專利名稱：薄膜包衣制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種薄膜包衣制劑。
背景技術(shù)：
眾所周知，在醫(yī)藥品中存在一些具有會使服用者感到不愉快的異味的藥劑，而含有這些藥劑的制劑，會導(dǎo)致服用者的依從度降低，進而對其商品價值也造成影響。在現(xiàn)有技術(shù)中，雖然能夠制成例如糖衣片來掩蓋異味，但糖衣片具有片劑較大、不 易服用的缺點。另外，已知有一種利用混合了羥丙基甲基纖維素的薄膜層進行包衣的薄膜 包衣片，其可以掩蓋藥劑的令人不愉快的異味(日本特開2003-300883號公報)，但其抑制 異味的效果并不充分。專利文獻1 日本特開2003-300883號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于，提供一種能夠減少藥劑具有的異味的薄膜包衣制劑。解決課題的方法為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進行努力研究之后，驚奇地發(fā)現(xiàn)通過用混合了聚乙 烯醇或者乙烯醇類共聚物的薄膜層進行包衣，能夠減少處方中的異味，進而完成了本發(fā)明。S卩、本發(fā)明提供，(1) 一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有從聚乙烯醇 和乙烯醇類共聚物中選出的一種或兩種以上的化合物；(2) 一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有從聚乙烯 醇、聚乙烯醇一聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物中選出 的一種或兩種以上的化合物；(3) 一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有聚乙烯醇；(4) 一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有聚乙烯醇一 丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物；(5)根據(jù)第1項至第4項中任意一項所述的薄膜包衣制劑，其在薄膜層中還含有包 衣基質(zhì)或賦形劑；(6)根據(jù)第1項至第5項中任意一項所述的薄膜包衣制劑，其在處方中同時含有奧 美沙坦酯以及其他藥劑；(7)根據(jù)第1項至第6項中任意一項所述的薄膜包衣制劑，該制劑為片劑；(8)根據(jù)第1項至第7項中任意一項所述的薄膜包衣制劑，相對于處方重量，薄膜層為(w/w)以上；(9)根據(jù)第1項至第8項中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度為 Ιμπι以上；
(10)根據(jù)第1項至第9項中任意一項所述的薄膜包衣制劑，所述制劑減少了異味 的產(chǎn)生；(11)根據(jù)第10項所述的薄膜包衣制劑，被減少的異味為令人不愉快的異味；(12) 一種減少異味產(chǎn)生的方法，其使用第1項至第9項中任意一項所述的薄膜包 衣制劑；(13) 一種減少令人不愉快的異味產(chǎn)生的方法，其使用第1項至第9項中任意一項 所述的薄膜包衣制劑；(14) 一種第1項至第9項中任意一項所述的薄膜包衣制劑的制造方法，其減少了 異味的產(chǎn)生；(15) 一種第1項至第9項中任意一項所述的薄膜包衣制劑的制造方法，其減少了 令人不愉快異味的產(chǎn)生；(16)聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造含有 奧美沙坦酯制劑時的用途；(17)聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造減少 了異味的含有奧美沙坦酯制劑時的用途；(18)包含聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物的包衣 劑在制造減少了異味的含有奧美沙坦酯制劑時的用途。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種實質(zhì)上沒有令人不愉快的異味、且具有優(yōu)良的商品性 的薄膜包衣制劑。
具體實施例方式本發(fā)明中的薄膜包衣制劑，在薄膜層中含有從聚乙烯醇和乙烯醇類共聚物中選出 的一種或兩種以上的化合物。由此，能夠有效地降低藥劑所具有的異味，并且能夠獲得隨時 間變化也較為穩(wěn)定的薄膜包衣制劑。作為這種聚乙烯醇和乙烯醇類共聚物，例如有聚乙烯 醇(日本合成化學株式會社制一七7 —>、日本酢E · — >株式會社制#〃'一 >、電 氣化學工業(yè)株式會社制〒 >力水^ 一 A、株式會社夕，^制夕，^等)；聚乙烯 醇一聚乙二醇接枝共聚物(BASF會社制二 U 二一卜IR等)；聚乙烯醇一丙烯酸一甲基丙烯 酸甲酯共聚物(大同化成工業(yè)會社制P0VAC0AT(注冊商標)等)，優(yōu)選為聚乙烯醇。聚乙烯 醇可以作為含有聚乙烯醇的包衣基材(力，- >會社制OPADRY AMB,OPADRY II 85F18422 等)而使用。在本發(fā)明中，既可以單獨使用這些化合物，也可以組合使用兩種以上的化合 物。 關(guān)于在薄膜層中的聚乙烯醇以及/或乙烯醇類共聚物的含量，通常其下限為20% (w/w)以上、優(yōu)選為30% (w/w)以上、更優(yōu)選為40% (w/w)以上；其上限為90% (w/w)以 下、優(yōu)選為80% (w/w)以下、更優(yōu)選為70% (w/w)以下。 