專利名稱：具有組合的SERT、5-HT₃和5-HT_1A活性的化合物的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有組合的SERT、5-HT3和5-HT1A活性的化合物的治療用途。
背景技術(shù)：
選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)多年來受到醫(yī)師喜愛用于治療許多中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁和焦慮，因為它們是有效的并且具有與上一代中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 即所謂的三環(huán)抗抑郁藥相比良好的安全性。然而，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑仍受限 于顯著部分的非應(yīng)答者，即對治療不應(yīng)答或者不能完全應(yīng)答的患者。此外，典型地直至 治療幾周后SSRI才開始顯示效果。最后，雖然典型地SSRI與三環(huán)抗抑郁藥相比引起更 少的不良作用，給予SSRI經(jīng)常會帶來不良作用，例如性方面的副作用和睡眠問題。這些 不良作用對許多患者來說是難以忍受的并且導(dǎo)致接受SSRI治療的顯著部分的患者中途退 出ο已知聯(lián)合使用抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)和激活一種或多種5-羥色胺受體是 有用的。已經(jīng)報道聯(lián)合使用吲哚洛爾(一種5-HT1A部分激動劑)和5-羥色胺再吸收抑 制劑引起快速起效[Psych.Res.，125，81-86，2004]。這意味著在臨床中增加的5-羥色 胺水平的更短起效和5-羥色胺再吸收抑制劑治療效果的增大或增強(qiáng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，例如舉例抑郁、焦慮和精神分裂經(jīng)常與其他疾病或 功能紊亂例如認(rèn)知缺陷或認(rèn)知障礙合并發(fā)病[Scand.J.Psych.，43，239-251，2002 ； Am.J.Psych., 158，1722-1725，2001]。數(shù)種神經(jīng)遞質(zhì)被假定牽涉到調(diào)節(jié)認(rèn)知的神經(jīng)元事件中。特別地，膽堿能系統(tǒng) 在認(rèn)知中顯示了顯著作用，因此影響膽堿能系統(tǒng)的化合物對認(rèn)知障礙的治療有潛在的益 處。影響5-HT1A受體和/或5-1^3受體的化合物已知影響膽堿能系統(tǒng)，并且它們在認(rèn)知 障礙的治療中可以同樣有用。因此，發(fā)揮5-HT1A受體和/或5-HT3受體活性的化合物被期望在認(rèn)知障礙的治 療中是有用的。在也患有將從5-羥色胺水平(更快)增加獲益的疾病的患者中，另外還 發(fā)揮SERT活性的化合物對認(rèn)知障礙的治療將特別有用。公開為WO 03/029232的國際申請記載了系列化合物，包括1_[2_(2，4_ 二甲基 苯基硫烷基)苯基]哌嗪(實施例Ie)，具有5-羥色胺再吸收抑制活性。國際申請WO 2007/144005，其在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開，記載了 1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪也是5-HT3拮抗劑和5-HT1A部分激動劑。發(fā)明概述本發(fā)明人出人意料的地發(fā)現(xiàn)，1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪發(fā)揮 SERT抑制、5-HT3拮抗和5-HT1A激動的聯(lián)合作用。因此，本發(fā)明提供了用于治療疾病 的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷 基)苯基]哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療疾病的藥物中的用途。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了 1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪 或其藥學(xué)上可接受的鹽用于疾病的治療。附1:晶體堿的XRPD圖2 α型氫溴酸鹽的XRPD圖3 β型氫溴酸鹽的XRPD圖4 γ型氫溴酸鹽的XRPD圖5 氫溴酸鹽半水合物的XRPD圖6 安慰劑組、5mg和IOmg化合物I (HBr鹽)組經(jīng)過6周的HAM-D評價項 目4 (入睡困難(Insomnia Early))的變化。每組有約100名患者圖7 安慰劑組、5mg和IOmg化合物I (HBr鹽)組經(jīng)過6周的HAM-D評價項 目5 (睡眠不深(Insomnia Middle))的變化。每組有約100名患者 圖8 安慰劑組、5mg和IOmg化合物I (HBr鹽)組經(jīng)過6周的HAM-D評價項 目6 (早醒(Insomnia Late))的變化。每組有約100名患者圖9:化合物I在真皮福爾馬林試驗中的作用。X軸顯示給藥化合物的量；Y軸 顯示舔爪所花費(fèi)的時間(秒)。圖9a :在0-5分鐘期間的響應(yīng)；圖9b :在20-30分鐘期 間的響應(yīng)。圖IOa 在給藥1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時，自由運(yùn) 動大鼠的前額葉皮層中細(xì)胞外乙酰膽堿的水平圖IOb 在給藥1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時，自由運(yùn) 動大鼠的腹側(cè)海馬中細(xì)胞外乙酰膽堿的水平。

