專利名稱：：可用于治療疼痛的作為trpvl拮抗劑的2-氨基噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總的說(shuō)來(lái)涉及含噁唑的化合物、包括此類化合物的組合物、和使用此類化合物和組合物治療癥狀和病癥的方法。背景傷害感受器是主要的感覺傳導(dǎo)(C和Aδ纖維)神經(jīng)元，其通過包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(ΡΗ<6)形態(tài)在內(nèi)的多種有害刺激物活化。親脂性香草素(vanilloid)、辣椒素經(jīng)由特定的細(xì)胞表面辣椒素受體活化主要的感覺纖維，克隆為瞬時(shí)受體電位香草素-1(TRPVl)。TRPVl也稱為香草素受體-1(VRl)。辣椒素的皮內(nèi)給藥的特征在于初始灼燒或熱辣感覺，隨后持續(xù)時(shí)間的痛覺缺失。據(jù)信TRPVl受體激活的鎮(zhèn)痛因素通過辣椒素引起的主要的感覺傳入末端的去敏作用介導(dǎo)。因此，辣椒素的長(zhǎng)效抗傷害性作用已經(jīng)激勵(lì)了辣椒素類似物作為鎮(zhèn)痛藥劑臨床使用。此外，capsaz印ine是辣椒素受體拮抗體，其能夠在動(dòng)物模型中減少發(fā)炎引起的痛覺過敏。TRPVl受體還位于感覺傳導(dǎo)物上，其使膀胱受神經(jīng)支配。辣椒素或resiniferatoxin已經(jīng)顯示出通過注射進(jìn)入膀胱中改善失禁癥狀。TRPVl受體已經(jīng)被稱為有害刺激物的“多形(polymodal)檢測(cè)器”，因?yàn)槠淠軌蛞匀舾煞绞奖换罨?。受體通道通過辣椒素和其它香草素活化，并因此被分類為配體門控(ligand-gated)的離子通道。通過辣椒素激活TRPVl受體能夠由競(jìng)爭(zhēng)性的TRPVl受體拮抗體capsaz印ine阻滯。質(zhì)子(酸性pH)也可以激活所述TRPVl通道。在溫和酸性條件(PH6-7)下，辣椒素對(duì)受體的親合性提高，而在pH<6時(shí)，發(fā)生通道的直接激活。另外，當(dāng)膜溫度達(dá)到43°C時(shí)，所述通道打開。因此熱量能夠不存在配體的情況下直接門控所述通道。辣椒素類似物capsaz印ine是辣椒素的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，阻滯所述通道響應(yīng)于辣椒素、酸或熱量的激活。所述通道是非特異性的陽(yáng)離子傳導(dǎo)物。細(xì)胞外的鈉和鈣都經(jīng)過所述通道孔進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。該去極化提高神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)熱(actionpotentialfiring)和有害神經(jīng)脈沖傳輸至脊髓。另外，周邊末端的去極化能夠?qū)е卵仔噪?例如但不限于P物質(zhì)和CGRP)的釋放，導(dǎo)致提高的組織周邊敏化。最近，已經(jīng)報(bào)道了兩個(gè)群組產(chǎn)生沒有TRPVl受體的“敲除”小鼠。來(lái)自這些動(dòng)物的感覺神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理學(xué)研究揭示了由包括辣椒素、熱量和降低的PH在內(nèi)的有害刺激物引起的響應(yīng)顯著缺失。這些動(dòng)物沒有顯示出任何明顯的行為障礙跡象并顯示出與野生型小鼠相比在響應(yīng)于急性無(wú)害熱和機(jī)械刺激方面沒有差異。所述TRPV1(-/-)小鼠還沒有顯示出對(duì)引起神經(jīng)損傷的機(jī)械或熱傷害感受降低的敏感性。但是，所述TRPVl敲除小鼠對(duì)皮內(nèi)辣椒素、暴露于酷熱(50-55°C)的有害作用不敏感，并且在角叉菜膠皮內(nèi)給藥之后沒能發(fā)展出熱痛覺過敏。已經(jīng)在周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中都發(fā)現(xiàn)了TRPVl受體。在腦中，已經(jīng)在已知其在疼痛傳輸或調(diào)節(jié)中的角色的不同區(qū)域中識(shí)別出了TRPVl受體(Merzey等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA973655-3660(2000)；Szabo等，Mol.BrainRes.98:51_57(2002)；Roberts等，BrainRes.995176-183(2004))。使用具有類似的體外效力而不同的CNS穿jf(CNSpenetration)(由Cui,Μ.；Honore,P.φJ(rèn).Neuroscience269385-9393(2006)研究的)的TRPVl拮抗劑展現(xiàn)出，所述CNS在TRPVl拮抗劑在多種類型疼痛中的作用中充當(dāng)了不同的角色。采用多種嚙齒類的模型，這些實(shí)驗(yàn)顯示CNS中的TRPVl受體在由中樞敏化介導(dǎo)的疼痛中起重要作用。而且，這些發(fā)現(xiàn)表明，顯著的CNS穿透對(duì)TRPVl拮抗劑產(chǎn)生廣譜止痛是必需的。某些TRPVl拮抗劑在美國(guó)公開No.2006/0281799中論述為具有未知的CNS穿透。相應(yīng)地，對(duì)開發(fā)顯示出良好的CNS穿透的TRPVl拮抗劑存在需求。此類拮抗劑可對(duì)于寬范圍的疼痛狀態(tài)提供充分的效力。我們?cè)诒疚闹忻枋隽司哂蠧NS穿透的系列TRPVl拮抗劑。概述本發(fā)明總的說(shuō)來(lái)提供含噁唑的化合物和藥物組合物、和使用這些化合物和藥物組合物治療病癥的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合，R4R2XVr1KxNOΗΧ(I)5其中W是012或0;R1是苯基，單環(huán)雜芳基，或單環(huán)環(huán)烯基，單環(huán)環(huán)烷基，其中每個(gè)獨(dú)立地為未取代的或由1，2，3，4或5個(gè)表示為R3的取代基取代，其中各R3獨(dú)立地為烷基，烯基，炔基，-NO2,-CN,鹵素，-ORa，-OC(O)Ra,-SRa,-SF5,-S(O)Rb,-S(O)2Rb,-S(O)2N(Ra)(Rc)，-N(Ra)(Rc)，-N(Rc)C(O)Ra,-N(Rc)S(O)2Rb，-N(Rc)C(O)N(Ra)(Rc),-N(Rc)S(O)2N(Ra)(Rc),-C(O)R%-C(O)O(Ra),-C(O)N(Ra)(Rc)，-(CReRf)m-CN,鹵代烷基或單環(huán)環(huán)烷基，其任選地由1,2,3或4個(gè)獨(dú)立地選自烷基，鹵代烷基和鹵素的取代基取代；Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫，烷基或鹵代烷基；Re和Rf各自獨(dú)立地為氫，烷基或鹵代烷基；m是1，2或3;R2是氫或烷基；和R4是甲基，乙基，C1-C2鹵代烷基或-CN。本發(fā)明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物、一種或多種藥學(xué)可接受的載體和一種或多種鎮(zhèn)痛劑的藥物組合物，其中所述鎮(zhèn)痛劑是非留族消炎藥物(NSAID)，或者對(duì)乙酰氨基酚或其組合。再一方面提供用于治療本文所定義的疾病或病癥的方法。所述方法包括對(duì)有需要的對(duì)象給藥治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者如本發(fā)明所述的藥物組合物。本發(fā)明的另外方面提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在用于治療本文所定義的疾病或病癥的藥物制造中的用途，有或者沒有一種或多種藥學(xué)可接受的載體，并且單獨(dú)地或者與對(duì)乙酰氨基酚結(jié)合，或者與一種或多種非留族消炎藥物(NSAID)結(jié)合，或者其組合。應(yīng)該理解的是，上述概述及以下詳細(xì)說(shuō)明對(duì)于本發(fā)明都是示例性的，而不是限制性的。詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明中公開了式(I)的化合物，R4R2XVr1ΗΧ(I),其中R1，R2，R4和W在以上本發(fā)明概述和以下詳細(xì)說(shuō)明中定義。優(yōu)選，本發(fā)明的化合物是顯示出CNS穿透的TRPVl拮抗劑。另外，還公開了包括此類化合物的組合物、和使用此類化合物和組合物治療癥狀和病癥的方法。在各個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在任何取代基中或在本發(fā)明的化合物或本文的任何其它通式中出現(xiàn)超過一次的至少一個(gè)變量。變量每次出現(xiàn)時(shí)的定義與其另一處出現(xiàn)時(shí)的定義無(wú)關(guān)。另外，取代基的組合只有在此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才是可行的。穩(wěn)定化合物是能夠從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)的化合物。a.定義如說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中使用的，除非相反地說(shuō)明，否則下列術(shù)語(yǔ)具有指出的含義本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”表示含有2-10個(gè)碳并含有至少一個(gè)碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基的代表性實(shí)例包括，但不限于，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"C2-C3烯基”表示含有2或3個(gè)碳并含有至少一個(gè)碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”表示含有1-10個(gè)碳原子(例如1-6個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈飽和烴。烷基的代表性實(shí)例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，3，3-二甲基丁基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"C1-C3烷基”表示含有1、2或3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。本文使用的術(shù)語(yǔ)"C1-C4烷基”表示含有1、2或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。本文使用的術(shù)語(yǔ)"C1-C2烷基”表示甲基和乙基。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”表示含有2-10個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳_碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。炔基的代表性實(shí)例包括，但不限于乙炔基，I"丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”表示-Cl，-Br,-I或-F。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示如本文定義的至少一個(gè)鹵素(例如，一至六個(gè)鹵素)經(jīng)由如本文定義的烷基側(cè)接(appended)至母體分子部分。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括，但不限于氯甲基，二氟甲基，2-氟乙基，三氟甲基，五氟乙基，和2-氯-3-氟戊基。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"C1-C2鹵代烷基”表示如本文定義的至少一個(gè)鹵素(例如，一至六個(gè)鹵素)經(jīng)由如本文定義的C1-C2烷基側(cè)接至母體分子部分。本文使用的術(shù)語(yǔ)“單環(huán)環(huán)烯基”表示包含三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)碳原子以及零個(gè)雜原子的任選取代的單環(huán)體系。三或四元環(huán)體系具有一個(gè)雙鍵，五或六元環(huán)體系具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵，以及七或八元環(huán)體系具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括，但不限于環(huán)己-1-烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基以及3-環(huán)戊烯-1-基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“單環(huán)環(huán)烷基”表示包含3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)或8個(gè)碳原子以及零個(gè)作為環(huán)原子的雜原子和零個(gè)雙鍵的任選取代的單環(huán)碳環(huán)體系。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“單環(huán)雜芳基”表示包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自0、N和S的雜原子的任選取代的5或6元環(huán)。所述5元環(huán)包含兩個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子。所述6元環(huán)包含三個(gè)雙鍵和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括，但不限于呋喃基(包括呋喃-2-基)，咪唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡啶基(包括吡啶-3-基，吡啶-2-基)，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)，三唑基和三嗪基。所述單環(huán)雜芳基經(jīng)過包含在基團(tuán)內(nèi)的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接至母體分子部分。所述環(huán)的氮和硫雜原子可任選被氧化，并在本發(fā)明考慮范圍內(nèi)。b.化合物本發(fā)明化合物具有如上所述的通式(I)。式(I)化合物中變量的特定值如下。此類值可以適當(dāng)?shù)嘏c在上文中或在下文中定義的任何其它值、定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。在?I)的化合物中，R1是苯基、單環(huán)雜芳基、或單環(huán)環(huán)烯基、單環(huán)環(huán)烷基，其中每個(gè)是如概述中所述任選取代的。例如，R1是任選取代的苯基。特別地，R1是取代的苯基。更特別地，R1是苯基，由1，2或3個(gè)表示為R3的取代基取代。當(dāng)R1是取代的苯基時(shí)，優(yōu)選至少一個(gè)取代基位于所述苯基環(huán)相對(duì)于該苯基環(huán)與母體部分的附著點(diǎn)的第四碳原子處。因此，本發(fā)明化合物的實(shí)例包括，但不限于由式(Ia)表示的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中W，R2，R3和R4如概述和詳細(xì)說(shuō)明部分中所述。在某些實(shí)施方案中，R1是任選取代的單環(huán)雜芳基。特別地，R1是任選由1，2或3個(gè)表示為R3的取代基取代的單環(huán)雜芳基。該單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括，但不限于呋喃基(包括呋喃-2-基)，噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)和吡啶基(包括吡啶-2-基，吡啶-3-基)，其中每個(gè)是任選取代的。在某些實(shí)施方案中，R1是任選取代的單環(huán)環(huán)烯基。環(huán)烯基的實(shí)例包括，但不限于任選取代的環(huán)己烯基(例如環(huán)己-ι-烯-基)。R3的實(shí)例包括，但不限于烷基，烯基，-CN,鹵素，_0Ra，-SF5,-S(O)2Rb，鹵代烷基，-(CR6Rf)m-CN和任選取代的環(huán)烷基；其中m，Ra,Rb,R6和Rf如概述中所述。例如，Ra和Rb各自獨(dú)立地為烷基(例如甲基)或鹵代烷基(例如三氟甲基)。例如，每次出現(xiàn)的Re和鏟各自獨(dú)立地為氫或烷基(例如甲基)。R1的取代基的特定實(shí)例包括，但不限于C1-C4烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)，C2-C3烯基(例如2-甲基-2-丙烯基)，-CN，鹵素(例如F，Cl，Br),-OCH3,-OCF3,-SF5,-S(0)2(CF3)，三氟甲基，二氟甲基，-C(CH3)2_CN和任選取代的環(huán)丙基式(I)或(Ia)的化合物的實(shí)例包括其中R2是氫或烷基的那些。在某些實(shí)施方案中，R2是氫或C1-C3烷基，例如但不限于甲基。在某些實(shí)施方案中，R2為氫。R4具有在概述中一般性描述的值。在某些實(shí)施方案中，R4是甲基或乙基。在其它實(shí)施方案中，R4是C1-C2鹵代烷基，例如但不限于，二氟甲基。在其它實(shí)施方案中，R4是-CN。式⑴和(Ia)的化合物的實(shí)例包括但不限于，其中R4是甲基，乙基，-CN或二氟甲基的那些。應(yīng)該理解，本發(fā)明考慮了具有上述實(shí)施方案的組合的式(I)的化合物，包括特別的、更特別的和優(yōu)選的實(shí)施方案。本發(fā)明的化合物在式(I)和(Ia)的環(huán)烯環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱取代的碳原子。例如，式(I)和(Ia)的化合物能夠具有立體異構(gòu)體，包括但不限于如下所示的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1，R2，R3，R4和W是如概述和詳細(xì)說(shuō)明部分中所公開的。應(yīng)該理解，對(duì)于R1，R2，R3，R4和W的實(shí)施方案，和實(shí)施方案的組合(包括對(duì)于式(I)所述的特別的和更特別的實(shí)施方案)，還考慮了式(I-i),(I-ii)，(Ia-i)和(Ia-ii)的化合物。本發(fā)明考慮了各種個(gè)體立體異構(gòu)體(包括對(duì)映體和非對(duì)映體)及其混合物。本發(fā)明化合物的個(gè)體立體異構(gòu)體可以從包含不對(duì)稱或手性中心的可商購(gòu)原材料合成地制備或者通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備外消旋混合物隨后拆分個(gè)體立體異構(gòu)體而制備。例如，拆分的實(shí)例是(i)將對(duì)映體的混合物連接至手性助劑，通過重結(jié)晶或色譜法分離所得的非對(duì)映體混合物，隨后釋放光學(xué)純的產(chǎn)物；或(ii)在手性色譜柱上分離對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物。本發(fā)明還考慮了由取代基圍繞碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)布置而得到的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。圍繞碳_碳雙鍵或碳_氮雙鍵的取代基被指定為具有Z或E構(gòu)型，且圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)的取代基被指定為具有順式或反式構(gòu)型。在本發(fā)明范圍內(nèi)，應(yīng)該理解的是本文公開的化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象，且所有互變異構(gòu)的異構(gòu)體都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)，(la),(I-i),(I-ii),(Ia_i)，或(Ia_ii)的化合物組，其中W是0或CH2。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)，(Ia)，(I-i)，(I-ii)，(Ia-i)，或(Ia_ii)的化合物組，其中W是CH2。本發(fā)明的另一方面涉及式(I)，(Ia)，(I-i)，(I-ii)，(Ia-i)，或(Ia_ii)的化合物組，其中W是0。在先前段落中所述化合物的每個(gè)基團(tuán)內(nèi)，R1，R2，R3和R4是如本文的概述和具體實(shí)施方案中公開的。例如，在前述化合物中的每一個(gè)中，亞組(subgroup)的實(shí)例包括具有式(I)，(la),(I-i),(I-ii),(Ia-i)，或(Ia-ii)的那些，其中R1是任選取代的苯基和R2是氫，且該任選的取代基的苯基具有如本文概述和具體實(shí)施方案中公開的含義。特別地，該苯基是取代的，優(yōu)選由1，2或3個(gè)如本文以上所述的取代基取代。另一亞組(subgroup)的實(shí)例包括具有式(I),(Ia)，(I-i),(I_ii)，(Ia-i)或(Ia-ii)的那些，其中R1是任選取代的單環(huán)雜芳基和R2是氫，且該單環(huán)雜芳基的任選的取代基具有如本文概述和具體實(shí)施方案中公開的含義。呋喃基(furanyl)(包括呋喃-2-基)，噻吩基(包括噻吩-2-基和噻吩-3-基)和吡啶基(包括吡啶-2-基，吡啶-3-基)，其中每個(gè)是任選取代的。又一亞組(subgroup)的實(shí)例包括具有式(I)，(Ia)，(Ι-i)，(I_ii)，(Ia-i)或(Ia-ii)的那些，其中R1是任選取代的單環(huán)環(huán)烯基和R2是氫。環(huán)烯基的實(shí)例包括，但不限于任選取代的環(huán)己烯基(例如環(huán)己-ι-烯-基)。在本文以上論述的式(I)，(la),(I-i)，(I_ii)，(Ia-i)或(Ia_ii)的化合物的組和亞組的所有實(shí)例中，R3和R4具有如概述和詳細(xì)說(shuō)明中公開的值。例如，R3是烷基，烯基，-CN,鹵素，-ORa,-SF5,-S(O)2Rb，鹵代烷基，-(CReRf)m-CN和任選取代環(huán)烷基；其中m，Ra,Rb，R6和Rf如概述中所述。例如，Ra和Rb各自獨(dú)立地為烷基(例如甲基)或鹵代烷基(例如三氟甲基)。例如，每次出現(xiàn)的Re和鏟各自獨(dú)立地為氫或烷基(例如甲基)。R1的取代基的特定實(shí)例包括，但不限于C1-C4烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)，C2-C3烯基(例如2-甲基-2-丙烯基)，-CN，鹵素(例如F，Cl，Br)，-OCH3,-OCF3,-SF5,-S(0)2(CF3)，三氟甲基，二氟甲基，-C(CH3)2-CN和任選取代的環(huán)丙基。R4，例如，是甲基，乙基，-CN或二氟甲基。在某些實(shí)施方案中，R4是甲基或乙基。在其它實(shí)施方案中，R4是C1-C2鹵代烷基，例如但不限于，二氟甲基。在其它實(shí)施方案中，R4是-CN。本發(fā)明的示例性化合物包括，但不限于8-({5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[3，4_雙(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[2，4_雙(三氟甲基)苯基]_4_甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇；8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇；8-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-1，3-噁唑_2_基)氨基]_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇；8-[(4-甲基-5-噻吩-2-基-1，3-噁唑_2_基)氨基]_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇；8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_叔丁基苯基)-4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[4-甲基-5-(4_甲基苯基)-l，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_氯苯基)-4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；4-{2-[(7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基)氨基]_4_甲基_1，3_噁唑_5_基}芐腈；8-{[5-(4_溴苯基)-4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(3，4_二氯苯基)-4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_氟苯基)-4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4-氯-2-甲基苯基)_4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({4-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶_3_基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇;(2S)-8-({5-[2-氟_4_(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇;8-{[5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(3-氟-4-甲基苯基)_4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({4-甲基_5-[5-(三氟甲基)-2_呋喃基]-1，3-噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5_[(41)-4-異丙烯基環(huán)己-1-烯-1-基]-4-甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇;8-{[5-(5-乙基噻吩-2-基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶_2_基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇;2-(4-{2-[(7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基)氨基]_4_甲基_1，3_噁唑-5-基}苯基)-2_甲基丙腈(propanenitrile)；8-{[5-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[4_(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({5-[4-(二氟甲基)苯基]_4_甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({4_甲基-5-[4_(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇;(2R)-8-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-{[5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-乙基-5-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(5-溴吡啶-2-基)-4"乙基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({4-乙基-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_溴苯基)-4_乙基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-乙基-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({4-乙基-5-[2~氟_4_(三氟甲基)苯基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇;(2S)-8-({4-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；5-({4-甲基_5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑_2_基}氨基)苯并二氫吡喃-3-醇；(2幻-8-({4-(二氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇;(2-8-({4-(二氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇;(2R)-8-({5-[4_(二氟甲基)苯基]_4_乙基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({5-[4_(二氟甲基)苯基]_4_乙基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；2-{[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基]氨基}_5-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-腈；(2R)-8-{[5-(5_溴吡啶_2_基)-4-甲基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2-8-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇;(2R)-8-{[5_(4-溴苯基)-4_乙基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；和(2S)-8-{[5_(4-溴苯基)-4_乙基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；c.生物數(shù)據(jù)()體外數(shù)據(jù)-抑制效力的測(cè)定從HycloneLaboratories,Inc(Logan,Utah)獲得Dulbecco‘s改性的Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)(具有4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清。從LifeTechnologies(GrandIsland,N.Y.)獲得Dulbecco‘s磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)(具有l(wèi)mg/mL葡萄糖和3.6mg/L丙酮酸Na，沒有酚紅)，L-谷氨酰胺，潮霉素B和Lipofectamine。從Calbiochem-NovabiochemCorp.(SanDiego,Calif.)獲得G418硫酸鹽。從Sigma-Aldrich,Co.(St.Louis,Mo.)獲得辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)。從MolecularProbes(Eugene,Oreg.)購(gòu)買Fluo_4AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]_2，7-二氟-3-氧代-3H-咕噸-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙酰氧基)甲氧基]_2_氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰氧基)甲酯)。使用圍繞引發(fā)和終止密碼子(與公開的序列(Hayes等，PainVol.88，205_215頁(yè)，2000)相同)設(shè)計(jì)的引物，通過逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)從由Clontech(PaIc)Alto，Calif)供應(yīng)的人小腸聚A+RNA分離出人TRPVl受體的cDNA。將所得cDNAPCR產(chǎn)物亞克隆進(jìn)入pCIneo溫血?jiǎng)游锉磉_(dá)載體(Promega)并使用熒光染料終止劑試劑(Prism，Perkin-ElmerAppliedBiosystemsDivision)禾口Perkin-ElmerAppliedBiosystems373型DNA序列測(cè)定儀或310型基因分析儀完全測(cè)序。使用Lipofectamine將編碼hTRPVicDNA的表達(dá)質(zhì)粒個(gè)別地轉(zhuǎn)染進(jìn)入132ml人星形細(xì)胞瘤細(xì)胞中。在轉(zhuǎn)染四十八小時(shí)后，用包含800微克/毫升Geneticin(GibcoBRL)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基選擇耐新霉素的細(xì)胞。分離出存活個(gè)體菌落并篩選TRPVl受體活性。將表達(dá)細(xì)胞的重組體同源TRPVl受體在37°C在濕潤(rùn)的5%CO2氣氛下保持在包含4mML-谷氨酰胺，300微克/毫升G418(Cal-biochem)和10%胎牛血清的D-MEM中。用Ca2+內(nèi)向通量檢驗(yàn)(influxassay)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量([Ca2+]》的測(cè)量來(lái)測(cè)定化合物在該TRPVl受體的功能活性。相對(duì)于11點(diǎn)半對(duì)數(shù)濃度范圍測(cè)試所有化合物。使用Biomek2000機(jī)器人自動(dòng)化工作站(Beckman-Coulter，Inc.，F(xiàn)ullerton,Calif.)，在D-PBS(4X最終濃度)和稀釋的串聯(lián)交叉96孔ν形底組織培養(yǎng)板中制備化合物溶液。還在D-PBS中制備了TRPVl激動(dòng)劑辣椒素的0.2μM溶液。使用熒光Ca2+螯合染料Fluo_4AM作為在使用FluorescenceImagingPlateReader(FLIPR)(MolecularDevices,Sunnyvale,Calif.)的96孔模板中的[Ca2+]i相對(duì)含量的指標(biāo)。使細(xì)胞在96孔黑色有壁組織培養(yǎng)板中生長(zhǎng)至融合。然后，在檢驗(yàn)之前，在23°C將細(xì)胞加載100微升每孔的Fluo-4AM(2μM，在D-PBS中)1-2小時(shí)。實(shí)施對(duì)細(xì)胞的洗滌以除去細(xì)胞外的Fluo-4AM(2X1毫升D-PBS每孔)，且然后，將細(xì)胞放置在FLira儀器的讀取腔室中。在實(shí)驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)的10秒時(shí)間刻度時(shí)，將50微升該化合物溶液加入至細(xì)胞。然后，在3分鐘時(shí)間延遲后，在190秒時(shí)間刻度加入50微升辣椒素溶液(0.05μM最終濃度)(最終體積=200微升)以攻擊TRPVl受體。實(shí)驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)的持續(xù)時(shí)間是240秒。在實(shí)驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)的過程中以1至5秒間隔進(jìn)行熒光讀取。由190秒時(shí)間刻度至該實(shí)驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)結(jié)尾計(jì)算以相對(duì)熒光單位(減去基線)計(jì)的峰增加，并表示為0.05μM辣椒素(對(duì)照)響應(yīng)的百分比。在GraphPadPrism(GraphPadSoftware,Inc.，SanDiego,Calif.)中使用四參數(shù)對(duì)數(shù)Hill方程解決數(shù)據(jù)的曲線擬合，并計(jì)算IC5tl值。結(jié)果顯示在表1中。本發(fā)明的某些化合物在以上所述的檢驗(yàn)中測(cè)試并且是有效的TRPVl拮抗劑，其IC50值為從大約10μM-大約ΙΟηΜ，例如大約1μM-大約ΙΟηΜ，以及優(yōu)選地，大約200nM_大約ΙΟηΜ。