專利名稱：穩(wěn)定的卡立氨酯兒科混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種兒科和成人用的穩(wěn)定的卡立氨酯(carisbamate)藥物混懸劑。 特別是，該混懸劑是穩(wěn)定的，可防止混懸顆粒的晶體生長和防止藥物產(chǎn)品重結(jié)晶造成多晶 形改變。此外，掩蓋了制劑的味道以為吞咽片劑或膠囊困難的患者例如兒科患者提供容易 施用的制劑。
背景技術(shù)：
為了向患者口服施用藥物，藥學(xué)工業(yè)使用了多種劑型。口服施用的代表性劑型包 括液體溶 液、乳劑、或混懸劑(suspension)、和諸如膠囊或片劑的固體形式。固體口服劑型 通常用于可以輕松吞咽完整大片劑的成年人，因此，除了提供阻止藥物在口中的短暫過程 中的味道太明顯的方法外，在制藥中不需要考慮活性成分一貫的不良味道。這些方法可包 括為片劑提供適當(dāng)?shù)陌拢z囊劑型的使用(膠囊的明膠外殼保持活性成分在其內(nèi)部直至 膠囊被吞咽)，或者簡單牢固地壓片以致于片劑在口中的短暫時間過程中將不會開始分解。兒童、老人和其他許多人難于吞咽整個片劑甚至膠囊。因此，除了打算要完整吞 咽的片劑或膠囊之外，常需要以液體形式或以可咀嚼固體形式或可替代的固體形式提供藥 物，例如，可以噴灑到柔軟食物上并與食物一起完整被吞咽的小顆粒。對兒科患者和老年患 者來說，口服液體劑型具有許多優(yōu)點(diǎn)。許多藥物具有苦味或其它不良味道，這可能是一個重 大的問題。對任何劑型的進(jìn)一步要求是其必須是生物可利用的；即，一旦制劑達(dá)到胃部，該 制劑應(yīng)當(dāng)迅速釋放活性成分，并完全確保基本上全部量的活性成分被吸收。對于某些藥物來說，藥物在水中有限的溶解度在配制液體口服劑型中是一個問 題，這種情況下常使用混懸劑。然而，混懸劑會出現(xiàn)其特有類型的問題，即如果藥物在水中 具有一定的溶解度，保留在含水混懸劑中的微小顆粒會在晶型或大小上變化。這會在維持 適當(dāng)?shù)纳锢枚壬铣霈F(xiàn)問題，因?yàn)榫Я４笮】梢杂绊懳章?，或者是由于重結(jié)晶過程能 改變混懸晶體的多晶型，被改變的晶型可能具有不同的生物利用度。因此，對能夠減少諸如 卡立氨酯微溶性晶體化合物的再結(jié)晶速率和/或多晶型變化的混懸制劑存在需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種藥物制劑，它包含卡立氨酯顆粒在水中的混懸劑，還添加了約1. 8 至約2. Omg/ml的羥丙甲基纖維素作為潤濕劑來穩(wěn)定該混懸劑，并控制晶體生長和再形成， 以及穩(wěn)定晶體結(jié)構(gòu)。另一個方面是制備該混懸劑的方法，包括(a)在室溫22°C下將苯甲酸鈉溶于大 約30%總體積的水中制備一種溶液；(b)混合加入檸檬酸、三氯蔗糖(sucralose)和覆盆子 調(diào)味劑(raspberry flavor) ； (c)在22°C下將羥丙甲基纖維素(HPMC)和卡立氨酯混合分 散到大約70%總體積的水中制備第二種溶液；(d)將第一種溶液加到第二種溶液中，同時混合，以形成穩(wěn)定的混懸劑；和(e)加入檸檬酸一水合物，調(diào)節(jié)最終制劑的pH值至pH 3. 5到4. 5之間，優(yōu)選目標(biāo)pH為4. O。本發(fā)明的另一個方面是治療需要治療的疾病的方法，所述疾病選自癲癇、神經(jīng) 性疼痛、震顫(tremor)、癲癇發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、非精神分裂癥性精神病、與神經(jīng) 變性疾病例如癡呆相關(guān)的行為障礙，例如癡呆、智力遲鈍和孤獨(dú)癥中的行為障礙、雙相躁狂 (bipolar mania)、抑郁和焦慮，該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明的任何藥 物組合物。發(fā)明的詳細(xì)描述Bossinger等人的美國專利第3，265，728號中描述的很多取代的苯基烷基氨基甲 酸酯類化合物在哺乳動物中都具有抗驚厥活性，因此它們用于治療人類疾病，如癲癇。更特別地，化合物S-(2_(2-氯苯基)-2_羥乙基)氧代甲酰胺(它也被適當(dāng)?shù)孛?為1，2_乙二醇，{1-2-氯苯基}-2_氨基甲酸酯，[S]-)在下文中被稱為"卡立氨酯"(以
