所述脂溶性酸必 須在這些系統(tǒng)中具有其它作用。不受理論約束，認為所述脂溶性酸的離子起到穩(wěn)定所述肽 活性劑(例如GLP-1受體激動劑)的溶出的作用，所述活性劑通常也被配制成鹽(通常為 乙酸鹽)。然而，本發(fā)明人已觀察到游離酸形式的脂溶性酸在穩(wěn)定高水平活性劑的溶出方面比相應(yīng)的鹽顯著更有效。這認為是由于離子形式的脂溶性更低而造成的，特別是在陽性 反離子的脂溶性差的情形下。這可能是本發(fā)明所有實施方案的情形，但尤其適用于GLP-1 受體激動劑的情形。在使用酸鹽的情況下，所述反離子必須明顯是生物可耐受的，但是優(yōu)選 反離子是有機反離子，例如銨離子(例如R4N+，其中4個R基團各自為H或有機基團 (例如烴基或雜環(huán))，其可相連而形成環(huán)，并且優(yōu)選不超過3個R基團是H)。所述脂溶性酸 優(yōu)選不包含金屬離子(例如堿金屬離子或堿土金屬離子)，例如鈉、鉀、鎂或鈣離子。所述脂 溶性酸的鈉離子(例如檸檬酸鈉)優(yōu)選不存在于所述制劑中，和/或不被添加到其中或配 制在其中。并且，這可以是本發(fā)明所有實施方案的情形，但尤其適用于GLP-1受體激動劑的 情形。在本發(fā)明的所有方面，所述脂溶性酸(組分iv)/e))通常以肽活性劑脂溶性酸的 摩爾比為1 1-1 30存在，優(yōu)選1 1-1 20，例如1 1-1 15，最優(yōu)選1 2-1 10。 由于典型的脂溶性酸相對于肽活性劑是低分子量的，所以脂溶性酸的重量比可相對小。例 如，就小分子量的PH調(diào)節(jié)劑(例如小于500amu)而言，組合物的0. 1_5%、優(yōu)選0. 2_2%可 以是脂溶性酸。糖組分可以存在于本發(fā)明的組合物中，其還可起到增加活性劑的負載和穩(wěn)定 性的作用。優(yōu)選的糖組分包括乳糖，更優(yōu)選蔗糖或海藻糖。當存在時，所述糖組分可以 0. l-20wt%、優(yōu)選 0. 5-10wt%，更優(yōu)選 l-5wt%存在。或者，所述組合物可以不存在糖組分，例如可不存在蔗糖，不存在乳糖和/或不存 在海藻糖。這些糖也可以低水平存在，從而所述糖(例如蔗糖、乳糖和/或海藻糖)可各自 獨立地以0-1%、優(yōu)選0-0. 5%存在。當所述脂溶性酸是檸檬酸或檸檬酸鹽時，對GLP-1的穩(wěn)定化是非常有效的。在一 個實施方案中，檸檬酸允許GLP-1組合物中不存在任何糖組分。因此，當使用GLP-1和檸檬 酸鹽時，其可以是不存在糖組分，特別是不存在蔗糖、乳糖或海藻糖?；蛘?，當存在時，所述 糖組分小于lwt%，優(yōu)選小于0. 5wt%。在一個替代性實施方案中，組合物中可以存在糖(例如蔗糖、乳糖或優(yōu)選海藻 糖)，特別是以大于存在，例如1.5-5%。在這些組合物中，優(yōu)選在所述肽活性劑是 GLP-1受體激動劑(特別是人GLP-1)的情況下，所述肽活性劑的水平高于2wt%，優(yōu)選高 于2. 5wt%，例如至少3wt%0合適的范圍包括總組合物的2-15wt%，例如2. 5_12wt%，或 3-10wt%。因此，當使用檸檬酸鹽時，GLP-1和糖(例如蔗糖、乳糖和/或海藻糖)以至少
例如1-3%存在于所述制劑中，優(yōu)選以大于2wt%配制GLP-1。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述組合物(預(yù)制劑和所得貯庫)可包含 至少一種生物相容性聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇(PEG)片段化試劑，例如PEG接枝的脂質(zhì)和/ 或表面活性劑。這些試劑可用于所有組合物中，并且被認為即使在低濃度下也可提高所述 肽活性劑(例如GLP-1受體激動劑)的穩(wěn)定性。但是，在特別有利的實施方案中，它們可非 常有效地用于提供具有較短持續(xù)時間(例如5到30天，特別是7到21天)的貯庫。這是 因為這樣的組分傾向于將所述貯庫原位片段化為更小的片，由此所述貯庫的降解不僅僅是 生物降解，也有“物理”侵蝕，因此使得釋放更快(但仍然沒有任何顯著的突釋)。利用本文 所述的脂質(zhì)基質(zhì)，這些是最優(yōu)選的。如果將這樣的片段化試劑組分納入所述基于脂質(zhì)的預(yù)制劑中，則所述片段化試