(ii)藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)三只禁食雄性Sprague-Dawley大鼠的組接受30微摩爾/千克(2毫升/千克)口服劑量的測(cè)試化合物，通過強(qiáng)飼法給藥。將化合物制備為在10%DMSO/聚(乙二醇)-400(v/v)中的溶液。在給藥兩小時(shí)后從各動(dòng)物獲得血液和腦樣品。用兩份水(重量)均化大鼠腦組織。使用液_液提取由叔丁基甲基醚從血漿和腦勻漿選擇性地提取測(cè)試化合物。在50x3毫米，LunaCN柱(Phenomenex)上將所研究的化合物與共提取的污染物分離，使用乙腈0.三氟乙酸水溶液流動(dòng)相，流速0.35ml/min。在帶有TurboIonSpray界面的API2000上通過HPLC-MS/MS測(cè)定血漿和組織濃度，在正離子化模式中進(jìn)行MRM檢測(cè)。為了校準(zhǔn)化合物濃度，使各組織樣品的一個(gè)分開部分帶有已知量的測(cè)試化合物并與樣品同時(shí)分析。結(jié)果顯示在表1中。表1IC50[血漿]，[腦]，化合物[腦]/[血漿](nM)(微克/毫升)(微克/克)~22OOOO0~~543θΓ2066~~662θ3023~~~91840512ΛO~12360493363<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*表示以10微摩爾/千克PO給藥的化合物在表1中，化合物A為8-({5-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇，在美國(guó)專利公開No.2006/0281799中作為實(shí)施例2公開的化合物。如從表1所給出的試驗(yàn)結(jié)果清晰可見的，本發(fā)明的化合物在CNS穿透方面優(yōu)于化合物Α，如通過口服給藥后的腦濃度含量和腦血漿比率展現(xiàn)的，同時(shí)在效力方面與化合物A相當(dāng)。這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有作為更好的用于治療疼痛(特別是通過中樞敏化介導(dǎo)的疼痛如慢性炎性疼痛和骨關(guān)節(jié)炎疼痛)的治療劑的價(jià)值。d.使用所述化合物的方法本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了用于在需要此類治療的寄主哺乳動(dòng)物中治療病癥的方法，所述病癥可以通過抑制香草素受體亞型I(TRPVl)受體改善。所述方法包括給藥治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了用于在需要此類治療的哺乳動(dòng)物中治療疼痛的方法。該方法包括給藥治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的又一實(shí)施方案提供了在哺乳動(dòng)物，尤其是人中治療以下病癥的方法包括急性腦缺血在內(nèi)的局部缺血，疼痛，包括慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、異常性疼痛、炎性疼痛、炎性痛覺過敏、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、HIV相關(guān)的神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、灼燒、背痛、內(nèi)臟疼痛、癌疼痛、牙齒疼痛、頭痛、偏頭痛、腕管綜合征、纖維肌痛、神經(jīng)炎、坐骨神經(jīng)痛、骨盆超敏性、骨盆疼痛、痛經(jīng)，膀胱疾病，例如失禁和膀胱過度活動(dòng)癥、泌尿疾病、腎絞痛；和膀胱炎；炎癥例如灼燒、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)變性疾病，例如中風(fēng)、中風(fēng)后疼痛和多發(fā)性硬化；肺病，例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管收縮；胃腸疾病，例如胃食管的回流疾病(GERD)、下咽困難、潰瘍、過敏性腸綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、結(jié)腸炎和克羅恩氏?。痪植咳毖?，例如腦血管的局部缺血；嘔吐，例如癌癥化療引起的嘔吐，以及肥胖。例如，本發(fā)明化合物可用于治療疼痛，特別是傷害性和炎性疼痛。該方法包括對(duì)有需要的對(duì)象給藥治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。本發(fā)明的化合物包括但不限于實(shí)施例中指明的那些，可用于治療如下表明白勺.Λ=Nolano,M.等，Pain81:135(1999)；Caterina,M.andjulius,D.，Annu.Rev.Neurosci.24487-517(2001)；Caterina,M.等，Science288306-313(2000)；Caterina,M.等，Nature389:816-824(1997)；和Cui等，J.ofNeuroscience，26:9385_9393(2006)。本發(fā)明的化合物包括但不限于實(shí)施例中指明的那些，可用于治療如下表明的膀胱過度活動(dòng)癥和/或尿失禁:Fowler,C.Urology5560(2000)。本發(fā)明的化合物包括但不限于實(shí)施例中指明的那些，可用于治療如下表明的炎性熱痛覺過敏:Davis,J.等，Nature405183-187(2000)。本發(fā)明的化合物包括但不限于實(shí)施例中指明的那些，可用于治療如下表明的焦慮相關(guān)的疾病:Marsch,R.等，J.Neuroscience27:832_839(2007)。本發(fā)明的化合物包括但不限于實(shí)施例中指明的那些，可用于治療如下表明的與hyperdopaminergia有關(guān)的焦慮相關(guān)的疾病如精神病、注意力缺陷多動(dòng)障礙和精神分裂癥Tzavara,Ε.φ,Biol.Psychiatry59:508—515(2006)。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥，或者與本發(fā)明的一種或多種其它化合物結(jié)合給藥，或者與一種或多種附加的藥學(xué)試劑結(jié)合(即共同給藥)給藥。例如，式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物可以與選自非留族消炎藥物(NSAID)和對(duì)乙酰氨基酚或其組合的一種或多種鎮(zhèn)痛劑結(jié)合給藥。非留族消炎藥物(NSAID)的實(shí)例包括，但不限于阿司匹林，雙氯芬酸，diflusinal，依托度酸，芬布芬，非諾洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)，奧沙拉秦，奧沙普秦，保泰松，吡羅昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸。聯(lián)合治療包括給藥包含一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種附加藥劑的單一藥學(xué)劑量的配制劑，以及給藥本發(fā)明的化合物和各附加藥劑，每種以其自身的分開藥學(xué)劑量配制劑形式。例如，式(I)的化合物和一種或多種附加藥劑可以以具有固定比率的各活性成分的單一口服劑組合物形式一起給藥于患者，例如片劑或膠囊；或者各藥劑可以以分開的口服劑配制劑形式給藥。當(dāng)使用分開的劑量配制劑時(shí)，本發(fā)明化合物和一種或多種附加藥劑可以基本上同時(shí)(例如一致地)或者分開地以錯(cuò)開時(shí)間(例如相繼)給藥。本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以變化以便獲得一種或多種活性化合物量對(duì)特定患者、組合物和給藥方式有效實(shí)現(xiàn)所需的治療響應(yīng)。選擇的劑量水平將取決于特定化合物的活性、給藥途徑、治療的癥狀的嚴(yán)重性、以及治療的患者的癥狀和先前病歷。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的是以低于實(shí)現(xiàn)所需治療效果所需要的水平開始化合物劑量并逐漸地提高劑量直至實(shí)現(xiàn)所需效果。本發(fā)明的化合物可以以包含所考慮的化合物與一種或多種藥學(xué)可接受的載體結(jié)合的形式給藥。短語(yǔ)“治療有效量”的本發(fā)明化合物表示治療病癥足夠量的化合物，以合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率適用于任何醫(yī)學(xué)處理。但是，應(yīng)該理解本發(fā)明化合物和組合物總的日使用率在聽診醫(yī)療判斷范圍內(nèi)取決于主治醫(yī)師。對(duì)任何特定患者的具體治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；采用的具體化合物的活性；采用的具體組合物；患者的年齡、體重、總體健康狀態(tài)、性別和日常飲食；采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與采用的具體化合物組合或同時(shí)使用的藥品；以及醫(yī)療領(lǐng)域中公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知以低于實(shí)現(xiàn)所需治療效果所需要的水平開始化合物劑量并逐漸地提高劑量直至實(shí)現(xiàn)考慮效果。給藥至人或低等動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榇蠹s0.10微克/千克體重_大約50毫克/千克體重。更優(yōu)選的劑量可以為大約0.10微克/千克體重-大約3毫克/千克體重。(請(qǐng)確認(rèn)范圍)如果需要，有效日劑量可以被分成多劑量用于給藥目的。因此，單劑量組合物可以包含這種量或因數(shù)量(submultiples)以組成日劑量。e.藥物組合物本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物。所述藥物組合物包含連同一種或多種無(wú)毒的藥學(xué)可接受載體一起配制的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和一種或多種藥學(xué)可接受的載體，單獨(dú)地或者與一種或多種非留族消炎藥物(NSAID)結(jié)合。本發(fā)明的藥物組合物可以用于在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中治療如本文所述的疾病。本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口地、直腸地、非經(jīng)腸地、腦池內(nèi)地、陰道內(nèi)地、腹膜內(nèi)地、局部地(如通過粉末、軟膏或液滴)、經(jīng)頰地或作為口服或鼻噴霧給藥至人和其它哺乳動(dòng)物。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“非經(jīng)腸”表示給藥方式，其包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)的注射和輸注。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的載體”表示無(wú)毒的任何類型惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、封裝材料或配方助劑?？沙洚?dāng)藥學(xué)可接受載體的材料的一些實(shí)例是糖，例如但不限于乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如但不限于可可脂和栓劑蠟；油，例如但不限于花生油，棉籽油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如但不限于氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液，以及其它無(wú)毒的相容性潤(rùn)滑劑，例如但不限于十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，防粘劑，包衣劑，甜味劑，調(diào)味品和香料，防腐劑和抗氧化劑可以存在于所述組合物中，根據(jù)配制者的判斷。用于非經(jīng)腸注射的藥物組合物包括藥學(xué)可接受的無(wú)菌水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液以及用于緊鄰使用之前才重構(gòu)成為無(wú)菌的可注射溶液或分散體的無(wú)菌粉末。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、植物油(例如橄欖油)、可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)及其合適的混合物?？梢员３智‘?dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如通過使用包衣材料如卵磷脂，通過在分散體的情況下維持所需的粒徑，以及通過使用表面活性劑。這些組合物還可以包含助劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的預(yù)防可以通過包含各種抗菌劑和抗真菌劑得以保證，例如對(duì)羥苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸等等。還可能合意的是包括等滲試劑，例如糖、氯化鈉等等?？勺⑸渌幬镄问降难娱L(zhǎng)吸收可通過包含延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠完成。在有些情況中，為了延長(zhǎng)藥物的效果，合意的是藥物從皮下或肌內(nèi)注射緩慢的吸收。這可以通過使用具有差水溶性的結(jié)晶或無(wú)定形材料的液體懸浮液實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率然后取決于其溶解速度，這又可能取決于晶體尺寸和晶形。替代性地，非經(jīng)腸給藥的藥物形式的延遲吸收通過將藥物溶解或懸浮在油載體中實(shí)現(xiàn)。可注射的貯庫(kù)形式通過在可生物降解的聚合物如聚丙交酯(polylactide)-聚乙交酯(polyglycolide)中形成微囊基體制成。取決于藥品對(duì)聚合物的比率和所用特定聚合物的性質(zhì)，藥品釋放的速率可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。駐庫(kù)可注射配制劑還通過將藥物捕集在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中制備?？勺⑸渑渲苿┛梢岳缤ㄟ^經(jīng)由細(xì)菌保留性的過濾或通過引入無(wú)菌固體組合物形式的殺菌劑而滅菌，該無(wú)菌固體組合物可以在緊鄰使用之前溶解或分散在無(wú)菌水或其它無(wú)菌的可注射介質(zhì)中。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在此類固體劑型中，所述活性化合物可以與至少一種惰性的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體比如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或如下物質(zhì)混合a)填料或增量劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸；b)粘合劑比如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯膠；c)保濕劑比如甘油；d)崩解劑比如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑比如石蠟；f)吸收加速劑比如季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑比如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑比如高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑比如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包括緩沖劑。類似類型的固體組合物也可以在使用例如乳糖(lactose)或奶糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等之類的載體的軟和硬填充的膠囊中用作填料。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以通過包衣和殼體例如腸溶包衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣制備。它們可任選地包含遮光劑并且其組成還可以使得僅僅釋放一種或多種活性成分，或優(yōu)先地，任選以延遲的方式在腸道的某部分中釋放?？梢允褂玫穆袢虢M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。所述活性化合物還可以處于微囊包封的形式，視情況帶有一種或多種上述載體。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，所述液體劑型還可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑比如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油類(特別是，棉籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油，和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括助劑如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味齊U、調(diào)味劑和香料。除了活性化合物之外，懸浮液還可包含懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂、黃蓍膠、及其混合物。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，其可以通過使本發(fā)明化合物與合適的一種或多種無(wú)刺激性載體混合制備，所述載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在室溫下是固體但在體溫是液體并因此在直腸或陰道腔中融化并釋放活性化合物。本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體通過分散在含水介質(zhì)中的單或多層狀水合液晶形成?？梢允褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無(wú)毒的、生理學(xué)可接受的和可代謝的脂質(zhì)。除了本發(fā)明化合物外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物還能夠包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等等。優(yōu)選的脂質(zhì)是單獨(dú)或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，參見Prescott，Ed.,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976)，第33頁(yè)起。本發(fā)明化合物用于局部給藥的劑型包括粉劑、噴劑、軟膏和吸入劑?；钚曰衔锟梢栽跓o(wú)菌條件下與藥學(xué)可接受的載體和可能需要的任何所需防腐劑，緩沖劑或推進(jìn)劑混合。還在本發(fā)明范圍范圍之內(nèi)考慮到眼用(opthalmic)配制劑、眼膏、粉劑和溶液。本發(fā)明化合物可以以藥學(xué)可接受的鹽形式使用。短語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”在聽診醫(yī)療判斷范圍內(nèi)意思指鹽，其適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如S.M.Berge等在(J.PharmaceuticalSciences,1977,661起)中詳細(xì)描述了藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可包含堿性或酸性官能團(tuán)，或者包含堿性和酸性官能團(tuán)兩者，并且能夠在需要時(shí)通過使用適當(dāng)?shù)乃峄驂A轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)可接受的鹽。鹽能夠在本發(fā)明化合物最終的分離和提純期間原位制備。代表性酸加成鹽包括，但不限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，磷酸鹽，谷氨酸鹽，碳酸氫鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。此夕卜，包含堿性氮的基團(tuán)可以由例如低級(jí)烷基鹵之類的試劑季銨化，所述低級(jí)烷基鹵例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長(zhǎng)鏈鹵化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯、溴和碘；芳烷基鹵化物像芐基和苯乙基溴等。由此獲得水或油溶性或分散性的產(chǎn)物?？梢圆捎脕?lái)形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及有機(jī)酸如乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可以在本發(fā)明化合物最后的分離和提純期間通過包含羧酸的部分與合適的堿或與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)原位制備，所述堿例如但不限于藥學(xué)可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。藥學(xué)可接受的鹽包括，但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子和無(wú)毒的季氨和胺陽(yáng)離子，所述堿金屬或堿土金屬的鹽例如但不限于鋰，鈉，鉀，鈣，鎂，和鋁鹽，等等，所述氨和胺陽(yáng)離子的鹽包括銨，四甲銨，四乙銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺等。可用于形成堿加成鹽的其它代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的前藥”或“前藥”在聽診醫(yī)療判斷范圍內(nèi)表示適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等的化合物的那些前藥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱，并且對(duì)它們的預(yù)定用途有效。本發(fā)明考慮了前藥通過合成手段形成的或通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成的式(I)的化合物。本發(fā)明的化合物能夠以非溶劑合的以及溶劑合的形式存在，包括水合式，例如半水合物。通常，帶有藥學(xué)可接受的溶劑如水和乙醇等的溶劑合形式對(duì)于本發(fā)明目的與非溶劑合形式等價(jià)。f.一般件合成本發(fā)明意欲涵蓋通過合成過程或通過代謝過程制備的本發(fā)明化合物。通過代謝過程進(jìn)行的化合物制備包括在人或動(dòng)物體(體內(nèi))中發(fā)生的那些或體外發(fā)生的過程。本發(fā)明的化合物可以通過公知用于制備該類化合物的多種方法制備。例如，其中基團(tuán)W、R1、R2、R3和R4具有概述部分和詳細(xì)說(shuō)明中所列出含義的本發(fā)明化合物能夠如方案1-4中所示合成，除非另作說(shuō)明。如所述方案和實(shí)施例的描述中使用的，某些縮寫意欲具有下列含義BINAP用于2，2，-雙(二苯基膦基)_1，1，-聯(lián)萘，BuOH用于正丁醇，dppf用于1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵，Et2O用于乙醚，EtOH用于乙醇，EtOAc用于乙酸乙酯，Et3N用于三乙基胺，Et用于乙基，LAH用于氫化鋰鋁，mCPBA用于3-氯過苯甲酸，NaHMDS用于雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，MeOH用于甲醇，Pd(PPh3)4用于四(三苯基膦)鈀(0)，Ph用于苯基，TBS用于叔丁基二甲基甲硅烷基，THF用于四氫呋喃，DMF用于N，N-二甲基甲酰胺，DMSO用于二甲亞砜，和HPLC用于高效液相色譜。其中R2是氫的通式(I)的化合物能夠使用方案1中舉例說(shuō)明的一般程序制備。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(1)(2)(3)從化合物(1)(其中P氫原子或羥基保護(hù)基，例如但不限于TBS或叔丁基二苯基甲硅烷基)和(2)產(chǎn)生化合物(3)的反應(yīng)通常在溶劑如正丁醇或異丙醇中，在大約50°C-大約120°C的溫度進(jìn)行?；蛘?，(1)和(2)的偶聯(lián)能夠在乙腈中在微波條件下在大約100°C-大約150°C的溫度進(jìn)行。在某些式(3)化合物的制備中，催化量的酸(例如但不限于鹽酸、三氟乙酸和對(duì)甲苯磺酸)的存在有利于選擇性地將(1)的氨基官能團(tuán)偶聯(lián)至(2)。有時(shí)可能必需在偶聯(lián)后冷卻反應(yīng)混合物并隨后使反應(yīng)混合物經(jīng)受酸，例如但不限于鹽酸或氟化氫-三乙胺絡(luò)合物以有利于完全脫除羥基保護(hù)基。(3)的單一對(duì)映體能夠使用手性柱，例如但不限于ChiralpakAD-H柱和使用甲醇/CO2作為洗脫液通過手性HPLC分離。或者，式(3)化合物的單一對(duì)映體能夠通過使基本上純的(1)的單一對(duì)映體與化合物(2)偶聯(lián)而制備。其中P是氫原子或叔丁基二苯基甲硅烷基的對(duì)映體的制備顯示在實(shí)施例24、25和26中。其中R4是甲基或乙基的式(2)中間體能夠如方案2中舉例說(shuō)明的制備。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中X是甲基或乙基的化合物(6)在經(jīng)受堿例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰時(shí)產(chǎn)生相應(yīng)的陰離子，隨后與六氯乙烷反應(yīng)，提供式(7)化合物。所述反應(yīng)通常在溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。試劑的添加通常在低溫如大約_78°C進(jìn)行。反應(yīng)混合物隨后在大約室溫?cái)嚢?。其中X是甲基或乙基的化合物(6)能夠從化合物(4)與醛(5)在堿如碳酸鉀存在下并在溶劑如甲醇中，在大約50°C-大約100°C的溫度反應(yīng)獲得。利用類似的反應(yīng)條件，其中X是氫的式(6)化合物能夠從醛(5)與對(duì)甲苯磺酰甲基異氰化物的反應(yīng)獲得。其中X是氫的化合物(6)能夠通過以下逐步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠿是甲基的化合物(6):(a)用堿如正丁基鋰處理，隨后用溴處理；和(b)在鈀催化劑如[1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的存在下用二甲基鋅處理來(lái)自步驟(a)的產(chǎn)物。步驟(a)通常在溶劑混合物如四氫呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(IH)-嘧啶酮中，在從大約_78°C到大約室溫的溫度進(jìn)行。步驟(b)通常在溶劑如二氧雜環(huán)己烷中在大約50°C到大約100°C的溫度進(jìn)行。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式(13)的2-氯-噁唑能夠利用方案3中舉例說(shuō)明的一般程序由式R1C(O)Cl的氯化物和乙基-2-異氰基乙酸酯制備。在環(huán)境溫度，在溶劑例如但不限于四氫呋喃中用乙基-2-異氰基乙酸酯處理R1C(O)Cl產(chǎn)生中間體(8)。用還原劑，例如但不限于二異丁基氫化鋁在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)條件下還原(8)，產(chǎn)生式(9)的醛。在大約_78°C到大約室溫的溫度，用甲氧基三甲基硅烷和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯處理(9)得到(10)，其隨后使用如方案2中所述的反應(yīng)條件氯化。當(dāng)經(jīng)受酸，例如但不限于草酸時(shí)，(11)能夠轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醛(12)。通過在大約0°C，在適當(dāng)?shù)娜軇├绲幌抻诙燃淄橹?，與[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物反應(yīng)，能夠獲得中間體(13)。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(14)(15)(16)從如方案2所指出獲得的式(14)的噁唑在用堿例如正丁基鋰處理，隨后用溴處理時(shí)，產(chǎn)生中間體(15)。通過與二氰基鋅和四(三苯基膦)鈀(0)在大約80°C到大約160°C的升高的溫度反應(yīng)，(15)能夠轉(zhuǎn)變?yōu)?16)。所述反應(yīng)還可以用微波照射得到促進(jìn)。要理解的是，在實(shí)施例部分中舉例說(shuō)明的合成方案和具體實(shí)施例是例證性的而不要讀作對(duì)本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明范圍如所附權(quán)利要求中所定義。合成方法和具體實(shí)施例的所有備選方案、修改和等同物都包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。對(duì)于各單獨(dú)步驟的最優(yōu)反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)采用的特定反應(yīng)物和所使用反應(yīng)物中存在的取代基而改變。除非另作說(shuō)明，否則溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。在合成實(shí)施例部分中提供具體程序。反應(yīng)可以以常規(guī)方式后處理，例如通過從殘余物除去溶劑并根據(jù)本領(lǐng)域通常公知的方法進(jìn)一步純化，例如但不限于結(jié)晶、蒸餾、提取、研制和色譜法。除非另外描述，否則原材料和試劑可商購(gòu)或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用化學(xué)文獻(xiàn)中所述的方法從可商購(gòu)材料制備。常規(guī)實(shí)驗(yàn)，包括反應(yīng)條件的適當(dāng)控制、合成路線的試劑和順序、可能不與所述反應(yīng)條件相容的任何化學(xué)官能團(tuán)的保護(hù)、以及在方法的反應(yīng)序列中適當(dāng)點(diǎn)的脫保護(hù)都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基以及使用此類適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)和脫保護(hù)不同取代基的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的；其實(shí)例可以在T.Greene和P.Wuts，ProtectingGroupsinChemicalSynthesis(第3版)，JohnWiley&Sons,NY(1999)中找到，其通過引用的方式全文并入本文。本發(fā)明化合物的合成可以通過與在上文和具體實(shí)施例中描述的合成方案中所述類似的那些方法實(shí)現(xiàn)。原材料如果不可商購(gòu)，則可以通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)的程序、與已知且結(jié)構(gòu)上類似化合物的合成類似的技術(shù)、或者與上述方案或合成實(shí)施例部分中所述的程序類似的技術(shù)制備。當(dāng)需要本發(fā)明化合物的旋光體時(shí)，其可以通過使用旋光原材料(例如通過不對(duì)稱誘發(fā)適當(dāng)反應(yīng)步驟制備)實(shí)施本文所述程序之一獲得，或者可以通過使用標(biāo)準(zhǔn)程序(例如色譜分離、重結(jié)晶或酶拆分)拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體的混合物獲得。類似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純幾何異構(gòu)體時(shí)，其可以通過使用純的幾何異構(gòu)體作為原材料實(shí)施上述程序之一獲得，或者可以通過使用標(biāo)準(zhǔn)程序如色譜分離拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體的混合物獲得。以下實(shí)施例可以用于例證性的目的而不應(yīng)該被認(rèn)為限制了本發(fā)明的范圍。g)實(shí)施例實(shí)施例18-({5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例IA7-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_5，6，7，8-四氫化萘-1-胺將8-氨基-2-萘酚(47.55克，298.7毫摩爾)，阮內(nèi)鎳(20.20克)，和在乙醇(480毫升)中的50%NaOH水溶液(1.97克)在密封反應(yīng)器中的混合物吹掃三次(3x40psiH2/真空循環(huán))，然后所述反應(yīng)器用1300psi壓增壓并在85°C加熱7小時(shí)。在該時(shí)間后，濾出催化劑(C鹽)，并蒸發(fā)濾液以得到暗色油。將所述油溶于CH2Cl2(600毫升)中并用咪唑(65.9克，969毫摩爾)和叔丁基氯二甲基硅烷(59.0克，392毫摩爾)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并由水和鹽水洗滌。有機(jī)溶液以Na2SO4干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上色譜處理(91至41己烷-乙酸乙酯，洗脫液)以得到作為暗紫色油的標(biāo)題化合物，44.22克(49%)ο1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ6.76(m,1H)，6.40(m,1H),6.27(d,J=7.5Hz，1H)，4.68(br,2H)，4.07(m,1H)，2.57-2.79(m,3H)，2.22(m,1H)，1.81(m,1H)，1.58(m,1H)，0.87(s，9H)，0.08(s，6H)。MS(ESI+)m/z278(M+H)+。實(shí)施例IB5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑?qū)?-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.96克，5.0毫摩爾)，1_(1_異氰基乙基磺?；?-4_甲苯(1.05克，5.00毫摩爾)，和碳酸鉀(0.898克，6.50毫摩爾)的混合物在甲醇(25毫升)中加熱至回流2小時(shí)。將在該時(shí)間后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾倒至水中，然后由醚提取。在硅膠上的色譜法(20至40%乙酸乙酯-己烷，洗脫液)得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.01克，82%產(chǎn)率)。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ8.48(s,1H),7.90(m,1H)，7.68(m,2H)，2.43(s,3H)。MS(DCI+)m/z246(M+H)，263(M+NH4)。實(shí)施例IC2-氯-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基-1，3-噁唑?qū)?shí)施例1B(1.01克，4.12毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液冷卻至-78°C，然后緩慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(在四氫呋喃中說(shuō)，4.6毫升，4.6毫摩爾)。使反應(yīng)在_78°C攪拌20分鐘，并隨后一次性(allatonce)加入六氯乙烷(1.95克，8.23毫摩爾)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。將在該時(shí)間后，將反應(yīng)混合物傾倒至水中并由醚提取。