專利名稱：5-[(3，3，3-三氟-2-羥基-1-芳基丙基)氨基]-1h-喹啉-2-酮、它們的制備方法和它們作為 ...的制作方法
5- [ (3，3，3-三氟-2-羥基-1 -芳基丙基)氨基]-1 H-喹 啉-2-酮、它們的制備方法和它們作為抗炎藥的用途本發(fā)明涉及式I的化合物、它們的制備方法和它們作為抗炎藥的用途。
最常見的抗炎藥仍是糖皮質(zhì)激素(GC)，它們是具有甾體結(jié)構(gòu)的小分子，無論是內(nèi) 源性的如皮質(zhì)醇，還是合成的如地塞米松等，它們與糖皮質(zhì)激素受體(GR)相互作用。然而， 施用高效GC，特別是在長期治療過程中，導(dǎo)致出現(xiàn)不期望的作用。許多這些作用是嚴(yán)重的 并且有時(shí)是不可逆的，諸如糖尿病、骨質(zhì)疏松、皮膚和肌肉萎縮、青光眼(SchScke等，2002 Pharmacol. &Therapeutics (2002) 96(1) :23-43,Miner ^A, 2005 Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14 (12) : 1527-1545.)。GC有效地抑制給藥部位的促炎細(xì)胞因子和趨化因子， 然而，它們僅引起有限的全身效應(yīng)(0，Connel 1，2003 Clin. Ther. (2003) 25 (Supp 1. C) C42-60 ;Welker 等人 Int. Arch. Allergy Immunol. (1996) 109(2) :110_115，1996，Gunther 等人，1998. Skin Pharmacol. Appl Skin Physiol. (1998) 11(1) :35_42)。雖然局部活性的 GC似乎是理想的抗炎藥，但是，由于局部副作用和在嚴(yán)重的疾病狀態(tài)中效力不夠，它們的應(yīng) 用受到限制。因此，醫(yī)療上非常需要具有類似于市售GC的抗炎/免疫調(diào)節(jié)活性并且較不可能產(chǎn) 生不期望的作用的新型化合物。從現(xiàn)有技術(shù)DE 100 38 639和WO 02/10143已知具有下列通式的抗炎藥 其中Ar基團(tuán)包括苯酞、硫代苯酞、苯并嗯嗪酮或2，3_ 二氮雜萘酮 (phthalazinone)。在實(shí)驗(yàn)中，這些化合物顯示出抗炎作用與不期望的代謝作用之間的分 離，并優(yōu)于以前描述的非留體糖皮質(zhì)激素或顯示至少優(yōu)良的作用。在WO 2005/035518中公開了在結(jié)構(gòu)上與本專利申請(qǐng)中描述的化合物類似的化合物。 由于制備方法，這些化合物都包含下列基團(tuán) 其中a與b之間或b與c之間的鍵可以是不飽和的，因此所述化合物必定含有選 自-CH2-CH(CH3)2、-CH = C(CH3)2或-CH2-C(CH3) = CH2的基團(tuán)。本申請(qǐng)明確放棄了這樣的 組成的化合物。盡管付出了所有努力，但仍需要改善現(xiàn)有技術(shù)的化合物對(duì)糖皮質(zhì)激素受體(GR) 相對(duì)于其他類固醇受體的選擇性以及它們的功效或效力。因此，本發(fā)明的目的是提供顯示至少上述的一個(gè)方面的改進(jìn)的化合物。已通過權(quán) 利要求的化合物實(shí)現(xiàn)了該目的。因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物

其中R1和R2相互獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、任選 取代的(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-Cltl)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或者，R1和R2 —起表示選自下列的基團(tuán)-0-(CH2) p-0-、-0-(CH2) P-CH2-、-O-CH = CH_、_ (CH2) p+2_、_NH_ (CH2) p+1、-N (C1-C3-烷 基)-(CH2)p+1 和-NH-N = CH-，其中ρ = 1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子與直接相鄰的環(huán)碳原子 連接，或者NR6R7,其中R6和R7相互獨(dú)立地表示氫、C1-C5-烷基或(CO)-(C1-C5)-烷基，R3表示氫原 子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-Cltl)-烷硫基或 (C1-C5)-全氟烷基，R4表示氫、鹵素、羥基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-全 氟烷基、氰基、硝基、NR6R7、COOR9、(CO)NR6R7 或(C1-C5-亞烷基)-0-(CO) -(C1-C5)烷基，R5表示除-CH (CH3) 2或_C (CH3) = CH2外的選自下列的基團(tuán)可任選地被部分或完全鹵化的-(C1-Cici)-烷基、-(C2-Cici)-烯基、-(C2-Cici)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C2-C8)炔基、雜環(huán)基-(C1-C8)烷基、
雜環(huán)基-(C1-C8)烯基、雜環(huán)基-(C2-C8)炔基、-R8、 R8-(C1-C8)烷基、R8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-S-(C1-Cltl)-烷基、-SO2-(C1-Cltl)-烷基、-S-R8、-SO2-R8、-CN、-Hal、-O-(C1-Cltl)-烷基、其中R6和R7具有以上定義的意義的_NR6R7、-O-R8、-OH,R8表示可任選地被1-3個(gè)羥基、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、CF3、硝基、 COCKC1-C5-烷基)或C(O)OCH2-苯基取代的芳基，或雜芳基，其中所述雜芳基可包含1-3個(gè) 雜原子并可任選地被1-3個(gè)烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-C5-烷氧基取代，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式I的化合物，其中R1和R2相互獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、任選 取代的(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-Cltl)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或者R1和R2 —起表示選自下列的基團(tuán)-0-(CH2) p-0-、-0-(CH2) P-CH2-、-O-CH = CH_、_ (CH2) p+2_、_NH_ (CH2) p+1、-N (C1-C3-烷 基)-(CH2)p+1 和-NH-N = CH-，其中p = l或2，并且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或者NR6R7,其中R6和R7相互獨(dú)立地表示氫、C1-C5-烷基或(CO) - (CrC5)-烷基，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、(C1-Cltl)-烷氧 基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R4表示氫原子、羥基、鹵素原子，R5表示除-CH (CH3) 2或-C (CH3) = CH2外的選自下列的基團(tuán)可任選地被部分或完全鹵化的-(C1-Cici)-烷基、-(C2-Cici)-烯基、-(C2-Cici)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基、