19劑組分的含量將為0. 1-30%，更優(yōu)選0.5-25%，最優(yōu)選2-20%。特別地，0.1-1% (優(yōu)選 0. 2-0.7%)特別可用于穩(wěn)定所述活性劑(例如GLP-1受體激動劑)，并且1_25%，優(yōu)選 5-20%在控制所述貯庫的釋放時間方面是有利的。包含片段化試劑的其他優(yōu)點在于從長期 使用的觀點來看其可能是有利的。GLP-1受體激動劑貯庫產(chǎn)品的使用者以及許多其它肽貯 庫產(chǎn)品的使用者通常是長期使用者，這樣的貯庫受侵蝕比較快并因此所述貯庫從注射部位 較快消失，這使得所述部位可以較早再次使用并導(dǎo)致所述注射部位附近結(jié)締組織的較少形 成。另外，包含這樣的試劑甚至可以改善已經(jīng)是良好的生物耐受性/生物相容性。最優(yōu)選的片段化試劑是聚山梨醇酯80(P80)。其他有用的試劑包括其他的 聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)，PEG化磷脂(PEG-脂質(zhì)，例如DSPE-PEG (2000)、 DSPE-PEG (5000)、DOPE-PEG (2000)和 DOPE-PEG (5000))，Solutol HS 15，PEG 化脂肪酸(例 如PEG-油酸酯)，嵌段共聚物例如Pluronic F127和Pluronic F68，乙氧基化蓖麻油 衍生物(例如Chremophore)，PEG化脂肪酸甘油酯(例如來自Nikko Chemicals的TMG0-15) 和PEG化生育酚(例如來自Eastman的被稱為維生素ETPGS的d- a -生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯)。作為粉末的肽活性劑(例如GLP-1受體激動劑)(例如在本發(fā)明所述的藥盒中)， 和溶解于所述脂質(zhì)制劑中的活性劑，可通過某些穩(wěn)定化添加劑來獲得穩(wěn)定性(儲存穩(wěn)定性 和體內(nèi)穩(wěn)定性)。這些添加劑包括糖類(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)，聚合物(例如多元 醇，如羧甲基纖維素)，少量的表面活性劑(例如P80-見上文)，抗氧化劑(例如抗壞血酸、 EDTA和檸檬酸)，氨基酸(例如甲硫氨酸、谷氨酸、賴氨酸等)以及陰離子脂質(zhì)和表面活性 劑(例如二油?；字８视?D0PG)、棕櫚酰油酰磷脂酰甘油(P0PG)和油酸(0A))。一種優(yōu)選的添加劑是基于硫醇的抗氧化劑?；旧吓c所有有機分子相似，脂質(zhì)和 生物活性劑對氧化是熱力學不穩(wěn)定的。因此，許多脂質(zhì)制劑，包括含有生物活性劑(例如 API)的那些在貯存時易于降解，特別是被氧化。遺憾的是，許多常用的抗氧化劑與脂質(zhì)系統(tǒng)不是高度相容的。實際上，本發(fā)明人已 出乎意料地確定了一些常用于之前系統(tǒng)中的抗氧化劑可導(dǎo)致脂質(zhì)系統(tǒng)中活性劑的降解增 加。對于肽活性劑而言情況尤其如此。因此，本發(fā)明人分析了多種與基于脂質(zhì)的基質(zhì)系統(tǒng) 一起使用的可能的抗氧化劑化合物和種類，并且出乎意料地發(fā)現(xiàn)，一種具體種類的抗氧化 劑通常并不是很適于用在這些系統(tǒng)中。本發(fā)明人現(xiàn)在已確定了巰基化抗氧化劑，特別是單硫代甘油(MTG)、半胱氨酸和半 胱氨酸類似物例如N-乙酰半胱氨酸在基于脂質(zhì)的系統(tǒng)中非常有效，特別是與本文所示的 脂溶性酸相組合時。因此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，抗氧化劑組分包括巰基化抗 氧化劑，優(yōu)選巰基化糖、巰基化氨基酸、巰基化氨基酯或巰基化多元醇。單硫代甘油、N-乙 酰半胱氨酸或半胱氨酸是優(yōu)選的巰基化抗氧化劑。所述抗氧化劑組分通常以總預(yù)制劑的0.01-2.的范圍存在。最優(yōu)選 0. 05-1. 0wt%，大約0. 2-0. 5wt%的抗氧化劑(特別是MTG)是特別優(yōu)選的，特別是與本文上 下文所示的其它優(yōu)選組分和范圍相組合時。一般性使用巰基化抗氧化劑以及特別使用MTG的原因是未知的。不受理論約束， 認為根據(jù)已經(jīng)建立的過氧化自由基(R00O被中和的機制，MTG用作有效的斷鏈供體抗氧 化劑(chain-breaking donatingantioxidant)。其被巰基化抗氧化劑淬滅打斷了進一步的氧化降解循環(huán)。硫醇例如MTG和N-乙酰半胱氨酸也可使某些組分由其氧化形式再生。利用許多不同的抗氧化劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，巰基化抗氧化劑在抑制生物活性劑 的氧化降解方面出乎意料地比其它抗氧化劑更有效。