提取物以Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(100%己烷，然后梯度至15%乙酸乙酯-己烷的洗脫液)以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(780毫克，68%產(chǎn)率)。1HWR(300MHz，DMS0-d6)δ7.91(m，1H)，7.66(m，2H)，2.42(s，3H)。實(shí)施例ID8-({5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例IC(0.78克，2.79毫摩爾)和實(shí)施例IA(0.774克，2.79毫摩爾)的混合物在正丁醇(14毫升)中加熱至回流2小時(shí)，冷卻至室溫并在真空中濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(3至20%甲醇-CH2Cl2,洗脫液)以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(485毫克，43%)。1HNMR(300MHz，DMS0_d6)δ9.29(s，1H)，7.81(m，1H)，7.53(m，1H)，7.43(m，2Η)，7·ll(m，lH)，6.88(m，lH)，4.81(d，J=4.0Hz，1H)，3.93(m，1H)，2.83-2.97(m，2H)，2.72(m,1H)，2.57(m,1H)，2.34(s,3H)，1.85(m,1H)，1.61(m,1H)。MS(ESI+)m/z407(M+H)，429(M+Na)。對(duì)C21H18F4N2O2的分析計(jì)算值C，62.07；H,4.46；N,6.89。實(shí)測(cè)值=C,61.91；H,4.45；N,6.80。實(shí)施例28-({5-[3，4_雙(三氟甲基)苯基]_4_甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇根據(jù)實(shí)施例1的程序，用3，4-雙(三氟甲基)苯甲醛取代在實(shí)施例IB中使用的3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ9.38(s,1H),8.06(m，lH)，7.88-7.94(m，2H)，7.55(m，1H)，7.ll(m，lH)，6.88(m，1H)，4·81(d，J=4.OHz,1H)，3.92(m,1H)，2.68-2.99(m,3H)，2.54(m,1H)，2.37(s,3H)，1.86(m,1H)，1.61(m,1H)。MS(ESI+)m/z457_)+。對(duì)C22H18F6N2O2的分析計(jì)算值:C，57.90；H,3.98；N,6.14。實(shí)測(cè)值57.85；H，3.85；N，5.95。實(shí)施例38-({5-[2，4_雙(三氟甲基)苯基]_4_甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例3A5-[2，4-雙(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例1的程序，用2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛取代3-氟_4_(三氟甲基)苯甲醛，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例3B5-[2，4-雙(三氟甲基)苯基]-2-氯-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例IC的程序，用實(shí)施例3A取代實(shí)施例IB制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例3C8-({5-[2，4_雙(三氟甲基)苯基]_4_甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例3B(0.648克，1.97毫摩爾)和實(shí)施例IA在正丁醇(15毫升)中的溶液加熱至回流。在2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用15毫升INHCl水溶液攪拌1小時(shí)。在該時(shí)間后，加入飽和NaHCO3以將堿度提高至pH8-9，然后由乙酸乙酯提取混合物水溶液。蒸發(fā)溶劑且殘余物在硅膠上色譜處理(3至6%甲醇-CH2Cl2,洗脫液)以得到黃褐色(tan)固體，其然后被研制以產(chǎn)生作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(307毫克，34%)。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.14(s，1H)，8·11(m，2H)，7·84(m,1Η)，7·40(m,1Η)，7·09(t,J=7.7Hz,1Η),6.87(m,1Η),4.80(d,J=4.ΟΗζ，1Η)，3.91(m，1Η)，2.68-2.97(m，3Η)，2.12(s，3Η)，2·11(m,1Η)，1.88(m,1Η)，1.60(m,1H)。MS(ESI+)m/z457(M+H)+。對(duì)C22H18F6N2O2的分析計(jì)算值:C,57.90；H,3.98；N,6.14。實(shí)測(cè)值C，57.94；H,4.13；N,6.10。實(shí)施例48-({5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇根據(jù)實(shí)施例3的程序，用2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛取代在實(shí)施例3A中使用的2，4-雙(三氟甲基)苯甲醛，制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.03(s,1H)，7.53(m，2H)，7.37(m，2H)，7.09(t,J=7.8Hz,1H)，6.83(m,1H)，4.80(d,J=3.7Hz,1H)，3.99(m,1H)，3.92(s,3H)，2.69-2.95(m,3H)，2.08(m,1H)，2.07(s,3H)，1.84(m,1H)，1.62(m,1H)οMS(ESI+)m/z419(M+H)+。對(duì)C22H21F3N2O3的分析計(jì)算值:C，63.15；H,5.06；N,6.70。實(shí)測(cè)值:C,63.55；H,4.84；N,6.34。實(shí)施例58-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例5A5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例IB的程序，用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛取代3_氟_4_(三氟甲基)苯甲醛和用對(duì)甲苯磺酰甲基異氰化物取代1-(1_異氰基乙基磺?；?-4_甲苯，制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ8.66(s，1H)，8.02(m，1H)，7.91(m，1H)，7.75(m，2H)。MS(DCI+)m/z232(M+H)+。實(shí)施例5B4-溴-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_1，3_噁唑?qū)?shí)施例5A(6.46克，27.9毫摩爾)在四氫呋喃(48毫升)和1，3_二甲基_3，4，5，6-四氫-2(IH)-嘧啶酮(36毫升)中的溶液冷卻至_78°C，并隨后用雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(在四氫呋喃中1M，34毫升，34毫摩爾)緩慢處理。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)并隨后用溴(1.43毫升，27.9毫摩爾)逐滴處理。反應(yīng)在_78°C再攪拌一小時(shí)，并隨后傾倒進(jìn)900毫升醚和270毫升10%Na2SO3溶液中。分離各相，且有機(jī)層用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗材料通過色譜法提純(5至20%乙酸乙酯-己烷)以得到作為黃色油的標(biāo)題化合物(4.58克，53%產(chǎn)率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ8.74(s，1H)，8.02(m，2H)，7.81(m，1H)。MS(DCI+)m/z312(M+H)+。實(shí)施例5C5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑?qū)?shí)施例5Β(4·58克，14.8毫摩爾)和[1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，與CH2Cl2(0.362克，0.443毫摩爾)的11絡(luò)合物在二氧雜環(huán)己烷(49毫升)中的混合物用二甲基鋅(在甲苯中2Μ，14.8毫升，29.6毫摩爾)小心地處理。將反應(yīng)加熱至回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫并用幾毫升甲醇小心地猝滅?；旌衔镉擅严♂尣⒂肐NHCl洗滌兩次和用鹽水洗滌一次。有機(jī)相以Na2SO4干燥并蒸發(fā)，然后色譜處理(5至15%乙酸乙酯-己烷)以得到作為橙色油的標(biāo)題化合物(2.82克，78%產(chǎn)率)/HNMR(300MHz,DMSO-(I6)δ8.52(s，1Η)，7·87(m，2Η)，7·74(m,1Η)，2·27(s，3H)。MS(DCI+)m/z246(Μ+Η)+。實(shí)施例5D2-氯-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例IC的程序，用實(shí)施例5C取代實(shí)施例IB制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例5Ε8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例5D(1.32克，4.72毫摩爾)和實(shí)施例IA(1.31克，4.72毫摩爾)在乙腈(16毫升)中的混合物在微波反應(yīng)器中在150°C加熱20分鐘。將溶液冷卻和濃縮，且粗材料在硅膠上色譜處理(1至20%甲醇-CH2Cl2洗脫液)。所得粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過用11己烷-醚研制而提純，其產(chǎn)生0.278克(14%產(chǎn)率)作為灰白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9·23(s，1H)，7·64-7.76(m，3H)，7·51(m，1H)，7·10(t,J=7.8Hz,1H)，6·87(m,1H)，4·79(d,J=4.OHz，1Η)，3·91(m,1Η)，2·67-2.98(m，3H)，2·52(m,1Η)，2.18(s，3H)，1.86(m，lH)，1.61(m，lH)。MS(ESI+)m/z407(M+H)+，429(M+Na)+。對(duì)C21H18F4N2O2的分析計(jì)算值:C,62.07；H,4.46；N,6.89。實(shí)測(cè)值C，61.90；H,4.37；N,6.85。實(shí)施例68-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇根據(jù)實(shí)施例5的程序，用2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛取代在實(shí)施例5A中使用的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHZ，DMSO-D6)δ9.34(S，1Η)，7.65(Μ,1Η)，7.44-7.52(Μ,2Η)，7.10(T,J=7.8ΗΖ,1Η)，6.88(Μ,1Η)，4.79(D，J=4.1ΗΖ,1Η)，3.91(Μ,1Η)，2.65-2.97(Μ,3Η)，2.20(S,3Η)，2.16(Μ,1Η)，1.85(Μ,1Η)，1.61(Μ,1Η)。MS(ESI+)Μ/Ζ425(Μ+Η)+。對(duì)C21H17F5N2O2的分析計(jì)算值=C,59.44；H,4.04；N,6.60。實(shí)測(cè)值:C,59.52；H,3.92；N,6.52。實(shí)施例78-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-1，3-噁唑_2_基)氨基]_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇實(shí)施例7A5-噻吩-3-基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例5A的程序，用噻吩-3-甲醛取代2-氟_4_(三氟甲基)苯甲酸，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例7B4-溴-5-噻吩-3-基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例5B的程序，用實(shí)施例7A取代實(shí)施例5A，制備標(biāo)題化合物實(shí)施例7C4-甲基-5-噻吩-3-基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例5C的程序，用實(shí)施例7B取代實(shí)施例5B，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例7D2-氯-4-甲基-5-噻吩-3-基_1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例IC的程序，用實(shí)施例7C取代實(shí)施例1B，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例7E8-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-1，3-噁唑_2_基)氨基]_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例7D(0.425克，2.13毫摩爾)和實(shí)施例IA(0.591克，2.13毫摩爾)在乙腈(10毫升)中的混合物在微波反應(yīng)器中在150°C加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物溶解在四氫呋喃(36毫升)中并用6NHCl(3.6毫升)攪拌若干小時(shí)。蒸發(fā)混合物并用飽和NaHCO3溶液將含水殘余物的pH提高到pH9。產(chǎn)物由乙酸乙酯提取，且合并的提取物以Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在硅膠上的色譜法(3至20%甲醇-CH2Cl2洗脫液)得到固體，其進(jìn)一步通過用11醚-己烷研制提純以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.170克，24%產(chǎn)率)。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ8.92(s，1H)，7.66(m,1H),7.58(d,J=7.8Hz，1H)，7.45(m,1H),7.29(m,1H)，7.08(t,J=7.6Hz,1H)，6.82(m,1H)，4.78(d,J=4.IHz,1Η)，3.92(m,1Η)，2.63-2.99(m，3H)，2.45(m,1Η)，2.21(s，3H)，1.85(m,1H)，1.63(m,1H)。MS(ESI+)m/z327(M+H)+。對(duì)C18H18N2O2S0.08CH2C12的分析計(jì)算值C，65.17；H,5.49；N,8.41。實(shí)測(cè)值C,65.17；H,5.16；N,8.34。實(shí)施例88-[(4-甲基-5-噻吩-2-基_1，3_噁唑_2_基)氨基]_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇根據(jù)實(shí)施例7的程序，用噻吩-2-甲醛取代在實(shí)施例7A中使用的噻吩_3_甲醛，制備標(biāo)題化合物。1HWR(300MHz，DMS0-d6)δ9.06(s，1H)，7.51(m，2H)，7.06-7.14(m，3H)，6.84(m,1H)，4.78(d,J=4.IHz,1H)，3.92(m,1H)，2.65-2.98(m,4H)，2.23(s,3H)，1.86(m,1H)，1.62(m，1H)。MS(ESI+)m/z327(M+H)+，349(M+Na)+。對(duì)C18H18N2O2S0.2CH30H的分析計(jì)算值:C,65.68；H,5.69；N,8.42。實(shí)測(cè)值C，65.68；H,5.34；N,8.14。實(shí)施例98-({4-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇根據(jù)實(shí)施例7的程序，用4_(三氟甲氧基)苯甲醛取代在實(shí)施例7A中使用的噻吩-3-甲酸，制備標(biāo)題化合物。！HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ9.08(s，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.43(m，2H)，7.10(t,J=7.9Hz,1H)，6.85(m,1H)，4.80(d,J=4.OHz,1H)，3.92(m,1H)，2.70-2.97(m，3H)，2.28(s，3H)，2.27(m,1H)，1.87(m,1H)，1.61(m,1H)。MS(ESI+)m/z405_)+。對(duì)C21H19F3N2O3O.(MCH2Cl2的分析計(jì)算值:C，61.97；H,4.72；N,6.87。實(shí)測(cè)值C,61.95；H,4.60；N,6.78。實(shí)施例108-{[5-(4_叔丁基苯基)-4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇根據(jù)實(shí)施例7的程序，用4-叔丁基苯甲醛取代在實(shí)施例7A中使用的噻吩_3_甲醛，制備標(biāo)題化合物。1H^R(300MHz，DMS0-d6)δ8.96(s,1H),7.58(m,1H),7.44(m,4Η),7.09(t,J=7.8Ηζ，1Η)，6.82(m，lH)，4.80(d,J=3.7Hz，1Η)，3.91(m，1Η)，2.67-2.93(m,3Η),2.26(s,3Η),2.16(m,1Η),1.85(m,1Η),1.61(m,1Η),1.30(s，9H)。MS(ESI+)m/ζ377_)+。對(duì)C24H28N2O2O.07CH2C12的分析計(jì)算值C，75.59；H,7.42；N,7.32。實(shí)測(cè)值=C,75.65；H，7.45；N，7.30。實(shí)施例118-{[4-甲基-5-(4_甲基苯基)-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇根據(jù)實(shí)施例7的程序，用4-甲基苯甲醛取代在實(shí)施例7A中使用的噻吩_3_甲醛，制備標(biāo)題化合物。1H^R(300MHz，DMS0-d6)δ8.93(s,1H),7.59(m,1H),7.38(m,2Η),7.25(m，2H)，7.09(t，J=7.8Hz，1Η)，6.82(m，1Η)，4.79(d，J=4.IHz，1H)，3.91(m，1H)，2.66-2.97(m,3H)，2.32(s,3H)，2.27(m,1H)，2.26(s,3H)，1.87(m,1H)，1.60(m,1H)。MS(ESI+)m/z335(M+H)+。對(duì)C21H22N2O2O.07CH2C12的分析計(jì)算值C，74.35；Η，6·56；Ν，8·23。實(shí)測(cè)值:C,74.45；H,6.18；N,7.95。實(shí)施例128-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例12A4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑?qū)?_(三氟甲基)苯甲醛(3.45毫升，25.8毫摩爾)，1_(1_異氰基乙基磺?；?-4_甲苯(5.40克，25.8毫摩爾)，和K2CO3(4.28克，31.0毫摩爾)在甲醇(125毫升)中的混合物加熱至回流。在2.5小時(shí)后，蒸發(fā)揮發(fā)物，并在乙醚和H2O之間分配殘余物。將水相用乙醚提取，且合并的有機(jī)提取物用飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法提純(AnalogixIntelliflash280；10%至30%乙酸乙酯/己烷洗脫液；565-40(^柱)，其產(chǎn)生4.01克(68%產(chǎn)率)作為淺(pale)黃色固體的標(biāo)題化合物。1HWR(300MHz，DMS0-d6)δ8.44(s，1H)，7.85(m，4H)，2.42(s，3H)。MS(DCI+)m/z228(M+H)+。實(shí)施例12B2-氯-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑在-78°C將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(在四氫呋喃中1M，19.4毫升，19.4毫摩爾)滴加至實(shí)施例12A(4.0克，17.6毫摩爾)的四氫呋喃(80毫升)溶液中。在攪拌30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(8.34克，35.2毫摩爾)，并使反應(yīng)逐漸地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在16小時(shí)后，用半飽和的NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)。將產(chǎn)物用乙醚提取，且合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4),過濾并在真空中濃縮。殘余物通過快速色譜法提純(AnalogixIntelliflash280至25%乙酸乙酯/己烷；SF65_600g柱；載有己烷/CH2Cl2)以得到4.69克作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7.87(m,2H)，7.82(m,2H)，2.40(s，3H)。MS(DCI+)m/z262(M+H)+。實(shí)施例12C8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例IA(1.08克，3.89毫摩爾)和實(shí)施例12B(1.02克，3.89毫摩爾)在15毫升正丁醇中的溶液加熱至回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮以產(chǎn)生暗色油。將己烷加入至殘余物，并通過抽吸過濾收集所得固體，用己烷洗滌并在真空下干燥。所得為0.89克作為白色固體的標(biāo)題化合物。使用實(shí)施例IA(3.12克，11.2毫摩爾)和實(shí)施例12B(2.94克，11.2毫摩爾)在55毫升正丁醇中的溶液，以相同方式再次實(shí)施所述反應(yīng)。在以上所述的含水后處理和溶劑的濃縮后，加入己烷以沉淀產(chǎn)物。所得為2.52克，將其與來(lái)自第一反應(yīng)的材料結(jié)合以得到總共3.41克(58%產(chǎn)率)的作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.20(s,1H)，7.78(m,2H)，7.66(m,2H)，7.55(m,1H)，7.11(t，J=7.8Hz，lH)，6.87(m，lH)，4.80(d,J=3.7Ηζ，1Η)，3.92(m，1H)，2.68-2.98(m,3H),2.51(m,1H+DMS0)，2.33(s,3H)，1.87(m,1H)，1·61(m,1H)。MS(ESI+)m/z389(M+H)+。對(duì)C21H19F3N2O2的分析計(jì)算值C，64.94；H,4.93；N,7.21。實(shí)測(cè)值=C,64.54；H,4.55；N,6.96。實(shí)施例138-{[5-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇實(shí)施例13A5-(4-氯苯基)-1，3_噁唑根據(jù)實(shí)施例5A的程序，用4-氯苯甲醛取代2-氟_4_(三氟甲基)苯甲酸，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例13B4-溴-5-(4-氯苯基)_1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例5B的程序，用實(shí)施例13A取代實(shí)施例5A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例13C5-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例5C的程序，用實(shí)施例13B取代實(shí)施例5B，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例13D2-氯-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例IC的程序，用實(shí)施例13C取代實(shí)施例1B，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例13E8-{[5-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例13D(540毫克，2.37毫摩爾)和實(shí)施例IA(657毫克，2.37毫摩爾)在乙腈(6毫升)中的混合物在微波反應(yīng)器中在150°C加熱20分鐘。冷卻反應(yīng)并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于四氫呋喃(20毫升)和10毫升6NHCl中且混合物在環(huán)境溫度攪拌若干小時(shí)?；旌衔锶缓笥梢宜嵋阴ハ♂?，且有機(jī)相由水、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理，使用甲醇/CH2Cl2作為洗脫液(2%至20%)，產(chǎn)生固體，其進(jìn)一步通過研制提純以得到143毫克(17%產(chǎn)率)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6.)δ9.05(s，1Η)7.56(d,J=7.12Hz,1H)，7.48(s，4H)，7·10(t,J=7.80Hz,1H)，6.84(d,J=7.12Hz,1H)，4.79(d,J=3.73Hz,1H)，3.92(bs,1H)，2.97(m，2H)，2.68(m,1H)，2.26(s，3H)，1.87(bs，lH)，1.61(bs，lH)。MS(ESI+)m/z354(M+H)+。實(shí)施例148-{[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例14A5-(4_甲氧基苯基)-1，3_噁唑根據(jù)實(shí)施例5A的程序，用4-甲氧苯甲醛取代2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例14B4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-1，3_噁唑根據(jù)實(shí)施例5B的程序，用實(shí)施例14A取代實(shí)施例5A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例14C5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例5C的程序，用實(shí)施例14B取代實(shí)施例5B，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例14D2-氯-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例IC的程序，用實(shí)施例14C取代實(shí)施例1B，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例14E8-{[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例14D(0.840克，3.76毫摩爾)和實(shí)施例IA(1.04克，3.76毫摩爾)在乙腈(19毫升)中的混合物在微波反應(yīng)器中在150°C加熱20分鐘。加入兩滴濃HCl水溶液并將反應(yīng)在微波中再加熱至150°C20分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物并將粗材料溶于四氫呋喃(20毫升)中，隨后添加10毫升6NHC1?；旌衔镌诃h(huán)境溫度攪拌過夜，然后由乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相由水、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過在硅膠上的色譜法提純，使用甲醇/CH2Cl2作為洗脫液(2%至20%)，隨后用乙醚研制以得到122毫克(9%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)·δ8.89(s,1H)，7.60(d，J=7.93Hz，1H)，7.42(d，J=9.12Hz,2H)，7.04(m,3H)，6.81(d，J=7.54Hz,1H)，4.80(d,J=3.97Hz,1H)，3.92(bs,1H)，3.78(s，3H)，2.90(m，2H),2.75(m,1H)，2.22(s，3H)，1.87(bs,1H)，1.62(bs,1H)。MS(ESI)m/z350(M+H)+。實(shí)施例154-{2-[(7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基)氨基]_4_甲基_1，3_噁唑_5_基}芐腈實(shí)施例15A4-(4-甲基-1，3-噁唑_5_基)芐腈將4-甲?；S腈(1.61克，12.3毫摩爾)，1_(1_異氰基乙基磺?；?_4_甲苯(2.58克，12.3毫摩爾)，和碳酸鉀(3.39克，24.5毫摩爾)在甲醇(60毫升)中加熱至回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物并蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。固體在硅膠上色譜處理，用10%至50%乙酸乙酯己烷洗脫，以得到1.70克(75%產(chǎn)率)作為白色固體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例15B4-(2-氯-4-甲基-1，3-噁唑_5_基)芐腈將實(shí)施例15A(1.70克，9.23毫摩爾)在四氫呋喃(37毫升)中的溶液冷卻至_78°C，隨后添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(1M，在四氫呋喃中，10.2毫升，10.2毫摩爾)。在30分鐘后，以一份加入作為固體的六氯乙烷(4.37克，18.5毫摩爾)。將反應(yīng)攪拌過夜，使其溫?zé)嶂潦覝?，并隨后用鹽水猝滅，并由乙酸乙酯稀釋。加入水且產(chǎn)物由乙酸乙酯提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上提純，用3柱體積己烷，然后10至40%乙酸乙酯/己烷洗脫柱，以產(chǎn)生1.65g(82%產(chǎn)率))作為白色固體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例15C4-{2-[(7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基)氨基]_4_甲基_1，3_噁唑_5_基}芐腈將實(shí)施例15B(1.36克，6.22毫摩爾)和實(shí)施例1A(1.73克，6.22毫摩爾)在2-丙醇(63毫升)中的溶液加熱至回流過夜。冷卻反應(yīng)并蒸發(fā)溶劑。用111己烷醚CH2Cl2研制殘余物，隨后從乙酸乙酯重結(jié)晶且固體通過過濾收集。蒸發(fā)母液并從乙酸乙酯重結(jié)晶所得固體。合并所有固體并用醚研制，通過過濾收集以產(chǎn)生0.986克(46%產(chǎn)率)作為淡(light)灰色棉花樣材料的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.27(s,1H)，7·86(dJ=8.47，2Η)，7·60(d,J=8.48Ηζ，2Η)，7·52(d,J=6.78Hz,1Η)，7·11(t，J=7.80Hz,1Η)，6.88(d,J=6.78Hz,1Η)，4.81(d,J=3.73Hz,1Η)，3.92(bs,1Η)，2.91(m,2Η)，2.74(m,1Η)，2.33(s，3H)，1.88(bs,1Η)，1.62(bs,1Η)。MS(ESI)m/z346(M+H)+。實(shí)施例168-{[5-(4-溴苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇實(shí)施例16A5-(4-溴苯基)-4_甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例15A的程序，用4-溴苯甲醛取代4_甲?；S腈，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例16B5-(4-溴苯基)-2_氯-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例15B的程序，用實(shí)施例16A取代實(shí)施例15A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例16C8-{[5-(4-溴苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇根據(jù)實(shí)施例13E的程序，用實(shí)施例16B取代實(shí)施例13D，制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.06(s，1H)，7.62(d，J=7.93Hz，2H)，7.41(d，J=7.92Hz，2H)，7.10(t,J=7.73Hz,1H),6.84(d,J=7.54Hz,1H),4.80(d,J=3.97Hz，1H)，3.91(bs，1H)，2.91(m，2H)，2.75(m，2H)，2.26(s，3H)，1.86(bs,1H)，1.61(bs,1H)。MS(ESI)m/z346(M+H)+。實(shí)施例178-{[5_(3，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例17A5-(3，4-二氯苯基)-4-甲基_1，3_噁唑根據(jù)實(shí)施例15A的程序，用3，4-二氯苯甲醛取代4-甲?；S腈，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例17B2-氯-5-(3，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例15B的程序，用實(shí)施例17A取代實(shí)施例15A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例17C8-{[5-(3，4_二氯苯基)-4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇根據(jù)實(shí)施例13E的程序，用實(shí)施例17B取代實(shí)施例13D，制備標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J=7.46Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.46(d，J=8.48Ηζ，1Η)，7.29-7.33(m,1H)，7.18(d，J=7.80Hz,1H),6.93(d,J=7.12Hz，1H)，4.25(s，1H)，3.00(m，2H)，2·86(m,1H)，2.62(m,1H)，2.39(s，3H)，2·06(bs，3H)，1.83(bs,1H)。MS(ESI)m/z388(M+H)+。實(shí)施例188-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇實(shí)施例18A5-(4-氟苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例15A的程序，用4-氟苯甲醛取代4_甲?；S腈，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例18B2-氯-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例15B的程序，用實(shí)施例18A取代實(shí)施例15A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例18C8-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例18B(500毫克，2.36毫摩爾)和實(shí)施例IA(656毫克，2.36毫摩爾)在正丁醇(12毫升)中的混合物加熱至回流1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，隨后添加12毫升IMHCl并繼續(xù)攪拌不到1小時(shí)?