(C3-C7)環(huán)烷基-(C2-C8)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C2-C8)炔基、雜環(huán)基-(C1-C8)烷基、
雜環(huán)基-(C2-C8)烯基、雜環(huán)基-(C2-C8)炔基、-R8、R8-(C1-C8)烷基、R8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-S-(C1-Cltl)-烷基、-S-R8,-SO2-R8、-SO2-(C1-Cltl)-烷基、-CN >-Hal、-O-(C1-Cltl)-烷基、其中R6和R7具有以上定義的意義的_NR6R7、-O-R8、-OH，R8表示可任選地被1-3個(gè)烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-C5-烷氧基取代的芳基，或雜芳基，其中所述雜芳基可包含1-3個(gè)雜原子并可任選地被1-3個(gè)烷基、羥基、鹵 素、氰基或C1-C5-烷氧基取代，η表示選自1、2、3、4、5的整數(shù)，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面是權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中，R1和R2相互獨(dú) 立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、任選取代的(C1-Cltl)-烷 氧基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、或NR6R7,其中R6和R7相互獨(dú)立地表示氫、CfC5-烷基或 (CO)-(C1-C5)-烷基，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、 (C1-Cltl)-烷氧基或(C1-C5)-全氟烷基，R4表示氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、鹵素， R5表示除-CH(CH3)2或-C(CH3) = CH2外的選自下列的基團(tuán)可任選地被部分或完全鹵化 的-(C1-C10)-烷基、-(C2-C10)-烯基、-(C2-C10)-炔基、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基、-(C3-C7) 環(huán)烷基-(C2-C8)烯基、-S- (C1-C10)-烷基、-SO2- (C1-C10)-烷基、-CN、-Hal、-0- (C1-C10)-烷 基、其中R6和R7具有以上定義的意義的-NR6R7、-0H，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的 鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面是權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中，R1、! 2和R3相互獨(dú)立地是 氫、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羥基，R4是氫、C1-C3-烷基、鹵素，R5是羥基、氯、-S-CH3 、-S-CH2-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-O-CH3 或-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-N- (CH3) 2、-N- (CH2-CH3) 2，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的再一個(gè)方面是權(quán)利要求1的通式I的 化合物，其中，R1 > R2和R3相互獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羥基，R4是氫、 C1-C3-烷基、鹵素，R5 是羥基、氯、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-0-CH3、-0-CH2-CH3、-0-ch2-ch2-ch3或n-(ch3)2，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的又一個(gè)方面是權(quán)利要求1的通式i的化合物，其中，r1、! 2和r3相互獨(dú)立 地是氫、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羥基，r4是氫、cfq-烷基、鹵素，r5是羥基、氯、-s -ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2-ch3、-0-ch3 或-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3 ,以及它們的鹽、溶劑 合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面是權(quán)利要求1的通式i的化合物，其中，r1和r2相互獨(dú)立地是 氫、氟、氯、甲氧基、羥基，R3是氫、氟、氯或甲氧基，R4是氫或氟，R5是羥基、氯原子、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-O-CH3、-0-CH2-CH3或N-(CH3)2，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā) 明的再一個(gè)方面是權(quán)利要求1的通式i的化合物，其中，r1和r2相互獨(dú)立地是氫、氟、氯、甲 氧基，R3是氫、氟、氯或甲氧基，R4是氫或氟，R5是羥基、氯原子、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-0_CH3 或-O-CH2-CH3，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面是對(duì)映體純形式的權(quán)利要求1-4中至少一項(xiàng)的化合物以及 它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面是權(quán)利要求1的化合物，其選自 下列5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲基)丙 基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[2-([乙硫基]甲基)-1_ (2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基] 氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)_3，3，3_三氟_2_羥 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟_2_羥基_2_ (甲氧基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3，3，3_三氟_2_羥基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟_2_羥基_2_ (羥基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟-2-羥基-2-(羥基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮 5- {[1- (5-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{[3，3，3_三氟-2-羥基_2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}_1H-喹 啉-1-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)_3，3，3_三氟_2_羥基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(甲氧基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3，3，3_三氟-2-羥基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-羥基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的又一個(gè)方面是對(duì)映體純的權(quán)利要求1的化合物，其選自下列5-{[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲基)丙 基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[2-([乙硫基]甲基)-1_ (2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基] 氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2_氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)-3，3，3-三氟-2-羥 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(甲氧基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {[1- (5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{[3，3，3_三氟-2-羥基_2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}_1H-喹 啉-1-酮，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面是對(duì)映體純的權(quán)利要求1的化合物，其選自下列5_{(1S，2R) [1-(2_氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [2-([乙硫基]甲基)(2_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥 基丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ ([甲硫 基]甲基)丙基]氨基}_1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [1-(2_ 氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2_([乙硫基]甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羥基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ (甲氧基 甲基)丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2S)[l_(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_2_(乙氧基甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羥基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮
5- {(IS, 2S) [1-(2-氯-3-氟 ~4~ 甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ (羥基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ (羥基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_2_ (氯甲基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [3,3,3-三氟_2_羥基_2_([甲氧基甲基)_1_苯基丙基]氨 基}-lH-喹啉-1-酮5- {(1S，2R) [1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)-3，3，3-三 氟-2-羥基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟 _4_ 羥基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ (羥基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的再一個(gè)方面是對(duì)映體純的權(quán)利要求1的化合物，其選自下列5_{(1S，2R) [1-(2_氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲 基)丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [2-([乙硫基]甲基)(2_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥 基丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ ([甲硫 基]甲基)丙基]氨基}_1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2R) [1-(2_ 氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2_([乙硫基]甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羥基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ (甲氧基 甲基)丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2S)[l-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_2_(乙氧基甲基)_3，3，3_ 三 氟-2-羥基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮 5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟-2-羥基-2-(羥基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥基 _2_ (羥基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_2_ (氯甲基)_3，3，3_ 三氟 _2_ 羥 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [3,3,3-三氟_2_羥基_2_([甲氧基甲基)_1_苯基丙基]氨 基}-lH-喹啉-1-酮，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R1、! 2或R3中的至少一個(gè)不為氫的通式I的 化合物。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R1、! 2或R3中的至少一個(gè)不為氫的權(quán)利要求 1-7的通式I的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，權(quán)利要求1或權(quán)利要求1-7的R1、! 2或R3中的兩個(gè)不為氫。在再一個(gè)實(shí)施方案中，權(quán)利要求1或權(quán)利要求1-7的R1、R2或R3三個(gè)全部都不為
