專利名稱：皮質(zhì)類固醇用于治療埃坡霉素或埃坡霉素衍生物誘導的腹瀉的制作方法
皮質(zhì)類固醇用于治療埃坡霉素或埃坡霉素衍生物誘導的腹瀉本發(fā)明涉及皮質(zhì)類固醇作為用于治療由埃坡霉素或埃坡霉素衍生物誘導的腹瀉 的抗腹瀉藥。本發(fā)明亦涉及包含以下成分的藥物組合(a)皮質(zhì)類固醇，如糖皮質(zhì)類固醇； 和(b)式(I)的埃坡霉素衍生物，和任選至少一種可藥用載體同時、分別或順序使用，特別 地，用于增殖性疾病、特別是實體瘤疾病的治療；包含這樣組合的藥物組合物；這種組合用 于制備治療增殖性疾病的藥物的用途；包含這種組合作為同時、分別或順序使用的組合制 劑的商業(yè)化包裝或產(chǎn)品；及治療溫血動物、特別是人的方法。埃坡霉素的微管穩(wěn)定作用首先由Bollag等人，Cancer Res, Vol. 55， pp. 2325-33 (1995)描述。不同類型的腫瘤，特別是其他化療藥特別如TAXOL 難治腫瘤的 適宜的治療方案在WO 99/43320中有所描述。本發(fā)明涉及諸如組合制劑或藥物組合物的組合，其包括(a)皮質(zhì)類固醇和(b)式 (I)的埃坡霉素衍生物 其中化合物A表示0或NRn，其中Rn為氫或低級烷基；R為氫或低級烷基；且Z為0或價鍵，其中活性成分(a)和(b)在每種情況下是以游離形式或可藥用鹽的 形式存在，并任選至少一種可藥用載體；同時、分別或順序使用。其中A表示0、R為氫且Z為0的式⑴化合物稱為埃坡霉素A ；其中A表示0、R 為甲基且Z為0的式(I)化合物稱為埃坡霉素B ；其中A表示0、R為氫且Z為價鍵的式(I) 化合物稱為埃坡霉素C ；其中A表示0、R為甲基且Z為價鍵的式(I)化合物稱為埃坡霉素 D0 本文所用的術(shù)語“組合的制劑”特別定義為“成套藥盒”，在這個意義上，如上所定 義的組合組分(a)和(b)可獨立地施用，或使用具有組合組分(a)和(b)顯著量的不同固定組合，即同時或在不同的時間點施用。成套藥盒的部分可同時或按時間順序施用，即在不 同的時間點并以相同或不同的時間間隔施用成套藥盒的任何部分。在組合制劑中施用的組 合組分(a)和組合組分(b)的總量的比率是可以變化的，以符合被治療的患者亞群或基于 患者遭受的腹瀉的嚴重性的被治療的個體的需要。本發(fā)明特別涉及組合制劑，其包含(a) —個或多個單位劑量形式的皮質(zhì)類固醇 抗腹瀉藥；和(b) —個或多個單位劑量形式的式(I)埃坡霉素衍生物、特別是埃坡霉素B。 本發(fā)明進一步涉及組合制劑，其包含(a) —個或多個單位劑量形式的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉 藥；和(b) —個或多個單位劑量形式的式(I)埃坡霉素衍生物、特別是埃坡霉素B。本發(fā)明 特別涉及組合制劑，其包含(a) —個或多個單位劑量形式的選自潑尼松、潑尼松龍和地塞 米松的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥；和(b) —個或多個單位劑量形式的式(I)的埃坡霉素衍生物、 特別是埃坡霉素B。 抗腹瀉藥是皮質(zhì)類固醇，諸如糖皮質(zhì)類固醇，包括但不限于潑尼松、潑尼松龍和地 塞米松，其被施用以預防、控制或消除有時與埃坡霉素、特別是埃坡霉素B的施用相關(guān)的腹 瀉。因此，本發(fā)明亦涉及預防或控制與式(I)的埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，其包含 給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明亦涉及預防 或控制與施用式(I)的埃坡霉素衍生物相關(guān)腹瀉的方法，其包括給接受埃坡霉素衍生物治 療的患者施用有效量所選擇的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明特別涉及預防或控制與施用式 (I)的埃坡霉素衍生物有關(guān)的腹瀉的方法，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用 有效量的選自潑尼松、潑尼松龍和地塞米松的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。皮質(zhì)類固醇是一類由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的留體激素。皮質(zhì)類固醇涉及較寬范圍的生 理系統(tǒng)，諸如應(yīng)激響應(yīng)、免疫響應(yīng)和炎癥的調(diào)控、糖代謝、蛋白質(zhì)分解代謝、血中電解質(zhì)水平 與行為。糖皮質(zhì)類固醇是一類具有與皮質(zhì)醇受體結(jié)合的能力為特征的留體激素。