下所示)，目前正在被開發(fā)上市作為治療成人和兒童局部開始發(fā)作的輔助療法。 卡立氨酯1，2-乙二醇，{1-2-氯苯基}-2-氨基甲酸酯，[S]本發(fā)明提供了主要用于兒科或者不能吞咽片劑的患者使用的卡立氨酯的含水混 懸劑。卡立氨酯和相關(guān)化合物可以按照美國專利第6，103，759號所公開的方法制備，其 公開內(nèi)容由此被通過參照弓I入本文。本發(fā)明涉及一種藥物制劑，它包含卡立氨酯顆粒在水中的穩(wěn)定混懸劑，還添加了 潤濕劑、晶體穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗微生物劑和調(diào)味劑來改善口感?？滨ヒ呀?jīng)被質(zhì)疑用來制成含水混懸劑，因?yàn)樗⑷苡谒?，大?mg/ml，以 至于溫度的改變可以引起卡立氨酯顆粒溶于含水混懸介質(zhì)中，然后在剩下的卡立氨酯晶體 上重結(jié)晶，并改變最終晶體的大小，或者以不同的多晶型重結(jié)晶。晶粒大小或多晶型的這種 變化，例如從A型變成B型，可以引起混懸劑生物利用度的不希望的改變。本發(fā)明是部分基 于發(fā)現(xiàn)了以適當(dāng)濃度加入羥丙甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素或HPMC)會防止這種晶體生 長或使之穩(wěn)定化，從而可用于使混懸劑穩(wěn)定化，維持生物利用度，和提高產(chǎn)品的貯存期限。羥丙甲基纖維素(HPMC)在醫(yī)藥工業(yè)中以多種方式使用，包括在控釋藥物制劑中 構(gòu)建親水性基質(zhì)，和在固體化合物的固體分散體中作為潤濕劑和載體。本發(fā)明是部分基于 發(fā)現(xiàn)了以約1. 8到約22. Omg/ml的量加入羥丙甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素或HPMC)可 以用于穩(wěn)定卡立氨酯含水混懸劑中的晶體，控制晶體生長和再形成，從而穩(wěn)定晶體結(jié)構(gòu)和 維持多晶型。HPMC在本發(fā)明制劑中也可以充當(dāng)潤濕劑。將HPMC加到卡立氨酯的含水混懸劑中會顯著減緩卡立氨酯混懸晶體的晶粒大小和溶解性和重結(jié)晶的變化，從而減緩從多晶 型A轉(zhuǎn)變成多晶型B。如果不加入適當(dāng)濃度的HPMC來穩(wěn)定混懸劑，經(jīng)過一段時間，卡立氨酯 晶粒大小的變化和多晶型的改變可以引起活性藥物生物利用度的不希望的改變。口服組合物可任選包括制劑領(lǐng)域已知的附加成分，如甜味劑、調(diào)味物質(zhì) (flavoring substance)、粘度調(diào)節(jié)劑等成分。例如，可通過加入藥學(xué)可接受的懸浮劑到溶 液中來增強(qiáng)混懸劑的物理穩(wěn)定性。在本發(fā)明中，卡立氨酯和緩沖液的苦味，以及與一些處方的PH相關(guān)的令人不快的 味道可任選通過一種或更多種濃郁的甜味劑來掩蓋，如三氯蔗糖、糖精、糖精鈉或鉀或鈣、 丁磺氨鉀或環(huán)磺酸鈉，或通過使用糖來掩蓋，如甘露醇、果糖、蔗糖和麥芽糖等。甜味劑的濃 度可從0.04%到0.5%，特別是約0.4%。本發(fā)明優(yōu)選的甜味劑是約4mg/ml的三氯蔗糖?？扇芜x進(jìn)一步通過加入一種或更多種調(diào)味物質(zhì)來使該溶液的可口性最佳化。適當(dāng) 的調(diào)味物質(zhì)是水果調(diào)味劑，如櫻桃、覆盆子、黑加侖或草莓調(diào)味劑，或更強(qiáng)的調(diào)味劑，如焦糖 巧克力調(diào)味劑(Caramel Chocolate flavor)、薄荷涼調(diào)味劑(Mint Cool flavor)、幻想調(diào) 味劑(Fantasy flavor)等。發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明組合物中使用覆盆子水果調(diào)味劑會產(chǎn)生非常好 的味道掩蓋效果。調(diào)味物質(zhì)的總濃度可從0. 1到5. 0mg/ml，優(yōu)選從0. 3%到3. 0mg/ml，更優(yōu) 選從 1. 5 到 2. 5mg/ml。