；旌衔镉伤鸵宜嵋阴ハ♂專矣袡C(jī)相由水洗滌，干燥，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用CH2Cl2研制(帶聲處理)，且固體通過過濾收集并由乙醚洗滌以產(chǎn)生192毫克(24%產(chǎn)率)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ8.98(s,lH),7.53(m，3H)，7·28(d,J=7.78Hz，2H)，7·09(t,J=7.80Hz,1H)，6·83(d,J=7.46Hz,1H)，4.79(d,J=4.07Hz，1H)，3.92(bs，1H)，2.90(m，2H)，2.75(m，1H)，2.25(s，3H)，1.87(bs，1H)，1.61(bs,1H)。MS(ESI)m/z338(M+H)+。實(shí)施例198-{[5-(4-氯-2-甲基苯基)_4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例19A5-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例15A的程序，用4-氯-2-甲基苯甲醛取代4_甲?；S腈，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例19B2-氯-5-(4-氯-2-甲基苯基)_4_甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例15B的程序，用實(shí)施例19A取代實(shí)施例15A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例19C8-{[5-(4-氯-2-甲基苯基)_4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例IA(516毫克，1.86毫摩爾)，實(shí)施例19B(450毫克，1.86毫摩爾)，和1滴濃HCl水溶液在正丁醇(9.3毫升)中的混合物加熱至回流2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻和濃縮，且殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過在硅膠上的色譜法提純，首先用至10%甲醇/CH2Cl2洗脫，然后用50%至100%乙酸乙酯己烷再次色譜法處理以得到225毫克(33%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)。δ8.91(s,1H)，7.60(d,J=7.80Hz,1H)，7.40(s,1H)，7.33(s,2H)，7.08(t,J=7.80Hz,1H),6.81(d，J=6.78Hz,1H)，4.80(d,J=4.07Hz,1H)，3.92(bs,1H)，2.89(m,2H)，2.74(m,1H)，2.32(s,3H)，2.04(s,3H)，1.86(bs,1H)，1.61(bs，1H)。MS(ESI)m/z368(M+H)+。實(shí)施例208-{[5-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例20A5-(4-溴-2-氟苯基)-4_甲基_1，3_噁唑根據(jù)實(shí)施例15A的程序，用4-溴_2_氟苯甲醛取代4_甲?；S腈，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例20B5-(4-溴-2-氟苯基)-2_氯-4-甲基_1，3_噁唑根據(jù)實(shí)施例15B的程序，用實(shí)施例20A取代實(shí)施例15A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例2OC8-{[5-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例20B(200毫克，0.688毫摩爾)和實(shí)施例IA(191毫克，0.688毫摩爾)在正丁醇(10毫升)中的混合物加熱至回流。在1.5小時(shí)后，加入1滴濃HCl水溶液并將溶液再攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入兩滴6MHCl并繼續(xù)攪拌15分鐘。蒸發(fā)正丁醇且殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層由水和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。研制粗產(chǎn)物并經(jīng)受聲處理的乙酸乙酯，且所得固體通過過濾收集以產(chǎn)生52毫克(18%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9·10(s，1H)，7·67(d，J=10.31Hz,1H),7.46(m，3H)，7·09(t,J=7.93Hz,1H)，6.85(d,J=7.54Hz,1H)，4.80(d,J=3.97Hz,1H)，3.91(bs,1H)，2.89(m,2H)，2.75(m,1H)，2·11(s，3H)，1.87(bs,1H)，1.60(bs,1H)。MS(ESI)m/z416(M+H)+。實(shí)施例2I(2R)-8-({4-甲基_5_[4_(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇方法A將實(shí)施例12C(3.3克)溶于乙醇(在聲處理以后17mg/mL)，加載在ChiralpakAD-H(3cmIDχ25cm)制備手性HPLC柱(4.5毫升/注射)上，并用在超臨界CO2(120巴)中的40%甲醇在超臨界流體色譜法(SFC)條件下在40°C洗脫，所用流速為40克/分鐘。收集早期洗脫峰并蒸發(fā)溶劑以得到1.46克(44%產(chǎn)率)作為淺灰色固體的標(biāo)題化合物。分析性手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6x25毫米，在超臨界CO2(200巴)中的30%乙醇，40°C，3ml/min)顯示分離的材料具有98.9%ee。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.20(s,1Η),7.78(m,2Η)，7.66(m,2Η)，7.55(m,1Η)，7·11(t，1Η)，6.86(m,1H),4.81(d,1H)，3.92(m,1H)，2.68-2.98(m,3H)，2.50(m,1H+DMS0)，2.33(s，3H)，1.87(m,1H)，1.61(m,1H)。MS(ESI+)m/z389(M+H)+。對(duì)C21H19F3N2O2的分析計(jì)算值C，64.94；H,4.93；N,7.21。實(shí)測(cè)值=C,64.70；H,4.96;N，7.17。[a]D=+6.3°(c=0·6，甲醇)。方法B將實(shí)施例24E(133毫克，0.815毫摩爾)和實(shí)施例12B(213毫克，0.815毫摩爾)在正丁醇(3毫升)中的溶液加熱至iio°cι小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，由乙酸乙酯稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液猝滅。分離的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮至大約2毫升。加入己烷以沉淀產(chǎn)物，其通過真空過濾收集，用己烷洗滌，并在真空下在50°C干燥3小時(shí)以得到162毫克(51%產(chǎn)率)作為淺桃紅固體的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ9.22(s,1H)，7.78(m,2H)，7.66(m,2H)，7.56(m,1H)，7.11(t，1H)，6.87(m,1H)，4.83(d,1H)，3.92(m,1H)，2.68-2.98(m,3H)，2.50(m,1H+DMS0)，2.33(s,3H)，1.87(m，lH)，1.61(m，lH)。MS(ESI+)m/z389(M+H)+。[α]D=+4.0°(c=1·2，甲醇)。方法C將實(shí)施例26F(71毫克，0·18毫摩爾)和實(shí)施例12Β(50毫克，0.19毫摩爾)的混合物在正丁醇(1毫升)中加熱至回流2小時(shí)，并冷卻至室溫。在真空中蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于4毫升四氫呋喃中并用氟化氫-三乙胺絡(luò)合物(1.0毫升)處理。將反應(yīng)混合物在45°C加熱4小時(shí)，在該時(shí)間后，將反應(yīng)混合物由乙酸乙酯稀釋，并由水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑且粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(1至5%甲醇-CH2Cl2)，得到固體，其進(jìn)一步通過用己烷研制提純以產(chǎn)生33毫克(48%產(chǎn)率)作為灰白色固體的標(biāo)題化合物。分析性手性HPLC(ChiralcelOJ4.6x25毫米，20%異丙醇/己烷，23°C，0.5ml/min)顯示分離的材料具有>98%ee。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.19(s，1Η)，7·77(m，2Η)，7·66(m，2Η)，7·55(m，1Η)，7·11(t，J=7.8Hz,1Η)，6.86(m,1Η)，4.80(d,J=3.7Hz,1H)，3.92(m,1H)，2.68-2.98(m,3H)，2.50(m,1H+DMS0)，2.33(s,3H)，1.87(m,1H)，1.61(m,1H)。MS(ESI+)m/z389(M+H)+。實(shí)施例22(2S)-8-({4-甲基-5-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇方法A將實(shí)施例12C(3.3克)溶于乙醇(在聲處理以后17mg/mL)，加載在ChiralpakAD-H(3cmIDχ25cm)制備手性HPLC柱(4.5毫升/注射)上，并用在超臨界CO2(120巴)中的40%甲醇在超臨界流體色譜法(SFC)條件下在40°C洗脫，所用流速為40克/分鐘。收集后期的洗脫峰并蒸發(fā)溶劑以得到1.55克(47%產(chǎn)率)作為淺灰色固體的標(biāo)題化合物。分析性手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6x25毫米，在超臨界CO2(200巴)中的30%乙醇，40°C，3ml/min)顯示分離的材料具有98.9%ee。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.19(s,1Η),7.77(m，2H)，7·66(m，2Η)，7·55(m,1Η)，7·11(t,1Η)，6·86(m,1Η)，4·80(d,1Η)，3·92(m,1Η)，2.68-2.98(m,3Η)，2.33(s,3H)，2.50(m,1H+DMS0)，1·87(m,1H)，1·61(m,1H)。MS(ESI+)m/ζ389(M+H)+ο對(duì)C21H19F3N2O2的分析計(jì)算值-.C,64.94；H,4.93；N,7.21。實(shí)測(cè)值=C,64.13；H,4.91；N,7.IO0[a]D=-5.7°(c=0·8，甲醇)。方法B將實(shí)施例25B(145毫克，0.888毫摩爾)和實(shí)施例12B(232毫克，0.888毫摩爾)在正丁醇(3毫升)中的溶液加熱至110°C1小時(shí)。在1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，由乙酸乙酯稀釋，并由飽和NaHCOyK溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥并過濾。將溶液在減壓下濃縮至大約3-4毫升并隨后加入己烷以沉淀產(chǎn)物，其通過真空過濾收集，用己烷洗滌并風(fēng)干以得到209毫克(61%產(chǎn)率)作為淺桃紅固體的標(biāo)題化合物。分析性手性HPLC(ChiralcelOJ4.6x25毫米，20%異丙醇/己烷，23°C，0.5ml/min)顯示分離的材料具有>98%ee。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.19(s，1H)，7·78(m，2H)，7.66(m，2H)，7·55(m,1H)，7·11(t，J=7.8Hz，lH)，6.86(m，lH)，4.81(d，J=3.7Hz，1H)，3·92(m，1H)，2·68-2.98(m，3H)，2·33(s，3Η)，2.50(m,1H+DMSO)，1.87(m,1H)，1·61(m,1H)。MS(ESI+)m/z389(M+H)+。實(shí)施例238-({4-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶_3_基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例23A5-(4_甲基-1，3-噁唑-5-基)-2_(三氟甲基)吡啶將6-(三氟甲基)煙堿醛(7克，40毫摩爾)，1_(1_異氰基乙基磺酰基)_4_甲苯(8.41克，40.0毫摩爾)和K2CO3(6.63克，48.0毫摩爾)加熱至在甲醇(200毫升)中回流過夜。冷卻溶液并在真空中除去溶劑。橙色半固體在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾并在真空中除去溶劑。用10%至45%乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，通過柱色譜法提純粗產(chǎn)物以得到8.06克(88%產(chǎn)率)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)^9.01(d,J=2.03Hz,1H),8.08(dd,J=7.97，1.86Hz，1H)，7.93(s,1H)，7·77(d,J=8.48Hz,1H)，2.51(s，3H，)。MS(ESI+)m/z229(M+H)+。實(shí)施例23B5-(2-氯-4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶將實(shí)施例23々(8.05克，35.3毫摩爾)溶于四氫呋喃(118毫升)中并冷卻至-78°C。滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(在四氫呋喃中1M，38.8毫升，38.8毫摩爾)，且所得溶液在_78°C攪拌1/2小時(shí)。然后以一份加入六氯乙烷(9.19克，38.8毫摩爾)。將混合物攪拌過夜，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物由水稀釋并由乙酸乙酯提取。有機(jī)相由水、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾并在真空中除去溶劑。所得固體在SiO2柱上使用兩柱體積的己烷、隨后10%-40%乙酸乙酯/己烷色譜處理以得到7.89克(85%產(chǎn)率)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.95(d,J=2.03Hz,1H)8.03(dd,J=8.14，1.70Hz,1H)，7·77(d,J=7.46Hz,1H,)，2.47(s，3H，)。MS(DCI)m/z263(M+H)+。實(shí)施例23C8-({4-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶_3_基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例IA(506毫克，1.82毫摩爾)和實(shí)施例23B(479毫克，1.82毫摩爾)在正丁醇(18毫升)中的溶液加熱至110°C1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入IMHCl水溶液(6毫升)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)然后由水稀釋，用飽和NaHCO3水溶液堿化，且產(chǎn)物由乙酸乙酯提取。有機(jī)相由水、鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理，用2%至30%甲醇/CH2Cl2洗脫以產(chǎn)生淺紫色固體，將其用11乙醚己烷研制。所得固體被濾出并風(fēng)干。100毫克該材料通過在WatersSunfireC185μM30mmx70mm柱上的制備HPLC進(jìn)一步提純。將樣品注入2.5毫升DMSO甲醇(11)中。在50mL/min流速使用乙腈(A)和壓0中的0.三氟乙酸(B)的梯度(0-0.5分鐘10%八，0.5_12分鐘線性梯度10%-95%A，12-15分鐘95%A，15-17分鐘線性梯度95-10%A)以得到73毫克作為黃褐色固體的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ:9.34(s,1H)，8.86(d,J=2.03Hz,1H)，8.01-8.06(m,1H)，7.90-7.94(m,1H)，7.53(d,J=7.80Hz,1H)7.12(t，J=7.80Hz,1H)，6.88(d,J=7.80Hz,1H)，3.91(m,1H)，2.96(m,1H)，2.86(m,1H)，2.69-2.80(m,1H)2.35(s,3H)，1.85-1.91(m，lH)，1.55-1.68(m，lH)。MS(ESI+)m/z390(M+H)+實(shí)施例M(2幻-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘_2_醇實(shí)施例24A8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-醇將乙醇(1升)加入至在攪拌反應(yīng)器中的8-氨基-2-萘酚(100克，0.61摩爾)，阮內(nèi)鎳(40g，水濕的)，和氫氧化鈉(4.Og8mol%水溶液)中。將反應(yīng)器密封并用氫噴灑。反應(yīng)混合物在85°C攪拌13小時(shí)并隨后在100°C再攪拌8小時(shí)。混合物然后經(jīng)過C鹽墊片過濾。所得溶液用DarcoG-60(35克)處理并加熱至回流1小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并再攪拌3小時(shí)。該混合物通過C鹽(350克)過濾，且墊片由乙酸乙酯(1.5升)洗滌。在真空中除去溶劑并加入甲基叔丁基醚(1升)。將其在50°C加熱15分鐘，在環(huán)境溫度攪拌一小時(shí)，過濾，并在真空中除去溶劑。使用2%至30%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，將大約一半的所得粗制固體通過在硅膠上的色譜法提純，其產(chǎn)生37克作為淡棕色(brown)固體的標(biāo)題化合物。1Hnmr(SoomHzADCI3)δ6.96(t,J=7.63Hz,1H),6.55(dd,J=10.68,7.63Hz,2H)，4.14-4.24(m,1H)，2.80-2.95(m，3H)，2.38(dd,J=16.11，7.63Hz,1H)，1.96-2.09(m,1H)，1.70-1.85(m,1H)。實(shí)施例MB7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基氨基甲酸芐基酯在環(huán)境溫度將氯甲酸芐基酯(5.84毫升，41.1毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的溶液經(jīng)由滴液漏斗滴加至在二氯甲烷(55毫升)中的實(shí)施例24A(3.05克，18.7毫摩爾)和Hunig，S堿(8.14毫升，46.7毫摩爾)中。在18小時(shí)后，加入INNaOH水溶液(50毫升)且反應(yīng)劇烈攪拌15分鐘。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用乙醚研制并通過抽吸過濾收集固體。所得為3.37克(61%產(chǎn)率)作為棕色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ8.82(s,1H)，7.30-7.45(m,5H)，7.14(m,1H)，7.05(t,1H)，6.90(m,1H),5.12,(s,2H)，4.77(d,1H)，3.87(m,1H)，2.86(m,2H)，2.71(m,1H),2.43(m,1H)，1.84(m,1H)，1.58(m,1H)。MS(APCI+)m/z298(M+H)+。實(shí)施例MC(2R)_甲氧基(苯基)乙酸8-{[(芐氧基)羰基]氨基}-I，2，3，4-四氫化萘_2_基酯將實(shí)施例24B(1.03克，3.46毫摩爾)，(R)-2-甲氧基_2_苯乙酸(0.633克，3.81毫摩爾)，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.14克，5.54毫摩爾)，和4-二甲基氨基吡啶(0.846克，6.93毫摩爾)在二氯甲烷(35毫升)中的混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物由CH2Cl2稀釋并由NH4Cl飽和水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物放置在硅膠柱上并用30%乙酸乙酯/己烷洗脫以得到1.38克(89%產(chǎn)率)作為無(wú)色糖漿的標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z446(M+H)+，463(M+NH4)。實(shí)施例24D(2R)_甲氧基(苯基)乙酸(2R)-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基酯將乙醇(20毫升)加入至包含實(shí)施例24C(1.30克，2.92毫摩爾)和0.2克20%Pd(OH)2/C的氫化反應(yīng)容器中。將反應(yīng)器在25psiH2下密封，并使反應(yīng)在環(huán)境溫度進(jìn)行25分鐘。將催化劑過濾并由乙醇良好洗滌。濾液在真空中濃縮，將殘余物(0.76克)加載到硅膠柱上并洗脫(AnalogixIntelliflash280;20%至40%乙酸乙酯/己烷洗脫液，0-35分鐘，37ml/min；SF25_60g柱)。將大約19-24分鐘洗脫的級(jí)分合并，并濃縮以得到0.315克(35%產(chǎn)率)作為粘稠淺棕色油的標(biāo)題化合物。1HnmrgoomHz,dmso-c16)δι.37(m,5H),6.80(t，1Η)，6·43(m,1Η)，6·31(m,1Η)，5·17，(m,1Η)，4·90(s，1Η)，4·73(bs，2H)，3·32(s，3Η)，2.70(m,3Η),2.31(m,1Η)，1.85(m,2Η)。MS(DCI+)m/z312(M+H)+。實(shí)施例24E(2幻-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘_2_醇方法A將實(shí)施例24D(3.05克，9·80毫摩爾)在四氫呋喃(40毫升)和氫氧化鋰(1Μ水溶液，30毫升，30.0毫摩爾)中的混合物在環(huán)境溫度劇烈攪拌。在1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物在100毫升乙酸乙酯H2Od1)之間分配。分離的有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑以得到1.31克(82%產(chǎn)率)作為黃褐色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ6.76(t，1H)，6.41(d，1H)，6.28(d，1H)，4.74，(d,1H)，4.65(bs,2H)，3.90(m,1H)，2.52-2.79(m,3H)，2.16(m,1H)，1.83(m,1H)，1.55(m,1H)。MS(DCI+)m/z164(M+H)+，181(M+NH4)+。方法B將實(shí)施例24A溶于乙醇，加載到ChiralpakAD-H(4.6毫米IDχ250毫米)手性HPLC柱(0.1毫升/注射)上，并在40°C用12%乙醇+1%異丙胺在超臨界CO2(200巴)中在超臨界流體色譜法(SFC)條件下洗脫，所用流速為3ml/min。收集初期的洗脫峰并蒸發(fā)溶劑以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物，>99%ee。實(shí)施例25(25)-8-氨基-1，2，3，4_四氫化萘_2_醇實(shí)施例25A(2R)-甲氧基(苯基)乙酸(2S)-8-氨基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基酯將乙醇(20毫升)加入至包含實(shí)施例24C(1.30克，2.92毫摩爾)和0.2克20%Pd(OH)2/C的氫化反應(yīng)容器中。將反應(yīng)器在25psiH2下密封，并使反應(yīng)在環(huán)境溫度進(jìn)行25分鐘。將催化劑過濾并由EtOH良好洗滌。濾液在真空中濃縮，將殘余物(0.76克)加載到硅膠柱上并洗脫(AnalogixIntelliflash280;20%至40%乙酸乙酯/己烷洗脫液，0_35分鐘，37ml/min；SF25_60g柱)。將大約25-31分鐘洗脫的級(jí)分合并，以得到0.308克(34%產(chǎn)率)作為粘稠淺棕色油的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ7.37(m，5H)，6.79(t，1Η)，6.44(m,1H)，6·26(m,1H)，5·20，(m,1H)，4·89(s,1Η)，4·77(bs，2H)，3·32(s，3H)，2·78(m,1Η)，2.35-2.5(m,3Η)，1·71(m,2Η)。MS(DCI+)m/z312(M+H)+。實(shí)施例25B(25)-8-氨基-1，2，3，4_四氫化萘_2_醇方法A將實(shí)施例25A(300毫克，0.963毫摩爾)在四氫呋喃(4毫升)和氫氧化鋰水溶液(1M水溶液，3毫升，3.00毫摩爾)中的混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)由乙酸乙酯稀釋并傾倒入飽和NaHCO3水溶液中。分離的有機(jī)相用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。所得為145毫克(92%產(chǎn)率)作為黃褐色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ6.76(t,1H)，6.41(d,1H)，6.28(d,1H)，4.74，(d,1H)，4.66(bs,2H)，3.90(m,1H),2.52-2.79(m，3H),2.17(m,1H)，1.83(m,1H)，1.55(m,1H)。MS(DCI+)m/z164(M+H)+，181(M+NH4)+。方法B將實(shí)施例24A溶于乙醇，加載到ChiralpakAD-H(4.6毫米IDχ250毫米)手性HPLC柱(0.1毫升/注射)上，并在40°C用12%乙醇+1%異丙胺在超臨界CO2(200巴)中在超臨界流體色譜法(SFC)條件下洗脫，所用流速為3ml/min。收集后期的洗脫峰并蒸發(fā)溶劑以得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物，>99%ee。實(shí)施例267-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_5，6，7，8-四氫化萘-1-胺實(shí)施例26A(2R)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘_2_醇將在80毫升異丙醇中的N-((1R，2R)_2_氨基_1，2_二苯基乙基)~4~甲基苯磺酰胺(0.333克，0.908毫摩爾)和苯氯化釕(II)二聚物(0.113克，0.226毫摩爾)在80°C攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。加入8-甲氧基-2-四氫萘酮(4.0克，23毫摩爾)在異丙醇(400毫升)中的溶液，隨后加入氫氧化鉀(在異丙醇中0.038M,120毫升，4.56毫摩爾)。反應(yīng)混合物在50°C攪拌1.5小時(shí)，在該時(shí)間，原材料已經(jīng)耗盡。蒸發(fā)異丙醇，將殘余物溶解在乙酸乙酯中并由水和鹽水洗滌。有機(jī)層以Na2SO4干燥，過濾，和濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(15至30%乙酸乙酯-己烷，洗脫液)以得到3.0克(74%產(chǎn)率)的作為絨毛狀灰白色固體的標(biāo)題化合物。分析性手性HPLC(ChiralcelOJ4.6x25毫米，20%異丙醇/己烷，23°C，0.5ml/min)顯示分離的材料具有>98%ee。1HNMR(300MHz，DMS0_d6)δ7.04(t，J=7.8Hz,1H)，6.68(m,2H)，4.72(d,J=3.7Hz,1H)，3.87(m,1H)，3.74(s,3H)，2.57-2.91(m,3H)，2.33(m,1H)，1.81(m,1H)，1.59(m,1H)。MS(DCI+)m/z196(M+NH4)+。實(shí)施例26B叔丁基{[(2R)-8-甲氧基-1，2，3，4_四氫化萘_2_基]氧基}二苯基硅烷將實(shí)施例26A(3克，16.8毫摩爾)，叔丁基氯二苯基硅烷(4.4毫升，17毫摩爾)，和咪唑(3.44克，50.5毫摩爾)在CH2Cl2(70毫升)中在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉筛郈H2Cl2稀釋并由水和鹽水洗滌。有機(jī)相被干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，且殘余物在硅膠上色譜處理(1至5%乙酸乙酯-己燒，洗脫液)以得到6.40克(91%產(chǎn)率)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7·60(m，4H)，7·41(m，6H)，7·04(t，J=8.OHz,1Η),6.67(m,2Η),4.14(m,1Η)，3.70(s,3Η)，2.68-2.91(m,2Η)，2.52-2.61(m,2H)，1.72(m,2H)，0.99(s,9H)。MS(DCI+)m/z434(M+NH4)+。實(shí)施例26C(7R)-7_{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_5，6，7，8-四氫化萘-1-醇將實(shí)施例26B(0.9克，2.2毫摩爾)在N-甲基嗎啉(7毫升)中的溶液用碳酸鉀(0.3克，2.2毫摩爾)和苯硫酚(0.23毫升，2.24毫摩爾)處理，且混合物加熱至回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后由乙酸乙酯和水稀釋。含水層用乙酸乙酯提取三次，且合并的有機(jī)提取物用水洗滌三次和用鹽水洗滌一次，以Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(5至20%乙酸乙酯-己烷，洗脫液)以得到0.45克(52%產(chǎn)率)的作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ9.11(br,1H)，7.64(m，4H)，7·41(m，6H)，6.85(t,J=7.6Hz,1H)，6.45-6.56(m,2H)，4.06(m,1H)，2.70-2.86(m,2H)，2.45-2.54(m,2H)，1.73(m,2H),0.97(s，9H)。MS(DCI+)m/z403(M+H)+，420(M+NH4)+。實(shí)施例26D三氟乙酸(7R)-7_{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-5，6，7，8_四氫化萘-1-基酯將實(shí)施例26C(190毫克，0.472毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液用三乙胺(0.48毫升，3.44毫摩爾)和少量的4-(二甲基氨基)吡啶處理，并冷卻至-10°C。在該溫度，緩慢加入三氟醋酸酐(0.14毫升，0.83毫摩爾)，且反應(yīng)在-10°C攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物傾倒入冰中并用濃NH4OH(大約1毫升)處理，將有機(jī)層分離并由水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(1至5%乙酸乙酯-己烷，洗脫液)以得到143毫克(57%產(chǎn)率)的作為淺黃色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ7.07-7.62(m,13H)，4.22(m,1H)，2.59-2.84(m,4H)，1.72-1.90(m,2H)，0.97(s,9H)。MS(DCI+)m/z552(M+NH4)+。實(shí)施例26EN-((7R)-7-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_5，6，7，8_四氫化萘-1-基)-N-(二苯基亞甲基)胺將實(shí)施例26D(291毫克，0.544毫摩爾)，二苯甲酮亞胺(0.18毫升，1.1毫摩爾)，碳酸銫(390毫克，1.20毫摩爾)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(14毫克，0.015毫摩爾)，和2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’_聯(lián)萘(22毫克，0.035毫摩爾)在二甲氧基乙烷(2.2毫升)中的混合物在微波反應(yīng)器中在150°C加熱25分鐘。將混合物冷卻至室溫，將溶液移液遠(yuǎn)離殘余固體并濃縮。所得殘余物在硅膠(1至5%乙酸乙酯-己烷，洗脫液)上的色譜法得到263毫克(85%產(chǎn)率)作為粘性黃色油/泡沫的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-(I6)δ7.19-7.74(m,18H)，6.92(m,2H)，6.77(m,1H)，6.60(m,1H)，6.18(m,1H)，4.12(m,1H)，2.53-2.62(m,3H),2.38(m,1H)，1.84(m,1H)，1.72(m,1H),0.99(s,9H)。MS(DCI+)m/ζ566(M+H)+。實(shí)施例26F(7R)-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}_5，6，7，8-四氫化萘-1-胺將實(shí)施例26E(105毫克，0.186毫摩爾)在四氫呋喃中(5.3毫升)中的溶液用鹽酸水溶液(2M，0.21毫升，0.42毫摩爾)處理，且反應(yīng)在室溫下攪拌10分鐘，然后用飽和NaHCO3溶液猝滅。由乙酸乙酯提取，隨后用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗制殘余物在硅膠上色譜處理(3至10%乙酸乙酯-己燒，洗脫液)以得到53毫克(71%產(chǎn)率)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7.64(m,4H)，7.42(m,6H)，6.73(m,1H)，6.40(d,J=7.5Hz,1H)，6.24(d,J=7.IHz，1H)，4.64(br,2H)，4.07(m,1H)，2.55-2.79(m,3H)，2.26(m,1H)，1.57-1.76(m，2H)，1.02(s，9H)。MS(DCI+)m/z402(M+H)+。實(shí)施例27(2R)-8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇實(shí)施例27A5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例12A的程序，用2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛取代4_(三氟甲基)苯甲醛，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例27B2-氯-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)_4_甲基-1，3-噁唑根據(jù)實(shí)施例12B的程序，用實(shí)施例27A取代實(shí)施例12A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例27C(2R)-8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例27B(6.34克，22.7毫摩爾)和實(shí)施例24Ε(3·7克，23毫摩爾)溶于正丁醇(227毫升)中并在110°C加熱4小時(shí)。加入兩滴濃HCl水溶液并再繼續(xù)加熱2小時(shí)，其后，在真空中蒸發(fā)溶劑。所得固體色譜處理(Si02，5%至40%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液)以產(chǎn)生固體，其用己烷乙醚(11)研制，通過過濾收集并風(fēng)干以得到5.00克(54%產(chǎn)率)作為灰色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CD3OD).