巰基化抗氧化劑還可與本發(fā)明的脂溶 性酸相組合而在維持所述肽活性劑和完整預(yù)制劑的化學物理穩(wěn)定性方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。本發(fā)明所述的預(yù)制劑通常被配制為腸胃外施用。該施用通常不是血管內(nèi)方法而優(yōu) 選皮下(s.c.)、腔內(nèi)或肌內(nèi)(i.m.)的方法。通常所述施用通過注射進行，所述術(shù)語“注射” 在本文中用于表示例如利用針、導(dǎo)管或非針頭(needle-less)(無針頭)注射器使所述制劑 穿過皮膚的任何方法。然而，可利用本發(fā)明制劑的高負載和其它有益特征進行非胃腸外施 用，包括局部或全身施用給皮膚、粘膜、鼻、口頰和/或口腔。優(yōu)選地，這樣的非胃腸外施用 是局部使用。優(yōu)選的腸胃外施用是通過肌內(nèi)注射或皮下注射來進行的，最優(yōu)選地通過深層皮下 注射來進行。本發(fā)明所述組合物的一個重要特征是其可通過肌內(nèi)注射和皮下注射以及其他 途徑來施用而沒有毒性或明顯的局部效應(yīng)。其也適于腔內(nèi)施用。與一些目前貯庫所使用的 (深層)肌內(nèi)注射相比，深層皮下注射具有對對象而言深度較淺和痛苦較少的優(yōu)點，由于其 結(jié)合了注射的簡易性和局部副作用的低風險，所以在目前情況下是技術(shù)上最合適的。本發(fā) 明人的一個出乎意料的發(fā)現(xiàn)是所述制劑通過皮下和肌內(nèi)注射提供了在可預(yù)期時間段內(nèi)活 性劑的持續(xù)釋放。因此，這允許注射部位可廣泛變化，并允許待施用的劑量而不必細致考慮 注射部位的組織深度。本發(fā)明優(yōu)選的基于脂質(zhì)基質(zhì)的預(yù)制劑提供了在暴露于水性流體、特別是體內(nèi)的水 性流體時的非層狀液晶貯庫組合物。本文所用的術(shù)語“非層狀”用于表示正或反液晶相(例 如立方相或六方相)或L3相或其任意組合。術(shù)語液晶表示所有六方相、所有立方相液晶和 /或其所有混合物。除非另外說明，否則本文所用的六方相表示“正”或“反”六方相(優(yōu)選 反六方相)，“立方相”表示任何立方液晶相。本領(lǐng)域技術(shù)人員參照本文以及W02005/117830 所提供的說明書和實施例，可毫無困難地確定那些具有合適相行為的組合物，但是對相行 為而言，最有利的組成范圍是組分a b的比例接近于等量(例如約35 65到65 35， 優(yōu)選42 58到58 42，最優(yōu)選為46 54到54 46)。重要的是，應(yīng)理解本發(fā)明所述的預(yù)制劑是低粘度的。由于所有液晶相都具有明顯 高于可通過注射器或噴霧器施用的粘度，因此這些預(yù)制劑不能采取任何大量液晶相的形 式。因此，本發(fā)明所述的預(yù)制劑是非液晶態(tài)的，例如溶液、“或“相，特別是溶液或L2相。本 文通篇所用的1^2相優(yōu)選是含高于10wt%的具有粘度降低效應(yīng)的溶劑(組分c)的“溶脹”L2 相。這與“濃縮的”或“未溶脹的”不含溶劑、或含有較少量溶劑、或含有不提供粘度降低的、 與本文所述含氧低粘度溶劑相關(guān)的溶劑(或混合物)的“相形成對比。在施用時，本發(fā)明優(yōu)選的基于脂質(zhì)的預(yù)制劑經(jīng)歷從低粘度混合物到高粘度(通常 組織粘著的)貯庫組合物的相結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。通常，這是從分子混合物、溶脹的L2和/或L3相 到一種或多種(高粘度)液晶相(例如正或反六方液晶相或立方液晶相或其混合物)的轉(zhuǎn) 變。在施用后還可能發(fā)生另外的相轉(zhuǎn)變。顯然，本發(fā)明的功能化不需要完全的相轉(zhuǎn)變，但是 至少所施用混合物的表面層會形成液晶結(jié)構(gòu)。通常，該轉(zhuǎn)變對所施用制劑的至少所述表面 區(qū)域而言是快速的(該部分直接和空氣、體表和/或體液相接觸)。這最優(yōu)選用幾秒鐘或幾 分鐘(例如1秒鐘到高達30分鐘，優(yōu)選高達10分鐘，更優(yōu)選5分鐘或更短)。組合物的其余部分可較慢地通過擴散和/或由于表面區(qū)域分散而相變?yōu)橐壕唷２皇芾碚摷s束，認為本發(fā)明的預(yù)制劑在暴露(例如暴露于體液中)時會失去其包 含的一些或全部有機溶劑(例如通過擴散)并從身體環(huán)境(例如體內(nèi)環(huán)境)中吸收水性流 體。在?