在薄膜層中，可以根據(jù)需要而混合其他的包衣基質(zhì)或賦形劑。對包衣基質(zhì)或賦形 劑的種類沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以適當?shù)剡M行選擇。作為這種包衣基質(zhì)或賦形 齊U，可以例舉出聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲基纖維素、乙基纖維 素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、糊精、麥芽糊精、乳糖、D-甘露醇、聚乙烯醇聚合物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物以及丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲 酯共聚物等。還可以根據(jù)需要，在包衣組合物中，含有一般使用量的增塑劑、賦形劑、潤滑劑、掩 蔽劑、著色劑以及防腐劑等中的1種或者1種以上的添加劑。對能夠應(yīng)用于本發(fā)明的增塑劑的種類沒有特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以適當?shù)?進行選擇。作為這種增塑劑，可以例舉出聚乙二醇6000、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙 三醇和山梨糖醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋 糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁 酯等。作為能夠用于本發(fā)明的賦形劑，可以例舉出乳糖、甘露醇、結(jié)晶纖維素、右旋糖、 麥芽糊精等。作為能夠用于本發(fā)明的潤滑劑，可以例舉出滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸等。作為能夠用于本發(fā)明的掩蔽劑，可以例舉出氧化鈦等。作為能夠用于本發(fā)明的著色劑，可以例舉出氧化鈦、氧化鐵、三氧化二鐵、黃色三 氧化二鐵、黃色5號鋁色淀(aluminium lake)、滑石粉等。作為能夠用于本發(fā)明的防腐劑，可以例舉出對羥基苯甲酸酯(paraben)等。在本發(fā)明中，作為薄膜包衣制劑所包含的有效成分，只要是具有異味的藥物即可， 并不受其結(jié)構(gòu)、程度等限制，可以例舉出奧美沙坦酯；2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N， N’ - 二((S)-I-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊 環(huán)-4-基)甲基(5R，6S)-6-[(R)-I-羥乙基]-2-[(R)-2-四氫呋喃基]青霉烯_3_羧酸酯； 2-乙氧基-l-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η_苯 并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基或其鹽(以下有時 也稱為“阿齊沙坦(7夕義寸 > 夕F ^c ^ ^ ^ ) ”) ；2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-2， 5-二氫-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧 代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基或其鹽(以下有時也稱為夕A寸斤夕 > 力y κ矢 y ^ ；2-環(huán)丙基-l-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲 基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基或其鹽； 2-環(huán)丙基-l-{[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1Η_苯 并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基或其鹽等。優(yōu)選為 奧美沙坦酯、2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’ - 二 ((S)-I-乙氧羰基)乙基)膦酰胺] 呋喃}噻唑、或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基(5R，6S)-6-[(R)-l-羥 乙基]-2-[(R)_2-四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯，更優(yōu)選為奧美沙坦酯。另外，奧美沙 坦酯對于高血壓病或者因高血壓病引發(fā)的疾病(更具體為高血壓病；心臟疾病[心絞痛、 心肌梗塞、心律失常、心力衰竭或心肥大]；腎臟疾病[糖尿病性腎病、腎小球腎炎或腎硬化 癥]或腦血管性疾病[腦梗塞或腦出血])的預(yù)防和治療都有效，其可以按照日本專利第 2082519號公報(美國專利第5，616，599號公報)等記載的方法而容易地進行制造。2-氨 基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’ - 二((S)-I-乙氧羰基)乙基)膦酰胺]呋喃}噻唑，對于 糖尿病、高血糖、糖耐量低減、肥胖病、糖尿病并發(fā)癥等的預(yù)防或治療都有效(優(yōu)選用于糖尿病的預(yù)防或治療)，其可以按照國際公開第2001/047935號手冊等記載的方法而容易地 進行制造。