專(zhuān)利名稱(chēng)：口腔內(nèi)崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及即使以少量的水或無(wú)水服用也在口腔內(nèi)迅速崩解的口腔內(nèi)崩解片，特 別涉及即使在加濕條件下片劑的硬度降低也少，且維持良好的崩解性的口腔內(nèi)崩解片。
背景技術(shù)：
口腔內(nèi)崩解片是即使無(wú)水服用也在口腔內(nèi)迅速崩解的片劑，是吞咽能力降低的高 齡者也容易服用的制劑。近年來(lái)，在醫(yī)院或配藥藥房患者服用多種藥物時(shí)，為了防止患者忘記吃藥，或者吃 錯(cuò)藥，按服用的時(shí)間段將多種藥物收納于一個(gè)盒子中的一包化所引起的服藥依從性改善的 努力變得盛行。因此，在患者服用藥物以前，藥劑有時(shí)被從盒子或PTP片材中取出而暴露于 加濕條件下。特別是口腔內(nèi)崩解片，由于片劑硬度一般較低，故暴露于加濕條件下而片劑的 硬度降低時(shí)，則片劑有可能在服用前破損，或崩解時(shí)間延遲。因此在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)，期望創(chuàng)造出 即使保存在加濕條件下，片劑的硬度降低也小，并且可維持崩解性的口腔內(nèi)崩解片。此外，口腔內(nèi)崩解片為了確保崩解性多使用糖醇作為賦形劑。但是，口腔內(nèi)崩解片 所含的片劑成分中若含有與糖醇反應(yīng)、生成雜質(zhì)的物質(zhì)時(shí)，則期望片劑成分基本不含糖醇。這類(lèi)當(dāng)中，關(guān)于不以糖醇為必須成分、含有結(jié)晶纖維素和無(wú)水磷酸氫鈣作為賦形 劑的口腔內(nèi)崩解片，已知后述專(zhuān)利文獻(xiàn)1 5和非專(zhuān)利文獻(xiàn)1。專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記載的口腔內(nèi)崩解片，其特征在于，基本由活性成分、結(jié)晶纖維素和 無(wú)水磷酸氫鈣等無(wú)機(jī)賦形劑構(gòu)成，且不含崩解劑。進(jìn)一步地，記載了專(zhuān)利文獻(xiàn)1的口腔內(nèi)崩 解片與含有交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等崩解劑的口腔內(nèi)崩解片相比，在加濕條件 下不發(fā)生硬度降低或崩解時(shí)間的延遲(實(shí)施例5和比較例5 9)。此外，還存在“由于還 存在崩解劑因吸濕而引起片劑硬度的降低或片劑表面的皸裂，或者吸收唾液而造成發(fā)干的 感覺(jué)，口感變差等片劑的品質(zhì)變劣的一面，故不含崩解劑的本發(fā)明處于優(yōu)勢(shì)。”的記載。專(zhuān)利文獻(xiàn)2中記載了含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣等無(wú)機(jī)賦形劑、羧 甲纖維素和0.8重量％以下的潤(rùn)滑劑的口腔內(nèi)崩解片。該口腔內(nèi)崩解片必須使用羧甲纖維 素作為崩解劑，完全沒(méi)有記載使用天然淀粉類(lèi)之類(lèi)的崩解劑作為崩解劑。專(zhuān)利文獻(xiàn)3涉及含有不溶于水的無(wú)機(jī)賦形劑、崩解劑、基本可溶于水的賦形劑的 急速崩解片劑，公開(kāi)了含有無(wú)水磷酸氫鈣、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素和硬脂酸鎂的口腔內(nèi)崩解 片。然而，該口腔內(nèi)崩解片的無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例和硬脂酸鎂的配合比例與后述本發(fā) 明的口腔內(nèi)崩解片的磷酸氫鈣類(lèi)的配合比例和潤(rùn)滑劑的配合比例不同。另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)3 中記載的口腔內(nèi)崩解片的絕對(duì)硬度(基于直徑方向的壓壞測(cè)定得到的拉伸強(qiáng)度)為0. 7N/ mm2以下。專(zhuān)利文獻(xiàn)4中公開(kāi)了含有結(jié)晶纖維素、磷酸氫鈣、玉米淀粉、硬脂酸鎂的片劑，但 磷酸氫鈣的配合比例和硬脂酸鎂的配合比例與后述本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片的磷酸氫鈣類(lèi) 的配合比例和潤(rùn)滑劑的配合比例不同。專(zhuān)利文獻(xiàn)5涉及苦味抑制制劑，其實(shí)施例34中公開(kāi)了含有對(duì)藥效成分、玉米淀粉和羥丙基甲基纖維素進(jìn)行攪拌造粒而得的顆粒、結(jié)晶纖維素、磷酸氫鈣和硬脂酸鎂的制劑。非專(zhuān)利文獻(xiàn)1中記載了含有結(jié)晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、和作為崩解劑的交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉或羧甲纖維素的口腔內(nèi)崩解片。然而，完全沒(méi)有記載將后述本發(fā)明中所用的 天然淀粉類(lèi)用作崩解劑。此外，對(duì)于后述本發(fā)明作為課題的、在加濕條件下抑制硬度降低或 崩解時(shí)間的延遲也沒(méi)有任何記載。此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)6中記載了磷酸氫鈣和赤蘚醇的噴霧干燥組合物、含有甜味成分 的遮蔽苦味用組合物、和含有該組合物的口腔內(nèi)崩解片。說(shuō)明書(shū)中的實(shí)施例中公開(kāi)了含有 結(jié)晶纖維素、磷酸氫鈣、玉米淀粉、1重量％以下的潤(rùn)滑劑的口腔內(nèi)崩解片，但該口腔內(nèi)崩解 片需要對(duì)磷酸氫鈣與赤蘚醇的懸濁液進(jìn)行噴霧干燥，與此相對(duì)，后述本發(fā)明并不以赤蘚醇 為必須成分，在該點(diǎn)上不同。進(jìn)一步地專(zhuān)利文獻(xiàn)6中記載的發(fā)明以遮蔽苦味成分的苦味為 課題，而對(duì)于后述本發(fā)明作為課題的在加濕條件下抑制硬度降低或崩解時(shí)間的延遲并無(wú)任 何記載。[專(zhuān)利文獻(xiàn)1]國(guó)際公開(kāi)第2005/123040號(hào)小冊(cè)子[專(zhuān)利文獻(xiàn)2]國(guó)際公開(kāi)第2007/018192號(hào)小冊(cè)子
[專(zhuān)利文獻(xiàn)3]日本特表2002-505269號(hào)公報(bào)[專(zhuān)利文獻(xiàn)4]日本特開(kāi)平5-32627號(hào)公報(bào)[專(zhuān)利文獻(xiàn)5]國(guó)際公開(kāi)第2007/018190號(hào)小冊(cè)子[專(zhuān)利文獻(xiàn)6]日本特開(kāi)2001-69961號(hào)公報(bào)[非專(zhuān)利文獻(xiàn)1]協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社小冊(cè)子(無(wú)水磷酸氫鈣GS'J # 一卜)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題提供兼具適度的硬度與在口腔內(nèi)的快速崩解性、且加濕所致的硬度降低小并可維 持良好的口腔內(nèi)崩解性的口腔內(nèi)崩解片。解決課題的手段本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了結(jié)晶纖維素、磷酸 氫鈣類(lèi)之外，含有天然淀粉類(lèi)作為崩解劑、和1.8重量％以下的潤(rùn)滑劑的口腔內(nèi)崩解片與 以往已知的口腔內(nèi)崩解片相比，具有適度的硬度、且加濕所致的硬度降低小，并維持良好的 口腔內(nèi)崩解性。S卩，本發(fā)明涉及以下。項(xiàng)1 口腔內(nèi)崩解片，其是含有(a)結(jié)晶纖維素、(b)磷酸氫鈣類(lèi)、(C)天然淀粉類(lèi) 和(d)潤(rùn)滑劑的口腔內(nèi)崩解片，其中，相對(duì)于該崩解片100重量％的配合比例為(a)9 60 重量％、(b) 16 60重量％、(c) 3 40重量％和(d)0. 01 1.8重量％。項(xiàng)2 項(xiàng)1所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，結(jié)晶纖維素(a)的配合比例為9 53重 量％，天然淀粉類(lèi)(c)的配合比例為3 30重量％。項(xiàng)3 項(xiàng)1或2所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，進(jìn)一步地以0. 01 60重量％的配合 比例含有藥效成分(e)。項(xiàng)4 項(xiàng)1 3中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，進(jìn)一步地含有選自賦形劑、粘 合劑、甜味劑、矯味劑·矯臭劑、香料、流化劑、抗靜電劑、著色劑和包衣劑中的一種以上的添加劑。項(xiàng)5:項(xiàng)3或4所述的口腔內(nèi)崩解片，其基本由結(jié)晶纖維素(a)、磷酸氫鈣類(lèi)(b)、天然淀粉類(lèi)(C)、潤(rùn)滑劑(d)和藥效成分(e)構(gòu)成。項(xiàng)6 項(xiàng)3所述的口腔內(nèi)崩解片，其通過(guò)在混合粉末狀或粒狀的結(jié)晶纖維素(a)、磷 酸氫鈣類(lèi)(b)和天然淀粉類(lèi)(C)、以及藥效成分(e)而得的組合物中添加潤(rùn)滑劑(d)并進(jìn)行 壓縮成形而得。項(xiàng)7 項(xiàng)1 5中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其通過(guò)以直接壓片進(jìn)行壓縮成形而 制備。項(xiàng)8 項(xiàng)1 7中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，結(jié)晶纖維素(a)的配合比例 為20 53重量％。項(xiàng)9 項(xiàng)1 8中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，磷酸氫鈣類(lèi)(b)的配合比例 為30 60重量％。項(xiàng)10 項(xiàng)1 9中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，天然淀粉類(lèi)(C)的配合比例