糖皮質(zhì)類固醇，例如皮質(zhì)醇控制糖、脂肪和蛋白代謝并通過預防磷脂釋放、降低嗜 酸性粒細胞作用及許多其他機制抗炎。人工合成版本為地塞米松與潑尼松。皮質(zhì)類固醇與糖皮質(zhì)類固醇描述于Handbook of Cancer Chemotherapy第6版。 RT Skeel ；2003 Lippincott Williams & Wilkins and the Review of MedicalPhysiology 第 8 版，WF Ganong ； 1977 Lange Medical Publications。術(shù)語“實體瘤”特別表示乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和通常地胃腸道癌、宮頸癌、肺癌， 特別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌、頭和頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤，特別是結(jié) 腸直腸癌、卵巢癌和前列腺癌。本組合抑制實體瘤的生長，也抑制液體腫瘤的生長。此外， 依據(jù)腫瘤的類型和所用的特定組合，可獲得腫瘤體積的減小。因此，本發(fā)明亦涉及預防或控制患有實體瘤疾病的患者與施用式(I)埃坡霉素衍 生物相關(guān)的腹瀉的方法，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的皮質(zhì)類固 醇抗腹瀉藥。本發(fā)明進一步涉及預防或控制與患有實體瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉 素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，實體瘤疾病選自乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、及一般的胃腸道癌、 宮頸癌、肺癌、特別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌、頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉 瘤，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明 特別涉及預防或控制與患有實體瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，所述的實體瘤選自結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、前列腺癌，其包括給接受埃坡霉素衍生物 治療的患者施用有效量的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明特別涉及預防或控制與患有實體瘤 疾病的患者施用式(I)埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，實體瘤疾病選自結(jié)腸直腸癌， 其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。
因此，本發(fā)明亦涉及預防或控制與患有實體瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素 衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的糖皮質(zhì) 類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明進一步涉及預防或控制與患有實體瘤疾病患者施用式(I)的埃坡 霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，實體瘤疾病選自乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、和一般的胃腸道 癌、宮頸癌、肺癌、特別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌、頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西 肉瘤，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的糖皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本 發(fā)明特別涉及預防或控制與患有實體瘤疾病患者施用式(I)埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉 的方法，實體瘤疾病選自結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和前列腺癌，其包括給接受埃坡霉素衍生物治 療的患者施用有效量的糖皮質(zhì)類固醇抗毒瀉藥。