另外，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基(5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙 基]-2-[(R)-2-四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸酯是被期待作為抗菌劑的青霉烯化合物，其 可以按照國際公開第1992/003442號手冊等記載的方法而容易地進行制造。并且，阿齊沙 坦、7夕卟寸卟夕 >力乂 F ^c ^ ^ >、2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-惡 二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧 雜環(huán)戊烯-4-基)甲基或其鹽、以及2-環(huán)丙基-1- {[2’- (5-氧代-2，5- 二氫-1，2，4-惡二 唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜 環(huán)戊烯-4-基)甲基或其鹽，被認為有希望作為高血壓病等的治療藥物，其可以按照國際公開第2005/080384號手冊或國際公開第2006/107062號手冊等公開的方法、或者與其類似 的方法等而容易地進行制造。另外，本發(fā)明的薄膜包衣制劑，還可以根據(jù)需要含有其他的有效成分。作 為該有效成分，可以例舉出如三氯噻嗪(Trichloromethiazide)、氫氯噻嗪 (Hydrochlorothiazide)> ，fi it _ ■ (Benzylhydrochlorothiazide) M 白勺禾 W^ 齊U ； 如阿折地平(Azelnidipine)、氨氯地平(Amlodipine)、貝尼地平(Benidipine)、尼 群地平(Nitrendipine)、馬尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯 地平(Nifedipine)、西尼地平(Cilnidipine)、依福地平(Efonidipine)、巴尼地平 (Barnidipine)、非洛地平(Felodipine)類的鈣拮抗劑；如吡格列酮(Pioglitazone)、羅 格列酮(Rosiglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、MCO555、NN-2344, BMS-298585, AZ-242、LY-519818、TAK-559類的胰島素增敏劑；如普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、西立伐他汀鈉 (Cerivastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)類的 HMG-CoA還原酶 抑制劑；如SMP-797、帕替麥布(Pactimibe)類的ACAT抑制劑等，但并不局限于這些有效成 分。對這些有效成分的量沒有特別限制，只要使用一般情況下制劑所用的量即可。作為本發(fā)明的薄膜包衣制劑，可以例舉出片劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、錠 劑等，優(yōu)選為片劑。作為本發(fā)明的薄膜包衣制劑的制造方法，只需使用如Powder Technologyand Pharmaceutical Processes (D. Chulia^, Elsevier Science Pub Co (December 1,1993)) 的出版物所記載的一般方法進行制造即可，并沒有設(shè)定特別的限制。利用本方法制備的薄膜包衣制劑，能夠通過將作為包衣基質(zhì)含有聚乙烯醇以及/ 或乙烯醇類共聚物的薄膜包衣液，向片劑、原藥等需要被包衣的對象物進行噴霧而獲得。也 可以根據(jù)需要，對該需要被包衣的對象物進行底層包衣。該薄膜包衣液，是通過在水中懸 浮、溶解聚乙烯醇以及/或乙烯醇類共聚物以及根據(jù)需要而被混合的上述添加劑，從而獲 得的。薄膜包衣液的噴霧，可以通過使用市場出售的薄膜包衣機等的公知方法來進行。其 制造條件采用一般的薄膜包衣制劑的制造條件即可。關(guān)于薄膜包衣的量，只要是能夠有效地減少藥劑所具有的異味的量即可，對其沒 有特別限制，但通常以如下條件來進行實施，即、相對于處方重量，下限為(w/w)以上、 優(yōu)選為3% (w/w)以上、更優(yōu)選為6% (w/w)以上；并且相對于處方重量，上限為50% (w/w) 以下、優(yōu)選為20% (w/w)以下、更優(yōu)選為10% (w/w)以下。