；腔|(zhì)的情況下，這導(dǎo)致隨溶劑丟失而粘性迅速增加；在脂質(zhì)基質(zhì)的情況下，至 少制劑的一部分優(yōu)選產(chǎn)生非層狀的、特別是液晶相的結(jié)構(gòu)。在大多數(shù)情況下，這些非層狀結(jié) 構(gòu)是高粘度的，并且不易于溶解或分散進入所述體內(nèi)環(huán)境中。結(jié)果是在體內(nèi)產(chǎn)生只有有限 區(qū)域暴露于體液的整體式“貯庫”。另外，由于所述非層狀結(jié)構(gòu)具有大的極性、非極性和邊 界性區(qū)域，因此脂質(zhì)貯庫在溶解和穩(wěn)定所述活性劑(例如肽)以及保護其免受降解機制影 響方面是非常有效的。由于從所述預(yù)制劑形成的貯庫組合物在幾天、幾周或幾個月的時間 內(nèi)逐漸降解，因此所述活性劑從所述組合物中逐漸釋放和/或擴散。由于所述貯庫組合物 內(nèi)的環(huán)境是相對受保護的，因此本發(fā)明的預(yù)制劑對具有相對低生物半衰期的活性劑(見上 文)是非常合適的。由本發(fā)明預(yù)制劑形成的貯庫系統(tǒng)在保護活性劑免受降解并從而允許延長釋放時 間方面是非常有效的。已經(jīng)進行了在已知的PLGA緩慢釋放產(chǎn)品與本發(fā)明的含GD0、大豆PC、 乙醇和活性劑的優(yōu)選制劑之間的對比測試。這些測試表明，本發(fā)明的制劑在模擬的體內(nèi)條 件下比已知組合物降解更少。因此，本發(fā)明的制劑可以提供GLP-1受體激動劑的體內(nèi)貯庫， 其需要每7天到360天(例如20天到360天)僅施用一次，優(yōu)選30天到240天(例如30 天到168天)，更優(yōu)選60天到180天(例如約90天，比如60天至120天或90 士 7天)?；?者，在另外的優(yōu)選實施方案中，所述持續(xù)時間稍微短些，優(yōu)選10天到240天(例如20天到 168天)，更優(yōu)選14天到180天(例如約60天，比如6周至10周)。顯然，對于患者的舒 適性和依從性來說，較長的穩(wěn)定釋放時間是理想的，如果所述組合物不能自施用，則只需要 健康專業(yè)人員花費較少的時間。當所述組合物自施用時，通過以周計(例如每7天，任選地 士1天)或以月計(例如每28或30天(任選地士 7天))的施用，可以有助于患者的依從 性，從而使得施用者不會忘記需要施用。本發(fā)明所述貯庫前體的一個相當大的優(yōu)點在于它們是穩(wěn)定的均勻相。也就是說， 它們可在室溫或冰箱溫度下儲存相當長的一段時間(優(yōu)選至少6個月)而不發(fā)生相分離。 還提供了有利的儲存和容易施用的優(yōu)點，這允許通過注射選定的體積，根據(jù)個體對象的種 屬、年齡、性別、體重和/或身體狀況來選擇GLP-1受體激動劑的劑量。因此，本發(fā)明提供了 包括針對個體、特別是根據(jù)對象體重選擇特定的劑量進的方法。此劑量選擇方法是對施用 體積的選擇。結(jié)合本文所述的特征和優(yōu)選特征，本發(fā)明的預(yù)制劑可以獨立地或組合地具有下述 優(yōu)選特征中的一個或多個本文中所述的所有比例均可任選地變化高達所示量的10%，任選并優(yōu)選地變化高 達所示量的5% ；組分a)包含⑶0，基本上由⑶0組成，或者優(yōu)選由⑶0組成；組分b)包含大豆PC，基本上由大豆PC組成，或者優(yōu)選由大豆PC組成；組分c)包含1、2、3或4碳醇，基本上由1、2、3或4碳醇組成，或者優(yōu)選由1、2、3 或4碳醇組成，所述醇優(yōu)選異丙醇，或更優(yōu)選乙醇；組分e)包含以下物質(zhì)，基本上由以下物質(zhì)組成，或者優(yōu)選由以下物質(zhì)組成磺酸
22或氫鹵酸，優(yōu)選甲磺酸(MeSulf)、苯磺酸(BzSulf)、甲苯磺酸(TSulf)、苯甲酸、檸檬酸或無 水氫氯酸；所述預(yù)制劑包含至少一種選自本文所述的或引用的那些GLP-1受體激動劑，優(yōu)選 GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)酰胺、利拉魯肽、AVE-010、TH-0318、LY548806 或艾塞那肽；所述預(yù)制劑具有本文所述的低粘度。所述預(yù)制劑在體內(nèi)施用時形成如本文所述的液晶相。所述預(yù)制劑在體內(nèi)施用后產(chǎn)生貯庫，所述貯庫在至少7天、優(yōu)選至少21天、更優(yōu)選 至少30天的時間內(nèi)以治療水平釋放至少一種GLP-1受體激動劑。與不存在pH調(diào)節(jié)劑(脂溶性酸)組分e)的情形下穩(wěn)定存在于相同制劑中的肽活 性劑(例如GLP-1受體激動劑)的量相比，所述預(yù)制劑具有更高的負載。