為9 30重量％。項(xiàng)11 項(xiàng)1 10中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，潤(rùn)滑劑(d)的配合比例為 0. 01 1. 0重量％。項(xiàng)12 項(xiàng)4所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，上述添加劑的配合比例為0. 01 40重量％。項(xiàng)13 項(xiàng)1 12中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，天然淀粉類(lèi)(c)為選自玉 米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉和馬鈴薯淀粉中的至少一種。項(xiàng)14 項(xiàng)13所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，天然淀粉類(lèi)(c)為玉米淀粉。項(xiàng)15 項(xiàng)1 14中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，潤(rùn)滑劑(d)為選自硬脂酸、 硬脂酸鈣、硬酯酰富馬酸鈉、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂中的至少一種。項(xiàng)16 項(xiàng)15所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，潤(rùn)滑劑(d)為硬脂酸鎂。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可得到兼具適度的硬度與在口腔內(nèi)的迅速崩解性、且在加濕條件下 硬度降低也小，并可維持良好的口腔內(nèi)崩解性的口腔內(nèi)崩解片。因此，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)或流通過(guò)程中即使片劑暴露于加濕條件下時(shí)，也可以提供兼具 充分的片劑硬度與口腔內(nèi)的良好崩解性的口腔內(nèi)崩解片。
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。(a)結(jié)晶纖維素作為本發(fā)明中所使用的結(jié)晶纖維素，只要能夠口服給藥則并無(wú)特別限定。結(jié)晶纖 維素的平均粒徑大時(shí)，則在口腔內(nèi)崩解后感覺(jué)到發(fā)澀，故在服用感的觀點(diǎn)上作為原料的結(jié) 晶纖維素的平均粒徑優(yōu)選為150 μ m以下，更優(yōu)選130 μ m以下，進(jìn)一步優(yōu)選120 μ m以下。 此外，作為原料的結(jié)晶纖維素的松密度小時(shí)，則加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間具有延長(zhǎng)的傾向， 所以結(jié)晶纖維素的松密度優(yōu)選0. 1 0. 5g/cm3,更優(yōu)選0. 25 0. 5g/cm3。松密度根據(jù)使用 Scott Volumeter 的松表觀密度(untapped apparent density)而測(cè)定。
本發(fā)明中所使用的結(jié)晶纖維素的配合比例從硬度和崩解時(shí)間的觀點(diǎn)出發(fā)，相對(duì)于 片劑總重量為9 60重量％，優(yōu)選9 59重量％，更優(yōu)選9 53重量％，進(jìn)一步優(yōu)選20
53重量％。 本說(shuō)明書(shū)中，配合比例表示以片劑總重量為100重量時(shí)的相對(duì)于片劑總重量的各 成分的比例。作為本發(fā)明中所使用的結(jié)晶纖維素，可舉出例如CEOLUS (CE0LUS、注冊(cè)商標(biāo)， PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、PH-F20J、KG-800、KG-1000、ST-02 旭化成 Chemicals 社制 造)、AVICEL(AVICEL、注冊(cè)商標(biāo)，PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、FD-101、FD-301、FD-F20 FMC BioPolymer 社制造)、CELPHERE SCP (旭化成 Chemicals)、Pharmace 1 (Pharmacel 101， 102 五協(xié)產(chǎn)業(yè))。這些結(jié)晶纖維素可以單獨(dú)使用，也可以?xún)煞N以上并用。(b)磷酸氫鈣類(lèi)本發(fā)明中所使用的磷酸氫鈣類(lèi)中包含磷酸氫鈣(磷酸氫鈣)、無(wú)水磷酸氫鈣(無(wú)水 磷酸氫鈣)、和磷酸二氫鈣(磷酸二氫鈣)。這些磷酸氫鈣類(lèi)只要能夠口服給藥則沒(méi)有特別 限定。本發(fā)明中所使用的磷酸氫鈣類(lèi)的配合比例，從硬度和崩解時(shí)間的觀點(diǎn)出發(fā)，相對(duì)于片 劑總重量為16 60重量％，優(yōu)選30 60重量％。作為本發(fā)明中所使用的磷酸氫鈣，可舉出例如磷酸氫鈣(標(biāo)準(zhǔn)、FF 協(xié)和化學(xué)工 業(yè)社制造)。作為本發(fā)明中所使用的無(wú)水磷酸氫鈣，可舉出例如無(wú)水磷酸氫鈣(GS、GSH、重 質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)、輕質(zhì)協(xié)和化學(xué)工業(yè)社制造)、FUJICARIN(FUJICARIN、注冊(cè)商標(biāo)、富士化學(xué)工業(yè)社 制造)。原藥在水中不穩(wěn)定時(shí)優(yōu)選使用無(wú)水磷酸氫鈣。此外，將原料的混合粉末直接壓片 制備片劑時(shí)，直接壓片用的磷酸氫鈣或無(wú)水磷酸氫鈣是優(yōu)選的。作為直接壓片用的磷酸氫 鈣，可舉出例如磷酸氫鈣(FF 協(xié)和化學(xué)工業(yè)社制造)。此外，作為直接壓片用的無(wú)水磷酸 氫鈣，可舉出例如無(wú)水磷酸氫鈣(GS、GSH:協(xié)和化學(xué)工業(yè)社制造)。作為本發(fā)明中所使用的磷酸二氫鈣，可舉出例如磷酸二氫鈣(東北化學(xué)工業(yè)社 制造)、磷酸二氫鈣(國(guó)產(chǎn)化學(xué)社制造、純正化學(xué)社制造、太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)社制造、林純藥工業(yè) 社制造、米山化學(xué)工業(yè)社制造)。上述磷酸氫鈣類(lèi)可以使用選自磷酸氫鈣、無(wú)水磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣中的一個(gè)或 二個(gè)以上。(c)天然淀粉類(lèi)作為本發(fā)明中所使用的天然淀粉類(lèi)，可舉出玉米淀粉(cornstarch)、馬鈴薯淀 粉、稻米淀粉、小麥淀粉、甘薯淀粉、綠豆淀粉、木薯淀粉等天然淀粉類(lèi)。這些天然淀粉類(lèi)可 以單獨(dú)使用，也可以?xún)煞N以上并用。它們之中，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉 從加濕后的崩解延遲的抑制效果高的方面出發(fā)，優(yōu)選。玉米淀粉從加濕后的硬度與崩解性 的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選。天然淀粉類(lèi)的配合比例，從硬度和崩解時(shí)間的觀點(diǎn)出發(fā)，相對(duì)于片劑總重量，為 3 40重量％，優(yōu)選3 30重量％，進(jìn)一步優(yōu)選9 30重量％。作為上述天然淀粉類(lèi)的例子，可舉出玉米淀粉(CornStarch(XXie)W:日本食 品化工社制造、玉米淀粉三榮源F. F. I.社制造、純正化學(xué)社制造、日淀化學(xué)社制造、松谷化學(xué)工業(yè)社制造)、小麥淀粉(松谷菊松谷化學(xué)工業(yè)社制造)、稻米淀粉(粳米淀粉 (Micropearl)、糯米粉淀粉(Motyl B)島田化學(xué)工業(yè)社制造)、馬鈴薯淀粉(松谷i h 松谷化學(xué)工業(yè)社制造、純正化學(xué)社制造、日淀化學(xué)社制造)、甘薯淀粉(松谷化學(xué)工業(yè)社 制造)、綠豆淀粉(松谷化學(xué)工業(yè)社制造)、木薯淀粉(松谷櫻松谷化學(xué)工業(yè)社制造)。(d)潤(rùn)滑劑作為本發(fā)明中所使用的潤(rùn)滑劑，可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬酯酰富馬 酸鈉、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇，優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬 酯酰富馬酸鈉、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸，更優(yōu)選硬脂酸鎂。這些潤(rùn)滑劑可以單獨(dú)使用，也可以?xún)?種以上并用。本發(fā)明中，該潤(rùn)滑劑可以使用外部潤(rùn)滑法和內(nèi)部潤(rùn)滑法的任一種方法來(lái)進(jìn)行配
