專利名稱：用于口服施用ppi的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明應(yīng)用于口服施用的領(lǐng)域或藥物制劑，且特別應(yīng)用于其中所述活性成分是質(zhì) 子泵抑制劑(PPI)的制劑。
背景技術(shù)：
以下是常識(shí)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是含有最近開發(fā)的活性成分的藥物，所述質(zhì)子 泵抑制劑已經(jīng)證實(shí)由于它們減少胃的酸分泌的能力而非常有效地治療多種胃腸疾病。這些藥物通常被良好地耐受；它們在血漿中具有相對(duì)短的半衰期，但在不可逆地 抑制控制胃壁細(xì)胞產(chǎn)生鹽酸的酶H+、K (+)-ATP酶中具有持久的作用。然而，在制備適合于口服施用的PPI制劑中，困難來自活性成分的穩(wěn)定性，該穩(wěn)定 性通過加入堿性物質(zhì)和/或應(yīng)用“惰性”包衣層以保護(hù)活性成分來實(shí)現(xiàn)。此外，由于活性成分必須在腸水平吸收，因此必須加入胃耐受層以防止胃中的食 物或蛋白質(zhì)使該藥物失活。實(shí)現(xiàn)以上結(jié)果的需要使得必須加入可能有害的產(chǎn)物，以及使得生產(chǎn)過程延緩，并 且牽涉在保護(hù)性層制備中使用對(duì)環(huán)境可能不利和/或有害的溶劑和/或“潮濕”方法。雖然在該方面(sector)進(jìn)行了大量的研究以試圖克服以上提到的問題，但所提 出的解決方案中目前還沒有一個(gè)證明是完全令人滿意的，因此對(duì)于提供能夠解決上述問題 的藥物制劑的能力具有明顯的興趣。發(fā)明概述這是一種藥物制劑，該藥物制劑包括內(nèi)部片劑并包括胃耐受性外部包衣或保護(hù)性 和胃耐受性外部包衣，所述內(nèi)部片劑含有由保護(hù)性外部片劑包圍的活性成分(PPI)。發(fā)明詳述本發(fā)明能夠克服以上描述的問題，這是由于藥物制劑包括_含有活性成分(PPI)的內(nèi)部片劑；-包圍所述內(nèi)部片劑的保護(hù)性外部片劑；-胃耐受性外部包衣，或保護(hù)性和胃耐受性外部包衣，且可能還包括在以上所述的 內(nèi)部片劑和保護(hù)性外部片劑之間插入的保護(hù)性包衣。根據(jù)本發(fā)明，我們將活性成分PPI指為已知商業(yè)上可得的化合物(諸如奧美拉唑、 泮托拉唑鈉倍半水合物、蘭索拉唑、雷貝拉唑鈉、艾美拉唑鎂二水合物)。包含活性成分的內(nèi)部片劑是通過壓制顆粒制品，將粘合劑溶液噴灑到粉末(包括 活性成分)的混合物上獲得的常規(guī)片劑。這些過程可使用多種類型的設(shè)備來實(shí)現(xiàn)，所述設(shè) 備諸如流化床或傳統(tǒng)濕法制粒機(jī)。除了活性成分之外，粉末混合物還包括通常為這種目的 使用的常見表面活性劑、粘合劑和崩解劑。所述其他成分可選自，例如以下甘露醇、聚維酮 及其衍生物、硅酸鈣、微晶纖維素、山梨醇、乳糖、淀粉及其衍生物。以上描述的片劑的組成包括活性成分 50-80%優(yōu)選60-80%
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表面活性劑
1-15% 3-25% 1-10% 15-30%
優(yōu)選3-10% 優(yōu)選5-15% 優(yōu)選4-6% 優(yōu)選8-20%粘合劑崩解劑稀釋劑所述外部保護(hù)性片劑由使用流化床技術(shù)，或具有常規(guī)制粒機(jī)的濕法制粒，或直接 壓制而產(chǎn)生的顆粒組成。所述顆粒的組成包括多元醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、微晶纖維素、藥學(xué)上可允 許的可溶或不溶聚合物和潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明，多元醇可包括甘露醇、聚異山梨醇酯、木糖醇和赤蘚糖醇。藥學(xué)上可允許的聚合物可包括，例如聚維酮、交聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、纖 維素衍生物及其改性物(modifications)，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、角叉菜膠、卡巴普等等。以上提到的類型的水溶性聚合物的使用能夠使片劑迅速崩解，而使用水不溶性聚 合物使得核更加緩慢地溶解。根據(jù)本發(fā)明，通常用于制備這種藥物制劑的目的的潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、