So在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(I)的化合物的烷基具有1-5個(gè)碳原子。在另一個(gè)方面，式(I)的化合物的烷基具有1-3個(gè)碳原子。式I的喹諾酮環(huán)可以被選自鹵素、羥基、(Q-Q) _烷基、(Q-Q)-烷氧基、 (C「C5)-烷硫基、(C「C5)-全氟烷基、氰基、硝基、NR7R8C00R9 (CO) NR7R8 或(C「C5_ 亞烷 基^-((^-(Ci-Q)烷基的基團(tuán)R4取代，優(yōu)選R4選自CfCf烷基、Ci-Cf烷氧基、羥基、鹵 素。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R4選自氫、C「C3-烷基、商素、羥基，優(yōu)選地選自氫或商素，更優(yōu) 選地選自氫、氯或氟。本發(fā)明的另一個(gè)主題是式1的化合物，其中R4是氫或氟。本發(fā)明的另一個(gè)主題是式1的化合物，其中R4是氟。更具體地，式I的化合物，其中R4是7-氟-取代基或氫，并且R1、! 2和R3中的至少 一個(gè)選自氯、氟、甲氧基、羥基，R5 選自 S-CH2-CH3、-O-CH2-CH3、-S-CH3、-0-CH3-、N(CH3) 2、-OH 和-ci。本發(fā)明的另一個(gè)方面是式I的化合物，其中R4是7-氟-取代基或氫，并且R1、R2 和 R3 中的至少一個(gè)選自氯、氟、甲氧基，R5 選自 S-CH2-CH3、-0-CH2-CH3、_S_CH3、_0_CH3、-OH 和-CI。本發(fā)明優(yōu)選的方面是實(shí)施例中公開的所有基團(tuán)的亞組合。本發(fā)明的一個(gè)方面是通式I的化合物，其中，苯基被1-3個(gè)相同的或不同的取代基 R1、! 2和R3取代。R1和R2相互獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的沁-;)-烷 基、任選取代的(Q-CJ-烷氧基、(Q-CJ-烷硫基、(Q-Q-全氟烷基、氰基、硝基，或者 R1 和 R2 — 起表示選自下列的基團(tuán)-0-(CH2)p-0-、-0-(CH2)p-CH2-、-0-CH = CH_、-(CH2) p+2-、-NH- (CH2) P+1、-N (CrC3-烷基)-(CH2) P+1 和-NH-N =，其中，p = 1 或 2，且末端氧原子和 /或碳原子和/或氮原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或者R1和R2是NR6R7，其中R6和R7相 互獨(dú)立地表示氫、Ci-Q-烷基或(COP^-Q)-烷基。第三個(gè)取代基R3表示氫原子、羥基、鹵 素原子、氰基、任選取代的(Q-Q。)-烷基、(CrC1Q)-烷氧基、(CrC1Q)-烷硫基或(CrC5)_全 氟燒基。在另一個(gè)方面，任意的其它苯基可以被選自以下的基團(tuán)取代A-Cf烷氧基、羥基 和鹵素，具體地烷氧基、羥基、氟、氯或溴。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，權(quán)利要求1-6的化合物的R5選自除_CH(CH3)2或-C(CH3) =ch2外的下列基團(tuán)可任選地被部分或完全鹵化的-(Ci-;)-烷基、-(c2-c10)-烯 基、-(c2-c1Q)-炔基、-(c3-c7)環(huán)烷基-(CfC8)烷基、-(c3-c7)環(huán)烷基-(c2-c8)烯基、-(c3-c7) 環(huán)烷基-(Ci-Q)炔基、雜環(huán)基-(Ci-Q)烷基、雜環(huán)基-(C2-C8)烯基、雜環(huán)基-(C2-C8)炔基-R8、 ^-(CrQ)烷基、r8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-s-KrCj-烷基、-sojCi-Cio)-燒 基-S-R8、-S02-R8、-CN、-Hal、_0_(CrC1(1)-烷基、_NR6R7(其中 R6 和 R7 具有以上定義的意 義)、-0-R8、-0H。在又一個(gè)方面，R5選自除-CH(CH3)2或_C(CH3) = CH2外的下列基團(tuán)可 任選地被部分或完全鹵化的_ (CrCj -烷基、-(C2-C10)-烯基、-(C2-C10)-炔基、-(c3-c7)環(huán) 烷基-(CrQ)烷基、-(c3-c7)環(huán)烷基-(c2-c8)烯基、-s-KfCi。)-烷基、-sojCi-Cio)-燒 基、-CN、-Hal、-0- (Ci-Cj -烷基、-NR6R7 (其中R6和R7具有以上定義的意義)、-0H,優(yōu)選地r5 是除-ch(ch3)2 或-c(ch3) = ch2 外的-oh、ci，-s-ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2-ch3、-o-ch
3、-0-CH2-CH3、-0-CH2-CH2-CH3、N (CH3) 2、NHCH3，最優(yōu)選地 R5 是-OH、_S_CH3、-S_CH2-CH3、-0_CH3、 -O-CH2-CH3 或 N(CH3)2。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，權(quán)利要求1-6的化合物的R5選自_(C3-C7)環(huán)烷 基-(crc8)烷基、-(c3-c7)環(huán)烷基-(c2-c8)烯基、-(c3-c7)環(huán)烷基-(crc8)炔基、雜 環(huán)基-(CfQ)烷基、雜環(huán)基-(C2-C8)烯基、雜環(huán)基-(C2-C8)炔基-R8、^-(Ci-Q)烷基、 R8- (C2-C8)烯基、R8- (C2-C8)炔基、-S- (CrCio)-烷基、-S02- (CrCio)-烷基-S-R8、_S02_R8、-C N、-Hal、-0-(C1-C1Q)-烷基、-NR6R7 (其中R6和R7具有以上定義的意義)、_0_R8和-OH。在又一個(gè)方面，權(quán)利要求1 -6的化合物的R5選自下列基團(tuán)-(C3-C7)環(huán)烷 基-(c「c8)烷基、-(c3-c7)環(huán)烷基-(c2-c8)烯基、-s- (c「c10)-烷基、-so2- (c「c10)-烷 基、-CN、-Hal、-0-(C1-C1Q)-烷基、-NR6R7(其中R6和R7具有以上定義的意義)、-0H ；優(yōu)選 地 R5 是-OH、ci, -s-ch3、-s-ch2-ch3、-S_CH2-CH2-CH3、-o_ch3、-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3、 n(ch3)2、nhch3，最優(yōu)選地 R5 是-oh、-s-ch3、-s_ch2-ch3、-o_ch3、-o_ch2-ch3 或 n(ch3)2。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及權(quán)利要求1-6的化合物，其中，R5選 自-R8、-S- (C「C10)-烷基、-S02- (C「C10)-烷基、-S-R8、-S02-R8、-CN、-Hal、-0- (C「C10)-烷 基、其中R6和R7具有權(quán)利要求1中定義的意義的_NR6R7、-0-R8或-0H。