合O作為潤(rùn)滑劑的配合比例，相對(duì)于片劑總重量為0. 01 1. 8重量％，優(yōu)選0.01 1. 0重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0. 01 0. 8重量％，特別優(yōu)選0. 1 0. 5重量％。潤(rùn)滑劑越少，則 在加濕后恢復(fù)至低濕度環(huán)境中時(shí)硬度容易恢復(fù)，可見(jiàn)硬度維持率變高的傾向。潤(rùn)滑劑多時(shí)， 則有加濕后的崩解時(shí)間延遲的傾向，特別是潤(rùn)滑劑的配合比例超過(guò)2重量％時(shí)，加濕后的 崩解時(shí)間變?yōu)?0秒以上。另一方面，潤(rùn)滑劑變得比0.01%少時(shí)，則容易產(chǎn)生壓片障礙。上 述潤(rùn)滑劑也可以按0. 25 0. 95重量％的配合比例使用。(e)藥效成分本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片中所使用的藥效成分可以使用任何藥效成分。只要是能 夠口服給藥的藥效成分則沒(méi)有特別限定?？膳e出例如滋養(yǎng)強(qiáng)壯保健藥；解熱鎮(zhèn)痛消炎藥； 抗精神病藥；催眠鎮(zhèn)靜藥；鎮(zhèn)痙藥；中樞神經(jīng)作用藥；腦代謝改善藥；腦循環(huán)改善藥；抗癲 癇藥；交感神經(jīng)興奮劑；健胃消化劑；抗?jié)儎幌肋\(yùn)動(dòng)機(jī)能改善劑；解酸劑；鎮(zhèn)咳祛 痰劑；腸運(yùn)動(dòng)抑制藥；鎮(zhèn)吐劑；呼吸促進(jìn)劑；支氣管擴(kuò)張劑；過(guò)敏用藥；抗組胺劑；強(qiáng)心劑； 心律不齊用劑；利尿劑；ACE抑制劑；Ca拮抗劑；AII拮抗劑；血管收縮劑；冠狀血管擴(kuò)張 劑；血管擴(kuò)張藥；末梢血管擴(kuò)張藥；高脂血癥用劑；利膽劑；頭孢系抗菌素；口服抗菌藥；化 學(xué)治療劑；磺酰脲藥；α葡萄糖苷酶抑制藥；胰島素抵抗性改善藥；速效性胰島素分泌促進(jìn) 劑；DPPIV抑制藥；糖尿病合并癥治療藥；骨質(zhì)疏松癥劑；抗風(fēng)濕劑；骨骼肌松弛劑；生物堿 系麻醉藥；磺胺劑；痛風(fēng)治療劑；抗血凝劑；抗惡性腫瘤劑等。具體地，作為本發(fā)明中的藥效成分，可舉出組胺類(lèi)、礦物質(zhì)類(lèi)、氨基酸、生藥、乳酸 菌等滋養(yǎng)強(qiáng)壯保健藥；阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、乙柳酰胺、布洛芬、咖啡因、消炎痛等解熱 鎮(zhèn)痛消炎藥；布南色林(blonanserin)、盧拉西頓(lurasidone)鹽酸鹽、枸櫞酸坦度螺酮、 鹽酸哌羅匹隆、利血平、地西泮、氟地西泮、氟哌啶醇、阿立哌唑(aripiprazole)、鹽酸去甲 替林等抗精神病藥；硝西泮、地西泮、三唑侖、溴替唑侖、唑吡坦、尼美西泮等催眠鎮(zhèn)靜藥； 氫溴酸東莨菪堿等鎮(zhèn)痙藥；唑尼沙胺、屈昔多巴、胞磷膽堿、鹽酸比哌立登、鹽酸多奈哌齊等 中樞神經(jīng)作用藥；鹽酸甲氯芬酯等腦代謝改善藥；長(zhǎng)春西汀等腦循環(huán)改善藥；唑尼沙胺、苯 妥英、氯硝西泮、普里米酮、丙戊酸鈉、卡馬西平、地西泮、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲等抗癲癇 藥；鹽酸異丙腎上腺素等交感神經(jīng)興奮劑；淀粉酶、東莨菪提取物、胰酶等健胃消化劑；西 咪替丁、蘭素拉唑、法莫替丁、舒必利、吉法酯等抗?jié)儎?；枸櫞酸莫沙必利等消化道運(yùn)動(dòng) 機(jī)能改善劑；硅酸鋁鎂等解酸劑；鹽酸氯哌斯汀、鹽酸麻黃堿、枸櫞酸噴托維林等鎮(zhèn)咳祛痰劑；鹽酸腹瀉啶等腸運(yùn)動(dòng)抑制藥；鹽酸地芬尼多等鎮(zhèn)吐劑；酒石酸烯丙左嗎喃等呼吸促進(jìn)劑；茶堿等支氣管擴(kuò)張劑；依巴斯汀等過(guò)敏用藥；鹽酸苯海拉明等抗組胺劑；咖啡因、地高 辛等強(qiáng)心劑；鹽酸普魯卡因胺、鹽酸阿羅洛爾等心律不齊用劑；異山梨醇等利尿劑；鹽酸地 拉普利、卡托普利、阿拉普利等ACE抑制劑；硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸馬尼地平、苯磺 酸氨氯地平等Ca拮抗劑；坎地沙坦、奧美沙坦、維沙坦等AII拮抗劑；鹽酸苯腎上腺素等 血管收縮劑；鹽酸乙胺香豆素等冠狀血管擴(kuò)張劑；利脈前列素等血管擴(kuò)張藥；桂利嗪等末 梢血管擴(kuò)張藥；辛伐他汀、普伐他汀鈉等高脂血癥用劑；去氫膽酸等利膽劑；頭孢氨芐、頭 孢克洛等頭孢系抗菌素；加替沙星、帕氟沙星等口服抗菌藥；磺胺甲二唑、吡哌酸三水合物 等化學(xué)治療劑；格列齊特、格列本脲、格列美脲等磺酰脲藥；阿卡波糖、伏格列波糖、米格列 醇等α葡萄糖苷酶抑制藥；鹽酸吡格列酮、羅格列酮等胰島素抵抗性改善藥；甲福明、丁福 明、苯乙福明等雙胍類(lèi)藥；那格列奈、米格列奈鈣水合物等速效性胰島素分泌促進(jìn)劑；西格 列汀等DPPIV抑制藥；那尼司他(ranirestat)、依帕司他等糖尿病合并癥治療藥；依替膦酸 鈉等骨質(zhì)疏松癥劑；甲氨蝶呤等抗風(fēng)濕劑；美索巴莫等骨骼肌松弛劑；鹽酸美克洛嗪等鎮(zhèn) 暈劑(鎮(zhèn)暈劑)；鹽酸嗎啡、鴉片等生物堿系麻醉藥；磺胺索嘧啶等磺胺劑；別嘌呤醇等痛 風(fēng)治療劑；雙香豆素等抗血凝劑；5-氟尿嘧啶、絲裂霉素等抗惡性腫瘤劑等。作為本發(fā)明中的藥效成分，可以選自消炎痛、布南色林、盧拉西頓鹽酸鹽、枸櫞酸 坦度螺酮、鹽酸哌羅匹隆、氟地西泮、氟哌啶醇、鹽酸去甲替林、尼美西泮、唑尼沙胺、屈昔多 巴、鹽酸比哌立登、苯妥英、氯硝西泮、普里米酮、丙戊酸鈉、乙苯妥英、乙酰苯丁酰脲、胰酶、 西咪替丁、舒必利、吉法酯、枸櫞酸莫沙必利、鹽酸麻黃堿、枸櫞酸噴托維林、鹽酸阿羅洛爾、 阿拉普利、苯磺酸氨氯地平、加替沙星、帕氟沙星、吡哌酸三水合物、格列齊特、米格列醇、那 尼司他、依替膦酸鈉、別嘌呤醇等中。以上舉出的藥效成分，只要藥學(xué)上接受，則也可以是上述記載之外的鹽或游離體 的形態(tài)。此外，也可以是醇合物等溶劑合物、或水合物等形態(tài)。本說(shuō)明書(shū)中的藥效成分的配 合比例中，也包含上述藥效成分中所含的鹽、溶劑合物的溶劑、和/或水合物的水分。進(jìn)一 步地，以上舉出的藥效成分可以單獨(dú)使用，或者也可以?xún)煞N以上組合使用。此外，也可以使 用藥效成分的苦味等不舒服味道經(jīng)遮蔽處理得到的物質(zhì)。作為遮蔽的例子，可舉出藥效成 分的被覆。本說(shuō)明書(shū)中，被覆是指將藥效成分表面的全部或一部分用被覆成分覆蓋。作為用 于進(jìn)行被覆的裝置，可舉出一般的流化床造粒機(jī)(包含轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒機(jī)、Wurster型流化 床造粒機(jī)等)，但為了抑制工序中粒子的粗大化，優(yōu)選具備來(lái)自側(cè)面的強(qiáng)制循環(huán)裝置的、對(duì) Wurster法進(jìn)行了改良的流化床造粒機(jī)(例如，POffREX社制造SPC等)或帶有整粒破碎機(jī) 構(gòu)(篩·葉輪方式或葉片·定子方式、十字螺桿、塊軋碎機(jī)等)的復(fù)合型流化床造粒機(jī)(例 如、POWREX社制造微粒包衣 造粒裝置SFP-Ol等)、旋轉(zhuǎn)流化床造粒機(jī)(例如、奈良機(jī)械制 作所制造0MNITECS等)。作為用于進(jìn)行噴霧干燥的裝置，可以使用一般的噴霧干燥機(jī)(大 川原制作所制造、大川原化工機(jī)制、YAMATO社制造、Niro社制造等)。與糖醇產(chǎn)生配合變化的物質(zhì)用于口腔內(nèi)崩解片時(shí)，有可能在片劑內(nèi)產(chǎn)生雜質(zhì)，糖 醇并不必須的本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片不會(huì)產(chǎn)生這種配合變化，即使是該物質(zhì)也可以作為藥 效成分或添加劑而有效地使用。