與不存在pH調(diào)節(jié)劑組分e)的情形下在相同制劑中在25°C下通過平衡可獲得的肽 活性劑(例如GLP-1受體激動劑)的量相比，所述預(yù)制劑具有更高的負載。結(jié)合本文所述的特征和優(yōu)選特征，本發(fā)明的治療方法可以獨立地或組合地具有以 下優(yōu)選特征中的一種或多種所述方法包括施用具有一種或多種上述優(yōu)選特征的至少一種制劑；所述方法包括通過肌內(nèi)注射、皮下注射或優(yōu)選深層皮下注射施用如本文所述的至 少一種制劑；所述方法包括通過本文所述的預(yù)充填的施用裝置施用；所述方法包括通過不大于20號、優(yōu)選小于20號、最優(yōu)選23號或更小的針來施用；所述方法包括每7天到360天、優(yōu)選每7天到120天、更優(yōu)選每14天到60天的單
次施用。所述方法包括每14天到180天、更優(yōu)選約60天的單次施用。結(jié)合本文所述的特征和優(yōu)選特征，本文所述預(yù)制劑在制備藥物中的用途可以獨立 地或組合地具有以下優(yōu)選特征中的一種或多種所述用途包括使用至少一種具有一種或多種如上所述優(yōu)選特征的制劑；所述用途包括制備用于通過肌內(nèi)注射、皮下注射或優(yōu)選深層皮下注射來施用本文 所述的至少一種制劑的藥物。所述用途包括制備用于通過本文所述的預(yù)充填施用裝置施用的藥物；所述用途包括制備用于通過不大于20號、優(yōu)選小于20號、最優(yōu)選23號或更小的 針來施用的藥物；所述用途包括制備用于每7天到360天、優(yōu)選每7天到120天、更優(yōu)選每14天到 60天施用一次的藥物。結(jié)合本文所述的特征和優(yōu)選特征，本發(fā)明的預(yù)充填裝置可以獨立地或組合地具有 以下優(yōu)選特征中的一種或多種所述裝置包含本文所述的優(yōu)選制劑；所述裝置包含小于20號、更優(yōu)選不大于23號的針；所述裝置包含0. 05mg到250mg、優(yōu)選0. lmg到lOOmg、更優(yōu)選l_50mg的GLP-1受 體激動劑的單劑量；所述裝置包含約0. 05mg 到 250mg 的 GLP-1 (7-37)、GLP_1 (7-36)酰胺、TH-0318、利拉魯肽或AVE-010 ；所述裝置包含即時注射形式的本發(fā)明組合物的均勻混合物；所述裝置包含用于與GLP-1受體激動劑組合從而形成本發(fā)明預(yù)制劑的組分a)到 c)的制劑。所述裝置包含用于與組分a)到c)的制劑組合從而形成本發(fā)明預(yù)制劑的GLP-1受 體激動劑。所述裝置包含不超過5ml，優(yōu)選不超過3ml，更優(yōu)選不超過2ml的施用總體積。結(jié)合本文所述的特征和優(yōu)選特征，本發(fā)明的藥盒可以獨立地或組合地具有以下優(yōu) 選特征中的一種或多種所述藥盒包含本文所述的優(yōu)選制劑；所述藥盒包含本文所述的預(yù)充填裝置；所述藥盒包含小于20號、優(yōu)選不大于23號的針；所述藥盒包含0. 05mg到250mg、優(yōu)選0. lmg到lOOmg、更優(yōu)選l_50mg的GLP-1受 體激動劑的單劑量；所述藥盒包含約0. 05mg 到 250mg 的 GLP-1 (7-37)、GLP_1 (7-36)酰胺、TH-0318、利 拉魯肽或AVE-010 ；所述藥盒包含“雙室藥盒(two compartment kit) ”，所述“雙室藥盒”包含至少兩 個容器，其分別含有本發(fā)明的脂質(zhì)制劑和GLP-1受體激動劑粉末。所述藥盒包含不超過5ml、優(yōu)選不超過3ml、更優(yōu)選不超過2ml的施用總體積。所述藥盒包含通過按本文所述的途徑和/或頻率施用的說明；所述藥盒包含用于本文所述治療方法中的施用說明?，F(xiàn)在將參照下述非限定性實施例和附圖來進一步說明本發(fā)明，其中

圖1顯示添加溶劑的粘度降低效應(yīng)。圖2顯示支持利用本發(fā)明制劑組合物獲得的非常有利的貯存穩(wěn)定性的穩(wěn)定性數(shù) 據(jù)。圖3顯示本發(fā)明組合物在5°C下貯存4周后分解產(chǎn)物的水平。實施例實施例1 貯庫中各種液晶相通過選擇組合物的可獲得性制備了含有不同比例的磷脂酰膽堿(“PC”-Lipoid S100)和甘油二油酸酯(⑶0) 并且以EtOH作為溶劑的注射制劑，以舉例說明各種液晶相可在用過量水來平衡所述貯庫 前體制劑后獲得。在玻璃瓶中稱量合適量的PC、⑶0和EtOH，將混合物置于振蕩器上直到所述PC完 全溶解而形成澄清的液體溶液。然后加入⑶0以形成可注射的均勻溶液。將各制劑注射進瓶中并用過量水來平衡。在25 °C下在交叉偏振光之間視覺評估相 行為。結(jié)果如表1所示。表 1