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及權(quán)利要求1-6的化合物，其中，R5選自-S-^-Cj-烷 基、-502-((1-(1(1)-烷基、-^-他1、-0-((1-(1(1)-烷基、其中R6和R7具有權(quán)利要求1中定義 的意義的-NR6R7或-0H。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及權(quán)利要求1-6的化合物，其中，R5選自-S-^-Cj-烷 基、-(HCi-C^)-烷基、其中R6和R7具有權(quán)利要求1中定義的意義的-NR6R7或-0H。本發(fā)明的一個(gè)方面是權(quán)利要求1-7的化合物，其中，R5不是-(Q-CJ-烷基 或-(c2-c1(1)-烯基。本發(fā)明的另一個(gè)方面是權(quán)利要求1-7的通式I的化合物，其中R5不是-(Q-;)-烷 基或-(c2-c1(l)-烯基，且r7r2/r3中至少兩個(gè)不是氫，或r7r2/r3都不是氫，并且R4是鹵素。 此外，本發(fā)明涉及通式I的化合物用于制備藥劑的用途以及它們用于制備治療炎性疾病的 藥劑的用途。^JL除非另有說明，術(shù)語“烷基”指直鏈的或支鏈的、取代的或未取代的鏈。例如，術(shù)語 丙基包括正丙基和異丙基，術(shù)語丁基包括正丁基、異丁基和叔丁基。所述烷基可以是直鏈或支鏈的并表示例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、或者正戊基、或2，2_ 二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。優(yōu)選甲基 或乙基。它們可以任選地被1-3個(gè)羥基、氰基、鹵素、1-3個(gè)烷氧基和/或1-3個(gè) COCKCi-C^-烷基或芐基)基團(tuán)取代。優(yōu)選羥基。取代基的總數(shù)取決于所述鏈的碳原子的數(shù) 目。通常，除了鹵素以外，取代基的數(shù)目不超過碳原子的數(shù)目，鹵素達(dá)到取代基的最大數(shù)量 時(shí)形成例如全氟化烷基。對(duì)于部分或完全氟化的Q-Q-烷基，考慮下述部分或完全氟化的基團(tuán)氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1- 二氟乙基、1，2- 二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基和五 氟乙基。對(duì)于后者，優(yōu)選三氟甲基或五氟乙基。
Ri、R2、R3和R5中的C1-C5-烷氧基可以是直鏈或支鏈的并表示甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、或者正戊氧基、2，2_ 二甲基丙氧基、2-甲 基丁氧基或3-甲基丁氧基。優(yōu)選甲氧基或乙氧基。它們可以任選地被C1-C5-烷基、氰基或 鹵素取代。C1-C5-烷硫基可以是直鏈或支鏈的并表示甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正 丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、或者正戊硫基、2，2_ 二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基 丁硫基。優(yōu)選甲硫基或乙硫基。術(shù)語鹵素原子、Hal或鹵素表示氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選氟、氯或溴原子。所述NR6R7 基團(tuán)包括例如NH2、N (H) CH3、N (CH3) 2、N (H) (CO) CH3、N (CH3) (CO) CH3、 N [ (CO) CH3] 2、N (H) CO2CH3、N (CH3) CO2CH3 或 N (CO2CH3) 2。 術(shù)語C2-C8-烯基是直鏈的或支鏈的、取代的或未被取代的鏈，包括具有E-或Z-構(gòu) 型的雙鍵的異構(gòu)體，諸如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁 -1-烯-1-基、 丁 -1-烯-2-基、丁 -2-烯-1-基、丁 -2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲 基-丙-1-烯-1-基、丁 -1-烯-3-基、丁 -3-烯-1-基。如果所述烯基位于其它兩個(gè)基團(tuán) 之間，那么術(shù)語烯基表示亞烯基，諸如亞乙烯基、亞丙-1-烯基、亞丙-2-烯基(亞烯丙基)、 亞丁 -1-烯-1-基、亞丁 -1-烯-2-基、亞丁 -2-烯-1-基、亞丁 -2-烯-2-基、2-甲基-亞 丙-2-烯-1-基、2-甲基-亞丙-1-烯-1-基、亞丁 -1-烯-3-基、亞丁 -3-烯-1-基。術(shù)語C2-C8-炔基表示直鏈或支鏈，例如-C = CH、-CH2-C = CH,-C = C-CH3、-CH (CH3) -C ξ CH,-C = C-CH2 (CH3)、“C (CH3) 2~C = CH、-C = C-CH(CH3)2^-CH(CH3) -C = C-CH3^-CH2-C = C-CH2 (CH3)， 或者，如果所述炔基位于其他兩個(gè)基團(tuán)之間時(shí)，那么術(shù)語炔基表示亞炔基，諸如-C ε C-、-CH 2-C = C-、"C = C-CHi-^-CH(CH3) -c = C-、~C = C-CH(CH3) -,-C(CH3) 2~C = C-、~C = C-C- (CH3) 2-、_CH (CH3) -C = C-CH2-、-CH2-C = C-CH (CH3)-。術(shù)語C3-C7-環(huán)烷基表示取代的或未被取代的選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基的基團(tuán)?？赡艿娜〈梢赃x自羥基、鹵素、(C1-C5)-燒基、(C1-C5)-烷氧基、 NR4R5、COO(C1-C5)-烷基、CHO、氰基。術(shù)語C3-C7-環(huán)烷基-(C1-Cltl)-烷基-表示例如-(CH2)-環(huán)烷基、-(C2H4)-環(huán)烷 基、-(C3H6)-環(huán)烷基、-(C4H8)“環(huán)烷基、“(C5H10)“環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基表示例如環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。術(shù)語C3-C7-環(huán)烷基-(C2-C8)-烯基表示例如_ (CH = CH)-環(huán)烷基、-[C (CH3)= CH]-環(huán)烷基、-[CH = C (CH3)]-環(huán)烷基、-(CH = CH-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH = CH)-環(huán)烷 基、-(CH = CH-CH2-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH = CH-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH2-CH = CH)-環(huán)烷 基、-(C(CH3) = CH-CH2)-環(huán)烷基、-(CH = C (CH3)-CH2)-環(huán)烷基，其中術(shù)語環(huán)烷基在以上已定義。術(shù)語雜環(huán)基表示例如哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩 基、咪唑烷基或吡咯烷基，其中，可以通過任意可能的環(huán)原子來連接所述雜環(huán)基。