δ7.69(t,J=7.73Ηζ，1Η)，7.51-7.57(m，2H)，7·38(d,J=7.93Hz,1Η)，7.14(t,J=7.73Hz,1H)，6·96(d,J=7.54Hz,1H)，4.02-4.ll(m，lH)，2.94-3.09(m，2H)，2.79-2.90(m，1H)，2.60(dd,J=16.46，7.73Hz,1H)，2.17-2.20(m,3H)，1.98-2.08(m,1H)，1.69-1.82(m,1H,)。MS(ESI+)m/z407(M+H)+。實(shí)施例28(2S)-8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例27B(3.67克，13.1毫摩爾)和實(shí)施例25B(2.14克，13.1毫摩爾)溶于正丁醇(227毫升)，隨后添加2滴濃HCl水溶液。將反應(yīng)在110°C加熱2小時(shí)，其后，在真空中蒸發(fā)溶劑。所得固體色譜處理(Si02，5%至40%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液)以產(chǎn)生固體，其用己烷乙醚(11)研制，并過濾和風(fēng)干以得到2.84克(53%產(chǎn)率)作為灰色固體的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz,CD3OD).δ:7·69(t，J=7.73Hz，1Η)，7·51-7.57(m，2Η)，7.38(d,J=7.93Hz,1H)，7.14(t,J=7.73Hz,1H)，6·96(d,J=7.54Hz,1H)，4.02-4.11(m,1H)，2.94-3.09(m,2H)，2.79-2.90(m,1H)，2.60(dd,J=16.46，7.73Hz,1H)，2.17-2.20(m,3H)，1·98-2.08(m,1H)，1·69-1.82(m,1H,)。MS(ESI+)m/z407(M+H)+。實(shí)施例298-{[5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例29k5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基噁唑?qū)?-溴-3-氟苯甲醛(1.02克，5.0毫摩爾)，1_(1_異氰基乙基磺?；?_4_甲苯(1.05克，5.0毫摩爾)，和1(20)3(0.83克，6.0毫摩爾)在甲醇(20毫升)中的混合物加熱至回流。在2.5小時(shí)后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度并蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物在Et2O和H2O之間分配。分離的含水相用Et2O提取，且合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(AnalogixIntelliflash280至20%EtOAc/己烷洗脫液；SF25-80g柱)產(chǎn)生1.04克(81%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ8.41(s，1Η)，7·83(dd,J=8.3,7.51H)，7·57(dd,J=10.1,2.01H)，7·42(dd,J=8.5,2.01Η)，2.38(s，3H)。MS(DCI+)m/z256/258(Μ+Η)。實(shí)施例29Β5-(4-溴-3-氟苯基)-2_氯-4-甲基噁唑在-78°C，將LiHMDS(在THF中1M，4.4毫升，4.4毫摩爾)經(jīng)由注射器滴加至實(shí)施例29A(1.03克，4.02毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中。在30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(1.90克，8.04毫摩爾)，并使反應(yīng)混合物以16小時(shí)逐漸地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)由Et2O稀釋并用半飽和NH4Cl溶液水溶液猝滅。分離的含水相用Et2O提取，且合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(AnalogixIntelliflash280;0%至15%EtOAc/己烷洗脫液；SF25_120g柱)得到1.07克(92%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7.84(dd,J=8.4,7.41H)，7·57(dd,J=9·9，2.01Η),7.39(dd,J=8.5,2.01Η),2.36(s，3H)。MS(DCI+)m/z290/292(Μ+Η)。實(shí)施例29C8-(5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例IA(191毫克，0.688毫摩爾)和實(shí)施例29Β(220毫克，0.757毫摩爾)在BuOH(3毫升)中的溶液在120°C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，由EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，并過濾。將溶液濃縮至大約5毫升，隨后添加己烷。所得沉淀通過過濾收集，用EtOAc、CH2Cl2和Et2O洗滌，并風(fēng)干。所得為176毫克(61%)作為淡灰色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.14(s，1H)，7.75(dd,J=8.4,7.61H),7.55(d,J=7.2，1H)，7.35(dd，J=10.4，2.01H)，7.25(dd，J=8.4，2.01H)，7.10(t，J=7.8，1H)，6.85(d,J=7.4，1H)，4.81(d，J=3.9，1H)，3.99-3.84(m,1H)，2.99-2.81(m,2H)，2.79-2.66(m,1H)，2.55-2.42(m,1H)，2.28(s,3H)，1.85(m,1H)，1.61(m,1H)。MS(ESI+)m/z417/419(Μ+Η)。實(shí)施例308-{[5-(3-氟-4-甲基苯基)_4_甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例30Α5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基噁唑?qū)?-氟-4-甲基苯甲醛(1.38克，10.0毫摩爾)，1_(1_異氰基乙基磺?；?_4_甲苯(2.09克，10.0毫摩爾)，和K2CO3(1.66克，12.0毫摩爾)在50毫升甲醇中的混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物溶解在25毫升H2O和25毫升Et2O中。水層用Et2O提取，有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物在硅膠上用15%EtOAc/己烷色譜處理(AnalogixSF40-115g柱)以得到1.56克(82%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ8.34(s,1H)，7·45-7.30(m,3Η)，2.36(s，3Η)，2.27(d，J=1.9，3H)。實(shí)施例30B2-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-4-甲基噁唑?qū)?shí)施例30A(1.56克，8.16毫摩爾)在THF(36毫升)中的溶液冷卻至_78°C，隨后逐滴添加LiHMDS(在THF中1M，10.2毫升，10.2毫摩爾)。反應(yīng)攪拌30分鐘并隨后以一份加入六氯乙烷(3.86克，16.3毫摩爾)。使反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過周末。反應(yīng)然后用50毫升的11水飽和NH4Cl水溶液猝滅，并用Et20(2X)提取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF40-80g柱)，用7%EtOAc/己烷洗脫，以得到1.71克(93%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ7.43(dd,J=11.9，4.41H)，7.35-7.29(m，2H)，2.34(s，3H)，2.27(d，J=1.9，3H)。MS(DCI+)m/z226(M+H)。實(shí)施例30C8-(5-(3-氟-4-甲基苯基)_4_甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例IA(400毫克，1.44毫摩爾)和實(shí)施例30B(325毫克，1.44毫摩爾)在BuOH(14毫升)中的混合物在110°C加熱2小時(shí)10分鐘。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，隨后添加10毫升IMHCl0混合物攪拌大約0.5小時(shí)。加入水，分離各層，且有機(jī)混合物由EtOAc稀釋。分離的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用Et2O研制，且所得固體通過過濾收集以得到224毫克(44%)作為灰白色固體的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ9.01(s,1H),7.58(d,J=7.3,1H),7.34(t,J=8.1，1H)，7·24-7.13(m，2H)，7·09(t,J=7.8，1Η)，6·84(d,J=7.5，1Η)，4·80(d,J=4.0，1Η)，3.98-3.86(m,1Η)，2.99-2.80(m,2Η)，2.80-2.65(m,1Η)，2.55-2.42(m,1H)，2.26(s,3H),2.24(d,J=L4，3H)，1.93-1.80(m,1H)，1.68-1.52(m,1H)。MS(ESI+)m/z353(M+H)。實(shí)施例318-({4-甲基_5-[5-(三氟甲基)-2_呋喃基]-1，3-噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例3IA4-甲基-5-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)噁唑?qū)?-(1_異氰基乙基磺酰基)-4_甲苯(0.893克，4.27毫摩爾)，5_(三氟甲基)呋喃-2-甲醛(0.70克，4.3毫摩爾)，和1(20)3(1.18克，8.53毫摩爾)在MeOH(25毫升)中的混合物加熱至回流。在2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用Et0Ac(2x200毫升)提取并由水洗滌(2x200毫升)，然后用鹽水洗滌和以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮成橙色固體。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF25-40G柱，0%-25%EtOAc/己烷，30ml/min)以得到709毫克(77%)作為淡黃色(lightyellow)固體的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，Me0H-d4)δ8.19(s，1H)，7·12(m,1H)，6·80(dd,J=3·7，0.61Η)，2·41(s，3Η)。MS(DCI+)m/z218(Μ+Η)。實(shí)施例3IB2-氯-4-甲基-5-(5-(三氟甲基)呋喃_2_基)噁唑在_78°C，在6-8分鐘期間內(nèi)向?qū)嵤├?1Α(0.62克，2.8毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中逐滴加入LiHMDS(在THF中1M，3.4毫升，3.4毫摩爾)。在30分鐘以后，一次(atonce)加入作為固體的六氯乙烷(1.35克，5.68毫摩爾)且使混合物攪拌過夜，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度?；旌衔镉蒃t2O稀釋并由NH4Cl水溶液和水洗滌。有機(jī)層被分離并在真空中濃縮，且殘余物在硅膠上用EtOAc/己烷(0%-20%)色譜處理以得到0.6克(84%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，DMS0-d6)87.46(m,1H)，7.04(d,J=3.4，1H)，2.33(s，3H)。實(shí)施例31C8-(4-甲基-5-(5-(三氟甲基)呋喃_2_基)噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例31B(200毫克，0.795毫摩爾)和實(shí)施例1A(221毫克，0.795毫摩爾)在Bu0H(5毫升)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，由EtOAc稀釋，用NaHC03溶液和水洗滌3X，用鹽水洗滌并以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物用大約25毫升己烷處理，引起淺-灰色固體沉淀。該固體通過過濾收集并風(fēng)干以得到81毫克(27%)標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，DMS0-d6)89.32(s,1H),7.52(d,J=7.2，1H)，7.35(dd,J=3.7，1.31H)，7.10(t，J=7.8，1H)，6.87(d，J=7.5，1H)，6.65(d，J=3.6，1H)，4.78(d，J=4.0，1H)，3.90(m,1H)，2.97-2.80(m,2H)，2.79-2.66(m,1H),2.53-2.43(m,1H)，2.23(s，3H)，1.92-1.80(m,1H)，1.67-1.53(m,1H)。MS(ESI+)m/z379(M+H)。實(shí)施例328-({5_[(41)-4-異丙烯基環(huán)己-1-烯-1-基]-4-甲基-1，3_噁唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例32A(R)-4-甲基_5-(4-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯基)噁唑?qū)?R)-4-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己-1-烯甲醛(0.574克，3.82毫摩爾)，1_(1_異氰基乙基磺?；?-4-甲苯(0.80克，3.82毫摩爾)，和K2C03(1.06克，7.65毫摩爾)在MeOH(25毫升)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，在真空中濃縮，并由EtOAc稀釋。有機(jī)溶液由水洗滌，分離，并在真空中濃縮。殘余物在硅膠上用EtOAc/己烷(0%-35%)色譜處理以分離0.54克(70%)作為油的標(biāo)題化合物。屮NMR(300MHz,DMS0-d6)88.12(s，1H),6.15-6.06(m,1H),4.74(s，2H)，2.47-2.25(m，3H)，2.24-2.00(m,5H)，1.94-1.82(m,1H)，1.74(s，3H)，1.59-1.40(m,1H)。MS(DCI+)m/z204(M+H)。實(shí)施例32B(R)-2-氯-4-甲基-5-(4_(丙烯_2_基)環(huán)己烯基)噁唑在_78°C，在6-8分鐘期間內(nèi)向?qū)嵤├?2A(0.55克，2.7毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中逐滴加入LiHMDS(在THF中1M，3.25毫升，3.25毫摩爾)。在30分鐘以后，一次加入作為固體的六氯乙烷(1.28克，5.41毫摩爾)且使混合物攪拌過夜，溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。混合物由Et20稀釋并由NH4C1水溶液和水洗滌。有機(jī)層被分離并在真空中濃縮，且殘余物在硅膠上用EtOAc/己烷(0%-20%)色譜處理以得到0.47克(73%)作為油的標(biāo)題化合物。匪R(300MHz，DMS0-d6)86.11(m,1H)，4.74(m,2H)，2.48-2.24(m,3H)，2.23-2.00(m,5H)，1.92-1.82(m,1H)，1.73(s,3H)，1.57-1.41(m,1H)。MS(ESI+)m/z238(M+H)。實(shí)施例32C8-(4-甲基-5-((R)-4-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯基)噁唑_2_基氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例32B(300毫克，1.26毫摩爾)和實(shí)施例1A(350毫克，1.26毫摩爾)在Bu0H(12毫升)中的混合物加熱至110°C。在3.5小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入10毫升INHC1?；旌衔飻嚢?0分鐘，并隨后由水稀釋。分離醇層，將其由EtOAc稀釋，并由飽和NaHC03溶液、水和鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(Analogix25x60柱)，用Me0H/CH2Cl2(2%至25%)作為洗脫液，以得到油，將其用Et20研制以產(chǎn)生固體，該固體通過過濾收集。所得為163毫克(35%)作為黃褐色固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)88.75(s,1H)，7.53(d,J=7.9，1H)，7.06(t,J=7.8，1H)，6.79(d，J=7.3，1H)，5.90(m,1H)，4.79(d，J=3.9，1H)，4.74(s,2H)，3.89(m,1H)，2.94-2.79(m,2H)，2.78-2.63(m,1H)，2.53-1.98(m,9H)，1.93-1.80(m,2H)，1.74(s,3H)，1.69-1.54(m,1H)，1.54-1.39(m,1H)。MS(ESI+)m/z365(M+H)。實(shí)施例338-{[5-(5-乙基噻吩-2-基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例33A5-(5-乙基噻吩-2-基)-4-甲基噁唑?qū)?-乙基噻吩-2-甲醛(0.670克，4.78毫摩爾)，1-(1_異氰基乙基磺酰基)-4_甲苯(1.0克，4.8毫摩爾)，和1(20)3(0.859克，6.21毫摩爾)在Me0H(16毫升)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫并使靜置過夜。將混合物傾倒入水中并用Et20提取，且合并的提取物在真空中濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF40-ii5柱，15%至30%EtOAc/己烷洗脫液，18分鐘)以得到0.94克(102%)標(biāo)題化合物。咕NMR(300MHz,DMS0-d6)88.26(s,1H),7.15(d,J=3.6，1H)，6.91(dt，J=3.7，1.01H)，2.85(qd,J=7.5,0.82H)，2.29(s，3H)，1.26(t,J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/zl94(M+H)。實(shí)施例33B2-氯-5-(5-乙基噻吩-2-基)~4~甲基噁唑?qū)?shí)施例33A(0.94克，4.8毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液冷卻至_78°C，然后用LiHMDS(在THF中1M，6.3毫升，6.3毫摩爾)緩慢處理。將反應(yīng)在_78°C攪拌20分鐘并隨后用固體六氯乙烷(2.31克，9.75毫摩爾)一次性處理。從冷浴移走燒瓶，并使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在該時(shí)間后，將其傾倒至水中并由Et20提取。合并的Et20提取物在真空中濃縮，且殘余物在硅膠上色譜處理(Anak)gixSF25-60柱；100%己烷10分鐘，然后0%至15%EtOAc/己烷，10分鐘)以得到0.673克(61%)作為嫩黃色油的標(biāo)題化合物。屯匪R(300MHz，DMS0-d6)87.17(d,J=3.6，1H)，6.93(dt，J=3.7,1.01H),2.86(qd,J=7.6,1.02H),2.27(s，3H)，1.26(t,J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z228(M+H)。實(shí)施例33C8-(5-(5-乙基噻吩-2-基)_4_甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例33B(82毫克，0.36毫摩爾)和實(shí)施例1A(100毫克，0.36毫摩爾)的混合物在Bu0H(2.4毫升)中在120°C加熱2小時(shí)。然后使反應(yīng)冷卻至室溫并靜置過夜。反應(yīng)混合物然后用2.4毫升的INHC1攪拌1小時(shí)，并隨后由EtOAc稀釋。反應(yīng)混合物用飽和NaHC03溶液(3X)、水和鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物(包含殘留的BuOH)用己烷研制，產(chǎn)生淺黃褐色固體，其通過過濾收集并風(fēng)干。所得為26毫克(20%)標(biāo)題化合物。屮匪R(300MHz，DMS0_d6)89.02(s,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.08(t,J=7.7，1H)，6.91(d，J=3.6，1H)，6.86-6.79(m,2H)，4.79(d，J=3.9，1H)，3.90(m,1H)，472.97-2.64(m,5H)，2.53-2.42(m,1H)，2.17(s，3H)，1.92-1.79(m,1H)，1.67-1.51(m,1H)，1.25(t,J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z355(M+H)。實(shí)施例34(2R)-8-({4-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶_2_基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇實(shí)施例34A5_(三氟甲基)吡啶甲酸甲基酯將2-溴_5-(三氟甲基)吡啶(9克，40毫摩爾)的Me0H(130毫升)溶液加入至在250毫升壓力瓶中的Pd-dppf(0.813克，0.996毫摩爾)和Et3N(ll毫升，80毫摩爾)中。混合物用一氧化碳(60psi)增壓，并在80°C攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，過濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離的有機(jī)層由水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(Analogix40x240柱，10%-40%EtOAc/己烷洗脫液)以得到8.52克(104%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CDC13)69.01(m,1H),8.28(d,J=8.1，1H)，8.12(dd,J=2.1,8.2,1H),4.06(s，3H)。MS(ESI+)m/z206(M+H)。實(shí)施例34B(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇將NaBH4(0.369克，9.75毫摩爾)加入至在Et0H(40毫升)中的實(shí)施例34A(lg，5毫摩爾)中。所得懸浮液在回流下加熱過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并用飽和NH4C1溶液猝滅?；旌衔镉伤♂尣⒂肊tOAc提取。分離的有機(jī)層由水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(Analogix25x40柱，30%-50%EtOAc/己烷洗脫液)以得到0.62克(72%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。iHNMRGOOMHz，⑶Cl3)88.84(s，1H),7.94(dd,J=8.3,2.11H)，7.43(dd,J=8.2,0.61H)，4.85(d,J=5.2，2H)，3.46(t,J=5.3，1H)。實(shí)施例34C5-(三氟甲基)吡啶甲醛將實(shí)施例34B(3.89克，22.0毫摩爾)的CH2C12(10毫升)溶液以一份加入至脫氧Dess-Martin高碘酸鹽(periodinane)(1，1，1_三(乙酰氧基)_1，1_二氫_1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3-(lH)-酮，10.3克，24.2毫摩爾)的CH2C12(73毫升)溶液中。將反應(yīng)在氮?dú)庀略诃h(huán)境溫度攪拌大約20分鐘，其后，固體形成。將反應(yīng)由50毫升CH2C12稀釋并小心地用大約30毫升飽和NaHC03溶液猝滅。將不溶解的固體過濾，并將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗。含水相用CH2C12提取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾，并在減壓下蒸發(fā)至50毫升。該溶液然后被加載在硅膠(Analogix40x150柱)上并用25%至50%EtOAc/己烷洗脫。所得為2.86克(74%)作為澄清油的標(biāo)題化合物，其通過靜置凝固。咕NMR(300MHz,CDC13)610.15(s，1H),9.06(m,1H),8.15(m,1H),8.09(d,J=8.1，1H)。實(shí)施例34D4-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)噁唑?qū)?-(1_異氰基乙基磺酰基)_4_甲苯(3.20克，15.3毫摩爾)，實(shí)施例34C(2.68克，15.3毫摩爾)，和K2C03(2.54克，18.4毫摩爾)在Me0H(77毫升)中的混合物在回流48下加熱2.5小時(shí)。揮發(fā)物在減壓下蒸發(fā)，殘余物由水稀釋，且產(chǎn)物用Et20提取。合并的提取物用鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過在硅膠上的色譜法提純(Analogix40x115柱，負(fù)載為Et20溶液，30%至60%EtOAc/己烷洗脫液)，其產(chǎn)生3.37克(97%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,CDC13)88.90(m,1H),7.98(dd,J=8.4，2.21H)，7.91(s，lH)，7.76(d，J=8.4，1H)，2.67(s，3H)。MS(ESI+)m/z229(M+H)。實(shí)施例34E2-氯-4-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶_2_基)噁唑?qū)?shí)施例34D(3.37克，14.8毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液冷卻至_78°C，隨后添加LiHMDS(在THF中1M，16.3毫升，16.3毫摩爾)。在-78°C0.5小時(shí)以后，以一份加入六氯乙烷(3.50克，14.8毫摩爾)。使反應(yīng)攪拌過夜，同時(shí)逐漸溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)由水猝滅并用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，并隨后經(jīng)過C鹽助濾劑過濾。濾液以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。將殘余物溶于最少限度的甲苯中并放置在硅膠(Analogix25x115柱)上，并用2柱長(zhǎng)的己烷，然后5%至50%EtOAc/己烷洗脫。所得為2.20克(57%)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。屯NMR(300MHz,CDC13)88.88(m,1H)，8.00-7.93(m,1H)，7.72-7.66(m,1H)，2.63(s，3H)。MS(DCI+)m/z263(M+H)。實(shí)施例34F(R)-8-(4-甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶_2_基)噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24E(1.24克，7.62毫摩爾)和實(shí)施例34E(2.20克，8.38毫摩爾)溶解在異丙醇(31毫升)中，隨后添加2滴三氟乙酸。反應(yīng)在回流下加熱3小時(shí)。將溶液冷卻至環(huán)境溫度并在真空中濃縮，將殘余物溶于CH2Cl2/Et0Ac中。有機(jī)溶液用飽和NaHC03溶液、水和鹽水洗滌，以?shī)y2504干燥，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用1lEt20己烷研制并通過過濾收集，然后用CH2Cl2/Et0Ac/Me0H再次研制。所得固體通過過濾收集并在真空下干燥以得到1.82克(61%)作為非常淺黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CH30H-d4)68.79(m，1H)，8.03(dd,J=8.5，2.21H)，7.59(d,J=8.5，1H)，7.39(d,J=7.8，1H)，7.16(t,J=7.8,1H),6.99(d,J=7.7，1H)，4.07(m，1H)，3.11-2.93(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.61(dd,J=16.7，7.91H)，2.51(s，3H)，2.09-1.97(m,1H)，1.84-1.69(m,1H)。MS(ESI+)m/z390(M+H)。實(shí)施例352-(4-{2_[(7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基)氨基]_4_甲基_1，3_噁唑-5-基}苯基)-2_甲基丙腈實(shí)施例35A4-(2-氰基丙-2-基)芐腈在環(huán)境溫度將KHMDS(在甲苯中0.5M，99毫升，49毫摩爾)經(jīng)由滴液漏斗滴加至4_氟芐腈(4.0克，33.0毫摩爾)和異丁腈(12毫升，132毫摩爾)在甲苯(20毫升)中的溶液中。在完成添加后，將反應(yīng)混合物加熱至60°C。在2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾倒入1NHC1水溶液中。產(chǎn)物用EtOAc提取，且合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。殘余物用20%EtOAc/己烷研制，產(chǎn)生黃色固體，其通過抽吸過濾收集，用Et20洗滌，并風(fēng)干。所得為1.84克作為黃色固體的產(chǎn)物。將濾液濃縮并通過快速色譜法提純(AnalogixIntelliflash280；30%EtOAc/己烷洗脫液，負(fù)載w/CH2Cl2/MeOH；SF40_115g柱)，得到額外1.66克作為白色固體的產(chǎn)物。合并兩批次的材料以得到3.50克(62%)標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，DMS0-d6)87.95-7.89(m,2H)，7.77-7.71(m，2H)，1.71(s，6H)。MS(DCI+)m/z188(M+NH4)。實(shí)施例35B2-(4-甲?；交?-2-甲基丙腈在0°C，將根據(jù)Cha,J.S.，等；Org.Prep.Proc.Int.1992，24(3)，331-334制備的三(二己基氨基)鋁氫化鋰(21.2g，36mm0l)在THF(20毫升)中的懸浮液經(jīng)由注射器加入至實(shí)施例35A(3.50克，20.6毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中。使反應(yīng)在0°C進(jìn)行8小時(shí)，并隨后通過添加3NHC1水溶液(100毫升)小心地猝滅?；旌衔镉蒃tOAc稀釋，且分離的含水相用EtOAc提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，引起白色沉淀形成，其被濾出。濾液以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。將所得黃色固體用己烷研制并過濾。將濾液在真空中濃縮，且殘余物通過快速色譜法提純(AnalogixIntelliflash280；5%至25%EtOAc/己烷洗脫液；SF40-115g柱)以得到2.24克(63%)作為淺黃色油的標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,DMS0-d6)810.03(s,1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.80-7.74(m，2H)，1.73(s，6H)。MS(DCI+)m/z173(M+)。實(shí)施例35C2-甲基-2-(4-(4-甲基噁唑_5_基)苯基)丙腈將實(shí)施例358(2.24克，12.9毫摩爾)，1-(1-異氰基乙基磺?；?-4_甲苯(2.71克，12.9毫摩爾)，和1(20)3(2.15克，15.5毫摩爾)在MeOH(60毫升)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，過濾，并在減壓下除去溶劑。殘余物在H20和Et20之間分配。分離的含水相用Et20提取，且合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(AnalogixIntelliflash280；15%至40%EtOAc/己烷洗脫液；SF40-150g柱)產(chǎn)生2.35克(80%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)88.35(s,1H)，7.71-7.61(m,4H)，2.37(s，3H)，1.71(s,6H)。MS(DCI+)m/z227(M+H)。實(shí)施例35D2-(4-(2-氯-4-甲基噁唑_5_基)苯基)_2_甲基丙腈在_78°C，經(jīng)由注射器向?qū)嵤├?5C(2.35克，10.4毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中緩慢加入LiHMDS(在THF中1.0M，11.4毫升，11.4毫摩爾)。將溶液攪拌45分鐘，并隨后以一份加入固體六氯乙烷(3.69克，15.6毫摩爾)。使反應(yīng)進(jìn)行16小時(shí)，逐漸地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)用半飽和NH4C1水溶液猝滅，且產(chǎn)物用Et20提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(AnalogixIntelliflash280;0%至20%EtOAc/己烷洗脫液；SF40_150g柱)產(chǎn)生2.52克(93%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)87.66(s,4H),2.36(s,3H),1.71(s,6H)MS(DCI+)m/z261(M+H)。實(shí)施例35E2-(4-(2_(7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基氨基)-4_甲基噁唑-5-基)苯基)-2-甲基丙腈將實(shí)施例24A(277毫克，1.70毫摩爾)和實(shí)施例35D(442毫克，1.70毫摩爾)在Bu0H(7毫升)中合并并加熱至110°C。在1小時(shí)以后，將溶液冷卻，由EtOAc稀釋，并傾倒入飽和NaHC03水溶液中。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。將己烷加入至殘余物中，所得固體通過真空過濾收集并風(fēng)干。所得為494毫克(75%)作為淺桃紅固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)S9.04(s，1H)，7.61-7.49(m，5H),7.09(t,J=7.8,1H),6.84(d,J=7.4，1H)，4.80(d，J=4.0，1H)，3.92(m，1H)，3.00-2.81(m,2H)，2.80-2.65(m,1H)，2.56-2.44(m,1H)，2.28(s，3H)，1.93-1.81(m,1H)，1.70(s，6H)，1.69-1.53(m,1H)。MS(ESI+)m/z388(M+H)。實(shí)施例368-{[5-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例36A5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基噁唑?qū)?-(1_異氰基乙基磺?；?_4_甲苯(1.67克，7.97毫摩爾)，4-溴-3-氟苯甲醛(1.62克，7.97毫摩爾)，和K2C03(2.20克，15.9毫摩爾)在Me0H(40毫升)中的混合物加熱至回流。