24 L2 =反膠束相12 =反立方液晶相Hn =反六方液晶相La =層狀相實施例2:添加溶劑(EtOH、PG和NMP)的PC/⑶0(5 5)或PC/⑶0(4 6)的粘
度根據(jù)實施例1中所述的方法制備了含有約25% EtOH的PC/⑶0/Et0H混合物。利用 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(真空，40°C 1小時，然后50°C 2小時)除去混合物中所有或幾乎所有的EtOH， 在玻璃瓶中將所得混合物稱重，然后加入1%、3%、5%、10%或20%的溶劑(EtOH，丙二醇 (PG)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))。使樣品平衡數(shù)天，然后利用配備自動間隙設(shè)定的CarriMed CSL 100流變儀測量粘度。該實施例清楚地說明，需要含有某些貯庫前體的溶劑以獲得可注射的制劑(參見 圖1)。不含溶劑的PC/GD0混合物的粘度隨PC比例的增加而增加。溶劑含有低PC/GD0比 例(更多GD0)的體系是可與較低濃度的溶劑一起注射的。實施例3 貯庫制劑在大鼠中的降解將不同體積(l、2、6ml/kg)的C庫前體(36wt%PC,54wt% GD0 和 10wt% EtOH)注 射到大鼠中并在14天后再除去。發(fā)現(xiàn)在這個時間后大鼠皮下仍然存在大量的制劑，參見表 3。表3 實施例4 不含pH調(diào)節(jié)劑的GLP-1制劑的制備下表中顯示實施例4-8中所用的GLP-1物質(zhì)和賦形劑。
實施例4-8中所用的GLP-1物質(zhì)和賦形劑 將含有1. 08g SPC、1. 08g GD0、0. 08g EtOH 和 0. 26g PG 的脂質(zhì)制劑混合在 5mL 玻 璃瓶中(組成SPC/⑶0/Et0H/PG = 43. 2/43. 2/3. 2/10. 4wt% )0室溫下將所述瓶置于混 合臺(滾轉(zhuǎn)混合)上約2小時。獲得透明的均勻制劑。將0.02g GLP-I(Ac)稱量進2mL玻璃瓶中，加入上文制備的1.98g脂質(zhì)制劑 (GLP-I(Ac)總負載為)。在渦旋混合器上混合所述制劑(以將所述GLP-I (Ac)粉末 分散在所述制劑中)，然后在室溫下置于混合臺上進行連續(xù)滾轉(zhuǎn)混合。5天后，通過視覺評 價，所述樣品仍然含有很多未溶解的GLP-I (Ac)，因此，以5000rpm離心所述樣品15分鐘以 得到澄清的上清液。通過正相(NP) HPLC法利用UV檢測測定所述上清液中GLP-I的濃度。樣品中所測定的GLP-I (等價物堿-GLP-I (0))濃度為6. 25mg/g(0. 625wt% )。由 于使用長的平衡時間(5天)，所以取該值作為不添加pH調(diào)節(jié)劑的脂質(zhì)制劑中可達到的最大 GLP-I濃度。實施例5 以甲磺酸(MeSulf)作為pH調(diào)節(jié)劑的GLP-I制劑的制備如實施例4 所述制備含有 SPC、GD0、EtOH, PG 和 MeSulf (Sigma-Aldrich, 瑞典)的脂質(zhì)制劑。所述脂質(zhì)組合物如下SPC/⑶O/EtOH/PG/MeSulf = 43. 2/43. 2/3. 0/10. 0/0. 5wt%。將所需量的GLP-I (Ac)粉末稱量進2mL玻璃瓶中，然后以適于實現(xiàn)約3_6wt % GLP-I(O)的標稱藥物負載量加入所述脂質(zhì)制劑。將所述樣品短暫渦旋，然后在室溫下連續(xù) 滾轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)直到得到完全均勻透明的樣品(1-3天)。下表中給出了通過HPLC測定的各制劑中GLP-I的濃度(以等量物GLP-I堿即 GLP-I (0)表示)。含有MeSulf的脂質(zhì)制劑中的GLP-1藥物負載 *計算為作為ρΗ調(diào)節(jié)劑的MeSulf所測定的GLP-I (0)的濃度與不含MeSulf的制 劑(實施例4)的濃度的比例實施例6 含有作為ρΗ調(diào)節(jié)劑之無水氯化氫(HCl)的GLP-1制劑的制備如實施例4所述制備含有SPC、( 0、PG和EtOH · HCl (在EtOH中的1. 25Μ HCl,來自Fluka,瑞典)的脂質(zhì)制劑。所述脂質(zhì)組合物如下:SPC/⑶0/PG/Et0H · HCl = 43. 