例如，具有羧基的藥物有可能與糖醇引起脫水反應(yīng)而生成 雜質(zhì)，但本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片的情形中，由于糖醇并不必須，故不會(huì)產(chǎn)生這類(lèi)脫水反應(yīng)。此外，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片與以前的以糖醇為主體的口腔內(nèi)崩解片相比，由于以低壓片 壓力來(lái)進(jìn)行壓片也可獲得適度的硬度，故在將被膜容易被壓片時(shí)的壓力破壞的被覆藥物用 作藥效成分時(shí)也有效。作為藥效成分的配合比例，從硬度和崩解時(shí)間的觀點(diǎn)出發(fā)，相對(duì)于片劑總重量通 常為0. 01 60重量％，優(yōu)選0. 01 50重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0. 01 25重量％，特別優(yōu)選 0. 01 10重量％。添加劑本發(fā)明的片劑進(jìn)一步地可根據(jù)需要含有片劑制備中一般所使用的各種添加劑?？?以在不損害本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片的崩解性或成形性的范圍內(nèi)，使用該添加劑，作為添加 劑的配合比例，通常為0. 01 40重量％，優(yōu)選0. 01 20重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0. 01 10
重量％。 作為添加劑，可舉出例如賦形劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑·矯臭劑、香料、流化 齊U、抗靜電劑、著色劑、包衣劑。此外，除了天然淀粉類(lèi)之外，還可以加入不影響本發(fā)明效果 的崩解劑作為添加劑。上述添加劑可以單獨(dú)使用，或者也可以按任意比例將兩種以上混合使用。作為上述賦形劑，可舉出例如木糖醇、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖、白糖、乳糖水合 物、硫酸鈣、碳酸鈣。作為上述粘合劑，可舉出例如阿拉伯膠、阿拉伯膠粉末、部分α化淀粉、明膠、瓊 月旨、糊精、普魯蘭多糖、聚維酮、聚乙烯醇、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲纖維素、羧 甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。作為上述甜味劑，可舉出例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸鉀、果糖、還原麥芽糖糖稀、 甘草酸二鉀、糖精、糖精鈉、三氯蔗糖、甜菊糖、甜味蛋白。作為上述矯味劑·矯臭劑，可舉出例如天冬氨酸鈉、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷 酰胺、谷氨酸精氨酸、谷氨酸鹽酸鹽、谷氨酸鈉等氨基酸及其鹽、己二酸、抗壞血酸、枸櫞酸、 琥珀酸、酒石酸、蘋(píng)果酸等有機(jī)酸、甘草、枸櫞酸三乙酯、?；撬帷Ⅶ匪?。作為上述香料，可舉出例如橙香精、橙油、焦糖、樟腦、桂皮油、留蘭香油、草莓香 精、巧克力香精、櫻桃香料、橙皮油、松油、薄荷油、香草香料、苦香精、水果香料、胡椒薄荷香 精、混合香料、薄荷香料、薄荷醇、檸檬粉、檸檬油、玫瑰油。作為上述流化劑，可舉出例如含水二氧化硅、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、重質(zhì)無(wú)水硅酸、氧化 鈦。作為上述抗靜電劑，可舉出例如含水二氧化硅、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、滑石。作為上述著色劑，可舉出例如食用紅色3號(hào)、食用黃色5號(hào)、食用藍(lán)色1號(hào)等食 用色素、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、褐色氧化鐵、黑氧化鐵、葉綠素銅、葉綠素銅鈉、核黃 素、粉茶末。作為上述包衣劑，可舉出例如丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基 丙烯酸氨基烷基酯共聚物、阿拉伯膠粉末、乙基纖維素、歐巴代(Opadry)、巴西棕櫚蠟、羧 基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纖維素、羧甲纖維素鈉、干燥甲基丙烯酸共聚物、硬脂醇、鯨蠟 醇、蟲(chóng)膠、明膠、羥丙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素、普魯 蘭多糖、聚維酮、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙烯醇共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯 甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、富馬酸 硬 脂酸 聚乙烯縮乙醛二乙基氨基乙酸酯 羥丙基甲基纖維素混合物、聚乙烯縮乙醛二乙基 氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯 甲基丙烯酸共聚物?？谇粌?nèi)崩解片本發(fā)明中，口腔內(nèi)崩解片意指即使無(wú)水服用也在口腔內(nèi)迅速崩解的片劑，通常意 指僅用口腔內(nèi)的唾液而在30秒以?xún)?nèi)(優(yōu)選28秒以?xún)?nèi)、進(jìn)一步優(yōu)選25秒以?xún)?nèi))崩解的片劑。 此外，作為口腔內(nèi)崩解片，在PTP取出時(shí)，可具有不產(chǎn)生破裂 殘缺程度的片劑硬度。對(duì)于 本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片，具體地，絕對(duì)硬度為l.ON/mm2以上，優(yōu)選1.5N/mm2以上，進(jìn)一步優(yōu) 選2.0N/mm2以上。應(yīng)予說(shuō)明，絕對(duì)硬度是指根據(jù)用片劑硬度計(jì)計(jì)測(cè)得到的壓裂硬度與片劑 截面積(=直徑X厚度)，如下所述地計(jì)算得到的值。絕對(duì)硬度[N/mm2]=硬度[N] + (片劑直徑[mm] X片劑厚度[mm])進(jìn)一步地，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片是即使在加濕條件下保存，硬度降低也小的口 腔內(nèi)崩解片。例如，即使在40°C相對(duì)濕度75%的條件下保存3天，絕對(duì)硬度也為1. ON/mm2 以上，優(yōu)選1. 5N/mm2以上，進(jìn)一步優(yōu)選2. ON/mm2以上。應(yīng)予說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中，作為表示加濕前的硬度被維持程度的指標(biāo)(表示加濕后 的硬度降低抑制程度的指標(biāo))，使用由下述式所示的硬度維持率。硬度維持率(％ )=加濕后的絕對(duì)硬度+加濕前的絕對(duì)硬度X 100本發(fā)明中，例如，加濕條件為40°C相對(duì)濕度75%的條件下，保存3天時(shí)，硬度維持 率通常為50%以上、優(yōu)選53%以上、進(jìn)一步優(yōu)選55%以上、最優(yōu)選60%以上。本發(fā)明中，“基本由(a)結(jié)晶纖維素、(b)磷酸氫鈣類(lèi)、(c)天然淀粉類(lèi)、(d)潤(rùn)滑 劑和(e)藥效成分構(gòu)成的口腔內(nèi)崩解片”意指，除了(a)結(jié)晶纖維素、(b)磷酸氫鈣類(lèi)、(c) 天然淀粉類(lèi)、(d)潤(rùn)滑劑和(e)藥效成分之外，在不影響本發(fā)明效果的范圍內(nèi)還可以含有上 述添加劑的口腔內(nèi)崩解片。具體地，該添加劑的配合比例通常為0. 01 40重量％，優(yōu)選 0.01 20重量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.01 10重量％。其中，該添加劑含有天然淀粉類(lèi)之外的 崩解劑時(shí)，天然淀粉類(lèi)之外的崩解劑的配合比例為0. 01 5重量％。本發(fā)明中，“粉末狀或粒狀的結(jié)晶纖維素(a)、磷酸氫鈣類(lèi)(b)和天然淀粉類(lèi)(c)” 意指，結(jié)晶纖維素(a)、磷酸氫鈣類(lèi)(b)、天然淀粉類(lèi)(c)的各成分，未與其它成分進(jìn)行造粒 地由單一成分構(gòu)成的粉末狀或粒狀的結(jié)晶纖維素(a)、磷酸氫鈣類(lèi)(b)和天然淀粉類(lèi)(c)。此外，在配藥藥房等醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)中，假想室內(nèi)環(huán)境的變化。特別地，關(guān)于濕度，在空調(diào) 不工作的時(shí)間段，藥劑有可能暴露于天氣氣候的影響所致的加濕環(huán)境下。在這種狀況下的醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)中，期望創(chuàng)造出從PTP包裝或藥劑盒取出后，也可維持 片劑物性的口腔內(nèi)崩解片，因此，期望不僅“加濕后硬度”滿(mǎn)足一定的基準(zhǔn)，還期望加濕所致 的變化少，即“硬度維持率”高。“硬度維持率”低則意味著加濕時(shí)片劑內(nèi)部環(huán)境的變化大， 容易成為片劑的破裂 殘缺產(chǎn)生的原因。此外，即使在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)的工作時(shí)間之外暴露于加濕環(huán)境下，通過(guò)在工作時(shí)間內(nèi)將 濕度控制到較低的狀態(tài)，只要硬度恢復(fù)，則在利用片劑分包機(jī)的一包化作業(yè)中難以產(chǎn)生破 裂 殘缺，基本不成為問(wèn)題。本發(fā)明中，例如、加濕條件為重復(fù)加濕與干燥的循環(huán)保存(25°C相對(duì)濕度75%的 條件下3天、25 °C相對(duì)濕度11%的條件下1天、25°C相對(duì)濕度75%的條件下3天、25°C相