薄膜層的膜厚度，只要是能夠有效地減少藥劑所具有的異味的厚度即可，對其沒 有特別限制，但通常下限為Iym以上、優(yōu)選為5 μπι以上、更優(yōu)選為10 μ m以上、最優(yōu)選為 20 μ m以上，上限為1000 μ m以下、優(yōu)選為500 μ m以下、更優(yōu)選為200 μ m以下、最優(yōu)選為 100 μ m以下。薄膜層的膜厚度，可以使用超深度彩色3D形狀測量顯微鏡VK-9500 ((株)* 一-> ^ )來進行測量。通過上述方式獲得的本發(fā)明的薄膜包衣制劑，以與一般制劑同樣的方式進行給藥 即可。實施例以下根據(jù)實施例等，對本發(fā)明再進行詳細說明，但本發(fā)明并不局限于此。(實施例1)使用高速攪拌造粒機(VG-50、”)混合了 1200g奧美沙坦酯、600g結(jié)晶 纖維素、3996g乳糖、1200g低取代度羥丙基纖維素、150g羥丙基纖維素之后，在造粒機內(nèi)添 加3500g純水并進行造粒，并且用流動層干燥機(GPCG-15、^ O、”)進行了干燥。使用 整粒機(二一 S > QC-194、^々> ”)，對干燥后的顆粒進行了整粒，然后添加54g硬脂 酸鎂并在混合機(V型混合機，德壽工作所)中進行了混合，從而獲得了壓片用顆粒。使用 直徑為7mm的臼、曲率半徑為8mm的R面杵，將該壓片用顆粒制成每片質(zhì)量為120mg，從而獲 得了裸片。在所得的IOOOg片劑中，以相對于普通片的重量，大約為3% (w/w)的程度，對作 為含有聚乙烯醇的包衣基質(zhì)的OPADRY II 85F18422等(力，二 >會社制造)進行了包衣 (使用包衣機(“^ 二 一夕一 HCT-30、7 π 4 >卜產(chǎn)業(yè)))，從而獲得了薄膜包衣片(A)。(比較例1)在實施例1所得的IOOOg片劑中，使用將羥丙甲纖維素2910、氧化鈦、滑石粉、聚乙 二醇懸浮于純水中而成的包衣液，并利用包衣機(〃 ^ 二一夕一)，以相對于普通片的重量 大約為3% (w/w)的程度進行包衣，從而獲得了薄膜包衣片(B)。(試驗例1)在玻璃瓶中，放入在實施例1中制造的裸片和薄膜包衣片(A)、以及在比較例1中 制造的薄膜包衣片(B)各1片，并在室溫下保存了一周。打開該玻璃瓶，由被試驗者9人以 下述的評價標準進行了對異味的感官試驗。其結(jié)果如表1所示。感官評價標準〈評分〉〈內(nèi)容〉0 無異味1 稍微有異味2 有異味3 有非常大的異味 (表1)片劑的異味評價 產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，能夠獲得一種實質(zhì)上沒有令人不愉快的異味、且具有優(yōu)良的商品性 的薄膜包衣制劑。
權(quán)利要求
一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有從聚乙烯醇和乙烯醇類共聚物中選出的一種或兩種以上化合物。
2.一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有從聚乙烯醇、聚乙 烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物中選出的一種或 兩種以上化合物。
3.一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有聚乙烯醇。
4.一種薄膜包衣制劑，其在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有聚乙烯醇-丙烯 酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的薄膜包衣制劑，其在薄膜層中還含有包衣基 質(zhì)或賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的薄膜包衣制劑，其在處方中同時含有奧美沙 坦酯以及其他藥劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項所述的薄膜包衣制劑，該制劑為片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的薄膜包衣制劑，相對于處方重量，薄膜層為 1% (w/w)以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項所述的薄膜包衣制劑，薄膜層的膜厚度為Ιμπι以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項所述的薄膜包衣制劑，所述制劑減少了異味的產(chǎn)生。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的薄膜包衣制劑，被減少的異味為，令人不愉快的異味。
12.—種減少異味產(chǎn)生的方法，其使用權(quán)利要求1至9中任意一項所述的薄膜包衣制劑。
13.一種減少令人不愉快的異味產(chǎn)生的方法，其使用權(quán)利要求1至9中任意一項所述的 薄膜包衣制劑。
14.一種權(quán)利要求1至9中任意一項所述的薄膜包衣制劑的制造方法，其減少了異味的產(chǎn)生。
15.一種權(quán)利要求1至9中任意一項所述的薄膜包衣制劑的制造方法，其減少了令人不 愉快異味的產(chǎn)生。
16.聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造含有奧美沙 坦酯的制劑時的用途。
17.聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物在制造減少了異味 的含有奧美沙坦酯的制劑時的用途。
18.包含聚乙烯醇以及/或聚乙烯醇_丙烯酸_甲基丙烯酸甲酯共聚物的包衣劑在制 造減少了異味的含有奧美沙坦酯的制劑時的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能夠減少藥劑所具有的異味的薄膜包衣制劑。該薄膜包衣制劑在處方中含有奧美沙坦酯，在薄膜層中含有聚乙烯醇或者乙烯醇類共聚物。
文檔編號A61P9/10GK101842096SQ20088011404
公開日2010年9月22日 申請日期2008年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日
發(fā)明者大野育正, 濱浦健司, 長谷川晉 申請人:第一三共株式會社