本發(fā)明特別涉及預防或控制與患有選自結(jié) 直腸癌的實體瘤疾病的患者施用式(I)埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，其包括給接受 埃坡霉素衍生物治療的患者有效量的糖皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。因此，本發(fā)明亦涉及預防或控制與患有實體瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素 衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的選自潑 尼松、潑尼松龍和地塞米松的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明進一步涉及預防或控制與患有 實體瘤疾病的患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，實體瘤疾病選自乳腺 癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、和一般的胃腸道癌、宮頸癌、肺癌、特別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌、 頭頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有 效量的選自潑尼松、潑尼松龍和地塞米松的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明特別涉及預防或 控制與患有選自結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和前列腺癌的實體瘤疾病患者施用式(I)埃坡霉素衍 生物相關(guān)的腹瀉的方法，其包括給接受埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的潑尼松、 潑尼松龍和地塞米松的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。本發(fā)明特別涉及預防或控制與患有選自結(jié)直 腸癌的實體瘤疾病患者施用式(I)的埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的方法，其包括給接受埃 坡霉素衍生物治療的患者施用治療有效量的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。通過代號、通用名或商品名標識的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自當前版的標準手冊“默克 索弓|”(“The Merck Index”)或取自數(shù)據(jù)庫，如 PatentsInternational (如 IMS World Publications)。此處引用其相應(yīng)的內(nèi)容作為參考。應(yīng)該理解組合組分(a)和(b)的參考也包括可藥用鹽。如果這些組合組分(a)和 (b)具有如至少一個堿性中心，它們可形成酸加成鹽。如有需要，也可形成具有額外存在的 堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(如C00H)的組合組分(a)和(b)也可與堿形 成鹽。組合組分(a)或(b)或其可藥用鹽也可以水合物形式使用，或包含用于結(jié)晶的其他 溶劑。式(I)的埃坡霉素衍生物，其中A表示0或NRn，其中Rn為氫或低級烷基，R為 氫或低級烷基且Z為0或價鍵，這類埃坡霉素衍生物的制備方法特別一般地和具體地公 開于以下專利和專利申請中W0 93/10121、US6, 194，181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247，在每種情況下，特別地，在化合物權(quán)利要求中和工作實施例的最終產(chǎn)品中，最終產(chǎn)品的主題、藥物制備與權(quán)利要求書，在此引入本申請作 為參考。本發(fā)明的其他方面包括公開在專利與專利申請WO 93/10121、US 6，194，181、WO 98/25929,WO 98/08849,WO 99/43653,WO 98/22461 與 WO 00/31247 的埃坡霉素衍生物，這 些專利與專利申請使用了本發(fā)明的抗腹瀉藥。包含的是類似的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng) 的結(jié)晶變體，例如溶劑合物和多晶型，它們在這些專利與專利申請中公開。