10對(duì)濕度11 %的條件下1天)時(shí)的硬度維持率優(yōu)選70 %以上，進(jìn)一步優(yōu)選75 %以上，最優(yōu)選 80%以上。本發(fā)明的特征在于，不僅加濕前，在加濕后也具有高片劑硬度和適度的崩解時(shí)間， 且加濕前與加濕后的片劑硬度的差異小，即硬度維持率高。具體地，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片 為滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬度為l.ON/mm2以上，加濕前和加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間在 30秒以?xún)?nèi)，硬度維持率為50%以上的基準(zhǔn)的口腔內(nèi)崩解片。更優(yōu)選為滿(mǎn)足加濕前和加濕 后的絕對(duì)硬度為1. 5N/mm2以上、加濕前和加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)，硬度維持 率為55%以上的基準(zhǔn)的口腔內(nèi)崩解片。進(jìn)一步優(yōu)選為滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬度為 2. ON/mm2以上、加濕前和加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間在28秒以?xún)?nèi)，硬度維持率為60%以上的 基準(zhǔn)的口腔內(nèi)崩解片。最優(yōu)選為滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬度為2. ON/mm2以上、加濕前 和加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間在25秒以?xún)?nèi)，硬度維持率為60 %以上的基準(zhǔn)的口腔內(nèi)崩解片。 作為上述加濕條件，可舉出例如在40°C相對(duì)濕度75%的條件下保存3天。 對(duì)于制備本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片的方法沒(méi)有特別限定，可為任意方法。例如，可以 將結(jié)晶纖維素、磷酸氫鈣類(lèi)、天然淀粉類(lèi)、任意的藥效成分、潤(rùn)滑劑、和根據(jù)需要的添加劑混 合，之后，通過(guò)直接壓縮成形(即、直接壓片)得到片劑。具體地，可舉出在混合粉末狀或粒 狀的結(jié)晶纖維素(a)、磷酸氫鈣類(lèi)(b)和天然淀粉類(lèi)(C)、以及藥效成分(e)而得的組合物 中添加潤(rùn)滑劑(d)并進(jìn)行壓縮成形的方法。藥效成分(e)可以以苦味遮蔽、緩釋化等藥物 的控釋、藥物的穩(wěn)定化、和制備性的改善(例如，流動(dòng)性的改善、混合性的改善、壓片障礙的 防止)等為目的，利用本身公知的方法進(jìn)行被覆而使用。使用的各成分具有凝集性，或結(jié)晶 大等，藥效成分的含量均一性受到阻礙時(shí)，可以將各片劑成分在混合前或混合后利用粉碎 等手法，調(diào)整為能夠保證含量均一性的粒徑。此外，根據(jù)需要，也可以用粘合劑對(duì)混合物進(jìn) 行造粒后，進(jìn)行壓縮成形。一般地，制作片劑之際，考慮藥物的穩(wěn)定性，以降低片劑水分值的方式制備的情況 居多。本發(fā)明中，剛壓片后的片劑的水分值增高時(shí)，則可見(jiàn)片劑的硬度維持率可較高維持的 傾向。壓片后的片劑的水分值沒(méi)有特別限定，但作為水分活性值，優(yōu)選0. 3 0. 9aw,更優(yōu)選 0.6 0.8aw。此處所說(shuō)的水分活性值是指，放入了組合物的密閉容器的水蒸氣壓(P)與該 溫度下的純水的蒸汽壓(Ptl)的比，故表示為下式。水分活性值=P+ P0水分活性值可以通過(guò)例如便攜式水分活性計(jì)(DECAGON制造、Pawkit)等裝置來(lái)測(cè) 定。為了對(duì)剛壓片后的片劑的水分值進(jìn)行調(diào)整，可以在進(jìn)行壓縮成形的工序以前加入對(duì)組 合物進(jìn)行加濕的工序。對(duì)于片劑的成形方法沒(méi)有特別限定，可以使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、單沖壓片機(jī)或液壓 壓機(jī)等的壓縮成形法。壓縮成形壓力只要是能賦予片劑充分強(qiáng)度的程度，則沒(méi)有特別限定。本發(fā)明中所得片劑的形狀沒(méi)有特別限定，可以是圓形片、圓形R片、圓角方片(円 形t 角錠)或各種異形片等任意的形狀，也可以制為分割片。本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片可通過(guò)將原料混合后直接壓片，或者造粒等簡(jiǎn)便的方法制 備，由于不需噴霧干燥等特殊的工序，故在制備的操作方面簡(jiǎn)便，在制備成本方面具有經(jīng)濟(jì) 性。[實(shí)施例]
以下，列舉實(shí)施例和比較例，進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受它們的限定。本實(shí)施例中，無(wú)水磷酸氫鈣、玉米淀粉、硬脂酸鎂、羧甲纖維素若無(wú)特別明示，則使 用以下物質(zhì)。無(wú)水磷酸氫鈣(GS 協(xié)和化學(xué)社制造)、硬脂酸鎂(輕質(zhì)、植物性太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)社 制造)、玉米淀粉(Corn Starch(XX16)ff日本食品化工社制造)、羧甲纖維素(NS-300 五德 藥品社制造)。結(jié)晶纖維素使用如下述各種標(biāo)準(zhǔn)松密度的結(jié)晶纖維素，且以下實(shí)施例中記載了其 商品名。CEOLUS PH-101 (0. 29g/cm3)、CE0LUSPH-102 (0. 30g/cm3)、CEOLUS PH-301 (0. 41g/ cm3)、CE0LUSPH-302 (0. 43g/cm3)、CEOLUS KG-802 (0. 21g/cm3) ,CE0LUSPH-F20J(0. 23g/cm3) (均為旭化成Chemicals社制造。括弧內(nèi)的數(shù)字表示標(biāo)準(zhǔn)松密度。)。此外，片劑壓片之際使用的液壓壓機(jī)使用簡(jiǎn)易成形機(jī)TB-20H(NPa SYSTEM社制 造)。實(shí)施例和比較例中所得的片劑的片劑硬度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間以下述試驗(yàn)方法測(cè)定。片劑硬度使用片劑硬度計(jì)(TH-203MP 富山產(chǎn)業(yè)制造)，測(cè)定在直徑方向上壓壞 所需要的力。使用片劑硬度計(jì)計(jì)測(cè)得到的壓裂硬度的值，通過(guò)下式計(jì)算絕對(duì)硬度。絕對(duì)硬度[N/mm2]=硬度[N] + (片劑直徑[mm] X片劑厚度[mm])口腔內(nèi)崩解時(shí)間測(cè)定將片劑含在口腔內(nèi)直到片劑完全崩解的時(shí)間。試驗(yàn)后吐出 內(nèi)容物，用清水將口腔內(nèi)洗凈。比較例1〈不含崩解劑的配方〉以表1所示比例混合結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和硬脂酸鎂。對(duì) 所得混合物使用液壓壓機(jī)制作片劑(壓片條件壓片壓力6kN、120mg/片、直徑7mm、圓角方 片)。[表1]表1不含崩解劑的配方配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表2。加濕前的片劑，硬度l.ON/mm2以上、崩解時(shí)間30秒以?xún)?nèi)，為良好，與之相對(duì)，加濕后的片劑，口腔內(nèi)崩解時(shí)間超過(guò)100秒，未能維持良好的崩解性。[表 2]表2不含崩解劑的配方的比較 實(shí)施例1和比較例2〈崩解劑的種類(lèi)(1)>以表3所示比例混合結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和各崩解劑，在 混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)制作片劑(壓片條 件壓片壓力6kN、120mg/片、直徑7mm、圓角方片)。