所述雜環(huán) 基可以被C1-C5-烷基(任選取代的)、羥基^C1-C5-烷氧基-、NR4R5-、鹵素、氰基-、C00R8-、 CHO-取代。如果可能，這些取代基還可以與一個(gè)自由氮原子(若有的話)連接。在該定義 中還包括N-氧化物。術(shù)語雜環(huán)基-(C1-Cltl)-烷基_表示與所述雜環(huán)基連接的如上定義的亞烷基，所述雜環(huán)基也已經(jīng)在以上定義。術(shù)語雜環(huán)基_ (C2-C8)-烯基_表示與所述雜環(huán)基連接的如上定義的亞烯基，所述雜環(huán)基也已經(jīng)在以上定義。從本發(fā)明的意義上說，術(shù)語芳基表示具有6-14個(gè)碳原子的芳香性的或部分芳香 性的碳環(huán)，例如苯基，且其還可具有稠合的第二個(gè)或第三個(gè)環(huán)，諸如萘基或蒽基。其它例子 是苯基、萘基、四氫萘基(tetralinyl)、蒽基、苯并嗯嗪酮、二氫吲哚酮、茚滿基和茚基。所述芳基可以在任意位置被一個(gè)或幾個(gè)取代基(例如1-3個(gè)取代基，所述取代基 諸如羥基、鹵素、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、cf3、硝基、coo (C1-C5-烷基或芐基)、或者 雜芳基)取代以形成穩(wěn)定的分子，優(yōu)選地被1-3個(gè)C1-C5-烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-C5-烷 氧基取代。本發(fā)明的一個(gè)方面是任選取代的苯基。又一個(gè)方面是其中R8不是苯基的式I的 化合物。術(shù)語雜芳基表示具有1-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的芳香性環(huán)體系，對(duì)于五元 環(huán)，最大的雜原子數(shù)目是三，其中，僅允許兩個(gè)氧或硫原子，條件是這兩個(gè)原子不是彼此直 接相連的?？赡艿碾s芳基環(huán)是例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑 基、異嗯唑基、異噻唑基、嗯二唑基、三唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑、 苯并嗯唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 基、氮雜吲嗪基、苯并吡啶基、苯并噠嗪基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并三嗪基、喹啉基、 異喹啉基、酞基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、吲哚酮基(indolonyl-)、二氫吲哚酮基、 異吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。本發(fā)明的化合物，根據(jù)如式I中定義的它們的結(jié)構(gòu)和基團(tuán)，可以立體異構(gòu)的形式 諸如非對(duì)映體的對(duì)映體存在。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，包括所有這些對(duì)映體、非對(duì)映體 或它們的混合物。對(duì)映體純的或非對(duì)映體純的異構(gòu)體的分離可以通過現(xiàn)有技術(shù)的方法來進(jìn) 行，例如使用具有手性固定相的柱色譜法。如果本發(fā)明的化合物還可能以互變異構(gòu)的形式存在，那么這些化合物也是本發(fā)明 的方面。在本發(fā)明的一個(gè)方面，式I中定義的所有化合物以及它們的鹽、溶劑合物和鹽的 溶劑合物都被包括，特別地，實(shí)施例中公開的化合物的鹽、溶劑合物和溶劑合物的鹽是本發(fā) 明的一個(gè)方面，只要所公開的化合物本身并非已經(jīng)是鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物。從本發(fā)明的意義上說，鹽不僅是生理學(xué)上不反對(duì)的鹽，而且是對(duì)于藥物使用可能 是反對(duì)的但在例如分離或純化的過程中有用的鹽。術(shù)語生理學(xué)上不反對(duì)的鹽包括無機(jī)酸、碳酸、磺酸的加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒 石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、特戊酸、馬來酸、琥珀酸和苯甲酸的鹽。此外，術(shù)語生理學(xué)上不反對(duì)的鹽包括通常適合的堿的鹽，例如堿金屬的鹽(例如 鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和得自NH3或具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺 的銨鹽，所述有機(jī)胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙 二胺和N-甲基哌啶。
從本發(fā)明的意義上說，溶劑合物是此類形式的本發(fā)明組合的化合物，其通過液相 或固相中的溶劑分子的配位而構(gòu)成絡(luò)合物。水合物是特殊形式的溶劑合物，其中水分子被 配位。從本發(fā)明的意義上說，鹽不僅是生理學(xué)上不反對(duì)的鹽，而且是對(duì)于藥物使用可能 是反對(duì)的但在例如分離或純化的過程中有用的鹽。可以根據(jù)下文(a_b)所述的兩種方法制備所述化合物。方法a) 步驟a)
(II)(IV)使用路易斯酸，優(yōu)選鈦醇化物Ti (OR)4(其中??？是^-仏-烷基，諸如原鈦酸四乙酯或 原鈦酸四叔丁酯)和/或酸性條件(例如有機(jī)酸，如乙酸)作為試劑，(II)型的苯甲醛可 與(III)型的取代的氨基喹諾酮縮合形成(IV)型的亞胺。合適的溶劑是例如甲苯、1，4_二 氧六環(huán)或它們的混合物。步驟b)
(IV)(VI)步驟c) 在-80°至-100°C的低溫下，用鋰化的環(huán)氧化物(V)處理(IV)型的亞胺，以得 到(VI)型的化合物。合適的溶劑是例如四氫呋喃、己烷、乙醚或它們的混合物。可以通過 R5-Met型的親核體打開環(huán)氧化物(VI)以釋放化合物(I)。Met表示金屬并包括堿金屬例如 鈉或鋰、堿土金屬諸如鎂、銫；鋁、銅、硅或錫(Sn)，所述金屬，根據(jù)它們的化合價(jià)并根據(jù)普 通技術(shù)人員的知識(shí)，結(jié)合R5-Met的親核基團(tuán)R5。所得的可能的親核試劑R5-Met是例如烷 基銅酸鹽、乙烯基銅酸鹽、硫醇、烯丙基硅烷、乙烯基硅烷、乙烯基錫烷、格氏化合物，其中R5 如權(quán)利要求1中定義，所述親核試劑在路易斯酸(例如8&或々說6341(13)的存在下反應(yīng)。 合適的溶劑是例如乙醚、二甲基甲酰胺、四氫呋喃。還可以在堿或強(qiáng)質(zhì)子酸的存在下用氰化 物、醇化物、硫醇化物、鹵化物、甚至水或Cs2CO3Al2O直接打開環(huán)氧化物(VI)。從本發(fā)明的意義上說，合適的堿是例如Cs2C03、K2CO3或NaOH。合適的強(qiáng)質(zhì)子酸是例如HC104、HCl或HBr。方法b)步驟a) 在-80°至-100°c的低溫下，用鋰化的環(huán)氧化物(V)處理(VII)型的甲氧基甲基 酰胺，以得到(VIII)型的化合物。式(VII)的化合物是可商購的或可根據(jù)Branca等人， Chimia 49，10 ； 1995，381-385 合成。步驟b)