埃坡霉素B向相應(yīng)的內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化在方案21(第31、31頁)和W099/02514 (第48-50 頁)的實施例3中公開。與埃坡霉素B不同的式(I)化合物向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化可類似 地實現(xiàn)。其中Rn為低級烷基的相應(yīng)的埃坡霉素衍生物可用本領(lǐng)域已知的方法制備，諸如使 用由其中Rn為氫的埃坡霉素衍生物起始的還原烷基化反應(yīng)的方法。 式(I)的埃坡霉素衍生物，特別是埃坡霉素B (帕妥匹隆)，可作為WO 99/39694中 公開的藥物組合物的一部分施用。在具體的實施方案中，埃坡霉素衍生物是其中A表示0或NRn、其中Rn為氫或低級 烷基、R為氫或低級烷基、且Z為0或價鍵的式(I)化合物。在式(I)的埃坡霉素衍生物中，優(yōu)選地A表示0，R為低級烷基，例如乙基、或更優(yōu) 選為甲基，且Z優(yōu)選為0。除非另外指出，在本說明書中指定為“低級”的有機基團包含不多于7、優(yōu)選地不多 于4個碳原子，且以下表達具有如下給出的含義本發(fā)明特別涉及糖皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松龍，作為治療由一個或多個單位劑量 形式的式(I)、特別是埃坡霉素B誘發(fā)的腹瀉的抗腹瀉藥。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，腹瀉的治療包括但不限于預防和/或控制和/或消 除腹瀉。組合，其包括(a)糖皮質(zhì)類固醇，諸如作為抗腹瀉藥的潑尼松龍；和(b)式⑴的 埃坡霉素衍生物，在該化合物中A表示0或NRn，其中Rn為氫或低級烷基，R為氫或低級烷 基，且Z為0或價鍵，其中活性成分在每種情況下以游離形式或可藥用鹽形式存在，并任選 至少一種可藥用載體，可參照下文的本發(fā)明的組合。除非本文另有提及，當本發(fā)明的組合中使用的組合組分以上市的單一藥物形式應(yīng) 用時，其施用劑量與形式可按照各上市藥物的包裝說明書提供的信息進行，以便得到本文 所述的有益作用?？垢篂a藥是在整個周期作為預防措施施用的，或當腹瀉發(fā)生時按需要施用的。在本發(fā)明的另一個實施方案中，抗腹瀉藥是潑尼松龍。在本發(fā)明的另一個實施方案中，受試者每周一次接受式(I)的埃坡霉素衍生物數(shù) 周，例如三周，接著停一周或數(shù)周，并施用抗腹瀉藥作為預防措施，通過在開始施用埃坡霉 素衍生物前給個體預先服用抗腹瀉藥，并貫穿所有周期持續(xù)施用抗腹瀉藥；或通過貫穿所 有周期施用抗腹瀉藥但無預治療；或在各周期期間在有預治療或無預治療的情況下，當腹 瀉發(fā)生時按需要施用抗腹瀉藥。舉一個實例，當埃坡霉素衍生物每周施用一次施用三周停 一周時，每四周將被視為一個周期?？垢篂a藥的有效量為治療腹瀉、諸如預防、控制或消除與埃坡霉素衍生物的施用 相關(guān)的腹瀉的有效量，特別是當可施用的埃坡霉素衍生物的量增加，腹瀉為埃坡霉素衍生 物、特別是埃坡霉素B的劑量限制毒性時。
本發(fā)明的組合可以為組合制劑或藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以本質(zhì)上已知的方式制備，并且適于給哺乳動物(溫 血動物)、包括人腸胃，諸如口服或直腸、及腸胃外施用。新的藥物組合物含有，例如從約10%至約100%，優(yōu)選從約20%至約60%的活性 成分。經(jīng)腸或胃腸外施用的用于組合療法的藥物制劑為例如以單位劑型存在的制劑，如糖 衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑和安瓿劑。除非另有說明，它們以本身已知的方式制備，例如通 過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥的方法。應(yīng)該理解，在每一種劑型的單個劑量 中含有的組合組分的單位含量不必自身構(gòu)成有效量，因為必需的有效量可以通過施用多個 劑量單位而達到。在制備口服劑型的組合物中，可以采用任何通常的藥物介質(zhì)，例如水、二元醇、油、 醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑；或在口服固體制劑如粉劑、膠囊劑和片劑的制備中，可以采用 載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等，固體口服制劑 比液體制劑優(yōu)選。由于它們易于施用，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位，在這樣的 情況下明顯使用固體藥用載體。