本發(fā)明含水混懸劑的藥代動力學(xué)性質(zhì)可能在一定程度上進(jìn)一步取決于卡立氨酯 固體的物理_化學(xué)性質(zhì)，例如晶粒大小和晶型。本發(fā)明的含水組合物方便地進(jìn)一步包含懸浮劑和潤濕劑，以及任選地防腐劑或抗 微生物劑、緩沖劑或PH調(diào)節(jié)劑、和等滲劑的一種或更多種。個別成分可同時發(fā)揮這些試劑 中的兩種或更多種的功能，例如，作為防腐劑和緩沖劑，或作為緩沖劑和等滲劑。適合用于本發(fā)明含水混懸劑的懸浮劑是纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，藻酸鹽，殼聚糖，葡聚糖，明膠，聚乙二醇，聚 氧乙烯醚和聚氧丙烯醚。優(yōu)選微晶纖維素和羧甲醚纖維素鈉以0. 5到25mg/ml的濃度使用， 更優(yōu)選3. 0到15mg/ml，最優(yōu)選13mg/ml。適合用于本發(fā)明含水混懸劑的潤濕劑是羥丙甲基纖維素(HPMC)，脫水山梨糖醇 酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80，卵磷脂，聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚， 去氧膽酸鈉。優(yōu)選羥丙甲基纖維素5mPa. s以0. 1到20mg/ml的濃度使用，更優(yōu)選1. 0到 15mg/ml，最優(yōu)選10mg/ml。因此，本發(fā)明混懸劑中的HPMC起兩種作用，即作為晶體穩(wěn)定劑和 作為潤濕劑。為了防止可能重復(fù)使用的口服組合物中微生物如細(xì)菌、酵母和真菌的生長，可加 入防腐劑。防腐劑是抗微生物劑和抗氧化劑，它們可以選自苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、丁羥 基茴香醚、丁羥甲苯、三氯叔丁醇、沒食子酸鹽、羥苯甲酸鹽、EDTA。合適的防腐劑應(yīng)該在上 述PH范圍內(nèi)是物理化學(xué)穩(wěn)定的且有效的。防腐劑的濃度可從0.05%到1%，特別是0. 到0.5%，最特別是約0.2%。最優(yōu) 選的防腐劑是以約2mg/ml使用的苯甲酸。然而在本發(fā)明中，便于配制的最優(yōu)選的防腐劑是 以0. 1到2. 0mg/ml濃度使用的苯甲酸鈉，更優(yōu)選1. 0到1. 5mg/ml，最優(yōu)選1. 18mg/ml。另外，特定的緩沖劑可以用于維持含水混懸 劑的pH。特別優(yōu)選的是使用檸檬酸一 水合物的混合物，以0. 1到2. 0mg/ml的濃度使用，更優(yōu)選1. 0到1. 5mg/ml，最優(yōu)選1. 3mg/ml ο
實(shí)施例提供下列實(shí)施例以進(jìn)一步定義本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限于該實(shí)施例的細(xì)節(jié)。表 1表2 成分、濃度(mg/ml)和功能 *1· I8mg苯甲酸鈉=Img苯甲酸釋放pH 3. 5-4. 5 (目標(biāo):ρΗ4· 0)在配制以上實(shí)施例時，一種溶液是在室溫22°C下將苯甲酸鈉連同檸檬酸、三氯蔗 糖和覆盆子調(diào)味劑溶于大約30%總體積的水中制成的。使用苯甲酸鈉代替苯甲酸，因?yàn)楸?甲酸鈉在室溫下很容易溶于水中，而苯甲酸則需要通過將水加熱來溶解，并且很難將HPMC 分散在所得的苯甲酸溶液中，因?yàn)闀纬刹豢煞稚⒌母骄畚?agglomerate)。第二種溶液是將懸浮劑，即羥丙甲基纖維素(HPMC)，和API，即卡立氨酯，在22°C 下分散在大約70%總體積的水中制成的。然后將第一種溶液加到API-HPMC分散體中，同時 混合，形成穩(wěn)定的混懸劑。加入檸檬酸一水合物調(diào)節(jié)最終制劑的PH至pH3. 5到4. 5，優(yōu)選目 標(biāo) ρΗ4· 0。本文所用的術(shù)語“治療有效量”指的是引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所 追求的組織、系統(tǒng)、有生命的人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥物的量，包括減輕所 治療的疾病的癥狀。本文所用的術(shù)語“賦形劑”指的是可與活性劑合用以制備適宜劑型的惰性物質(zhì)，例 如包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。