0/43. 0/10. 0/4. 0wt% ) 將所需量的GLP-I (Ac)粉末稱量進2mL玻璃瓶中，然后加入所述脂質(zhì)制劑。將所 述樣品短暫渦旋，然后在室溫下連續(xù)滾轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)直到得到完全均勻透明的樣品(1天)。下表中給出了通過HPLC測定的制劑中GLP-I的濃度(以GLP-1堿即GLP-1 (0)表 示)°含有HCl的脂質(zhì)制劑中的GLP-I藥物負載 *計算為利用作為ρΗ調(diào)節(jié)劑的HCl所測定的GLP-I(O)濃度與不含HCl的制劑(實 施例4)的濃度的比例實施例7 以甲磺酸(MeSulf)作為ρΗ調(diào)節(jié)劑的含有聚山梨醇酯80 (Ρ80)的GLP-I 制劑的制備如實施例4所述制備含有SPC、( 0、Ρ80 (Croda,美國)、EtOH, PG和 MeSulf的脂質(zhì)制劑。所述脂質(zhì)組合物如下SPC/⑶0/P80/Et0H/PG/MeSulf = 41. 0/41. 0/5. 0/3. 0/10. 0/0. 5wt% )。將所需量的GLP-I (Ac)粉末稱量進2mL玻璃瓶中，然后以適于實現(xiàn)3、4、5和6wt % GLP-I(O)的標稱藥物負載量加入所述脂質(zhì)制劑。將所述樣品短暫渦旋，然后在室溫下連續(xù)滾轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)直到得到完全均勻透明的樣品(1-3天)，這表明GLP-I已完全溶解在所述脂質(zhì)制 劑中。實施例8 含有MeSulf作為pH調(diào)節(jié)劑的制劑中GLP-1的穩(wěn)定性如實施例4所述制備含有MeSulf的脂質(zhì)制劑。將所需量的GLP-I (Ac)粉末稱量進6mL瓶中，然后以適于實現(xiàn)3wt% GLP-I (0)的 標稱藥物負載量加入所述脂質(zhì)制劑。將所述樣品短暫渦旋，然后在室溫下連續(xù)滾轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)直 到得到完全均勻透明的樣品(1-3天)。下表中給出了所述樣品的標稱組成。用于穩(wěn)定性研究的制劑的標稱組成(wt%) * 等價物 GLP-I 游離堿(GLP-1 (0))。#來自德國Lipoid的合成二油酰基磷脂酰膽堿(DOPC)。將所述樣品填裝在ImL玻璃瓶中，蓋上涂有Teflon的橡膠塞，貯存在5°C下的 Termak氣候室中。4周后，取出樣品，利用正相HPLC法和UV檢測(214nm)來分析GLP-I含 量、ID和降解產(chǎn)物。圖2和圖3中所示的結(jié)果表明了所述制劑的非常有利的貯存穩(wěn)定性， 在所研究的時間段內(nèi)，GLP-I基本上不降解(在測定的誤差限度內(nèi))。
權(quán)利要求
一種非水性預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑；以及iv)至少一種脂溶性酸。
2.權(quán)利要求1的非水性預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物i)基于脂質(zhì)的緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑；以及iv)至少一種脂溶性酸。
3.權(quán)利要求1或2的非水性預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物a)至少一種中性二?；|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；d)至少一種肽活性劑；以及e)至少一種脂溶性酸；其中所述預(yù)制劑在與水性流體接觸后形成或者能夠形成至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的非水性預(yù)制劑，其包含以下物質(zhì)的低粘度混合物a)至少一種二酰基甘油；b)至少一種磷脂酰膽堿；c)至少一種含氧的有機溶劑；d)至少一種肽活性劑；以及e)至少一種脂溶性酸；其中所述預(yù)制劑在與水性流體接觸后形成或者能夠形成至少一種液晶相結(jié)構(gòu)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的非水性預(yù)制劑，其中所述肽活性劑是GLP-1受體激動劑。
6.權(quán)利要求3-5的非水性預(yù)制劑，其中組分a)以30-70wt%的水平存在。