作為崩解劑，使用玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮(Kollidon CL :BASFJAPAN社制造)、羧甲 纖維素、羧甲基淀粉鈉(EXPL0TAB 木村產(chǎn)業(yè)社制造)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDiSol 五協(xié) 產(chǎn)業(yè)社制造)、羧甲纖維素鈣(ECG-505 五德藥品社制造)、低取代度羥丙基纖維素(LH-11 信越化學(xué)工業(yè)社制造)。[表 3]表3崩解劑的種類(lèi)配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表4。添加玉米淀粉作為崩解劑時(shí)，對(duì)于加濕前和加濕后，絕對(duì)硬度為1. ON/mm2以上、且 口腔內(nèi)崩解時(shí)間維持于30秒以?xún)?nèi)，硬度維持率可較高地維持在50%以上(實(shí)施例1)。另一方面，使用其它的崩解劑時(shí)，并無(wú)滿(mǎn)足以下全部基準(zhǔn)者加濕前和加濕后的絕 對(duì)硬度為1. ON/mm2以上、加濕前和加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬度維持率為 50%以上。[表 4]表4崩解劑的種類(lèi)的比較 實(shí)施例2和比較例3〈崩解劑的種類(lèi)(2)>以表5所示比例混合結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和各崩解劑，在 混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)制作片劑(壓片條 件壓片壓力6kN、120mg/片、直徑7mm、圓角方片)。作為崩解劑，使用玉米淀粉或羧甲纖維素。為了比較而未使用崩解劑時(shí)也同樣地 制作片劑。[表 5]表5玉米淀粉的效果配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下規(guī)定期間加濕后，測(cè)定片 劑硬度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表6。添加玉米淀粉時(shí)，即使14天加濕后，仍為良好絕對(duì)硬度為1. ON/mm2以上、口腔內(nèi) 崩解時(shí)間維持在30秒以?xún)?nèi)，硬度維持率為50%以上。另一方面，添加羧甲纖維素時(shí)，3天加濕后，硬度維持率就已經(jīng)低于50%，加濕所 致的片劑物性的變化大。若加濕保存延長(zhǎng)至14天，則硬度維持率降低至40%。此時(shí)，在片 劑表面可見(jiàn)微小但存在的凹凸。此外，不添加崩解劑時(shí)，隨著加濕期間的延長(zhǎng)，口腔內(nèi)崩解 時(shí)間延遲，14天加濕后，口腔內(nèi)崩解時(shí)間顯著減慢至115秒。崩解劑為天然淀粉類(lèi)的本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片與崩解劑為羧甲纖維素的口腔內(nèi) 崩解片相比，在可維持加濕條件下保存后的硬度方面優(yōu)異。[表 6]表6玉米淀粉的效果的比較 (保存條件40°C相對(duì)濕度75% )
16 在配藥藥房等中，假想工作時(shí)間內(nèi)外的濕度變化。因此，將實(shí)施例2和比較例3-1 中制作的片劑，在25°C下循環(huán)保存(相對(duì)濕度75%下3天、之后相對(duì)濕度11%下1天的循 環(huán)重復(fù)2次)。測(cè)定保存前和保存后的片劑硬度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表7。添加玉米淀粉時(shí)，硬度維持率為95%，硬度基本不降低。另一方面，添加羧甲纖維 素時(shí)，硬度降低30%以上。[表 7]表7玉米淀粉的效果的比較 (25°C循環(huán)保存) 循環(huán)保存條件25°C相對(duì)濕度75% 3天一25°C相對(duì)濕度11% 1天一25°C相對(duì)濕度75% 3天 —25 °C相對(duì)濕度11% 1天由以上結(jié)果可知，添加玉米淀粉時(shí)，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)即使暴露于加濕環(huán)境，只要之后變 為低濕度環(huán)境，則可恢復(fù)到接近于加濕前的硬度。實(shí)施例3和比較例4<天然淀粉類(lèi)的種類(lèi)>以表8所示比例混合結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和各淀粉類(lèi)，在 混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)制作片劑(壓片條 件壓片壓力馬鈴薯淀粉(4kN)、馬鈴薯淀粉之外(6kN)、120mg/片、直徑7mm、圓角方片)。淀粉類(lèi)使用玉米淀粉、小麥淀粉(松谷菊松谷化學(xué)工業(yè)社制造)、稻米淀粉(粳 米淀粉島田化學(xué)工業(yè)社制造)、馬鈴薯淀粉(松谷* 松谷化學(xué)工業(yè)社制造)、a化 淀粉(AMICOL C 日淀化學(xué)社制造)、部分a化淀粉(Starch 1500 日本Colorcon社制造)。[表 8]表8天然淀粉類(lèi)的種類(lèi) 配方比(重量％ )
18 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表9。添加小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉作為崩解劑 時(shí)，由于滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬度為l.ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、 硬度維持率為50%以上的基準(zhǔn)，故發(fā)揮與玉米淀粉相同的效果。另一方面，添加AMICOL C或Starch 1500的加工淀粉時(shí)，不能抑制加濕后的崩解 延遲，口腔內(nèi)崩解時(shí)間超過(guò)30秒。[表 9]表9天然淀粉類(lèi)的種類(lèi)的比較 實(shí)施例4<結(jié)晶纖維素的種類(lèi)>以表10所示比例混合各種結(jié)晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉，在混合粉末中 加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)制作片劑(壓片條件壓片壓力 CEOLUS KG-802 和 PH-F20J (4kN)，CEOLUS KG-802 和 PH-F20J 之外(6kN)，120mg/片、直徑 7mm、圓角方片)。[表10]表10結(jié)晶纖維素的種類(lèi) 配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表11。任一使用結(jié)晶纖維素的情形，均滿(mǎn)足加濕前和加 濕后的絕對(duì)硬度為l.ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、和硬度維持率為50%以上 的條件。從加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選CEOLUS PH-101 (0. 29g/cm3)、CE0LUS PH-102 (0. 30g/cm3)、CE0LUSPH-301 (0. 41g/cm3)、CEOLUS PH-302 (0. 43g/cm3)，這些結(jié)晶纖 維素的松密度為0. 29 0. 43g/cm3。[表11]表11結(jié)晶纖維素的種類(lèi)的比較 ()內(nèi)表示結(jié)晶纖維素的松密度。實(shí)施例5<潤(rùn)滑劑的種類(lèi)>以表12所示比例混合結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉， 在混合粉末中加入潤(rùn)滑劑并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)，以壓片壓力6kN，制 作每1片120mg、直徑7mm、圓角方片。潤(rùn)滑劑使用硬脂酸(硬脂酸酸A 日本精化社制造)、 硬脂酸鈣(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)社制造)、硬酯酰富馬酸鈉(PROVE 木村產(chǎn)業(yè)社制造)、滑石(林 化成社制造)、輕質(zhì)無(wú)水硅酸(AER0SIL 200 日本AER0SIL社制造)。[表12]表12潤(rùn)滑劑的種類(lèi) 配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表13。使用任一潤(rùn)滑劑時(shí)，均滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕 對(duì)硬度、口腔內(nèi)崩解時(shí)間、和硬度維持率的全部基準(zhǔn)，與潤(rùn)滑劑的種類(lèi)無(wú)關(guān)地發(fā)揮相同的效 果。