滑石、膠體二氧化硅等等。在這一類型的制劑中，內(nèi)部片劑(含有活性成分)和外部(保護(hù)性)片劑還可含 有賦形劑，諸如聚維酮、交聚維酮、滑石、乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅等等。以上描述的保護(hù)性外部片劑的組成包括粘合劑5-10% 優(yōu)選 6-10%崩解劑14-30% 優(yōu)選 18-25%稀釋劑50-80% 優(yōu)選 60-75%潤滑劑 1-5% 優(yōu)選1-3%最后，應(yīng)用于外部片劑的保護(hù)層由以下組成用于保護(hù)最終片劑免受酸環(huán)境影響 的PH依賴性膜，諸如A、B、C型甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸羥甲基纖維素、琥珀酸羥甲基 纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素；或促進(jìn) 其吞咽的PH獨(dú)立性膜，對(duì)其而言使用纖維素衍生物(例如羥基纖維素、羥乙基纖維素和淀 粉衍生物)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯陽離子聚合物、具有甲基丙烯酸氨基乙酯官能團(tuán)的 甲基丙烯酸共聚物。根據(jù)本發(fā)明的制劑使用生產(chǎn)片劑形式的藥物制劑的已知設(shè)備和方法來制備，且如 上所述，這是根據(jù)本發(fā)明的制劑的另一優(yōu)勢。特別地，含有活性成分的顆粒根據(jù)本發(fā)明使用流化床或常規(guī)制粒機(jī)來制備，然后 這些顆粒與必要的潤滑劑賦形劑混合，并將混合物壓制成片劑(內(nèi)部片劑)形式。相似地，組成保護(hù)性外部片劑的惰性顆粒用流化床或常規(guī)制粒機(jī)來制備，并且產(chǎn) 生的，可與其他潤滑劑賦形劑混合的顆粒被壓制成包圍先前獲得的內(nèi)部片劑的片劑形式?？墒褂玫牧硪环椒ㄊ桥c異麥芽酮糖醇組合的并用硬脂酸鎂潤滑的微晶纖維素的 直接壓制。最后，完成的片劑用胃耐受性包衣膜覆蓋，之前可能有提供防潮的包衣。以上描述的膜使用自動(dòng)化片劑包衣技術(shù)在鼓式混合機(jī)中應(yīng)用。
5
通過干法壓制獲得的保護(hù)層的形成能夠?qū)崿F(xiàn)以下優(yōu)勢-其產(chǎn)生穩(wěn)定的制劑，且不用借助任何堿或抗氧化劑或緩沖劑物質(zhì)或其可變混合 物的添加以穩(wěn)定活性成分；-其加速生產(chǎn)過程，這可使用用于制備口服施用的固體制劑的公認(rèn)方法來實(shí)現(xiàn)；-其限制在制備胃耐受性膜中對(duì)溶劑和/或濕法的需要，所述溶劑和/或濕法可能 對(duì)該方法不利，和/或?qū)Νh(huán)境有害。為了完整和更好地理解本發(fā)明的目的，根據(jù)本發(fā)明的制劑的幾種實(shí)施例及它們的 相關(guān)制備在下文中提供。實(shí)施例1將雷貝拉唑置于具有頂噴插入物(top-spray insert)的流化床中，并且其用聚維 酮-聚山梨醇酯80-乙醇(1 0.23 9)的溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在所述流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在鼓 式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合；然后，這一混合物用于產(chǎn)生直徑3mm的小片劑， 該小片劑具有以下單位組成，以mg計(jì)為雷貝拉唑鈉10. 00(86. 96% )
聚維酮0. 81(7. 04% )
聚山梨醇酯800.19(1. 65% )
硬脂酸鎂0. 50(4. 35% )
在流化床中單獨(dú)制備含有甘露醇的第
.惰性顆粒，其用聚維酮-乙醇(1 9)的 溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在鼓 式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，以上制備的內(nèi)部片劑用按照以上說明獲得的第二顆粒覆蓋， 從而形成其上的惰性物質(zhì)層，且組成以mg/片計(jì)，總計(jì)為以下mg 甘露醇307.40 (96. 06% )聚維酮8.60(2. 69% )硬脂酸鎂4.00 (1. 25% )由此獲得的片劑在鼓式混合機(jī)中用PVA-PEG共聚物的18%水懸浮液包衣，直到它 們的重量增加了 llmg/片。PVA-PEG共聚物的組成包括(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))
PVA5. 33(48. 48% )
二氧化鈦1. 54(14. 00% )
PEG1. 68(15. 26% )
高嶺土1. 76(16. 00% )
PVP0. 45 (4. 08% )
十二烷基硫酸鈉0. 22 (2. 00% )
無水膠體二氧化硅0. 02 (0. 18% )
最終，產(chǎn)生的片劑用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液進(jìn)
-步包衣，直到它們的重量增加了 llmg/片。這一包衣具有以下組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))Eudragit L100-55 6.82 (62% )滑石3.41 (31% )檸檬酸三乙酯0.68 (6. 18% )氫氧化鈉0.09 (0. 82% )實(shí)施例2使用流化床制備含有雷貝拉唑鈉、聚維酮和聚山梨醇酯80的第一顆粒(按照實(shí)施 例1中的說明)。這些顆粒在人工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合，并產(chǎn)生直徑3mm的 小片劑，該小片劑具有以下單位組成，mg計(jì)為雷貝拉唑鈉10.00 (86. 96% )聚維酮0.81 (7. 04% )聚山梨醇酯80 0. 19 (1. 65% )硬脂酸鎂0.50 (4. 