7.權(quán)利要求3-6的非水性預(yù)制劑，其中組分b)以30-60wt%的水平存在。
8.權(quán)利要求1-7的非水性預(yù)制劑，其中所述有機溶劑以0.l_20wt%的水平存在。
9.權(quán)利要求1-7的非水性預(yù)制劑，其中所述有機溶劑包含乙醇和任選的丙二醇。
10.一種將肽活性劑(特別是GLP-1受體激動劑)遞送給人或非人動物(優(yōu)選哺乳動 物)體的方法，所述方法包括腸胃外施用包含以下物質(zhì)的低粘度混合物的非水性預(yù)制劑i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)；以及iv)至少一種脂溶性酸。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述非水性預(yù)制劑是權(quán)利要求1-9中任一項所述的預(yù)制劑。
12.—種制備貯庫型組合物的方法，所述方法包括在體內(nèi)將包含以下物質(zhì)的低粘度混 合物的非水性預(yù)制劑暴露于水性流體i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)；以及iv)至少一種脂溶性酸。
13.一種用于形成適于將肽生物活性劑施用給對象(優(yōu)選哺乳動物)的非水性預(yù)制劑 的方法，所述方法包括形成以下物質(zhì)的低粘度混合物i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；以及溶解或分散至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)和至少一種脂溶性酸在所述 低粘度混合物中，或者在形成所述低粘度混合物之前，將至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)和至 少一種脂溶性酸溶解或分散在組分i)或ii)的至少一種中。
14.以下物質(zhì)的低粘度混合物在制備用于持續(xù)施用所述肽活性劑的非水性預(yù)制劑中的 用途i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑(優(yōu)選GLP-1受體激動劑)；以及iv)至少一種脂溶性酸。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述低粘度混合物如權(quán)利要求1-9中任一項所定義。
16.一種治療人或非人哺乳動物對象的方法，包括向所述對象施用權(quán)利要求1-9中任 一項的非水性預(yù)制劑。
17.權(quán)利要求16的方法，用于治療有此需要的人或非人哺乳動物對象，以治療選自以 下的至少一種病癥糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和肥胖，其中所述預(yù)制劑包含 GLP-1受體激動劑。
18.一種美容性處理人或非人哺乳動物對象的方法，包括向所述對象施用權(quán)利要求 1-9中任一項的非水性預(yù)制劑。
19.以下物質(zhì)在制備用于體內(nèi)形成用于治療I型糖尿病、II型糖尿病、超重和/或肥胖 之貯庫的低粘度預(yù)制劑藥物中的用途a)至少一種中性二?；|(zhì)和/或生育酚；b)至少一種磷脂；c)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；d)至少一種GLP-1受體激動劑；以及e)至少一種脂溶性酸。
20.一種預(yù)充填的施用裝置，其包含權(quán)利要求1-9中任一項的預(yù)制劑。
21.一種藥盒，其包含權(quán)利要求20的施用裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及由以下物質(zhì)的低粘度混合物形成的組合物i)非聚合物緩慢釋放基質(zhì)；ii)至少一種生物相容性(優(yōu)選含氧的)有機溶劑；iii)至少一種肽活性劑；以及iv)至少一種脂溶性酸。本發(fā)明還涉及治療方法，所述方法包括施用所述組合物，特別是用于治療糖尿病，并且還涉及含有所述制劑的預(yù)充填施用裝置和藥盒。
文檔編號A61K9/06GK101861140SQ200880112354
公開日2010年10月13日 申請日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月22日
發(fā)明者卡塔林·尼斯托爾, 弗雷德里克·蒂貝里, 馬庫斯·約翰松 申請人:卡穆魯斯公司