圖11:當(dāng)在獲得(acquisition)前60分鐘給藥時，1_[2_(2，4-二甲基苯基硫 烷基)苯基]哌嗪HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼(contextual fear conditioning)的影響。在足部電擊US之前的58秒適應(yīng)時間(電擊前獲得)對僵直行為進(jìn) 行評分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測量僵直行為(保持試驗(retention test))(黑色柱)。圖12 當(dāng)在保持試驗前1小時給藥時，1-[2_(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基] 哌嗪HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在足部電擊US之前 (獲得)的58秒期間對僵直行為進(jìn)行評分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測量僵直行為(保 持試驗)(黑色柱)。圖13:當(dāng)在獲得后立即給藥時，1-[2_(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪 HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在足部電擊US之前的58秒 期間(電擊前獲得)對僵直行為進(jìn)行評分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測量僵直行為(保持 試驗)(黑色柱)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及化合物I即1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其藥學(xué)上 可接受的鹽的用途，所述化合物的結(jié)構(gòu)是
權(quán)利要求
1.一種治療疾病的方法，所述疾病選自晝夜節(jié)律障礙；入睡困難；夜間覺醒；早 醒；睡眠障礙呼吸；呼吸不足綜合征；嚴(yán)重抑郁；心境惡劣障礙；循環(huán)性精神??；完 全抑郁；非典型抑郁；伴隨有一般醫(yī)學(xué)障礙的心境障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙；復(fù)發(fā)性 抑郁；單次發(fā)作抑郁；兒童抑郁；中風(fēng)后抑郁；圍_、前-或后-絕經(jīng)期煩躁障礙；季 節(jié)性情感障礙(SAD)；癡呆或阿爾茨海默病中的攻擊和激動；ADHD、孤獨(dú)癥或阿斯博 格綜合征中的強(qiáng)迫性和注意力譜障礙；腦白質(zhì)疏松；小血管?。话殡S有濫用、易激惹、 敵意、睡眠障礙、疲勞、亨延頓舞蹈病、多發(fā)性硬化癥、焦慮(焦慮性抑郁)、疼痛、 胃腸道疼痛或腸應(yīng)激綜合征(IBS)的抑郁；伴隨有疼痛的一般焦慮障礙；沖動控制疾 病；間歇性爆發(fā)性障礙；偷竊癖；放火癖；病態(tài)嗜賭；拔毛狂；精神分裂癥的陰性癥 狀;輕微認(rèn)知障礙；血管性癡呆；伴隨有唐氏綜合征、tph基因突變、ADHD、癲癇、 外傷性腦損傷或阿斯博格綜合征的認(rèn)知障礙；在癡呆和阿爾茨海默病中的攻擊和激動； 慢性疲勞綜合征；應(yīng)激相關(guān)障礙；急性應(yīng)激；應(yīng)激；精疲力盡；伴隨有HPA軸活動過 度的胰島素抗性；肥胖癥；過食癥；厭食癥；神經(jīng)性貪食癥；行為紊亂；行為障礙； 伴隨有癡呆的行為障礙；老年行為障礙；飛行恐懼；電梯恐懼；小空間恐懼；弱視； 性快感缺失；射精延緩；勃起功能障礙；性欲降低；性高潮異常；性欲喪失；或性高 潮的感覺降低，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的化合物I，所述化合物I是 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中給予所述患者1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基] 哌嗪的氫溴酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述鹽是晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述鹽的特征在于具有在6.89、9.73、13.78和 14.62 2Θ)、全部士 0.1(° 2 Θ)的主要 XRDP 峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述鹽的特征在于具有如圖3描述的XRDP。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中化合物I以大約l-50mg的單位劑量給予患者 ο