35% )在流化床中單獨(dú)制備含有甘露醇的第二惰性顆粒，其用聚維酮-乙醇(1 9)的 溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在鼓 式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，以上制備的內(nèi)部片劑用第二顆粒覆蓋，形成其上的惰性物質(zhì) 層，且組成mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì)，總計(jì)為甘露醇307.40(96. 06% )聚維酮8.60(2. 69% )硬脂酸鎂4.00(1.25% )產(chǎn)生的片劑僅用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 12mg/片。這一包衣具有以下組成(mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))Eudragit L100-55 7. 44 (62% )滑石3.72 (31% )檸檬酸三乙酯0.74 (6. 18% )氫氧化鈉0.10 (0. 82% )實(shí)施例3含有雷貝拉唑鈉、聚維酮和聚山梨醇酯80的第一顆粒使用濕法制粒技術(shù)制備，將 聚維酮-聚山梨醇酯80-乙醇(1 0. 23 9)的溶液噴霧到這些粉末上，然后在強(qiáng)制空氣 循環(huán)的櫥柜中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng) 篩。獲得的產(chǎn)物在人工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合，然后用于制備直 徑3mm的小片劑，該小片劑與實(shí)施例1和2中描述的小片劑具有相似的單位組成。然后，產(chǎn)生的片劑在鼓式混合機(jī)中用PVA-PEG共聚物(如以上實(shí)施例1中說明) 的18%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 30mg/片。再次使用濕法制粒工藝，單獨(dú)制備含有甘露醇的第二惰性顆粒，用聚維酮_乙醇
7(1 9)的溶液對(duì)其噴霧。在強(qiáng)制空氣循環(huán)的櫥柜中干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 u m孔徑 的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在人工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，以上制備的內(nèi)部片劑用第二顆粒覆蓋，形成其上的惰性物質(zhì) 層，且組成mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì)，總計(jì)為甘露醇307.40(96.06% )聚維酮8.60(2.69% )硬脂酸鎂4.00(1.25% )產(chǎn)生的片劑僅用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 12mg/片。這一包衣具有以下組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))Eudragit L100-55 7.44 (62% )滑石3.72 (31% )檸檬酸三乙酯0.74 (6. 18% )氫氧化鈉0.10 (0. 82% )實(shí)施例4使用流化床，按照實(shí)施例1所述制備含有雷貝拉唑鈉、聚維酮和聚山梨醇酯80的
第一顆粒。該顆粒在鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合，并用于產(chǎn)生直徑3mm的小 片劑，該小片劑具有以下單位組成，mg計(jì)為雷貝拉唑鈉20.00 (86.96% )聚維酮1.62 (7.04% )聚山梨醇酯80 0. 38 (1.65% )硬脂酸鎂1.00 (4. 35% )在流化床中單獨(dú)制備含有甘露醇的第二惰性顆粒，其用聚維酮-乙醇(1 9)的 溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在人 工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，含有第一顆粒的內(nèi)部片劑用組合的第二顆粒覆蓋，形成其上 的惰性物質(zhì)層，且組成以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì)，總計(jì)為甘露醇384.00 (96% )聚維酮11.00 (2. 75% )硬脂酸鎂5.00 (1.25% )獲得的片劑在鼓式混合機(jī)中用PVA-PEG共聚物(如實(shí)施例1所描述)的18%水懸 浮液包衣，直到它們的重量增加了 12mg/片。產(chǎn)生的片劑用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 10mg/ 片。這一包衣具有以下單位組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))Eudragit L100-55 6.2 (62% )滑石3.1 (31% )檸檬酸三乙酯0.62 (6.2% )
8