考慮到卡立氨酯在治療多種疾病中的有用性，本發(fā)明還涉及以上所描述的用作治 療以下疾病的藥劑的藥物組合物癲癇、神經(jīng)性疼痛、震顫、癲癇發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂 癥、非精神分裂癥性精神病、與神經(jīng)變性疾病例如癡呆相關(guān)的行為障礙、智力遲鈍和孤獨(dú)癥 中的行為障礙、雙相躁狂、抑郁、焦慮。另外，本發(fā)明涉及以上所述的組合物用于制備治療下列疾病的藥物中的應(yīng)用癲 癇、神經(jīng)性疼痛、震顫、癲癇發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、非精神分裂癥性精神病、與神經(jīng)變 性疾病例如癡呆相關(guān)的行為障礙、智力遲鈍和孤獨(dú)癥中的行為障礙、雙相躁狂、抑郁、焦慮。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療患有下列疾病的溫血動物、尤其是人的方法癲癇、神經(jīng)性 疼痛、震顫、癲癇發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、非精神分裂癥性精神病、與神經(jīng)變性疾病例 如癡呆相關(guān)的行為障礙、智力遲鈍和孤獨(dú)癥中的行為障礙、雙相躁狂、抑郁和焦慮，所述方 法包括施用治療有效量的上述含水混懸劑?？滨サ闹委熡行Я渴?0到1200mg日總劑 量，以一到四次相同劑量給藥。
權(quán)利要求
一種含水混懸劑形式的藥物組合物，包括a)約10到約30mg卡立氨酯；和b)約5.0到約15.0mg羥丙甲基纖維素；和c)約1ml水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，該組合物進(jìn)一步包含懸浮劑和潤濕劑，以及任選地 防腐劑、緩沖劑、甜味劑和調(diào)味劑的一種或更多種。
3.一種制備藥物組合物的方法，包括(a)在室溫22°C下將苯甲酸鈉溶于大約30%總體積的水中制備一種溶液；(b)混合加入檸檬酸、三氯蔗糖和調(diào)味劑；(c)在22°C下將羥丙甲基纖維素(HPMC)和卡立氨酯混合分散到大約70%總體積的水 中制備第二種溶液；(d)將第一種溶液加到第二種溶液中，同時混合，以形成穩(wěn)定的混懸劑；和(e)加入檸檬酸一水合物，調(diào)節(jié)最終制劑的pH值至pH3. 5到4. 5之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其是由權(quán)利要求1的方法制備的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中，防腐劑是苯甲醇，等滲劑是甘露醇或磷酸鹽緩沖液。
6.一種治療需要治療的哺乳動物癲癇的方法，其包括給哺乳動物施用治療有效量的權(quán) 利要求1的藥物組合物。
7.一種治療需要治療的哺乳動物的疾病的方法，其中所述疾病選自癲癇、神經(jīng)性疼痛、 震顫、癲癇發(fā)生、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、非精神分裂癥性精神病、癡呆、智力遲鈍和孤獨(dú)癥 中的行為障礙、雙相躁狂、抑郁和焦慮，所述方法包括給哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明 的任何藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了兒科用和成人用的穩(wěn)定的卡立氨酯藥物混懸劑。更特別地，該混懸劑是被羥丙甲基纖維素(HPMC)所穩(wěn)定，以防止混懸顆粒的晶體生長，和防止藥物產(chǎn)品重結(jié)晶造成多晶型改變。
文檔編號A61K9/00GK101848699SQ200880114312
公開日2010年9月29日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日
發(fā)明者C·德利爾斯尼德, R·恩布里希茨 申請人:詹森藥業(yè)有限公司