特別地，本發(fā)明組合的每一種組合組分的治療有效量可同時或按順序和以任何次 序施用，并且組分可以分離地或作為固定的組合施用。例如，根據(jù)本發(fā)明的增生性疾病的治 療的方法可包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種組合組分，和(ii)施用游離或可藥 用鹽形式的第二種組合組分，同時或以任何次序按順序、以共同治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同治 療有效量例如對應(yīng)于本文所述量的日劑量施用。本發(fā)明組合的單個組合組分可在治療的過 程中不同的時間分離地施用，或以分份或單一組合形式同時施用。一種藥物可以例如是胃 腸制劑，而另一種可以腸胃外施用。此外，術(shù)語施用也包含使用在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成組合組分的 組合組分前體藥物。因此本發(fā)明也應(yīng)該被理解為包含所有同時或交替治療的方案，并且術(shù) 語“施用”應(yīng)作相應(yīng)的解釋。在本發(fā)明組合中采用的每一種組合組分的有效劑量，可根據(jù)采用的特定化合物或 藥物組合物、施用方式、治療的病癥、治療病癥的嚴重性而變化。因此，本發(fā)明組合的劑量方 案應(yīng)根據(jù)多種因素選擇，這些因素包括施用途徑和患者的腎和肝功能。普通的醫(yī)師、臨床醫(yī) 師或獸醫(yī)可容易地確定預防、抗擊或阻止病癥的發(fā)展所需的單一活性成分的有效量并開出 處方。實現(xiàn)活性成分在可有效性而沒有毒性的范圍之內(nèi)的濃度的最佳精度需要基于活性成 分到達靶標部位的動力學的方案。這涉及活性成分的分布、平衡和消除的考慮。如果溫血動物是人或需要式(I)化合物和抗腹瀉藥的有效量的患者，式(I)化 合物的劑量優(yōu)選范圍為從約0. 25至75，優(yōu)選為從0. 5至50，例如，在成人患者的情況下， 2. 5mg/m2每周一次，持續(xù)兩周至四周，例如三周，接著停6至8天。抗腹瀉藥優(yōu)選地按照已建立的抗腹瀉藥方案每天施用一次或兩次?？垢篂a藥的劑 量可從約1至約100mg/m2每天?？垢篂a藥的劑量可施用從約3天至約7天或最多7天。治 療日可以是、但不限于連續(xù)日。再者，本發(fā)明涉及治療患有增殖性疾病的溫血動物的方法，其包括給動物以治療 增殖性疾病并降低與埃坡霉素衍生物相關(guān)的腹瀉的有效量施用本發(fā)明的組合。另外，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的組合用于治療增殖性疾病和用于制備治療增殖性 疾病藥物的用途。
再者，本發(fā)明提供了包含作為活性成分的本發(fā)明組合、以及在增殖性疾病的治療 中同時、分別或順序使用的說明書的商業(yè)包裝。
實施例以下實施例闡釋了上文所述的發(fā)明；它們不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本 發(fā)明的組合的有益作用亦可通過其他相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的試驗?zāi)Ｐ蜏y定。 BDix大鼠腫瘤樽型大鼠體重至少150g的雌性BDix大鼠用于本實驗。它們通過耳標記加以識別，每 組4只保持在正常條件下，自由攝食，自由飲水。腫瘤大鼠膠質(zhì)瘤細胞，A15 (aks la2r)從ECACC獲得。它們被培養(yǎng)在加有2mM谷 氨酰胺和15% FBS的DMEM培養(yǎng)基中。通過皮下注射濃度5x10s細胞的50 μ 1至大鼠肋腹 誘發(fā)腫瘤。腫瘤在接種后1周可見，使用卡尺、并用公式l*w*h* π/6測算。一般地，試驗開 始于腫瘤> 150mm3。帕妥匹隆稱取帕妥匹隆并溶于30% PEG-300的基質(zhì)和70%的普通生理鹽水中， 得到lmg/ml的最終濃度。帕妥匹隆以1. 5mg/kg的劑量，在2_3秒內(nèi)一次性靜脈快速推射 至尾靜脈。潑尼松龍將潑尼松龍片(20mg)研碎，置0. 5%甲基纖維素鈉中，加入0. 025%的 吐溫20去污劑?；鞈乙撼?0min以得到乳狀混懸液，進行口服施用(5mL/kg)。在每個試驗中均每日口服施用潑尼松龍，但治療劑量與天數(shù)有所不同。劑量分別 為1、3、7或10mg/kg，粗略地分別等價于6、17、40和60mg/m2。當潑尼松龍與帕妥匹隆的治 療是在同一天時，潑尼松龍在帕妥匹隆治療后2-4小時施用。潑尼松龍為皮質(zhì)類固醇，并且是潑尼松的正常肝臟代謝(羥基化)的產(chǎn)物。腹瀉從帕妥匹隆注射的第0天的3天后每日監(jiān)控腹瀉。對腹瀉如下進行打分0級正常糞便0. 