氫氧化鈉0.08 (0.8% )實(shí)施例5使用濕法制粒技術(shù)制備含有雷貝拉唑鈉、聚維酮和聚山梨醇酯80的第一顆粒，將 聚維酮-聚山梨醇酯80-乙醇(1 0. 23 9)的溶液對(duì)該粉末噴霧，然后在強(qiáng)制空氣循環(huán) 的櫥柜中干燥產(chǎn)物。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng) 篩。該顆粒在人工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合；然后這一混合物用于 產(chǎn)生直徑3mm的小片劑，該小片劑具有以下單位組成，以mg計(jì)為雷貝拉唑鈉20. 00(86. 96% )
聚維酮1. 62(7. 04% )
聚山梨醇酯800. 38(1. 65% )
硬脂酸鎂1. 00(4. 35% )
在流化床中單獨(dú)制備含有甘露醇的第
.惰性顆粒，其用聚維酮-乙醇(1 9)的 溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在人 工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，含有第一顆粒的片劑用組合的第二顆粒覆蓋，形成其上的惰 性物質(zhì)層，且組成以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì)，總計(jì)為甘露醇384.00 (96% )聚維酮11.00 (2. 75% )硬脂酸鎂5.00 (1.25% )產(chǎn)生的片劑僅用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 13mg/片。這一包衣具有以下單位組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))Eudragit L100-55 8.06 (62% )滑石4.03 (31% )檸檬酸三乙酯0.80 (6. 15% )氫氧化鈉0.11 (0. 85% )實(shí)施例6將泮托拉唑鈉倍半水合物、甘露醇和交聚維酮置于具有頂噴插入物的流化床中， 并且其首先用聚山梨醇酯80-乙醇(1 10)的溶液噴霧，然后僅用凈化水噴霧(以等于粉 末總重量的一半的量)。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在人 工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。以上描述的顆粒混合物用于產(chǎn)生直徑3mm的小片劑，該小片劑具有以下單位組成 (以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))泮托拉唑鈉倍半水合物 20.00 (75. 47% )交聚維酮3.00 (11. 32% )甘露醇2.00 (7. 55% )
9
聚山梨醇酯80 1.00 (3. 77% )硬脂酸鎂0.50 (1.89% )在流化床中單獨(dú)制備含有甘露醇和交聚維酮的第二惰性顆粒，其用聚維酮_乙醇 (1 9)的溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在人 工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，含有第一顆粒的內(nèi)部片劑用第二顆?；旌衔锔采w，從而形成 其上的惰性物質(zhì)層，且組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))總計(jì)為

甘露醇379.00 交聚維酮20.00
聚維酮11.00 硬脂酸鎂5.00
(91. 33% ) (4. 82% ) (2. 65% ) (1. 20% )
由此獲得的片劑在鼓式混合機(jī)中用PVA-PEG共聚物(如實(shí)施例1所描述)的18% 水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 17. 3mg/片。 然后，產(chǎn)生的片劑用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液進(jìn)一步包衣，直到它們的重量 增加了 20mg/片。這一包衣具有以下組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))
Eudragit L100-55
12. 40 (62% ) 滑石6.20 (31% )
檸檬酸三乙酯1.24 (6.2% )
氫氧化鈉0.16 (0.8% )
實(shí)施例7
使用流化床，按照實(shí)施例6所描述制備含有泮托拉唑鈉倍半水合物、甘露醇、交聚 維酮和聚山梨醇酯80的顆粒。 這些顆粒在人工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合，然后用于產(chǎn)生直徑 6mm的小片劑，該小片劑具有以下單位組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))泮托拉唑鈉倍半水合物40. 00(75. 47% )
交聚維酮6. 00(11. 32% )
甘露醇4. 00(7. 55% )
聚山梨醇酯802. 00(3. 77% )