(VIII)(IX)可以用R5-Met型的親核體打開環(huán)氧化物(VIII)以釋放化合物(IX)。在路易斯 酸如BF3或AlMe3、AlCl3的存在下，可能的親核體為烷基銅酸鹽、乙烯基銅酸鹽、硫醇、烯丙 基硅烷、乙烯基硅烷、乙烯基錫烷、格氏化合物，或者，在堿或強(qiáng)質(zhì)子酸的存在下，用氰化物、 胺、醇、硫醇、鹵化物和水直接打開。步驟c) (IX)型的酮可以與(III)型的取代的氨基喹諾酮縮合形成亞胺，并隨后或同時(shí)， 使用絡(luò)合氫化物例如 NaBH4 或 LiAlH4 (Katritzky 等人，J. Org. Chem. 1995，60，7631-7640) 或氫，在催化量的鈀或鉬的存在下通過還原性胺化被還原為氨基醇I，或者通過實(shí)施不對(duì)稱 的有機(jī)催化轉(zhuǎn)移氫化(List等人，Angew. Chem. 2005，117，7590-7593)被還原為氨基醇I。可以通過使用式(V)的對(duì)映純的環(huán)氧化物，對(duì)映選擇性地進(jìn)行上文所述的這些方 法，以得到式(VI)、(VIII)、(IX)和(I)的對(duì)映純的化合物。當(dāng)對(duì)映純的化合物IX用作原 料時(shí)，b)的最后的還原步驟可以非對(duì)映選擇性的方式進(jìn)行，以得到對(duì)映純的化合物I。或者，在制備式I的化合物的過程中，在不同階段，可以進(jìn)行純化，以獲得對(duì)映體 純的或非對(duì)映體純的中間體，例如可以在獲得式VI、VIII、IX的中間體的步驟處純化這些 中間體，或者可以在完整的級(jí)聯(lián)反應(yīng)后純化式I的化合物以獲得對(duì)映體純的或非對(duì)映體純 的最終產(chǎn)物。用于獲得對(duì)映純的(對(duì)映體純的)化合物的方法的例子在下文中描述。旋光 異構(gòu)體的分離可以通過分離所述中間體中的一個(gè)或多個(gè)和/或分離所述最終產(chǎn)物來實(shí)施。 通常，中間體的分離和最終產(chǎn)物的分離是備選方案，只要在制備過程中不發(fā)生外消旋化。如果本發(fā)明的化合物作為外消旋混合物存在，則可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員 熟悉的外消旋物分離方法將它們分離成純的旋光體。例如，通過均勻旋光載體材料(CHIRALPAKAD )上的色譜法，可以將所述外消旋混合物分離成純異構(gòu)體。還可以將手性助劑用作旋光純的酸。出于這一目的，用旋光的酸將游離羥基酯化以得到通式I的外 消旋化合物，并通過分級(jí)結(jié)晶或通過色譜法分離所得的非對(duì)映異構(gòu)的酯，并在各種情況下， 將分離的酯皂化成旋光純的異構(gòu)體?？梢允褂美绫馓宜帷⒄聊X磺酸或酒石酸作為旋光的酸。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是任選地使用色譜法或使用手性助劑獲得以非對(duì)映體純 形式的式I的化合物的方法，所述色譜法使用含有手性材料的柱子。本發(fā)明的一個(gè)方面是合成式I的化合物的各個(gè)中間體以及它們用于合成式I的化 合物的用途。本發(fā)明的具體方面是用于合成實(shí)施例的化合物的具體中間體，無論是作為外 消旋物還是以它們的對(duì)映體(具有一個(gè)手性中心)或非對(duì)映體(具有兩個(gè)手性中心)純的 形式。借助于重組制備的受體，檢查所述物質(zhì)與糖皮質(zhì)激素受體(GR)和其他類固醇激 素受體(鹽皮質(zhì)受體(MR)、孕激素受體(PR)和雄激素受體(AR))的結(jié)合。使用Sf9細(xì)胞的 胞質(zhì)溶膠制品進(jìn)行所述結(jié)合研究，所述Sf9細(xì)胞已經(jīng)用編碼GR的重組桿狀病毒感染過。相 比對(duì)照品[3H]-地塞米松，所述物質(zhì)顯示對(duì)GR從高至極高的親合力。對(duì)于來自實(shí)施例1、4、 5 和 7 的化合物，分別由此測(cè)得 IC50(GR) = 6. 8nM、IC50(GR) = 5. 7nM 禾口 IC50(GR) = 3. InM 禾口 IC50(GR) = 7. InM。據(jù)認(rèn)為，GR介導(dǎo)的細(xì)胞因子、粘附分子、酶和其他促炎因子的轉(zhuǎn)錄的抑制是糖皮質(zhì) 激素的抗炎作用的基本分子機(jī)制。通過GR與其他轉(zhuǎn)錄因子如AP-I和NF-κ-B的相互作 用而產(chǎn)生這種抑制(關(guān)于概況,參見Cato，Α. C. B.，和Wade，Ε.，BioEssays 18，371-378， 1996)。本發(fā)明的通式I的化合物抑制細(xì)胞因子IL-8分泌到人類單核細(xì)胞系THP-I中， 所述分泌由脂多糖(LPS)觸發(fā)。通過可商購的ELISA試劑盒測(cè)定上清液中細(xì)胞因子的濃 度。相比作為對(duì)照的地塞米松，來自實(shí)施例4、5、7和8的化合物分別顯示抑制IC5tl(ILS)= 0. 6lnmol, IC50 (IL8) = 0. 19nmol、IC50 (IL8) = 0. 44nmol 禾口 IC50 (IL8) = 3. Inmol，效力分 別為 97%、98%、98%和 80%。通過在巴豆油誘導(dǎo)的大鼠和小鼠中的炎癥試驗(yàn)(J.Exp. Med. 1995，182，99-108)， 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了通式I的化合物的抗炎作用。為此，將在乙醇溶液中的巴豆油局部施 用至動(dòng)物的耳朵上。在施用巴豆油的同時(shí)或兩小時(shí)前，將試樣也進(jìn)行局部或全身施用。在 16-24小時(shí)后，測(cè)量耳朵重量作為炎性水腫的標(biāo)度，測(cè)量過氧化物酶活性作為粒細(xì)胞侵潤的 標(biāo)度，并測(cè)量彈性蛋白酶活性作為中性粒細(xì)胞侵潤的標(biāo)度。在該試驗(yàn)中，在局部給藥后和在 全身給藥后，通式I的化合物均抑制上述三種炎癥參數(shù)。糖皮質(zhì)激素療法的最常見的不期望的作用之一是所謂“類固醇糖尿病”[參照 Hatz, H. J.，Glucocorticoide Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Thera pierichtlinien[Glucocorticoids -Immunological Bases， Pharmacology and Therapy Guidelines]，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH, Stuttgart，1998]。其原因 是負(fù)責(zé)該方面的酶的誘導(dǎo)和由蛋白質(zhì)降解(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)所產(chǎn)生的游離 氨基酸刺激了肝內(nèi)的糖異生。肝內(nèi)分解代謝的關(guān)鍵酶是酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)。該酶的 活性可以通過光度法由肝均漿測(cè)定，并代表糖皮質(zhì)激素不期望的代謝作用的優(yōu)良量度。為測(cè)量TAT誘導(dǎo)，在給藥試樣8小時(shí)后將動(dòng)物處死，取出肝，并測(cè)量均漿中的TAT活性。在該試 驗(yàn)中，在具有抗炎作用的劑量下，通式I的化合物誘導(dǎo)很少的或不誘導(dǎo)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。因?yàn)楸景l(fā)明的通式I的化合物的抗炎作用以及抗過敏作用、免疫抑制作用和抗增 殖作用，它們可以用作用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物和人類的下述病理情況的藥劑。