在1.5小時(shí)以后，加入額外的1-(1_異氰基乙基磺酰基)-4_甲苯(106毫克，0.51毫摩爾)且反應(yīng)混合物在回流下再次加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，加入水(200毫升)且產(chǎn)物用EtOAc(200毫升)提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF25-40G柱，0%-30%EtOAc/己烷，30ml/min)，其產(chǎn)生1.86克(91%)作為橙色固體的標(biāo)題化合物。屮NMR(300MHz,CH30H-d4)88.18(s,1H)，7.73(dd,J=8.4，7.31H)，7.49(dd,J=9.9,2.01H),7.41(dd,J=8.3，1.81H)，2.42(s，3H)。MS(DCI+)m/z256/258(M+H)。實(shí)施例36B5-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)-4-甲基噁唑?qū)⒃诩妆?16毫升)中的實(shí)施例36A(870毫克，3.40毫摩爾)，Pd(0Ac)2(38.1毫克，0.170毫摩爾)，三環(huán)己基膦(95毫克，0.34毫摩爾)，K3P04(2524毫克，11.9毫摩爾)，和環(huán)丙基硼酸(379毫克，4.42毫摩爾)與水(0.8毫升)的混合物在微波反應(yīng)器中在100°C加熱1.5小時(shí)。實(shí)施第二次相同反應(yīng)。將兩次反應(yīng)合并，并隨后過濾，用EtOAc沖洗，濃縮成橙色油。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF25-40G柱，0%-25%EtOAc/己烷，30ml/min)，其產(chǎn)生1.37克(93%)作為黃色晶體的標(biāo)題化合物。屮匪R(300MHz，CH30H_d4)88.13(s，1H),7.35(dd,J=8.1，1.81H)，7.29(dd,J=11.4，1.81H)，7.06(t,J=8.0，1H),2.39(s，3H)，2.17-2.05(m,1H)，1.03(ddd,J=8.5,6.4,4.32H)，0.81-0.73(m，2H)。MS(DCI+)m/z218(M+H)。實(shí)施例36C2-氯-5-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)~4~甲基噁唑?qū)?shí)施例36B(1.25克，5.75毫摩爾)溶于THF(30毫升)中并冷卻至_75°C10分鐘，隨后分份添加LiHMDS(在THF中1.0M,7.6毫升，7.6毫摩爾)。將橙色溶液在_75°C攪拌25分鐘。加入六氯乙烷(2.74克，11.6毫摩爾)且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入飽和NH4C1溶液(200毫升)且產(chǎn)物用1lEtOAc己烷(2x200毫升)提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，以Na2so4干燥，過濾并濃縮成黃色油。在硅膠上的色譜法(AnalogixSF25-40G柱，0%-20%EtOAc/己烷，30ml/min)產(chǎn)生1.40克(97%)作為淡黃色晶體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CH30H_d4)87.30(dd,J=8.1，1.81H),7.24(dd,J=11.3，1.71H),7.06(t,J=8.0，1H)，2.36(s，3H)，2.17-2.05(m，1H)，1.03(ddd，J=8.5,6.5，4.32H)，0.81-0.73(m,2H)。MS(DCI+)m/z252(M+H)。實(shí)施例36D8-(5_(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)-4_甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例36C(200毫克，0.795毫摩爾)和實(shí)施例24A(130毫克，0.795毫摩爾)在Bu0H(8毫升)中的混合物在110°C加熱3.5小時(shí)。加入一滴濃HC1水溶液并繼續(xù)加熱0.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過在硅膠上的色譜法提純(Analogix45x115柱，5%至40%MeOH/CH2Cl2)，其產(chǎn)生132毫克(44%)作為淡黃褐色(lighttan)固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)89.01(s,1H)，7.57(d,J=7.9，1H)，7.23-7.00(m,4H)，6.83(d,J=7.5,1H)，4.79(d,J=3.9,1H)，3.98-3.85(m,1H)，2.99-2.81(m,2H)，2.80-2.66(m,1H)，2.54-2.42(m,1H)，2.25(s,3H)，2.10-1.98(m,1H)，1.92-1.80(m,1H)，1.69-1.52(m,1H)，0.98(ddd,J=8.4，6.4，4.22H)，0.77-0.70(m,2H)。MS(ESI+)m/z379(M+H)。實(shí)施例378-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例37A5-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基噁唑?qū)?-(1_異氰基乙基磺?；?_4_甲苯(1.56克，7.44毫摩爾)，4-氯-3-氟苯甲醛(1.18克，7.44毫摩爾)，和K2C03(2.06克，14.9毫摩爾)在Me0H(35毫升)中的混合物加熱至回流。在1.5小時(shí)后，加入水(200毫升)且產(chǎn)物用EtOAc(200毫升)提取。有機(jī)層用鹽水洗滌并以Na2so4干燥，過濾并濃縮成橙色油。在硅膠上的色譜法(AnalogixSF25-40g,0%-30%EtOAc/己烷，30ml/min)得到1.35克(86%)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CH30H-d4)88.18(s，1H)，7.62-7.55(m,1H)，7.52(dd,J=1.9，10.3，1H)，7.49-7.44(m，1H)，2.42(s，3H)。MS(DCI+)m/z212(M+H)。實(shí)施例37B2-氯-5-(4-氯-3-氟苯基)~4~甲基噁唑?qū)?shí)施例37A(1.22克，5.78毫摩爾)溶于THF(30毫升)中并冷卻至_75°C10分鐘。分份加入LiHMDS(在THF中1.0M,7.8毫升，7.8毫摩爾)，且反應(yīng)混合物在_75°C攪拌25分鐘。然后加入六氯乙烷(2.77克，11.7毫摩爾)且反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入飽和NH4C1溶液(200毫升)且產(chǎn)物用1lEtOAc己烷(2x200毫升)提取。合并的有機(jī)層由水洗滌，用鹽水洗滌并以Na2S04干燥，過濾，濃縮成黃色漿料。粗產(chǎn)物通過在硅膠上的色譜法提純(AnalogixSF25-40G柱，0%-20%EtOAc/己烷，30ml/min)，其產(chǎn)生1.29克(91%)作為灰白色固體的標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,CH30H_d4)87.63-7.56(m,1H)，7.48(dd,J=10.2,2.01H)，7.44-7.39(m,1H)，2.38(s，3H)。MS(DCI+)m/z246(M+H)。實(shí)施例37C8-(5-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例24A(400毫克，2.45毫摩爾)和實(shí)施例37B(603毫克，2.45毫摩爾)溶解在Bu0H(25毫升)中且混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并濃縮成紫色油。加入己烷(60毫升)和BuOH(5毫升)，且混合物攪拌過夜。所得灰色固體通過過濾收集，用己烷沖洗，并風(fēng)干。該材料用1lEt20己烷研制，通過過濾收集并用1lEt20己烷沖洗，并真空干燥過夜以得到被BuOH污染的產(chǎn)物。該材料然后在硅膠上色譜處理(Anak)gixSF25-40G柱，0%-50%MeOH/CH2Cl2,30ml/min)以得到紫色泡沫，其用Et20研制，然后通過過濾收集并用Et20沖洗，并真空干燥過夜。所得為530毫克(58%)作為灰色粉末的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)89.22(s，1H)，7.64(t，J=8.2，1H)，7.55(d,J=7.9，1H)，7.39(dd,J=10.9,2.01H)，7.32(dd,J=8.6，1.91H)，7.11(t，J=7.8，1H)，6.86(d,J=7.5,1H)，3.91(m,1H)，2.99-2.65(m,3H)，2.54-2.40(m,1H)，2.28(s,3H)，1.93-1.79(m,1H)，1.67-1.53(m,1H)。MS(ESI+)m/z373(M+H)。實(shí)施例388-({5-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3_噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例38A4_(二氟甲基)苯甲酸甲基酯將4-(二氟甲基)苯甲酸(5.47克，31.8毫摩爾)在MeOH(100毫升)中的溶液用濃HC1水溶液(0.5毫升，6.0毫摩爾)處理，并將反應(yīng)混合物加熱至回流。在24小時(shí)后，將溶液冷卻至環(huán)境溫度并在真空中濃縮。將殘余物溶解在Et20中并由飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，以MgS04干燥，過濾，并在真空中濃縮。所得為5.82克(98%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。屯匪R(300MHz，DMS0-d6)88.13-8.06(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.14(t,J=55.5，1H),3.89(s，3H)。實(shí)施例38B(4_(二氟甲基)苯基)甲醇在0°C將LAH(在THF中1.0M，31毫升，31毫摩爾)的溶液滴加至實(shí)施例38A(5.82克，31.3毫摩爾)的THF(100毫升)溶液中。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后通過小心添加固體Na2S04*10H20猝滅。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌30分鐘。加入C鹽助濾劑并過濾混合物。濾液在真空中濃縮以得到4.02克(81%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,DMS0-d6)87.52(d，J=8.2，2H)，7.48-7.41(m,2H)，7.00(t，J=56.0，1H)，5.30(t，J=5.7，1H),4.55(d,J=5.4，2H)。實(shí)施例38C4-(二氟甲基)苯甲醛在環(huán)境溫度將固體氯鉻酸吡啶鐺(8.22克，38.1毫摩爾)緩慢加入至實(shí)施例388(4.02克，25.4毫摩爾)和C鹽助濾劑(8.5克)在CH2C12(125毫升)中的混合物中。使反應(yīng)進(jìn)行30分鐘，并隨后過濾。濾液在真空中濃縮以產(chǎn)生黑色油?？焖偕V法(AnalogixIntelliflash280;15%EtOAc/己烷洗脫液；SF40_115g柱)產(chǎn)生3.68克(93%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，DMS0-d6)810.09(s,1H),8.08-8.02(m,2H)，7.84-7.76(m,2H),7.18(t,J=55.5,1H)。實(shí)施例38D5-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑?qū)?shí)施例38以3.68克，23.6毫摩爾)，1-(1-異氰基乙基磺?；?-4-甲苯(4.93克，23.6毫摩爾)，和1(20)3(3.26克，23.6毫摩爾)在Me0H(110毫升)中的混合物加熱至回流。在1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物在Et20和H20之間分配。分離的含水相用Et20提取，且合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(AnalogixIntelliflash280;5%至25%Et0Ac/己烷洗脫液；SF40-150g柱)得到4.39克(89%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。匪R(300MHz，DMS0-d6)88.40(s,1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.69(d,J=8.6，2H)，7.09(t,J=55.3，1H),2.40(s，3H)。MS(DCI+)m/z210(M+H)。實(shí)施例38E2-氯-5-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑在_78°C，經(jīng)由注射器向?qū)嵤├?8D(4.39克，21.0毫摩爾)的THF(100毫升)溶液中緩慢加入LiHMDS(在THF中1.0M，23毫升，23毫摩爾)。將溶液攪拌45分鐘，并隨后以一份加入固體六氯乙烷(5.46克，23.1毫摩爾)。使反應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)，逐漸地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)用半飽和NH4C1水溶液猝滅，且產(chǎn)物用Et20提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(AnalogixIntelliflash280；0%至20%EtOAc/己烷洗脫液；SF40-240g柱)產(chǎn)生3.91克(76%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)87.72(m,4H),7.10(t，J=55.7，1H)，2.39(s，3H)。MS(DCI+)m/z244(M+H)。實(shí)施例38F8-(5-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例24A(181毫克，1.11毫摩爾)和實(shí)施例38E(270毫克，1.11毫摩爾)在Bu0H(5毫升)中的混合物在110°C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，由EtOAc稀釋，并傾倒入飽和NaHC03水溶液中。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮至大約3毫升。加入己烷以沉淀產(chǎn)物，且所得固體通過真空過濾收集，用己烷和最少限度的Et20洗滌，并在真空烘箱中在50°C干燥30分鐘。所得為312毫克(76%)作為淺桃紅固體的標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，DMS0-d6)89.11(s，1H)，7.66-7.52(m,5H)，7.10(t,J=7.8，1H)，7.03(t，J=56.0，1H)，6.88-6.82(m,1H)，4.80(d，J=3.9，1H)，3.91(m,1H)，3.00-2.81(m,2H)，2.80-2.66(m,1H)，2.56-2.43(m,1H)，2.31(s，3H)，1.93-1.80(m,1H)，1.69-1.53(m,1H)。MS(ESI+)m/z371(M+H)。實(shí)施例39(2R)-8-({5-[4_(二氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24E(2.40克，14.7毫摩爾)和實(shí)施例38E(3.58克，14.7毫摩爾)在Bu0H(70毫升)中的混合物在120°C加熱1小時(shí)。加入一滴三氟乙酸且紅色溶液在回流下加熱30分鐘。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并由EtOAc(500毫升)稀釋。有機(jī)混合物用飽和NaHC03溶液洗滌，用鹽水洗滌并以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮以產(chǎn)生棕色漿料。將粗產(chǎn)物54負(fù)載在硅膠上并色譜處理(AnalogixSF40_115G，50%-100%EtOAc/CH2Cl2洗脫液，70ml/min)，其產(chǎn)生純和不純的批料(lots)兩者。對(duì)不純材料重復(fù)色譜法(AnalogixSF25-60G柱，50%-100%EtOAc/CH2Cl2洗脫液，35ml/min)，取得類似結(jié)果。保留的不純材料用1lEt20/己烷在超聲波儀中研制，且所得固體通過過濾收集，用1lEt20/己烷洗滌，并真空干燥。該材料與來(lái)自色譜法的純批料合并以得到3.66克(67%)作為黃褐色粉末的標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，CH30H-d4)87.66-7.53(m,4H),7.39(d,J=7.8,1H),7.14(t，J=7.8，1H)，6.96(d,J=9.1，1H)，6.74(t,J=56.3，1H)，4.12-4.01(m,1H)，3.1-2.78(m,3H)，2.60(dd,J=16.8,7.91H)，2.32(s,3H)，2.09-1.97(m,1H)，1.83-1.67(m,1H)。MS(ESI+)m/z371(M+H)。實(shí)施例408-({4-甲基-5-[4_(五氟-入6-硫烷基)苯基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例40A4-(五氟硫代)苯甲醛將4-碘苯基硫五氟化物(250毫克，0.757毫摩爾)的乙腈(10毫升)溶液加入至包含四(三苯基膦)鈀(0)(43.8毫克，0.038毫摩爾)，六甲基磷酰胺(1.25毫升，7.18毫摩爾)，和聚(甲基氫硅氧烷)(1.0毫升，0.76毫摩爾)的100毫升壓力瓶中。反應(yīng)用一氧化碳(50psi)增壓，并在80°C攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入水(100毫升)，且產(chǎn)物用Et20(2xl00毫升)提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮成黃色油。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF10-8G柱，0%-25%EtOAc/己烷，10ml/min)以產(chǎn)生151毫克(86%)作為無(wú)色液體的標(biāo)題化合物。屮NMR(300MHz,DMS0-d6)810.12(s,1H)，8.21-8.08(m,4H)。實(shí)施例40B4-甲基-5-(4-(五氟硫代)苯基)噁唑?qū)?-(1_異氰基乙基磺酰基)_4_甲苯(138毫克，0.659毫摩爾)，實(shí)施例40A(151毫克，0.650毫摩爾)，和K2C03(183毫克，1.32毫摩爾)在Me0H(5毫升)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后冷卻并在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入水(50毫升)且產(chǎn)物用EtOAc(50毫升)提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF10-8G柱，0%-35%EtOAc/己烷，10ml/min)以得到117毫克(63%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，CH30H-d4)88.23(s,lH),7.98-7.91(m,2H)，7.84(d，J=9.0，2H)，2.47(s，3H)。MS(DCI+)m/z286(M+H)。實(shí)施例40C2-氯-4-甲基-5-(4-(五氟硫代)苯基)噁唑?qū)?shí)施例40B(117毫克，0.41毫摩爾)的THF(4毫升)溶液冷卻至_75°C5分鐘。滴加LiHMDS(在THF中1.0M,0.56毫升，0.56毫摩爾)且所得黃色溶液在_75°C攪拌25分鐘。加入固體六氯乙烷(200毫克，0.845毫摩爾)且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入飽和NH4C1水溶液(50毫升)且產(chǎn)物用50毫升EtOAc提取。分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，以恥2504干燥，過濾并濃縮成淡黃色殘余物。在硅膠上的色譜法(AnalogixSF10-8G柱，0%-35%EtOAc/己烷，lOml/min)產(chǎn)生85毫克(65%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。匪R(300MHz，CH30H-d4)87.98-7.91(m,2H)，7.79(d，J=8.6，2H)，2.44(s,3H)。MS(DCI+)m/z320(M+H)。實(shí)施例40D8-(4-甲基-5-(4-(五氟硫代)苯基)噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例24A(44毫克，0.27毫摩爾)和實(shí)施例40C(82毫克，0.26毫摩爾)在Bu0H(3毫升)中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，由50毫升EtOAc稀釋，并由飽和NaHC03溶液洗滌，用鹽水洗滌并以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。將所得紫色固體負(fù)載在硅膠上并色譜處理(AnalogixSF10-8G柱，50%-100%EtOAc/CH2Cl2,12ml/min)以得到89毫克(78%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)89.25(s,1H),7.93(d,J=9.1，2H)，7.63(d,J=8.8，2H)，7.53(d,J=7.1，1H)，7.11(t，J=7.8，1H)，6.87(d，J=7.5，1H)，4.79(d，J=4.0，1H)，3.98-3.85(m,1H)，3.00-2.81(m,2H)，2.81-2.66(m,1H)，2.56-2.44(m,1H)，2.33(s,3H)，1.94-1.81(m,1H)，1.69-1.54(m,1H)。MS(ESI+)m/z447(M+H)。實(shí)施例41(2R)-8-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24E(2.97克，18.2毫摩爾)和實(shí)施例37B(4.47克，18.2毫摩爾)在Bu0H(90毫升)中的混合物加熱至回流。在1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并由EtOAc(500毫升)稀釋。有機(jī)溶液用飽和NaHC03溶液洗滌，用鹽水洗滌并以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮成米色固體。用1lEt20/己烷研制產(chǎn)生灰色固體，其通過過濾收集，并隨后負(fù)載在硅膠上并用50%-100%EtOAc/CH2Cl2(AnalogixSF40-80G柱，65ml/min流速)洗脫以得到4.98克(74%)作為米色固體的標(biāo)題化合物。屮NMR(300MHz,DMS0-d6)89.13(s,1H)，7.63(t，J=8.2，1H)，7.55(d，J=7.3，1H)，7.38(dd,J=10.9，2.0，1H)，7.31(dd,J=8.4，1.9，1H)，7.10(t，J=7.8，1H)，6.86(d，J=7.0，1H)，4.80(d，J=4.0，1H)，3.98-3.85(m,1H)，2.99-2.81(m,2H)，2.81-2.65(m,1H)，2.55-2.41(m,1H)，2.28(s,3H)，1.93-1.81(m,1H)，1.69-1.53(m,1H)。MS(ESI+)m/z373(M+H)。實(shí)施例42(2R)-8-{[5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例29C(2.7克)溶于(50/50)乙醇/己烷(在添加最少限度的Et2NH和聲處理后1克/200毫升)中，加載在ChiralpakAD-HSFC(3cmIDx25cm)制備手性HPLC柱(20毫升/注射)上，并用乙醇/己烷(50/50)在40°C用30ml/min的流速洗脫。收集早期洗脫峰并蒸發(fā)溶劑以得到1.18克(87%)作為淺灰色固體的標(biāo)題化合物。分析手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6毫米IDx25cm,在超臨界C02(200巴)中的40%甲醇，40°C，3ml/min)顯示分離的材料具有98.9%ee。NMR(300MHz,DMS0_d6)89.13(s,1H),7.79-7.70(m,1H)，7.55(d，J=7.9，1H)，7.35(dd,J=10.4,1.9，1H)，7.25(dd,J=8.5，2.0，1H)，7.10(t，J=7.8，1H)，6.86(d,J=7.4，1H)，4.80(d，J=4.0，1H)，3.99-3.85(m,1H)，2.99-2.81(m,2H)，2.80-2.66(m,1H)，2.55-2.41(m,1H)，2.28(s,3H)，1.94-1.80(m,1H)，1.69-1.53(m，1H)。MS(ESI+)m/z417/419(M+H)。[a]D=+4.0°(c0.3，MeOH)。56實(shí)施例43(2R)-8-({4-乙基_5_[4_(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例43A4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑?qū)?_(三氟甲基)苯甲醛(3.60毫升，27.0毫摩爾)，1_(1_異氰基丙基磺?；?-4_甲苯(6.02克，27.0毫摩爾)，和1(20)3(4.47克，32.4毫摩爾)在Me0H(100毫升)中的混合物加熱至回流。在1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物在Et20(100毫升)和吐0(100毫升)之間分配。分離的含水相用Et20提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并在真空中濃縮。在硅膠上的色譜法(AnalogixIntelliflash280;SF40_150g柱；10%至30%EtOAc/己烷洗脫液，30分鐘)得到5.75克(88%)作為淺黃色油的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)88.44(s,1H),7.90-7.78(m，4H)，2.79(q,J=7.5，2H)，1.23(t,J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z242(M+H)。實(shí)施例43B2-氯-4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑在-78°C將LiHMDS(在THF中1.0M,26毫升，26毫摩爾)滴加至實(shí)施例43A(5.75克，23.8毫摩爾)的THF(100毫升)溶液中。在30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(6.21克，26.2毫摩爾)，并使反應(yīng)混合物以18小時(shí)逐漸地溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)用飽和NH4C1水溶液(50毫升)猝滅，且混合物在H20和Et20之間分配。分離的含水相用Et20提取一次，且合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上提純(AnalogixIntelliflash280;SF40-150g柱；100%己烷7分鐘，然后0%至20%EtOAc/己烷洗脫液，23分鐘)，其產(chǎn)生6.23克(95%)作為淺黃色油的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0_d6)87.87(d,J=8.5，2H)，7.79(d,J=8.5，2H)，2.77(q,J=7.5，2H)，1.23(t,J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z276(M+H)。實(shí)施例43C(R)-8-(4-乙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24E(3.69克，22.6毫摩爾)和實(shí)施例43B(6.23克，22.6毫摩爾)在Bu0H(75毫升)中的混合物在110°C加熱2小時(shí)。然后加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.430克，2.26毫摩爾)并繼續(xù)加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，由EtOAc稀釋，并用飽和NaHC03水溶液猝滅。分離的有機(jī)相用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮至大約50毫升。加入己烷(70毫升)以沉淀產(chǎn)物，其通過真空過濾收集，用Et20己烷(11)洗滌，并在真空下在環(huán)境溫度干燥過夜。所得為5.63克(62%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,DMS0-d6)S9.21(s，1H)，7.77(d，J=8.4，2H)，7.64(d,J=8.3，2H)，7.55(d,J=7.0，1H)，7.11(t，J=7.8，1H)，6.86(d,J=7.0，1H)，4.79(d,J=3.9，1H)，3.99-3.86(m,1H)，2.99-2.82(m,2H)，2.80-2.67(m,1H)，2.70(q,J=7.5，2H)，2.56-2.44(m,1H)，1.93-1.81(m,1H)，1.69-1.54(m,1H)，1.22(t，J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z403(M+H)。實(shí)施例448-{[5-(5-溴吡啶-2-基)~4~乙基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例44A5-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙基噁唑?qū)?-(1_異氰基丙基磺酰基)_4_甲苯(1.98克，8.87毫摩爾)，5_溴吡啶甲醛(1.65克，8.87毫摩爾)，和1(20)3(1.47克，10.6毫摩爾)在Me0H(45毫升)中的混合物在回流下加熱過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并在真空中濃縮。將水加入至殘余物中且產(chǎn)物用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(Analogix25x60柱，10%-50%EtOAc/己烷)以得到1.97克(88%)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CDC13)68.68(dd,J=2.4,0.5，1H)，7.89-7.82(m,2H)，7.55-7.49(m,1H)，3.06(q，J=7.5，2H)，1.29(t，J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z253/255(M+H)。實(shí)施例44B5-(5-溴吡啶-2-基)-2-氯_4_乙基噁唑在-78°C將LiHMDS(在THF中1.0M，8.5毫升，8.5毫摩爾)滴加至實(shí)施例44A(1.97克，7.78毫摩爾)的THF(26毫升)溶液中。在30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(1.84克，7.78毫摩爾)并攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。反應(yīng)由水稀釋并用EtOAc提取。有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮。在硅膠上的色譜法(AnalogixIntelliflash280;SF25-120g柱；100%己烷0-5分鐘，然后0%至25%EtOAc/己烷洗脫液，5-40分鐘)得到1.99g(89%)作為黃色油的標(biāo)題化合物，其通過靜置凝固。咕NMR(300MHz,CDC13)68.67(dd,J=2.4，0.6，1H)，7.86(dd，J=8.5,2.4,1H),7.47(dd,J=8.5,0.6，1H)，3.02(q,J=7.5，2H)，1.27(t,J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z287/289(M+H)。實(shí)施例44C8-(5-(5-溴吡啶-2-基)-4_乙基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例24A(0.401克，2.46毫摩爾)和實(shí)施例44B(0.777克，2.70毫摩爾)在Bu0H(10毫升)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2/Et0Ac。有機(jī)溶液用飽和NaHC03溶液洗滌，導(dǎo)致黃色沉淀形成。固體通過過濾收集，用Et20洗滌，并風(fēng)干。所得為392毫克(39%)標(biāo)題化合物。屯NMR(300MHz,CH30H_d4)88.59(dd,J=2.4，0.7，1H)，7.91(dd,J=8.7，2.4，1H)，7.42-7.36(m,2H)，7.15(t，J=7.8，1H)，6.97(d，J=7.6，1H)，4.13-4.01(m,1H)，3.10-2.77(m，J=7.5，3H)，2.92(q,J=7.5，2H)，2.60(dd,J=16.6，7.9，1H)，2.08-1.96(m,1H)，1.83-1.68(m,1H)，1.21(t，J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z414/416(M+H)。實(shí)施例458-({5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例45A3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛在0°C將二異丁基氫化鋁(在甲苯中1.011，28毫升，28毫摩爾)經(jīng)由注射器緩慢加入至3-氯-4-(三氟甲基)芐腈(3.79克，18.4毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中。使反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)，然后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌額外2小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至0°C，并用3MHC1水溶液(75毫升)猝滅。使混合物溫?zé)岘h(huán)境溫度，并劇烈攪拌1.5小時(shí)。然后將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗并由Et20稀釋。分離的有機(jī)相以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(AnalogixIntel1iflash280；15%EtOAc/己烷洗脫液；SF40_150g柱)產(chǎn)生2.84克(74%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。iHNMR(300MHz，DMS0_d6)810.09(s,1H)，8.21(s，lH)，8.12(d,J=8.1，1H)，8.07-8.02(m，1H)。實(shí)施例45B5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑?qū)?shí)施例45六(2.84克，13.6毫摩爾)，1-(1-異氰基乙基磺?；?-4_甲苯(2.85克，13.6毫摩爾)，和K2C03(2.26克，16.3毫摩爾)在Me0H(70毫升)中的混合物加熱至回流。在2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物在Et20和H20之間分配。分離的含水層用Et20提取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。快速色譜法(AnalogixIntelliflash280;10%至30%EtOAc/己烷洗脫液；SF40-150g柱)產(chǎn)生3.04克(85%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，DMS0-d6)88.48(s,1H)，7.96(d,J=8.4，1H)，7.87(s,1H)，7.78(dd,J=8.3，0.8，1H)，2.43(s，3H)。MS(DCI+)m/z262(M+H)。