[表13]表13潤(rùn)滑劑的種類(lèi)的比較 實(shí)施例6和比較例5<無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例>以表14所示比例混合結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉， 在混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)，以壓片壓力6kN， 制作每1片120mg、直徑7mm、圓角方片。[表14]表14無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例 配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表15。無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例為30 60重量％時(shí)，滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬度 為l.ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬度維持率為50%以上的基準(zhǔn)，得到良好 的片劑。無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例為20重量％時(shí)，以及70重量％以上時(shí)，加濕后的絕對(duì)硬 度和硬度維持率滿(mǎn)足基準(zhǔn)，但加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間超過(guò)30秒，不滿(mǎn)足基準(zhǔn)。[表 15]表15無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例的比較 ()內(nèi)表示無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例。實(shí)施例7和比較例6<玉米淀粉的配合比例>以表16所示比例混合作為藥效成分的乙柳酰胺、結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、
25無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用 液壓壓機(jī)，制作每1片120mg、直徑7mm、圓角方片。壓片壓力在玉米淀粉的配合比例為1 3重量％時(shí)定為4kN、玉米淀粉的配合比例為5 20重量％時(shí)定為6kN、玉米淀粉的配合比 例為25 40重量％時(shí)定為10kN。[表16]表16玉米淀粉的配合比例 配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表17。玉米淀粉的配合比例在片劑中為3 40重量％的范圍內(nèi)，則滿(mǎn)足加濕前和加濕后 的絕對(duì)硬度為1. ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬度維持率為50%以上的基 準(zhǔn)，可得到良好的片劑。玉米淀粉的配合比例為2重量％以下時(shí)，加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間 超過(guò)30秒，不滿(mǎn)足基準(zhǔn)。[表17]表17玉米淀粉的配合比例的比較 ()內(nèi)表示玉米淀粉的配合比例。實(shí)施例8和比較例7<潤(rùn)滑劑的量>以表18所示比例混合結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉， 在混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)，以壓片壓力6kN， 制作每1片120mg 122mg、直徑7mm、圓角方片。[表18]表18硬脂酸鎂的配合比例 配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表19。隨著硬脂酸鎂配合比例的增加，特別是加濕后的崩解時(shí)間延遲。硬脂酸鎂的配合 比例在0. 01 1. 8重量％的范圍內(nèi)，則滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬度為1. ON/mm2以上、 口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬度維持率為50%以上的基準(zhǔn)，得到良好的片劑。硬脂酸鎂 的配合比例為2重量％以上時(shí)，加濕后的硬度降低小，但加濕后的崩解時(shí)間延遲，口腔內(nèi)崩 解時(shí)間超過(guò)30秒。[表19]表19硬脂酸鎂的配合比例的比較 ()內(nèi)表示硬脂酸鎂的配合比例。實(shí)施例9和比較例8〈藥效成分的配合比例(1)>以表20所示比例混合乙柳酰胺、結(jié)晶纖維素(CEOLUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和 玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)，制作每 1片120mg、直徑7mm、圓角方片。壓片壓力在乙柳酰胺的配合比例為0. 01 50重量％時(shí)定 為6kN，在乙柳酰胺的配合比例為60重量％以上時(shí)定為4kN。除了藥效成分，使成分的配方比率恒定，使藥效成分在0. 01 70重量％間變動(dòng)。[表 20]表20藥效成分的配合比例 配方比(重量％ )
29 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表21。乙柳酰胺的配合比例在0. 01 60重量％的范圍內(nèi)，則滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕 對(duì)硬度為l.ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬度維持率為50%以上的基準(zhǔn)，得 到良好的片劑。乙柳酰胺的配合比例為70重量％以上時(shí)，加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間超過(guò)30 秒，不滿(mǎn)足基準(zhǔn)。從以上結(jié)果可以確認(rèn)，相對(duì)于片劑總重量即使添加藥效成分的乙柳酰胺60重 量％，也發(fā)揮本發(fā)明的效果。[表 21]表21藥效成分的配合比例的比較 ()內(nèi)表示乙柳酰胺的配合比例。實(shí)施例10和比較例9〈藥效成分的配合比例(2)>以表22所示比例混合乙柳酰胺、結(jié)晶纖維素(CEOLUS ΡΗ-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和 玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)，以壓片 壓力6kN，制作每1片120mg、直徑7mm、圓角方片。無(wú)水磷酸氫鈣的配合比例定為除了藥效成分的片劑成分合計(jì)量的40%。[表22]表22藥效成分的配合比例 配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表23。乙柳酰胺的配合比例在0 50重量％的范圍內(nèi)，則滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬 度為1. ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬度維持率為50%以上的基準(zhǔn)，得到良 好的片劑。乙柳酰胺的配合比例為70重量％以上時(shí)，加濕后的口腔內(nèi)崩解時(shí)間超過(guò)30秒， 不滿(mǎn)足基準(zhǔn)。從以上結(jié)果可以確認(rèn)，藥效成分的乙柳酰胺即使加入片劑總重量的50重量％，也 發(fā)揮本發(fā)明的效果。此外，對(duì)于實(shí)施例10-1 10-5的加濕前和加濕后的片劑，未感覺(jué)發(fā)澀或發(fā)干，有 良好的服用性。進(jìn)一步地，未見(jiàn)加濕所致的片劑表面的凹凸等性狀變化。[表 23]表23藥效成分的配合比例的比較 實(shí)施例11<藥效成分的種類(lèi)>以表24所示比例混合藥效成分、結(jié)晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉，在混合 粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混合物使用液壓壓機(jī)，制作每1片120mg、直徑 7mm、圓角方片。壓片壓力定為對(duì)乙酰氨基酚15kN、對(duì)乙酰氨基酚之外6kN。藥效成分使用 枸櫞酸莫沙必利· 二水合物(大日本住友制藥社制造)、抗壞血酸(NACALAI TESQUE社制 造)、消炎痛粉碎品(大日本住友制藥社制造)、對(duì)乙酰氨基酚粉碎品(山本工業(yè)社制造平 均粒徑17. 7 μ m)。[表 24]表24藥效成分的種類(lèi) 配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表25。含有枸櫞酸莫沙必利· 二水合物、抗壞血酸、消炎痛、對(duì)乙酰氨基酚作為藥效成分 時(shí)，也滿(mǎn)足加濕前和加濕后的絕對(duì)硬度為1. ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬 度維持率為50%以上的基準(zhǔn)，得到良好的片劑。從以上結(jié)果可以確認(rèn)，與藥效成分的種類(lèi)無(wú)關(guān)，本發(fā)明中的口腔內(nèi)崩解片的效果 得到發(fā)揮。[表 25]表25藥效成分的種類(lèi)的比較 實(shí)施例12含藥效成分的粒子的制備1)含對(duì)乙酰氨基酚的粒子對(duì)對(duì)乙酰氨基酚實(shí)施包衣，以達(dá)到被膜量10%，制為含對(duì)乙酰氨基酚的粒子。被膜 成分使用Aquacoat (旭化成Chemicals社制造)、三醋精、和甘露糖醇為100 25 50重 量％的被膜成分。2)含枸櫞酸莫沙必利的粒子向精制水567g中加入聚山梨醇酯80(日本藥典聚山梨醇酯80 (HX)日本油脂株式會(huì)社制造)31. 5g，充分混和后，加入滑石(林化成株式會(huì)社制造)73. 5g、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉(Ac-Di-Sol =FMCBioPolymer社制造)52. 5g，并充分?jǐn)嚢?第1液)。與之分別地， 將氫氧化鈉溶解于精制水67. 65g中得到的溶液緩緩加入甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(POLYQUID PA-30S:三洋化成工業(yè)株式會(huì)社制造)705g中，并進(jìn)行攪拌(第2液)。向第1液中加入第 2液以懸濁，用177 μ m開(kāi)口直徑的篩網(wǎng)，過(guò)篩，制為被覆包衣分散液。將枸櫞酸莫沙必利· 二水合物346. 5g與輕質(zhì)無(wú)水硅酸(AER0SIL200 日本 AER0SIL株式會(huì)社制造)3. 5g用500 μ m開(kāi)口直徑的篩網(wǎng)過(guò)篩，并在聚乙烯袋內(nèi)充分混合，配 制含藥物的組合物后，放入帶有強(qiáng)制循環(huán)裝置的Wurster型流化床造粒機(jī)(改良Wurster 型流化床造粒機(jī)、MP-01SPC、株式會(huì)社POWREX制)，將上述的被覆包衣分散液噴霧。噴霧 時(shí)，保持給氣溫度約80 90°C、排氣溫度約26 30°C，以底噴方式，在噴霧液流量10 12g/分、噴氣流量80L/分、噴氣壓力0. 2 0. 3MPa、側(cè)氣壓力0. 2 0. 25MPa、給氣風(fēng)量約 0. 30 0. 55m3/分條件下進(jìn)行制備。在被覆包衣分散液的噴霧量為約1306g的時(shí)刻終止包 衣，進(jìn)行干燥直到排氣溫度達(dá)到42°C。將所得的粒子用32孔(開(kāi)孔500μπι)的篩子過(guò)篩， 得到平均粒徑為約98 μ m的含藥物粒子。以表26所示比例混合以上述方法制備的含藥效成分的粒子、結(jié)晶纖維素(CE0LUS PH-101)、無(wú)水磷酸氫鈣和玉米淀粉，在混合粉末中加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合。對(duì)所得混 合物使用液壓壓機(jī)，以壓片壓力6kN，制作每1片120mg、直徑7mm、圓角方片。[表 26] 表26藥效成分的種類(lèi)配方比(重量％ ) 使用所得片劑，在加濕前和40°C相對(duì)濕度75%的條件下加濕3天后，測(cè)定片劑硬 度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，所得結(jié)果示于表27。藥效成分為含枸櫞酸莫沙必利的粒子、和含對(duì)乙酰氨基酚的粒子時(shí)，也滿(mǎn)足加濕 前和加濕后的絕對(duì)硬度為l.ON/mm2以上、口腔內(nèi)崩解時(shí)間在30秒以?xún)?nèi)、硬度維持率為50% 以上的基準(zhǔn)，得到良好的片劑。從以上結(jié)果可以確認(rèn)，即使使用含有藥效成分的粒子，也發(fā)揮本發(fā)明中的口腔內(nèi) 崩解片用組合物的效果。[表 27]表27藥效成分的種類(lèi)的比較 產(chǎn)業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可提供不僅加濕前而且加濕后也兼具高片劑硬度與適度的崩解時(shí)間 的口腔內(nèi)崩解片。該申請(qǐng)以在日本申請(qǐng)的日本特愿2007-302284為基礎(chǔ)，其內(nèi)容全部包含于本說(shuō)明書(shū)中。
權(quán)利要求
口腔內(nèi)崩解片，其是含有(a)結(jié)晶纖維素、(b)磷酸氫鈣類(lèi)、(c)天然淀粉類(lèi)和(d)潤(rùn)滑劑的口腔內(nèi)崩解片，其中，相對(duì)于該崩解片100重量％的配合比例為(a)9～60重量％、(b)16～60重量％、(c)3～40重量％和(d)0.01～1.8重量％。
2.權(quán)利要求1所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，結(jié)晶纖維素(a)的配合比例為9 53重 量％，天然淀粉類(lèi)(c)的配合比例為3 30重量％。
3.權(quán)利要求1或2所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，進(jìn)一步地以0.01 60重量％的配合比 例含有藥效成分(e)。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，進(jìn)一步地含有選自賦形劑、粘合劑、 甜味劑、矯味劑 矯臭劑、香料、流化劑、抗靜電劑、著色劑和包衣劑中的一種以上的添加劑。
5.權(quán)利要求3或4所述的口腔內(nèi)崩解片，其基本由結(jié)晶纖維素(a)、磷酸氫鈣類(lèi)(b)、天 然淀粉類(lèi)(c)、潤(rùn)滑劑(d)和藥效成分(e)構(gòu)成。
6.權(quán)利要求3所述的口腔內(nèi)崩解片，其通過(guò)在混合粉末狀或粒狀的結(jié)晶纖維素(a)、磷 酸氫鈣類(lèi)(b)和天然淀粉類(lèi)(c)、以及藥效成分(e)而得的組合物中添加潤(rùn)滑劑(d)并進(jìn)行 壓縮成形而得。
7.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其通過(guò)以直接壓片進(jìn)行壓縮成形而 制備。
8.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，結(jié)晶纖維素(a)的配合比例為20 53重量％。
9.權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，磷酸氫鈣類(lèi)(b)的配合比例為30 60重量％。
10.權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，天然淀粉類(lèi)(c)的配合比例為9 30重量％。
11.權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，潤(rùn)滑劑(d)的配合比例為 0. 01 1. 0重量％。
12.權(quán)利要求4所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，上述添加劑的配合比例為0.01 40重量％。
13.權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，天然淀粉類(lèi)(c)為選自玉米 淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉和馬鈴薯淀粉中的至少一種。
14.權(quán)利要求13所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，天然淀粉類(lèi)(c)為玉米淀粉。
15.權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，潤(rùn)滑劑(d)為選自硬脂酸、 硬脂酸鈣、硬酯酰富馬酸鈉、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂中的至少一種。
16.權(quán)利要求15所述的口腔內(nèi)崩解片，其中，潤(rùn)滑劑(d)為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明提供兼具適度的片劑硬度和口腔內(nèi)的快速崩解性、且在加濕條件下保存硬度下降也小、可維持良好的口腔內(nèi)崩解性的口腔內(nèi)崩解片。本發(fā)明涉及口腔內(nèi)崩解片，其是含有(a)結(jié)晶纖維素、(b)磷酸氫鈣類(lèi)、(c)天然淀粉類(lèi)和(d)潤(rùn)滑劑的口腔內(nèi)崩解片，其中，相對(duì)于該崩解片100重量％的配合比例為(a)9～60重量％、(b)16～60重量％、(c)3～40重量％和(d)0.01～1.8重量％。
文檔編號(hào)A61K47/12GK101868228SQ20088011731
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月21日
發(fā)明者池田友紀(jì), 落合康 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社