5 級1級軟但成形的糞便1.5 級2級軟的不成形的糞便2. 5 級3級液體糞便因此，對每只大鼠每天的腹瀉(5天，從第3天至第5天)進行0-3級分級，使不 同治療的作用達到半定量分析。使用兩種不同分析方法，a)使用梯形法、使用Graphpad Prsim(第4版，適用Windows)軟件計算曲線下面積(AUC第3_7$)，和b)腹瀉評級> 1的天 數(shù)。相信第二種方法相對于臨床情況是更現(xiàn)實的，因為如上文G < 1不是真正的腹瀉，在臨 床上，主要問題是避免嚴重腹瀉，即臨床級> 2的情況。藥效與耐受性腫瘤體積(Tvol)通過腫瘤體積的變化(終點對起始數(shù)值，mm3)進 行定量。表示為T/CTV()1，即[Δ οΙ趣/ATVola^L大鼠的體重每周測定三次。實施例1Bdix大鼠(180g)以1.5mg/kg靜脈快速推注帕妥匹隆治療一次，并在同一天和另外6天以0、1、3或10mg/kg 口服潑尼松龍(Predn)。結(jié)果顯示出腹瀉、存活數(shù)與體重(BW) 的均值士SEM，其中< 0. 05廣P < 0. 01,***P < 0. 001為對照即僅接受帕妥匹隆的對照大 鼠，與同服潑尼松龍基質(zhì)的大鼠相比(單因素AN0VA與Tukey事后檢驗)。
實施例2將大鼠A15膠質(zhì)瘤細胞皮下注射入BDix大鼠(190g)，注射后10天用帕妥匹隆 (PAT)以1. 5mg/kg靜脈快速推注治療一次，并在同一天和另外6天以0、3或10mg/kg 口服 潑尼松龍。結(jié)果顯示出腹瀉、存活數(shù)與體重(BW)的均值士SEM，其中乍<0.05，為對照即 僅接受帕妥匹隆的對照大鼠，與同服潑尼松龍基質(zhì)的大鼠相比(單因素AN0VA與Tukey事
后檢驗)。 實施例3將大鼠A15膠質(zhì)瘤細胞皮下注射入BDix大鼠(185_195g)。10天后大鼠在第0天 以1. 5mg/kg靜脈推注帕妥匹隆(PAT) (G2、G4-G7)或PAT-基質(zhì)(G1&G3)治療一次。所有大 鼠用潑尼松龍(Predn)治療，各組以7mg/kg 口服接受藥物連續(xù)5天(G7除外，其僅為3天)， 分別在給帕妥匹隆的1天前(G4)、同一天(G7)、1天后(G6)或給帕妥匹隆3天后(G5)。結(jié) 果顯示了腫瘤體積、腹瀉、存活數(shù)和體重(BW)的均值士SEM，其中< 0. 05,**P < 0. 01、_P < 0. 001，為相關(guān)對照即基質(zhì)(G1)的TVol和Bff(單因素AN0VA，用Tukey事后分析)或僅 接受帕妥匹隆&潑尼松龍-基質(zhì)(G2)的腹瀉(兩因素AN0VA，Tukey事后分析)。#在第7 天由于BW-損失> 20%與死亡剔出三只大鼠。 實施例4將大鼠A15膠質(zhì)瘤細胞皮下注射入BDix大鼠(185_195g)，10天后兩組在第0天 以1. 5mg/kg靜脈快速推注帕妥匹隆(PAT) —次(G2、G4)。G4以7mg/kg 口服接受潑尼松龍 (Predn)連續(xù)5天，同時G2僅接受Predn-基質(zhì)5天。結(jié)果顯示了在每種基質(zhì)中的總PAT暴 露量(AUC)的均值士SD(每組在每個時間點3只大鼠)；測定均值差異為T/C(即，G4-值/ G2-值)，并且相關(guān)的P-值為雙側(cè)t-檢驗。 實施例5全部BDix大鼠(185g)在第0天用帕土匹隆(PAT)以1. 5mg/kg靜脈快速推注治 療一次。大鼠從第0天(G1.G3)或PAT后24hr(D+l)或PAT前24hr (D_l)開始口服接受 7mg/kg潑尼松龍(Predn)或Pedn-基質(zhì)，連續(xù)5天(G3除外，其為3天)。使用在方法中 有完整描述的分析，結(jié)果顯示出腹瀉、存活數(shù)和體重(BW)的均值士SEM，其中乍<0.05， **P < 0. 01,***P < 0. 001，為對照即僅接受帕妥匹隆的大鼠與同服潑尼松龍基質(zhì)的大鼠相比 (單因素AN0VA與Tukey事后檢驗)。 實施例6顯示了 4個不同試驗的結(jié)果，其中帕妥匹隆的劑量均為第0天(DO) 1.5mg/kg快速 靜脈推注。從帕妥匹隆治療后的第3天至第7天，每天進行腹瀉0、1、2或3級的評價，給出 平均或其中腹瀉級別>61的天數(shù)均值。潑尼松龍(Predn)的作用總結(jié)為治療組 中腹瀉的量除以對照組(僅用帕妥匹隆)的量，給出T/C。