實(shí)施例45C2-氯-5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)~4~甲基噁唑在-78°C將LiHMDS(在THF中1.0M,13毫升，13毫摩爾)經(jīng)由注射器緩慢加入至實(shí)施例45B(3.04克，11.6毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中。將溶液攪拌45分鐘，并隨后以一份加入固體六氯乙烷(4.13克，17.4毫摩爾)。使反應(yīng)進(jìn)行12小時(shí)，同時(shí)逐漸溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。反應(yīng)用半飽和NH4C1水溶液猝滅，且產(chǎn)物用Et20提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2so4)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法提純(AnalogixIntel1iflash280；0%至20%EtOAc/己烷洗脫液；SF40_150g柱)以得到3.02克(88%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,DMS0-d6)87.97(d，J=8.4，1H)，7.86(s,1H)，7.75(d,J=8.3，1H)，2.42(s，3H)。MS(DCI+)m/z296(M+H)。實(shí)施例45D8-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)_4_甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24A(136毫克，0.834毫摩爾)和實(shí)施例45C(247毫克，0.834毫摩爾)在Bu0H(3.5毫升)中的混合物加熱至110°C。在1小時(shí)后，將溶液冷卻至環(huán)境溫度，由EtOAc稀釋，并由飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并濃縮至大約2毫升，在此期間產(chǎn)物沉淀。加入己烷(10-15毫升)以完成產(chǎn)物沉淀，其通過真空過濾收集。固體用己烷和最少限度的Et20洗滌，并在真空下在50°C干燥過夜以提供224毫克(64%)作為淡灰色固體的標(biāo)題化合物。'H匪R(300MHz，DMS0-d6)89.29(s,1H)，7.88(d,J=8.5，1H)，7.64(s,1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.11(t,J=7.8，1H)，6.88(d,J=7.4，1H)，4.80(d,J=4.0，1H)，3.99-3.86(m,1H)，2.99-2.82(m,2H)，2.80-2.66(m,1H)，2.56-2.44(m,1H)，2.34(s,3H)，1.94-1.81(m,1H)，1.69-1.54(m,1H)。MS(ESI+)m/z423(M+H)。實(shí)施例468-({4-乙基-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例46A4-乙基-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)噁唑?qū)?-(1-異氰基丙基磺?；?-4-甲苯(1.55克，6.94毫摩爾)，2_氟_4_(三氟甲基)苯甲醛(0.95毫升，6.9毫摩爾)，和1(20)3(1.15克，8.33毫摩爾)在Me0H(35毫升)中的混合物在回流下加熱過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物由水稀釋且產(chǎn)物用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(Analogix40x150柱，10%-70%EtOAc/己烷)以得到0.89克(50%)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CDC13)67.95(s,1H)，7.67-7.60(m,1H)，7.53-7.48(m,1H)，7.47-7.42(m,1H)，2.67(qd,J=7.5，1.6，2H)，1.29(t，J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z260(M+H)。實(shí)施例46B2-氯-4-乙基-5-(2-氟_4_(三氟甲基)苯基)噁唑在-78°C將LiHMDS(在THF中1.0M，6.1毫升，6.1毫摩爾)加入至在THF(19毫升)中的實(shí)施例46A(1.44克，5.56毫摩爾)中。在30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(1.32克，5.56毫摩爾)并攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。反應(yīng)然后由水稀釋且產(chǎn)物用EtOAc提取。有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(Analogix25x80柱，0-5分鐘ioo%己烷；5-40分鐘0%-40%EtOAc/己烷)以得到460毫克(28%)作為黃色油的標(biāo)題化合物，其通過靜置凝固。屯NMR(300MHz,CDC13)67.65-7.55(m,1H),7.54-7.41(m,2H),2.62(qd,J=7.5,1.7，2H)，1.27(t,J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z294(M+H)。實(shí)施例46C8-(4-乙基-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24A(0.207克，1.27毫摩爾)和實(shí)施例46B(0.410克，1.40毫摩爾)溶解在Bu0H(5毫升)中，隨后添加1滴三氟乙酸。將反應(yīng)在110°C加熱若干小時(shí)，并隨后加入1滴濃HC1。在110°C加熱額外3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并在真空中濃縮。殘余物用EtOAc研制并過濾固體。濾液然后在真空中濃縮且殘余物用Et20聲處理，所得固體通過過濾收集以得到172毫克(32%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。iHNMRGOOMHz，CH30H-d4)87.72-7.63(m,1H)，7.59-7.50(m,2H)，7.41(d,J=7.9，1H)，7.14(t，J=7.8，1H)，6.95(d，J=7.6,1H),4.12-4.01(m，1H)，3.10—2.92(m，2H)，2.91—2.77(m，1H)，2.66-2.49(m，3H)，2.08-1.96(m,1H)，1.83-1.68(m,1H)，1.22(t，J=7.5，3H)。MS(ESI.)m/z421(M+H)。實(shí)施例478-{[5-(4-溴苯基)-4-乙基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇實(shí)施例47A5-(4-溴苯基)-4-乙基噁唑?qū)?-(1_異氰基丙基磺?；?_4_甲苯(1.21克，5.40毫摩爾)，4-溴苯甲醛(1克，5毫摩爾)，和K2C03(0.896克，6.49毫摩爾)在Me0H(27毫升)中的混合物在回流下加熱過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物在水和EtOAc之間分配。分離的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于最少限度的甲苯中，加載在硅膠上，并用2柱體積的己烷、然后10%至50%EtOAc/己烷洗脫。所得為1.27克(93%)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz,CDC13)67.84(s，1H)，7.60-7.54(m,2H)，7.49-7.43(m，2H)，2.78(q,J=7.5，2H)，1.32(t,J=7.6，3H)。MS(DCI+)m/z252/254(M+H)。實(shí)施例47B5-(4-溴苯基)-2-氯-4-乙基噁唑在-78°C將LiHMDS(在THF中1.0M,5.5毫升，5.5毫摩爾)加入至在THF(17毫升)中的實(shí)施例47A(1.27克，5.04毫摩爾)中。在30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(1.19克，5.04毫摩爾)并攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。反應(yīng)然后由水稀釋且產(chǎn)物用EtOAc提取。有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(Analogix25x60柱，0-3分鐘100%己烷；3-30分鐘5%-40%EtOAc/己烷)以得到1.22克(85%)作為黃色油的標(biāo)題化合物，其通過靜置凝固。NMR(300MHz,CDC13)67.59-7.54(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，2.72(q,J=7.5，2H)，1.29(t,J=7.4，3H)。MS(DCI+)m/z286/288(M+H)。實(shí)施例47C8-(5-(4-溴苯基)-4-乙基噁唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫化萘_2_醇將實(shí)施例24A(0.627克，3.84毫摩爾)和實(shí)施例47B(1.21克，4.22毫摩爾)在Bu0H(15毫升)中的混合物在1101加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并蒸發(fā)溶劑。將所得固體溶于Et0Ac/CH2Cl2中并由飽和NaHC03溶液和水洗滌，用鹽水洗滌并以Na2S04干燥，過濾，并在真空中濃縮直到漿料形成。加入Et20且固體通過過濾收集。固體然后用Et20/Et0Ac(91)研制，通過過濾收集并風(fēng)干以得到475毫克(30%)標(biāo)題化合物。力NMR(300MHz,DMS0_d6)89.08(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.56(d,J=8.0，1H),7.43-7.36(m,2H),7.10(t,J=7.8,1H),6.84(d,J=7.4,1H),4.79(d,J=3.9，1H)，3.98-3.85(m,1H)，2.99-2.80(m,2H)，2.80-2.69(m,1H)，2.63(q,J=7.5，2H)，2.55-2.42(m,1H)，1.93-1.79(m,1H)，1.68-1.52(m,1H)，1.20(t,J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z413/415(M+H)。實(shí)施例48(2R)-8-({4-乙基-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例46C(140毫克)溶于甲醇中并加載在ChiralpakAD(21.1毫米x250毫米)制備手性HPLC柱(1.5毫升/注射，35mg/mL)上，在超臨界C02(100巴)中，用甲醇作為改性劑(梯度10%1分鐘，坡度2.8%/分鐘至50%，保持4分鐘)，在超臨界流體色譜法(SFC)條件下，在35°C用40ml/min的流速洗脫。匯集早期洗脫峰的純級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(30毫克)。在超臨界C02(100巴)，35°C，4ml/min)中的分析性手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6毫米x25毫米，甲醇(梯度5%1分鐘，坡度5.7%/分鐘至50%，總運(yùn)行時(shí)間10分鐘)顯示分離的材料具有>99%ee。NMR(300MHz，DMS0_d6)δ9.23(s，1Η)，7.78(d,J=10.6，1Η)，7.73-7.62(m,2H),7.51(d,J=7·9，1H)，7.10(t,J=7·8，1H)，6.86(d，J=7·3，1Η)，4.79(d，J=3·9，1H)，3.98-3.85(m,1H)，3.00-2.81(m,2H)，2.80-2.66(m,1H)，2.58-2.43(m,3H)，1.92-1.80(m,1H)，1.69-1.52(m,1H)，1.18(t，J=7.4，3H)。MS(ESI+)m/z421(M+H)。實(shí)施例49(2S)-8-({4-乙基-5-[2~氟_4_(三氟甲基)苯基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例46C(140毫克)溶于甲醇中并加載在ChiralpakAD(21.1毫米x250毫米)制備手性HPLC柱(1.5毫升/注射，35mg/mL)上，在超臨界CO2(100巴)中，用甲醇作為改性劑(梯度10%1分鐘，坡度2.8%/分鐘至50%，保持4分鐘)，在超臨界流體色譜法(SFC)條件下，在35°C用40ml/min的流速洗脫。匯集后期洗脫峰的純級(jí)分并蒸發(fā)溶劑以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(30毫克)。在超臨界C02(100E)，35°C，4ml/min)中的分析性手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6毫米x25毫米，甲醇(梯度5%1分鐘，坡度5.7%/分鐘至50%，總運(yùn)行時(shí)間10分鐘)顯示分離的材料具有>97%ee。1HNMR(300MHz，DMS0_d6)δ9.24(s，1Η)，7.78(d,J=10.7，1H)，7.73-7.61(m,2H)，7.52(d,J=7.4，1H)，7.10(t，J=7.8，1H)，6.86(d,J=7.5,1H)，4.79(d,J=3.9,1H)，3.99-3.84(m,1H)，3.00-2.81(m,2H)，2.80-2.66(m,1H)，2.60-2.41(m,3H)，1.93-1.81(m,1H)，1.69-1.53(m,1H)，1.18(t，J=7.7，3H)。MS(ESI+)m/z421(M+H)。實(shí)施例50(2S)-8-({4-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例25Β(2·22克，13.6毫摩爾)，實(shí)施例43Β(3·75克，13.6毫摩爾)，和對(duì)甲苯磺酸(0.129克，0.680毫摩爾)在BuOH(45毫升)中的混合物在110°C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，由乙酸乙酯稀釋，并由飽和NaHCO3溶液和水洗滌，用鹽水洗滌和以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮至大約25毫升體積，產(chǎn)生粘稠漿料?；旌衔镉?1醚/己烷稀釋并聲處理。固體通過過濾收集，用11醚/己烷洗滌并風(fēng)干以得到2.83克(52%)作為灰白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ9.21(s，1H)，7.78(d，J=8.4，2Η)，7·64(d,J=8.3，2H)，7·56(d,J=7.9,1H)，7·11(t，J=7.8,1H)，6·86(d,J=7.4，1H)，4.80(d，J=3.9，1H)，3.99-3.86(m,1H)，3.00-2.81(m,2H)，2.80-2.70(m,1H)，2.70(q,J=7.5,2H)，2.57-2.43(m,1H)，1.93-1.80(m,1H)，1.69-1.53(m,1H)，1.22(t，J=7·5，3Η)。MS(DCI+)m/z403(Μ+Η)。[a]D=-4.2°(cl，MeOH)。實(shí)施例515-({4_甲基-5-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3_噁唑_2_基}氨基)苯并二氫吡喃-3-醇實(shí)施例5IA2-烯丙基-3-溴苯酚將1_(烯丙氧基)-3_溴化苯(3.53克，16.6毫摩爾)和Et2NPh(7.4毫升)的混合物在220°C油浴中加熱。在5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，由Et0Ac(80毫升)稀釋，并由2NHCl水溶液(3x20毫升)、水(2x20毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(0%-10%EtOAc/己烷)產(chǎn)生1.64克(47%)作為后期洗脫組分的標(biāo)題化合物，和1.19克(34%)2-烯丙基-5-溴苯酚。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.17(dd,J=8·0，1.1，1Η)，6·97(t,J=8·0，1Η)，6·77(dd,J=8·0，1.0，1Η)，6.04-5.90(m,1Η),5.15(t,J=1.7,1Η),5.13-5.07(m,2Η),3.63(dt,J=6.0,1.6,2Η)。實(shí)施例5IB乙酸3-溴-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)苯酯在室溫下攪拌實(shí)施例5IA(500毫克，2.35毫摩爾)，三乙胺(0.50毫升，3.52毫摩爾)，和乙酸酐(0.27毫升，2.82毫摩爾)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。在2小時(shí)后，反應(yīng)混合物由CH2Cl2稀釋，用2NHCl水溶液(2x10毫升)和飽和NaHCO3溶液(10毫升)洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物(599毫克，2.35毫摩爾)溶于CHC13(6毫升)中并加入mCPBA(789毫克，3.52毫摩爾)。將澄清溶液在50°C油浴中加熱85分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫，由CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(0%-50%EtOAc/己烷)產(chǎn)生615毫克(97%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7.55(dd,J=7·9，1.1，1Η)，7·28(t,J=8·0，1Η)，7·19(dd,J=8.1,1.3，1Η)，3.07-2.96(m,2Η)，2.93-2.83(m,1Η)，2.72-2.67(m,1Η)，2.52-2.46(m,1H)，2.31(s，3H)。MS(ESI+)m/z288/290(M+NH4)。實(shí)施例5IC乙酸5-溴苯并二氫吡喃-3-基酯將實(shí)施例51B(607毫克，2.24毫摩爾)和碘化鈉(168毫克，1.12毫摩爾)在丙酮(3毫升)中的混合物加熱至55°C。在2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水和CH2Cl20分離的含水相用CH2Cl2提取，且合并的有機(jī)提取物以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮?？焖偕V法(0%-25%EtOAc/己烷)產(chǎn)生415毫克(68%)作為澄清油的標(biāo)題化合物。1H匪R(300MHz，DMS0-d6)δ7.20(dd,J=7.9，1.2，1H)，7.09(t,J=8.1，1H)，6·86(dd,J=8.2，1.1，1H)，5.28-5.21(m,1H)，4.22(ddd,J=11.8,3.5,2.3，1H)，4.15-4.07(m,1H)，3.06(dd,J=17.8,5.1，1H)，2.75(dt,J=17.8，2.4，1H)，2.01(s，3H)。實(shí)施例5ID乙酸5-(二苯基亞甲基氨基)苯并二氫吡喃-3-基酯將實(shí)施例51C(404毫克，1.49毫摩爾)，Pd(OAc)2(16.7毫克，0.075毫摩爾)，BINAP(186毫克，0.298毫摩爾)，和Cs2CO3(1214毫克，3.73毫摩爾)在甲苯中(4毫升)合并。在使N2鼓泡經(jīng)過混合物10分鐘的同時(shí)，加入二苯甲酮亞胺(0.50毫升，2.98毫摩爾)并將紅色混合物加熱至100°C。在6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，且濾餅用CH2Cl2洗滌。將濾液在真空中濃縮，且粗產(chǎn)物通過快速色譜法提純(0%-25%EtOAc/己烷)以得到518毫克(94%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7.77-7.62(m,2H)，7.61-7.43(m,3H)，7.36-7.28(m,3H)，7.18-7.08(m,2H),6.81(t,J=8.0，1H)，6.36(dd,J=8.2，1.0，1H)，6.03(dd，J=7.8，1.1，1H)，5.20-5.12(m，1H)，4.18-3.96(m，2H)，2.89(dd,J=17.5,5.0，1H)，2.62(d,J=17.7，1H)，2.00(s,J=4.8，3H)。MS(ESI+)m/z372(M+H)。實(shí)施例5IE5-氨基苯并二氫吡喃-3-醇將實(shí)施例51D(504毫克，1.36毫摩爾)的THF(5毫升)溶液在室溫下攪拌，隨后添加6NHCl水溶液(3.4毫升，6.8毫摩爾)。在10分鐘后，加入水(20毫升)和CH2Cl2(10毫升)并分離各層。含水層用CH2Cl2(5毫升)洗滌。含水層然后用飽和NaHCO3溶液中和并用CH2Cl2(3x20毫升)提取。合并的有機(jī)層被干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。將殘余物溶解在MeOH(5毫升)中并加入K2CO3(938毫克，6.78毫摩爾)。在20分鐘后，加入CH2Cl2(50毫升)且混合物被過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法提純(50%-100%EtOAc/己烷)以得到145毫克(65%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ6.73(t，J=8.0，1H)，6.18(dd,J=7.9，1.1，1H)，5.98(dd，J=8.1，1.0，1H)，5.06(d，J=4.2，1H)，4.81(bs，2H)，4·01-3.92(m，2H)，3·63(dd,J=11.0,8.1，1Η)，2.64(dd,J=16.9,6.2，1H)，2.23(dd,J=16.1，6·7，1H)。MS(ESI+)m/z166(M+H)。實(shí)施例5IF5-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-基氨基)苯并二氫吡喃_3_醇將實(shí)施例51E(143毫克，0.866毫摩爾)，實(shí)施例12B(272毫克，1.04毫摩爾)，禾口對(duì)甲苯磺酸一水合物(21毫克，0.11毫摩爾)在異丙醇(3.5毫升)中的溶液在60°C油浴中加熱20分鐘，然后將溫度提高到80°C。在4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，由CH2Cl2稀釋，并由飽和NaHCO3溶液洗滌。有機(jī)層被干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮至大約10毫升總體積，由此觀察到白色固體沉淀。加入己烷(10毫升)，且固體通過過濾收集，用1ICH2Cl2/己烷洗滌，在真空烘箱中在50°C干燥，產(chǎn)生215毫克產(chǎn)物。濾液通過快速色譜法提純(50%-100%EtOAc/己烷)，產(chǎn)生額外15毫克產(chǎn)物。將分離的固體合并以得到230毫克(68%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ9.31(s,1H)，7.78(d，J=8.5，2H)，7.67(d，J=8.3，2H)，7.37(dd,J=8.0，1.0，1H)，7.08(t，J=8.1，1H)，6.54(dd,J=8.1，0.9，1H)，5.14(d,J=3.9，1H)，4.09-3.98(m，2H)，3.79(dd,J=10.9，7.4，1H)，2.91(dd,J=16.3，5.0，1H)，2.56(dd,J=16.6，6.3，1H)，2.34(s,3H)。MS(ESI+)m/z391(M+H)。實(shí)施例52(2S)-8-({4-(二氟甲基)_5_[4_(三氟甲基)苯基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇實(shí)施例52A5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-羧酸乙基酯在0°C將三乙胺(10.0毫升，71.9毫摩爾)加入至4-(三氟甲基)苯酰氯(5.0克，24.0毫摩爾)的THF(50毫升)溶液中。滴加2-二氰基乙酸乙基酯(2.9毫升，26.4毫摩爾)并將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在3.5天后，反應(yīng)混合物在EtOAc(100毫升)和H2OdOO毫升)之間分配。分離的含水相用EtOAc提取，且合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。在硅膠上的色譜法(AnalogixIntelliflash280；SF40-150g柱；20%至50%EtOAc/己烷洗脫液，30分鐘)產(chǎn)生4.30克(63%)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ8.66(s,1H)，8·18(d,J=8·2，2Η)，7·92(d,J=8·3，2Η),4.31(q,J=7.1，2Η)，1·28(t，J=7·0，3Η)。MS(DCI+)m/z286(Μ+Η)。實(shí)施例52Β5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲醛將實(shí)施例52A(2.08克，7.29毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液冷卻至_78°C。經(jīng)由注射器緩慢加入二異丁基氫化鋁(在甲苯中1.0M，14.6毫升，14.6毫摩爾)，使反應(yīng)混合物進(jìn)行1小時(shí)，然后溫?zé)嶂羅20°C。在額外1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用INHCl水溶液猝滅，且混合物在Et2O和飽和NH4Cl水溶液之間分配。分離的含水相用EtOAc提取，且合并的有機(jī)層用3NHCl水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上提純(AnalogixIntelliflash280；SF40_150g柱；15%至55%EtOAc/己烷，30分鐘)以產(chǎn)生1.26克(72%)作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ10.07(s,1H)，8·75(s，1Η)，8·30(d,J=8·1，2Η)，7·97(d,J=8·2，2Η)。MS(DCI+)m/z259(Μ+ΝΗ4)。實(shí)施例52C4-(二甲氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑?qū)?shí)施例52Β(1.26克，5.22毫摩爾)的CH2Cl2(5毫升)溶液冷卻至_78°C，其后，觀察到原材料沉淀。加入甲氧基三甲基硅烷(1.44毫升，10.5毫摩爾)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.047毫升，0.261毫摩爾)并使反應(yīng)混合物以24小時(shí)逐漸溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液(10毫升)猝滅，然后由EtOAc(50毫升)和H2O(30毫升)稀釋。分離的含水相用EtOAc提取，且合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮。所得為1.42克(95%)作為黃色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ8.53(s,1H)，7.98(d，J=8.7，2H)，7.87(d,J=8.4，2H)，5.55(s,1H)，3.34(s,6H)。MS(DCI+)m/z288(M+H)。實(shí)施例52D2-氯-4-(二甲氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑在-78°C，將LiHMDS(在THF中1.0M，5.4毫升，5.4毫摩爾)緩慢加入至實(shí)施例52C(1.42克，4.94毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中。在30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(1.29克，5.44毫摩爾)，并使反應(yīng)混合物以5.5小時(shí)逐漸地溫?zé)嶂?°C。反應(yīng)用飽和NH4Cl水溶液(10毫升)猝滅，且混合物在H2O和Et2O之間分配。含水相用Et2O提取一次，且合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。所得為1.83克(115%)作為暗黃色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7.94(d,J=8.5，2H)，7.88(d，J=8·8，2H)，5·53(s，1H)，3·33(s，6H)。MS(DCI+)m/z339(M+NH4)。實(shí)施例52E2-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-甲醛將實(shí)施例52D(1.59克，4.94毫摩爾)和草酸(0.71克，7.9毫摩爾)在THF(16毫升)/水(8毫升)中的混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。加入額外草酸(0.71克，7.9毫摩爾)和THF(16毫升)且反應(yīng)混合物攪拌額外2小時(shí)。然后加入HCl(在二氧雜環(huán)己烷中4N，5毫升)且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，并隨后通過添加飽和Na2CO3水溶液(10毫升)猝滅?；旌衔镌贓t2O和H2O之間分配，且分離的含水相用Et2O提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上提純(AnalogixIntelliflash280；SF25_120g柱；100%己烷7分鐘，然后0%至20%EtOAc/己烷洗脫液，23分鐘)，其產(chǎn)生1.13克(83%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.98(s，1Η)，8.27-8.21(m,2H)，7.97(dd,J=9.0，0.6，2H)。MS(DCI+)m/z293(M+NH4)。實(shí)施例52F2-氯-4-(二氟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑在0°C向?qū)嵤├?2Ε(1·13克，4.10毫摩爾)的CH2Cl2(12毫升)溶液中加入[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(1.1毫升，6.2毫摩爾)。使反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)，加入然后Η20(25毫升)并分離各相。含水相用CH2Cl2提取，且合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。在硅膠上提純(AnalogixIntelliflash280；SF25-80g柱；5%EtOAc/己烷洗脫液)得到1.04克(85%)作為無(wú)色油的標(biāo)題化合物。1HWR(300MHz，DMS0-d6)δ7.95(d，J=8·5，2Η)，7.88(d，J=8·5，2H)，7·30(t，J=52.5，1H)。實(shí)施例52G(S)-8-(4-(二氟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例25B(253毫克，1.55毫摩爾)，實(shí)施例52F(461毫克，1.55毫摩爾)，和對(duì)甲苯磺酸一水合物(29毫克，0.16毫摩爾)在2-丙醇(5毫升)中的混合物在100°C加熱1小時(shí)，然后將加熱提高到120°C，并繼續(xù)攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，由EtOAc(30毫升)稀釋，并由INHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮至大約5毫升。緩慢加入己烷(13毫升)并將燒瓶旋轉(zhuǎn)5分鐘。所得固體通過真空過濾收集，用己烷和最少限度的Et2O洗滌，并在真空烘箱中在50°C干燥30分鐘。該材料然后在硅膠上色譜處理(AnalogixIntelliflash280；SF25_80g柱；50%至70%EtOAc/己烷洗脫液，30分鐘；負(fù)載w/EtOAc)，得到144毫克(22%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.57(s,1H)，7·87(d,J=8·5，2Η)，7·76(d,J=8·3，2Η)，7·50(d,J=7.9，1Η)，7.17(t，J=52.8，1Η)，7.14(t，J=7.8，1Η)，6.92(d，J=7.5，1H)，4.82(d,J=3.9,1H),3.99-3.86(m,1H)，3.01-2.82(m,2H)，2.82-2.67(m,1H)，2.57-2.45(m,1H)，1.94-1.80(m，1H)，1.69-1.53(m，1H)。MS(ESI+)m/z425(M+H)。實(shí)施例53(2R)-8-({4-(二氟甲基)_5_[4_(三氟甲基)苯基]_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24E(303毫克，1.86毫摩爾)，實(shí)施例52F(552毫克，1.86毫摩爾)，和對(duì)甲苯磺酸一水合物(35毫克，0.18毫摩爾)在Bu0H(5毫升)中合并，并將反應(yīng)混合物加熱至120°C。在5小時(shí)后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，由EtOAc稀釋，并由IMHCl水溶液和飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離的有機(jī)相用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮成濕的黃色固體。加入己烷(40毫升)且固體通過過濾收集。粗制固體通過在硅膠上的色譜法提純(AnalogixIntelliflash280；SF25_80g柱；50%至70%EtOAc/己烷洗脫液，30分鐘)以得到312毫克(40%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ9.57(s,1H)，7.87(d，J=8.5，2H)，7.76(d，J=8.2，2H)，7.50(d，J=7.9，1H)，7.17(t，J=52.8，1H)，7.14(t，J=7.8，1H)，6.92(d，J=7.5，1H)，4.81(d，J=3.9，1H)，3.99-3.86(m,1H)，3.00-2.82(m,2H)，2.82-2.67(m,1H)，2.57-2.45(m,1H)，1.95-1.81(m,1H)，1.70-1.54(m,1H)。MS(ESI+)m/z425(M+H)。實(shí)施例54(2R)-8-({5-[4_(二氟甲基)苯基]_4_乙基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例54A5-(4-(二氟甲基)苯基)-4-乙基噁唑?qū)?-(1-異氰基丙基磺?；?-4_甲苯(5.13克，22.9毫摩爾)，實(shí)施例38C(3.59克，22.9毫摩爾)，和K2CO3(3.81克，27.6毫摩爾)在MeOH(115毫升)中的混合物在回流下加熱過夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并蒸發(fā)溶劑。將水加入至殘余物且產(chǎn)物用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠過濾，用Et2CVEtOAc(11)作為洗脫液，以得到4.96克(97%)作為淡黃色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.69(d,J=8.6，2H)，7.58(d,J=8.6，2H)，6.67(t，J=56.7，1H)，2·82(q,J=7.5，2H)，1.34(t,J=7.5，3H)。MS(DCI+)m/z224(M+H)。實(shí)施例54B2-氯-5-(4-(二氟甲基)苯基)-4-乙基噁唑在-78°C，將LiHMDS(在THF中1.0M，24毫升，24毫摩爾)加入至實(shí)施例54A(4.90克，21.9毫摩爾)的THF(73毫升)溶液中。將反應(yīng)在_78°C攪拌30分鐘，并隨后以一份加入固體六氯乙烷(5.20克，21.9毫摩爾)。使反應(yīng)攪拌過夜，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)由水猝滅且產(chǎn)物用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，并經(jīng)過C鹽過濾。