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中患者口服給藥每天在大約1到20mg之間的1-[2-(2， 4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的氫溴酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中給予所述患者治療有效量的化合物I，條 件是，所述化合物I不是非晶體形式的1_[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的游 離堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中所述患者已預(yù)先接受了藥物療法(或仍在 接受)對所述疾病的治療，由于睡眠或性相關(guān)不良事件，所述藥物療法被停用或減量(或 不得不被停用或減量)。
10.化合物I在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述化合物I是1-[2-(2，4-二 甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述疾病選自晝夜節(jié)律障礙；入 睡困難；夜間覺醒；早醒；睡眠障礙呼吸；呼吸不足綜合征；嚴(yán)重抑郁；心境惡劣障 礙；循環(huán)性精神?。煌耆钟?；非典型抑郁；伴隨有一般醫(yī)學(xué)障礙的心境障礙；物質(zhì) 誘導(dǎo)的心境障礙；復(fù)發(fā)性抑郁；單次發(fā)作抑郁；兒童抑郁；中風(fēng)后抑郁；圍_、前-或 后-絕經(jīng)期煩躁障礙；季節(jié)性情感障礙(SAD)；癡呆或阿爾茨海默病中的攻擊和激動；ADHD、孤獨(dú)癥或阿斯博格綜合征中的強(qiáng)迫性和注意力譜障礙；腦白質(zhì)疏松；小血管 ??；伴隨有濫用、易激惹、敵意、睡眠障礙、疲勞、亨延頓舞蹈病、多發(fā)性硬化癥、焦 慮(焦慮性抑郁)、疼痛、胃腸道疼痛或腸應(yīng)激綜合征(IBS)的抑郁；伴隨有疼痛的一 般焦慮障礙；沖動控制疾??；間歇性爆發(fā)性障礙；偷竊癖；放火癖；病態(tài)嗜賭；拔毛 狂；精神分裂癥的陰性癥狀；輕微認(rèn)知障礙；血管性癡呆；伴隨有唐氏綜合征、tph基 因突變、ADHD、癲癇、外傷性腦損傷或阿斯博格綜合征的認(rèn)知障礙；在癡呆和阿爾 茨海默病中的攻擊和激動；慢性疲勞綜合征；應(yīng)激相關(guān)障礙；急性應(yīng)激；應(yīng)激；精疲 力盡；伴隨有HPA軸活動過度的胰島素抗性；肥胖癥；過食癥；厭食癥；神經(jīng)性貪食 癥；行為紊亂；行為障礙；伴隨有癡呆的行為障礙；老年行為障礙；飛行恐懼；電梯 恐懼；小空間恐懼；弱視；性快感缺失；射精延緩；勃起功能障礙；性欲降低；性高 潮異常；性欲喪失；或性高潮的感覺降低。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中化合物I是1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基] 哌嗪的氫溴酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述鹽是晶體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述鹽的特征在于具有在6.89、9.73、13.78和 14.62 2Θ)、全部士 0.1(° 2Θ)的主要 XRDP 峰。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述鹽的特征在于具有如圖3描述的XRDP。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任一項的用途，其中所述藥物是大約l-50mg的用于 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽口服給藥的單位劑 量。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述藥物包含在大約1和20mg之間的1_[2_(2， 4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求10-16中任一項的用途，條件是，所述化合物I不是非晶體形式的 1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的游離堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求10-17中任一項的用途，其中所述藥物用于已預(yù)先接受了藥物療法 (或仍在接受)對所述疾病的治療的患者，由于睡眠或性相關(guān)不良事件，所述藥物療法被 停用或減量(或不得不被停用或減量)。