硬脂酸鎂1. 00(1. 89% )在流化床中單獨(dú)制備含有甘露醇和交聚維酮的第二惰性顆粒，在流化床中它們用 聚維酮-乙醇(1 9)的溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化 床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在人 工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，含有第一顆粒的內(nèi)部片劑用組合的第二顆粒覆蓋，從而形成 其上的惰性物質(zhì)層，且組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))總計(jì)為甘露醇347.00 (91. 32% )交聚維酮18.20 (4. 8% )
聚維酮 10. 20(2. 68% )
硬脂酸鎂 4. 60(1. 20% )
產(chǎn)生的片劑僅用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了20mg/ 片。這一包衣具有以下組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))
Eudragit L100-5512. 40(62% )
滑石6. 20(31% )
檸檬酸三乙酯1. 24(6. 2% )
氫氧化鈉 0. 16(0. 8% )
實(shí)施例8
將艾美拉唑鎂二水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硅酸鈣置于具有頂噴插入物的流
化床中，并且其首先用聚維酮的異丙醇溶液(1 10)噴霧，然后單獨(dú)用異丙醇噴霧。在用以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩。產(chǎn)物在人工鼓式混合機(jī)中與硬脂酸鎂、無水膠體二氧化硅、Ludiflash*和交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉混合。這一顆?；旌衔镉糜诋a(chǎn)生直徑5mm的小片劑，該小片劑具有以下單位組成(以mg/ 片和百分?jǐn)?shù)計(jì))艾美拉唑鎂二水合物 20. OOmg (41.67% )交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.60mg (3. 33% )硅酸鈣6.30mg (13. 13% )聚維酮8. 10mg (16. 88% )硬脂酸鎂0.50mg (1. 04% )無水膠體二氧化硅 0.50mg (1. 04% )Ludiflash8. OOmg (16. 67% )交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3. OOmg (6. 24% )(其中Ludiflash指甘露醇、交聚維酮、聚醋酸乙烯酯和聚維酮的混合物)。微晶纖維素、異麥芽酮糖醇和硬脂酸鎂(作為潤滑劑)在混合機(jī)中單獨(dú)組合成粉 末，并且將這些粉末混合在一起獲得均勻流動(dòng)的混合物。使用合適的壓片機(jī)，由第一顆粒制備的內(nèi)部片劑用第二顆?；旌衔锔采w，形成其 上的惰性物質(zhì)層，并獲得細(xì)長的(elongated)尺寸14X8的片劑。惰性層具有以下組成(mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))微晶纖維素497.00mg (88% )異麥芽酮糖醇5.50mg (11% )硬脂酸鎂l.50mg (1% )產(chǎn)生的片劑用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 30mg/ 片。這一包衣具有以下組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))Eudragit L100-55 18.60 (62% )滑石9.30 (31% )檸檬酸三乙酯1.86 (6.2% )
11
氫氧化鈉0.24 (0.8% )實(shí)施例9如實(shí)施例8，將艾美拉唑鎂二水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硅酸鈣置于安裝有頂 噴插入物的流化床中，并且其首先用聚維酮的異丙醇溶液(1 10)噴霧，然后單獨(dú)用異丙
醇噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩。顆?；旌衔镉糜诋a(chǎn)生直徑6mm的小片劑，該小片劑具有以下單位組成(以mg/片 和百分?jǐn)?shù)計(jì))艾美拉唑鎂二水合物 40.00 (41.67% )交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13.20 (3. 33% )硅酸鈣12.60 (13. 13% )聚維酮16.20 (16. 88% )硬脂酸鎂1.00 (1.04% )無水膠體二氧化硅 1.00 (1. 04% )Ludiflash16.00 (16. 67% )交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.00 (6. 24% )在流化床中單獨(dú)制備含有甘露醇和交聚維酮的第二惰性顆粒，并用聚維酮_乙醇 (1 9)的溶液噴霧。在用所有以上描述的溶液噴霧后，顆粒在相同的流化床中干燥。干燥后，產(chǎn)生的顆粒強(qiáng)制通過安裝了具有1000 ym孔徑的篩網(wǎng)的振動(dòng)篩，并在人 工鼓式混合機(jī)中與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用合適的壓片機(jī)，由第一顆粒制備的內(nèi)部片劑用第二顆粒混合物覆蓋，形成其 上的惰性物質(zhì)層，并獲得細(xì)長的尺寸16X9的片劑。惰性層具有以下組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))甘露醇642.00 (91. 19% )交聚維酮34.00 (4. 83% )聚維酮18.00 (2. 57% )硬脂酸鎂10.00 (1.41% )產(chǎn)生的片劑用胃耐受性膜的24. 2%水懸浮液包衣，直到它們的重量增加了 60mg/