濾液以Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于甲苯中并加載在硅膠(Analogix25x115柱)上，用2柱長(zhǎng)的己烷然后5%至50%EtOAc/己烷洗脫。所得為4.Ig(73%)作為淺黃色油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d，J=8.5，2Η)，7·58(d，J=8.7，2H)，6·68(t,J=56.5，1H)，2·77(q,J=7.5，2Η)，1.31(t,J=7.5，3Η)。MS(DCI+)m/ζ258(M+H)。實(shí)施例54C(R)-8-(5-(4_(二氟甲基)苯基)-4_乙基噁唑-2-基氨基)-l，2，3，4-四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24E(1.27克，7.76毫摩爾)，實(shí)施例54B(2.00克，7.76毫摩爾)，和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.074克，0.388毫摩爾)在Bu0H(25毫升)中的混合物在110°C加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并由飽和NaHCO3溶液和水、及隨后鹽水洗滌，在此期間固體形成。該固體通過過濾收集，由水和己烷Et2Od1)洗滌，并風(fēng)干以得到1.82克(61%)作為灰白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ9.13(s,1H),7.66-7.53(m,5Η)，7·11(t，J=7·8，1Η)，7·04(t，J=56.1,1Η),6.85(d,J=7.4，1Η)，4.80(d，J=3.9，1H)，3.99-3.86(m,1H)，2.99-2.81(m,2H)，2.80-2.68(m,1H)，2.68(q,J=7.5，2H)，2.56-2.43(m,1H)，1.94-1.79(m,1H)，1.69-1.53(m,1H)，1.21(t，J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z385(M+H)。實(shí)施例55(2S)-8-({5-[4_(二氟甲基)苯基]_4_乙基_1，3_噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例25B(1.44克，8.81毫摩爾)，實(shí)施例54B(2.27克，8.81毫摩爾)，和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.084克，0.440毫摩爾)在Bu0H(29毫升)中的混合物在110°C加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，并由飽和NaHCO3溶液和水、及隨后鹽水洗滌，在此期間固體形成。固體通過過濾收集，由水和己烷Et2Od1)洗滌，并風(fēng)干以提供1.14克(34%)作為灰白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMS0-d6)δ9.14(s,1H),7.65-7.54(m,5H),7.10(t,J=7.8,1H),7.04(t,J=56.2，1H)，6.85(d,J=7·2，1Η)，4.80(d,J=4.0，1H)，3.99-3.86(m,1H)，2.99-2.80(m,2H)，2.80-2.69(m,1H)，2.71(q，J=7.5，2H)，2.56-2.44(m,1H)，1.93-1.81(m,1H)，1.69-1.53(m,1H)，1.21(t，J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z385(M+H)。實(shí)施例562-{[(7R)-7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘基]氨基}_5-[4_(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-腈實(shí)施例56A5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑根據(jù)實(shí)施例IB的程序，用4-(三氟甲基)苯甲醛取代3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和用對(duì)甲苯磺酰甲基異氰化物取代1-(1_異氰基乙基磺?；?-4_甲苯，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例56B4-溴-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑根據(jù)實(shí)施例5B的程序，用實(shí)施例56A取代實(shí)施例5A，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例56C5-(4_(三氟甲基)苯基)噁唑-4-腈將實(shí)施例56B(500毫克，1.71毫摩爾)，二氰基鋅(221毫克，1.88毫摩爾)，和Pd(Ph3P)4(101毫克，0.087毫摩爾)在DMF(3毫升)中的混合物在微波反應(yīng)器中加熱至1600C6分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，由水(50毫升)稀釋并用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物經(jīng)過C鹽過濾，且濾液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中濃縮。然后使用實(shí)施例56B(1.0克，3.4毫摩爾)，二氰基鋅(442毫克，3.77毫摩爾)，和Pd(Ph3P)4(198毫克，0.171毫摩爾)(在DMF(6毫升)中)，實(shí)施相同反應(yīng)。粗產(chǎn)物從兩個(gè)反應(yīng)合并并通過在硅膠上的色譜法提純(25%EtOAc/己烷)以得到980毫克(80%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J=8.9，0.7，2H)，8.00(s，1H)，7.81(dd，J=8·7，0·5，2H)。MS(DCI+)m/z256(M+NH4)。實(shí)施例56D2-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-腈在-78"C將LiHMDS(在THF中1.0M，4.5毫升，4.5毫摩爾)滴加至實(shí)施例56C(0.980克，4.11毫摩爾)的THF(13毫升)溶液中。在30分鐘后，以一份加入固體六氯乙烷(0.974克，4.11毫摩爾)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)攪拌過夜，在此期間固體形成。混合物由己烷和水稀釋，并過濾。濾液由EtOAc稀釋，并分離各相。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于甲苯，加載在硅膠上，并用1柱長(zhǎng)的己烷和隨后0%至30%EtOAc己烷洗脫以得到0.51克(46%)作為黃色乳狀油的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d，J=8.2，2H)，7.81(d，J=8·3，2Η)。實(shí)施例56Ε(R)-2-(7-羥基-5，6，7，8-四氫化萘-1-基氨基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-腈將實(shí)施例24E(0.305克，1.87毫摩爾)，實(shí)施例56D(0.51克，1.87毫摩爾)，和對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.018克，0.094毫摩爾)在異丙醇(6毫升)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，由EtOAc稀釋，并由飽和NaHCO3溶液和水洗滌，用鹽水洗滌和以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用Et20研制。所得固體通過過濾收集，加載在硅膠(Analogix25x40柱)上并用10%MeOH/CH2Cl2洗脫以得到78毫克(10%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9·90(s，1H)，7·98(d，J=8·6，2H)，7.92(d,J=8.5,2H)，7.45(d,J=7.0,1H)，7.15(t，J=7.8，1H)，6.95(d,J=7.0，1H)，4.83(d,J=4.0,1H)，3.99-3.86(m,1H)，3.00-2.83(m,2H)，2.83-2.68(m,1H)，2.57-2.43(m,1H)，1.95-1.81(m,1H)，1.70-1.54(m,1H)。MS(DCI+)m/z400(M+H)。實(shí)施例57(2R)-8-{[5-(5-溴吡啶_2_基)_4_甲基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇實(shí)施例57A5-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基噁唑?qū)?-溴吡啶甲醛(7.80克，41.9毫摩爾)，1-(1-異氰基乙基磺?；?-4_甲苯(8.78克，41.9毫摩爾)，和K2CO3(7.53克，54.5毫摩爾)在MeOH(150毫升)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)MeOH，且粗材料在EtOAc和水之間分配。分離的含水層用EtOAc提取兩次。合并的有機(jī)提取物用水洗滌兩次，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。粗材料在硅膠上色譜處理(AnalogixSF65-6(K)柱，0%至50%EtOAc/己烷)以得到7.32克(73%)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ8.78(dd,J=2.4，0.6，1H)，8.44(s,1H)，8.15(dd,J=8.5，2.4，1H)，7.64(dd,J=8.5，0.6，1H)，2.50(s，3H)。MS(DCI+)m/z239/241(M+H)。實(shí)施例57B5-(5-溴吡啶-2-基)-2-氯_4_甲基噁唑?qū)?shí)施例57A(7.32克，30.6毫摩爾)的THF(150毫升)溶液冷卻至_78°C，并小心地用LiHMDS(在THF中1M，37毫升，37毫摩爾)處理。將混合物在-78°C攪拌20分鐘，然后用六氯乙烷(14.5克，61.2毫摩爾)一次性處理。從冷浴移走燒瓶，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在該時(shí)間后，混合物由Et2O稀釋并由飽和NH4Cl溶液和水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(100%己烷，然后0%至20%EtOAc/己烷)以得到7.44克(89%)作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(d，J=2.4，1H)，7.87(dd,J=8·4，2.4，1Η)，7.48(dd,J=8·7，0·7，1H)，2·57(s，3H)。MS(DCI+)m/z273/275(M+H)。實(shí)施例57C8-(5-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘_2_醇將實(shí)施例24A(3.58克，21.9毫摩爾)和實(shí)施例57B(6.0克，21.9毫摩爾)在BuOH(75毫升)中的混合物在110°C加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并由EtOAc稀釋。有機(jī)溶液用飽和NaHCO3溶液洗滌三次和用水洗滌一次以及用鹽水洗滌一次，以Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用己烷研制，且固體通過過濾收集，用額外己烷洗滌，并風(fēng)干以得到6.86克(78%)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.26(s,1H)，8·65(dd,J=2.4,0.7,1H)，8.05(dd,J=8.7,2.4,1H)，7.53(d，J=7.9，1H)，7.33(d，J=8.7，1H)，7·11(t,J=7.8，1H)，6·87(d,J=7.3，1Η)，4·80(d,J=3.9，1Η)，3.99-3.85(m,1Η)，2.99-2.82(m,2Η)，2.81-2.66(m,1Η)，2.56-2.43(m,1H)，2.41(s,3H)，1.94-1.80(m,1H)，1.70-1.53(m,1H)。MS(ESI+)m/z400(M+H)。實(shí)施例57D(R)-8-(5-(5-溴吡啶-2-基)-4_甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例57C(8.4克)溶于乙醇，加載在ChiralpakAD-HSFC(3cmIDχ25cm)制備手性HPLC柱(4.5毫升/注射)上，并用在超臨界CO2(120巴)中的40%乙醇(包含異丙胺)在超臨界流體色譜法(SFC)條件下在40°C洗脫，所用流速為40克/分鐘。收集早期洗脫峰并蒸發(fā)溶劑以得到1.98克(24%)作為棕色固體的標(biāo)題化合物。分析手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6毫米IDχ25cm，40%乙醇(w/1%異丙胺)在超臨界CO2(200巴)中，40°C，3ml/min)顯示分離的材料具有100%ee。1HNMR(300MHz，DMS0_d6)δ9.30(s,1H)，8.66(d,J=2.4，1H)，8.06(dd,J=8.6，2.4，1H)，7.53(d,J=7.4，1H)，7.33(d，J=8.6，1Η)，7·ll(t,J=7·8，1Η)，6·87(d,J=7·4，1Η)，4·83(d,J=3.9，1Η)，4.00-3.83(m，1Η)，3.01-2.81(m,2Η)，2.80-2.66(m,1Η)，2.56-2.44(m,1Η)，2.41(s,3H)，1.94-1.80(m,1H)，L70-1.51(m，lH)。MS(ESI+)m/z400/402(M+H)。[a]D=+6.7°(c0.3，MeOH)。實(shí)施例58(2-8-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]_4_甲基_1，3_噁唑_2_基}氨基)-l，2，3，4-四氫化萘-2-醇實(shí)施例58A5-(2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑?qū)?-(1-異氰基乙基磺酰基)-4-甲苯(10.0克，47.8毫摩爾)，2，3_二氟_4_(三氟甲基)苯甲醛(9.68克，46.1毫摩爾)JnK2CO3(13.1克，95.0毫摩爾)在MeOH(240毫升)中的混合物加熱至回流。在2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入水(700毫升)，且產(chǎn)物用EtOAc(700毫升)提取。有機(jī)層用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥，過濾并濃縮成橙色油。粗產(chǎn)物以五個(gè)批次通過在硅膠上的色譜法提純(AnalogixSF40-240G柱，100%CH2Cl2,65ml/min)以得到7.22克(60%)作為淡黃色液體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ8.56(s，1H)，7·78-7.69(m，1H)，7·68-7.59(m，1H)，2·30(d，J=2·5，3Η)。MS(DCI+)m/ζ264(M+H)。實(shí)施例58Β2-氯-5-(2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)_4_甲基噁唑?qū)?shí)施例58A(7.22克，27.4毫摩爾)溶于THF(130毫升)中并冷卻至_75°C15分鐘。分份加入LiHMDS(在THF中1.0M,36毫升，36毫摩爾)，且橙色溶液在_75°C攪拌30分鐘。加入固體六氯乙烷(13.0克，54.9毫摩爾)，且反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時(shí)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。加入水(500毫升)且產(chǎn)物用1IEtOAc/己烷(2x500毫升)提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌并以Na2SO4干燥，過濾，并濃縮成橙色漿料。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜處理(AnalogixSF65-200G-15%EtOAc/己烷，75ml/min)以得至Ij7.79克(95%)作為淡黃色液體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ7.79-7.71(m,1H)，7.68-7.59(m,1H)，2·28(d,J=2·5，3Η)。MS(DCI+)m/z298(Μ+Η)。實(shí)施例58C(2R)-8-(5-(2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)_4_甲基噁唑_2_基氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例24Ε(3.76克，23.0毫摩爾)和實(shí)施例58Β(6.83克，22.9毫摩爾)在Bu0H(115毫升)中的混合物在回流下加熱70分鐘。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并與來(lái)自相同反應(yīng)(其采用在BuOH(15毫升)中的實(shí)施例24E(494毫克，3.03毫摩爾)和實(shí)施例58B(898毫克，3.02毫摩爾))的反應(yīng)混合物合并。合并的反應(yīng)混合物由EtOAc(700毫升)稀釋，并由飽和NaHCO3溶液洗滌，用鹽水洗滌和以Na2SO4干燥，過濾，濃縮成棕色固體。粗產(chǎn)物以三個(gè)批次通過在硅膠上的色譜法提純(AnalogixSF40-150G柱，50%-100%EtOAc/CH2Cl2,70ml/min)以得到7.80克(71%)作為米色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMS0-d6)δ9.35(s,1H),7.71-7.60(m,1Η),7.52-7.43(m,2Η),7.11(t,J=7.8,1Η),6.88(d,J=7.5，1Η)，4.80(d,J=3·9，1Η)，3.98-3.84(m,1Η)，3.00-2.81(m,2Η)，2.80-2.65(m,1Η)，2.56-2.43(m,1H)，2.21(d，J=3.0，3H)，1.94-1.79(m,1H)，1.70-1.52(m,1H)。MS(ESI+)m/ζ425(Μ+Η)。[α]D=+4.8°(c1·0，MeOH)。實(shí)施例59(2R)-8-{[5_(4-溴苯基)-4_乙基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例47C(425毫克)溶于甲醇中并加載在ChiralpakAD(21.1毫米χ250毫米)制備手性HPLC柱(1.5毫升/注射，35mg/mL)上，在超臨界CO2(100巴)中，用甲醇作為改性劑(梯度10%1分鐘，坡度4%/分鐘至50%，總運(yùn)行時(shí)間20分鐘)，在超臨界流體色譜法(SFC)條件下，在35°C用40ml/min的流速洗脫。匯集早期洗脫組分的純級(jí)分并在真空中濃縮以產(chǎn)生36毫克(17%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。在超臨界C02(100巴)，35°C，4ml/m)中的分析性手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6毫米χ25毫米，甲醇(梯度5%1分鐘，坡度5.7%/分鐘至50%，總運(yùn)行時(shí)間10分鐘)檢測(cè)出所分離材料的單個(gè)峰(>99%ee)1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.07(s,1Η)，7·67-7.59(m，2Η)，7·56(d,J=7·3，1H)，7.44-7.36(m,2Η)，7.10(t，J=7.8，1Η)，6.84(d，J=7·3，1Η)，4.79(d,J=3.9，1Η)，3.99-3.85(m,1H)，2.99-2.81(m,2H)，2.81-2.67(m,1H)，2.63(q,J=7.5，2H)，2.55-2.42(m,1H)，1.93-1.80(m,1H)，1.70-1.51(m,1H)，1.20(t，J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z413/415(Μ+Η)。實(shí)施例60(2S)-8-{[5_(4-溴苯基)-4_乙基_1，3_噁唑_2_基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇將實(shí)施例47C(425毫克)溶于甲醇中并加載在ChiralpakAD(21.1毫米χ250毫米)制備手性HPLC柱(1.5毫升/注射，35mg/mL)上，在超臨界CO2(100巴)中，用甲醇作為改性劑(梯度10%1分鐘，坡度4%/分鐘至50%，總運(yùn)行時(shí)間20分鐘)，在超臨界流體色譜法(SFC)條件下，在35°C用40ml/min的流速洗脫。匯集后期洗脫組分的純級(jí)分并在真空中濃縮以產(chǎn)生36毫克(17%)作為白色固體的標(biāo)題化合物。在超臨界C02(100巴)，35°C，4ml/m)中的分析性手性HPLC(ChiralpakAD-H4.6毫米χ25毫米，甲醇(梯度5%1分鐘，坡度5.7%/分鐘至50%，總運(yùn)行時(shí)間10分鐘)檢測(cè)出所分離材料的單個(gè)峰(>99%ee)。1HNMR(300MHz,DMS0_d6)δ9.07(s,1H)，7·62(d,J=8·6，2Η)，7·56(d,J=7.7，1Η)，7.40(d，J=8.6，2H)，7.10(t，J=7.8，1H)，6.84(d,J=7.4，1H)，4.79(d,J=3·9，1H)，3.98-3.85(m,1H)，2.99-2.80(m,2H)，2.80-2.67(m,1H)，2.63(q,J=7.4，2H)，2.55-2.43(m,1H)，1.93-1.80(m,1H)，1.69-1.53(m,1H)，1.20(t,J=7.5，3H)。MS(ESI+)m/z413/415(M+H)。應(yīng)該理解上述詳細(xì)說(shuō)明和伴隨的實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的且并不作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明范圍僅僅由所附權(quán)利要求和它們的等同范圍定義。對(duì)所公開實(shí)施方案的各種改變和修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的?？梢栽诓槐畴x本發(fā)明精神和范圍的情況下進(jìn)行此類改變和修改，包括而不限于與化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、配制劑或本發(fā)明所用方法有關(guān)的那些。權(quán)利要求式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，前藥，前藥的鹽或者它們的組合，其中W是CH2或O；R1是苯基，單環(huán)雜芳基，或單環(huán)環(huán)烯基，單環(huán)環(huán)烷基，其中每個(gè)獨(dú)立地為未取代的或由1，2，3，4或5個(gè)表示為R3的取代基取代，其中各R3獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、-NO2、-CN、鹵素、-ORa、-OC(O)Ra、-SRa、-SF5、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Ra)(Rc)、-N(Ra)(Rc)、-N(Rc)C(O)Ra、-N(Rc)S(O)2Rb、-N(Rc)C(O)N(Ra)(Rc)、-N(Rc)S(O)2N(Ra)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)O(Ra)、-C(O)N(Ra)(Rc)、-(CReRf)m-CN、鹵代烷基或單環(huán)環(huán)烷基，其任選地由1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自烷基，鹵代烷基和鹵素的取代基取代；Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基或鹵代烷基；Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫，烷基或鹵代烷基；Re和Rf各自獨(dú)立地為氫，烷基或鹵代烷基；m是1，2或3；R2是氫或烷基；和R4是甲基，乙基，C1-C2鹵代烷基或-CN。FPA00001115274900011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物顯示出CNS穿透。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是任選取代的苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是任選取代的雜芳基。6.根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物4或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述苯基任選由1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基，烯基，-CN,鹵素，-0R%-SF5，-S(0)2Rb，鹵代烷基，_(CReRf)m-CN，和任選取代的環(huán)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(la)，或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中W，R2，R3和R4如權(quán)利要求1中所定義。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中各R3獨(dú)立地選自烷基，烯基，-CN,鹵素，-0R%-SF5，-S(0)2Rb,鹵代烷基，-(CReRf)m-CN，和任選取代的環(huán)烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自8_({5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[3，4_雙(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[2，4_雙(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8_({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫化萘_2_醇；8-[(4-甲基-5-噻吩-2-基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫化萘_2_醇；8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_叔丁基苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氫化萘_2_醇；8-({4-甲基_5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8_{[5-(4-氯苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫化萘_2_醇；8-{[5-(4-甲氧基苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；4-{2-[(7_羥基-5，6，7，8-四氫化萘基)氨基]_4_甲基-1，3-噁唑-5-基}芐腈；8_{[5-(4-溴苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫化萘_2_醇；8-{[5-(3，4_二氯苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8_{{5-(4-氟苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_氯-2-甲基苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_溴-2-氟苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({4-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_溴-3-氟苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-{[5-(3_氟-4-甲基苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({4-甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-({5-[(4R)-4-異丙烯基環(huán)己-1-烯-1-基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2,3,4-四氫化萘-2-醇；8-{[5-(5-乙基噻吩-2-基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；2-(4-{2-[(7_羥基-5，6，7，8-四氫化萘基)氨基]_4_甲基-1，3-噁唑-5-基}苯基)-2_甲基丙腈；8-{[5-(4-環(huán)丙基-3-氟苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4_氯-3-氟苯基)-4_甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-({5-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({5-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-({4-甲基_5-[4-(五氟-入6-硫烷基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-{[5-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8-{[5-(5_溴吡啶-2-基)-4_乙基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；8_({5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-({4-乙基-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)-1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；8-{[5-(4-溴苯基)-4-乙基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫化萘_2_醇；(2R)-8-({4-乙基-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({4-乙基-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({4-乙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；5-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)苯并二氫吡喃-3-醇；(2S)-8-({4-(二氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({4-(二氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑_2_基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({5-[4-(二氟甲基)苯基]-4-乙基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；(2S)-8-({5-[4-(二氟甲基)苯基]-4-乙基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；2-{[(7R)-7-羥基_5，6，7，8_四氫化萘-1-基]氨基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-腈；(2R)-8-{[5-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-({5-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑-2-基}氨基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-醇；(2R)-8-{[5-(4-溴苯基)-4_乙基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；和(2S)-8-{[5-(4-溴苯基)-4_乙基-1，3-噁唑-2-基]氨基}_1，2，3，4_四氫化萘-2-醇；或其藥學(xué)可接受的鹽。11.藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種鎮(zhèn)痛劑，所述鎮(zhèn)痛劑選自非留族消炎藥物(NSAID)和對(duì)乙酰氨基酚，或其組合。13.權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述非留族消炎藥物是布洛芬。14.在需要此類治療的宿主哺乳動(dòng)物中治療疾病的方法，其中所述疾病通過抑制瞬時(shí)受體電位香草素-l(TRPVl)得到改善，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。15.在需要此類治療的哺乳動(dòng)物中治療疼痛的方法，包括給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其進(jìn)一步包括與一種或多種鎮(zhèn)痛劑共同給藥的步驟，所述鎮(zhèn)痛劑選自非留族消炎藥物(NSAID)和對(duì)乙酰氨基酚，或其組合。17.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述非留族消炎藥物是布洛芬。18.治療以下病癥的方法急性腦缺血，疼痛，慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、異常性疼痛、炎性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)病、神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、HIV相關(guān)神經(jīng)病、神經(jīng)損傷、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、灼燒、背痛、內(nèi)臟疼痛、癌疼痛、牙齒疼痛、頭痛、偏頭痛、腕管綜合征、纖維肌痛、神經(jīng)炎、坐骨神經(jīng)痛、骨盆超敏性、骨盆疼痛、痛經(jīng)，膀胱疾病、排尿障礙、腎絞痛；炎癥，神經(jīng)變性疾病，肺病，胃腸疾病，局部缺血，嘔吐或肥胖，所述方法包括向有需要的對(duì)象給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其進(jìn)一步包括與一種或多種鎮(zhèn)痛劑共同給藥的步驟，所述鎮(zhèn)痛劑選自非留族消炎藥物(NSAID)和對(duì)乙酰氨基酚，或其組合。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述非留族消炎藥物是布洛芬。全文摘要式(I)的化合物，其中R1，R2，R4和W在說(shuō)明書中定義，其是具有CNS穿透的TRPV1拮抗劑。還公開了包括此類化合物的組合物和使用此類化合物和組合物治療癥狀和病癥的方法。文檔編號(hào)A61P29/00GK101835762SQ200880113257公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2008年10月25日優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日發(fā)明者A·R·岡特塞安,A·瓦蘇德萬(wàn),E·K·貝伯特,E·福格特,J·F·達(dá)寧,J·R·克尼希,M·E·科特,P·R·凱姆,R·G·施米德特,R·J·佩爾納,S·小迪多梅尼科申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司