19.化合物I，其是用于治療疾病的1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其 藥學(xué)上可接受的鹽，所述疾病選自晝夜節(jié)律障礙；入睡困難；夜間覺醒；早醒；睡眠障 礙呼吸；呼吸不足綜合征；嚴(yán)重抑郁；心境惡劣障礙；循環(huán)性精神??；完全抑郁；非 典型抑郁；伴隨有一般醫(yī)學(xué)障礙的心境障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙；復(fù)發(fā)性抑郁；單次 發(fā)作抑郁；兒童抑郁；中風(fēng)后抑郁；圍_、前-或后-絕經(jīng)期煩躁障礙；季節(jié)性情感障 礙(SAD)；癡呆或阿爾茨海默病中的攻擊和激動；ADHD、孤獨(dú)癥或阿斯博格綜合征中 的強(qiáng)迫性和注意力譜障礙；腦白質(zhì)疏松；小血管?。话殡S有濫用、易激惹、敵意、睡眠 障礙、疲勞、亨延頓舞蹈病、多發(fā)性硬化癥、焦慮(焦慮性抑郁)、疼痛、胃腸道疼痛或 腸應(yīng)激綜合征(IBS)的抑郁；伴隨有疼痛的一般焦慮障礙；沖動控制疾?。婚g歇性爆發(fā) 性障礙；偷竊癖；放火癖；病態(tài)嗜賭；拔毛狂；精神分裂癥的陰性癥狀；輕微認(rèn)知障 礙；血管性癡呆；伴隨有唐氏綜合征、tph基因突變、ADHD、癲癇、外傷性腦損傷或阿 斯博格綜合征的認(rèn)知障礙；在癡呆和阿爾茨海默病中的攻擊和激動；慢性疲勞綜合征；應(yīng)激相關(guān)障礙；急性應(yīng)激；應(yīng)激；精疲力盡；伴隨有HPA軸活動過度的胰島素抗性； 肥胖癥；過食癥；厭食癥；神經(jīng)性貪食癥；行為紊亂；行為障礙；伴隨有癡呆的行為 障礙；老年行為障礙；飛行恐懼；電梯恐懼；小空間恐懼；弱視；性快感缺失；射精 延緩；勃起功能障礙；性欲降低；性高潮異常；性欲喪失；或性高潮的感覺降低。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其是1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的 氫溴酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中所述鹽是晶體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述鹽的特征在于具有在6.89、9.73、13.78和 14.62 2Θ)、全部士 0.1(° 2Θ)的主要 XRDP 峰。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中所述鹽的特征在于具有如圖3描述的XRDP。
24.根據(jù)權(quán)利要求19-23中任一項的化合物，其是大約l_50mg的用于1_[2_(2，4-二 甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽口服給藥的單位劑量。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中所述的單位劑量包含在大約1和20mg之間的 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求19-25中任一項的化合物，條件是，所述化合物不是非晶體形式的 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的游離堿。
27.根據(jù)權(quán)利要求19-26中任一項的化合物，用于治療患者，所述患者已預(yù)先接受了 藥物療法(或仍在接受)對所述疾病的治療，由于睡眠或性相關(guān)不良事件，所述藥物療法 被停用或減量(或不得不被停用或減量)。
28.用于治療選自抑郁、焦慮、濫用或慢性疼痛的疾病的方法，包括給予有需要的患 者治療有效量的1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽，其 中所述患者已預(yù)先接受了藥物療法(或仍在接受)對所述疾病的治療，由于睡眠或性相關(guān) 不良事件，所述藥物療法被停用或減量(或不得不被停用或減量)。
29.1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療選 自抑郁、焦慮、濫用或慢性疼痛的疾病的藥物中的用途，其中所述藥物被用于患者，所 述患者已預(yù)先接受了藥物療法(或仍在接受)對所述疾病的治療，由于睡眠或性相關(guān)不良 事件，所述藥物療法被停用或減量(或不得不被停用或減量)。
30.用于在患者中治療選自抑郁、焦慮、濫用或慢性疼痛的疾病的1-[2-(2，4-二甲 基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述患者已預(yù)先接受了藥物療法(或 仍在接受)對所述疾病的治療，由于睡眠或性相關(guān)不良事件，所述藥物療法被停用或減 量(或不得不被停用或減量)。
全文摘要
提供了1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其藥學(xué)上可接受的鹽的新制藥用途。
文檔編號A61P25/00GK102014908SQ200880116463
公開日2011年4月13日 申請日期2008年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月13日
發(fā)明者A·巴特拉, J·鄭, M·德拉蓋姆, N·摩爾 申請人:H.隆德貝克有限公司, 武田制藥北美公司