這些實施例證實了在BDix大鼠中皮質(zhì)類固醇潑尼松龍能夠重現(xiàn)地降低由有效劑 量的帕妥匹隆引起的腹瀉。在4個試驗中的3個試驗中，這一作用是明顯的并十分顯著，在 正常觀察期間的4-5天幾乎完全消除了腹瀉。該作用是劑量依賴的，并在治療癌癥化療的 某些副作用時給患者的常用劑量下，即在40-60mg/m2的劑量下(7_10mg. kg在大鼠中)顯 示出藥效。潑尼松龍的給藥方案未表現(xiàn)出顯著地影響藥效，3天的治療與5-7天的治療是相 似有效的。潑尼松龍無顯著干擾帕妥匹隆暴露的證據(jù)。相似結(jié)果見于潑尼松與地塞米松。實施例7.在人體臨床試驗中，每天ρ· ο. (口服)地塞米松4_8mg治療腦轉(zhuǎn)移(從 非小細胞肺癌)患者，以控制腦脹。因此，等效于28-128mg/天的潑尼松(或潑尼松龍)，即 14-64mg/m2每天的潑尼松。糖皮質(zhì)類固醇加至帕妥匹隆看起來降低了埃坡霉素B(帕妥匹 隆)誘發(fā)的腹瀉。實施例8.在臨床試驗中HRPC (激素-難治性前列腺癌)患者每天使用IOmg (約 5. 5mg/m2)潑尼松。該劑量看起來對埃坡霉素B (帕妥匹隆)誘發(fā)的腹瀉無作用。
權(quán)利要求
治療需要其的患者與施用游離形式或可藥用鹽形式的式(I)的埃坡霉素衍生物有關(guān)的腹瀉的方法其中化合物A表示O或NRN，其中RN為氫或低級烷基；R為氫或低級烷基；且Z為O或價鍵，其包括對用埃坡霉素衍生物治療的患者施用有效量的皮質(zhì)類固醇抗腹瀉藥。FPA00001131318400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗腹瀉藥是糖皮質(zhì)類固醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗腹瀉藥是選自潑尼松、潑尼松龍和地塞米松 的糖皮質(zhì)類固醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的埃坡霉素衍生物是埃坡霉素B。
5.藥物組合物，其包含共同治療有效對抗增殖性疾病量的組合，所述的組合根據(jù)權(quán)利 要求1-4的任意一項和至少一種可藥用載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的糖皮質(zhì)類固醇是潑尼松龍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗腹瀉藥與所述的式(I)的埃坡霉素衍生物分 另O、順序或同時施用于需要其的患者。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗腹瀉藥每天一次或兩次施用于需要其的患者ο
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗腹瀉藥以從約10mg/m2每天至約100mg/m2每 天的量施用于需要其的患者。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述的抗腹瀉藥以從約3天至約7天施用于需要其的
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述的抗腹瀉藥是潑尼松龍。
12.式(I)的埃坡霉素或埃坡霉素衍生物或其可藥用鹽R 其中A表示O或NRn，其中Rn為氫或低級烷基；R為氫或低級烷基；且 Z為O或價鍵；用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途，其中所述的埃坡霉素衍生物被用于與皮質(zhì)類 固醇抗腹瀉藥組合，用于同時、分別或順序使用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述的埃坡霉素衍生物是埃坡霉素B。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其中所述的抗腹瀉藥是皮質(zhì)類固醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其中所述的抗腹瀉藥是選自潑尼松、潑尼松龍和地 塞米松的糖皮質(zhì)類固醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述的抗腹瀉藥是潑尼松龍。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-13的任意一項的組合用于治療增殖性疾病的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-13的任意一項的組合用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途。
全文摘要
埃坡霉素衍生物與抗腹瀉藥例如皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)類固醇在增殖性疾病的治療中共施用。
文檔編號A61P35/00GK101848708SQ200880114954
公開日2010年9月29日 申請日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者A·R·約赫里, D·韋伯, P·M·J·麥克希伊 申請人:諾瓦提斯公司