片。這--包衣具有以下組成(以mg/片和百分?jǐn)?shù)計(jì))
Eudragit L100-5537. 20(62% )
滑石18. 60(31% )
檸檬酸三乙酯3. 72(6. 2% )
氫氧化鈉0. 48(0. 8% )
1權(quán)利要求
一種用于口服施用質(zhì)子泵抑制劑的藥物制劑，所述藥物制劑包括-含有所述質(zhì)子泵抑制劑的內(nèi)部片劑；-保護(hù)上述內(nèi)部片劑的外部片劑；-胃耐受性包衣，或保護(hù)性和胃耐受性包衣；且可能還包括在以上所述的內(nèi)部片劑和外部保護(hù)性片劑之間的保護(hù)性膜。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑選自由以下組成的組奧美拉 唑、泮托拉唑鈉倍半水合物、蘭索拉唑、雷貝拉唑鈉、艾美拉唑鎂二水合物和艾美拉唑鎂三 水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中含有活性成分的所述內(nèi)部片劑是常規(guī)片劑，所述 常規(guī)片劑包括通常用于這種目的的常見表面活性劑、粘合劑和崩解劑，以及所述活性成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述表面活性劑、粘合劑和崩解劑選自由以下組 成的組甘露醇、聚維酮及其衍生物、硅酸鈣、微晶纖維素、山梨醇、乳糖、淀粉及其衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中所述內(nèi)部片劑具有以下組成 活性成分 50-80% 優(yōu)選 60-80% ；表面活性劑 1-15% 優(yōu)選 3-10% ； 粘合劑3-25% 優(yōu)選 5-15% ；崩解劑1-10% 優(yōu)選 4-6% ；稀釋劑15-30% 優(yōu)選 8-20%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的制劑，其中保護(hù)性外部片劑由包括以下的顆粒組成多 元醇、藥學(xué)上可允許的可溶或不溶聚合物和潤滑劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述多元醇選自由以下組成的組甘露醇、聚異山 梨醇酯、異麥芽酮糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述藥學(xué)上可允許的聚合物選自以下聚維酮、交 聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、纖維素衍生物及其改性物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8所述的制劑，其中所述保護(hù)性外部片劑具有以下組成 粘合劑 5-10% 優(yōu)選 6-10% ；崩解劑 14-30% 優(yōu)選 18-25% ； 稀釋劑 50-80% 優(yōu)選 60-75% ； 潤滑劑 1-5% 優(yōu)選 1_3%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的制劑，其中所述潤滑劑選自由以下組成的組硬脂酸 鎂、滑石、膠體二氧化硅等等。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制劑，其中應(yīng)用于所述外部片劑的保護(hù)層由PH依賴性膜或 PH獨(dú)立性膜組成。
12.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至11所述的制劑的方法，其中_使用流化床或常規(guī)制粒機(jī)制備包含所述活性成分的顆粒，然后將由此獲得的顆粒與 所需的潤滑劑賦形劑混合，并將所述混合物壓制成片劑形式，或可選地通過直接壓制獲得 活性成分、賦形劑和潤滑劑的混合物；-制備形成保護(hù)性片劑的惰性顆粒，并將產(chǎn)生的，可與其他潤滑劑賦形劑混合的顆粒壓 制成包圍先前獲得的片劑的片劑形式；-產(chǎn)生的片劑用一層胃耐受性膜進(jìn)行 包衣，之前可能有一層用于使其防潮的包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括一層壓制顆粒以促進(jìn)PPI口服施用的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101854921SQ200880115091
公開日2010年10月6日 申請日期2008年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日
發(fā)明者塞若茨·阿萬尼塞因, 羅伯托·瓦爾杜斯, 蒂茲亞諾·阿利基利 申請人:瓦爾法瑪公司