在該情形 下，術(shù)語“疾病”表示下列適應(yīng)證(i)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的肺病-任何來源的慢性、阻塞性肺病，主要是支氣管哮喘_不同來源的支氣管炎-成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性呼吸窘迫綜合征-支氣管擴(kuò)張-所有形式的限制性肺病，主要是變應(yīng)性肺泡炎-所有形式的肺水腫，主要是中毒性肺水腫；例如輻射所致的肺炎-結(jié)節(jié)病和肉芽腫病，尤其是伯克病(ii)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的風(fēng)濕性疾病/自身免疫疾病/關(guān)節(jié)病_所有形式的風(fēng)濕性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性多肌痛、貝 赫切特病-反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎-其他來源的炎性軟組織疾病-退行性關(guān)節(jié)病(關(guān)節(jié)病)情況下的關(guān)節(jié)炎癥狀_創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎性皮疹-白癜風(fēng)-任何來源的膠原性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病(sclerodermia)、多肌 炎、皮肌炎、舍格倫綜合征、斯蒂爾綜合征、費(fèi)爾蒂綜合征-結(jié)節(jié)病和肉芽腫病-軟組織風(fēng)濕病(iii)伴有炎性和/或增殖性過程的變態(tài)反應(yīng)或假性變應(yīng)性疾病，-所有形式的變態(tài)反應(yīng)，例如昆克水腫、花粉癥、蟲咬、對(duì)藥劑、血液衍生物、造影劑 等的變態(tài)反應(yīng)、，過敏性休克、蕁麻疹、變應(yīng)性和刺激性接觸性皮炎、變應(yīng)性血管疾病-變應(yīng)性血管炎(iv)血管炎癥(血管炎病)-結(jié)節(jié)性全身動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑-結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎-韋格納肉芽腫病-巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(v)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的皮膚病-特應(yīng)性皮炎(主要在兒童中)_所有形式的濕疹，諸如特應(yīng)性濕疹(主要在兒童中)-任何來源的皮疹或皮膚病_銀屑病和類銀屑病類
-毛發(fā)紅糠疹-由不同病因如輻射、化學(xué)品、燒傷等觸發(fā)的紅斑性疾病-大皰性皮膚病，諸如自身免疫性尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡-苔蘚樣系的疾病_瘙癢癥(例如變應(yīng)性來源的瘙癢癥)-脂溢性濕疹-酒渣鼻類-滲出性多形性紅斑-陰莖頭炎_外陰炎-血管疾病的表現(xiàn)-脫發(fā)例如斑禿-皮膚淋巴瘤(vi)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的腎病-腎病綜合征_所有腎炎，例如腎小球腎炎(vii)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的肝病-急性肝細(xì)胞分解-不同來源，例如病毒性、中毒性、藥劑誘導(dǎo)的急性肝炎-慢性活動(dòng)性肝炎和/或慢性間歇性肝炎(viii)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的胃腸疾病-局限性腸炎(克羅恩病)_潰瘍性結(jié)腸炎-胃炎-反流性食管炎-其他來源的潰瘍性結(jié)腸炎，例如先天性口炎性腹瀉(ix)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的直腸病-肛門濕疹-肛裂-痔_特發(fā)性直腸炎(x)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的眼病_變應(yīng)性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-結(jié)膜炎-瞼緣炎-視神經(jīng)炎-脈絡(luò)膜炎-交感性眼炎(xi)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的耳鼻喉部位的疾病
_變應(yīng)性鼻炎、花粉癥_例如由接觸性皮炎、感染等引起的外耳炎-中耳炎(xii)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的神經(jīng)學(xué)疾病-腦水腫，主要是腫瘤誘導(dǎo)的腦水腫-多發(fā)性硬化-急性腦脊髓炎_腦膜炎-各種形式的驚厥，例如嬰兒點(diǎn)頭痙攣-急性脊髓損傷-中風(fēng)(xiii)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的血液疾病，諸如M.霍奇金淋巴瘤或 非霍奇金淋巴瘤、血小板增多癥、紅細(xì)胞增多癥-后天性溶血性貧血-特發(fā)性血小板減少(xiv)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的腫瘤疾病，諸如癌或肉瘤-急性淋巴性白血病-惡性淋巴瘤_淋巴肉芽腫病-淋巴肉瘤-廣泛轉(zhuǎn)移，主要在乳腺癌、支氣管癌和前列腺癌中(XV)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的內(nèi)分泌疾病，諸如—內(nèi)^>1^、目(Endocrine orbitopathy)-甲狀腺毒性危象(-Thyreotoxiccrisis)_德奎爾萬氏甲狀腺炎_橋本甲狀腺炎-巴澤多病-亞急性肉芽腫性甲狀腺炎-淋巴瘤性甲狀腺腫(xvi)器官和組織移植物，移植物抗宿主病(xvii)嚴(yán)重的休克病癥，例如過敏性休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)(xviii)下列情況中的替代療法-先天性原發(fā)性腎上腺不足，例如先天性副腎生殖器綜合征-獲得性原發(fā)性腎上腺不足，例如艾迪生病、自身免疫性腎上腺炎、感染后的腫瘤、 轉(zhuǎn)移等-先天性繼發(fā)性腎上腺不足，例如先天性垂體機(jī)能減退-獲得性繼發(fā)性腎上腺不足，例如感染后的腫瘤等(xix)伴有炎性、變應(yīng)性和/或增殖性過程的嘔吐-例如5-HT3拮抗劑與細(xì)胞抑制劑聯(lián)用所誘導(dǎo)的嘔吐
(xx)炎性來源的疼痛，例如腰痛。(xxi)疾病的其它不同階段，包括I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、骨性關(guān)節(jié) 炎、格-巴二氏綜合征(Guillain-BarrSsyndrome)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄、阿爾茨 海默病、急性和慢性疼痛、動(dòng)脈硬化、再灌注損傷、充血性心力衰竭、心肌梗塞、熱損傷、外傷 后繼發(fā)的多器官損傷、急性化膿性腦膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、和與血液透析、白細(xì)胞單采 術(shù)和粒細(xì)胞輸血有關(guān)的綜合征。此外，本發(fā)明的通式I的化合物可用于治療和預(yù)防上文沒有提及的目前使用 合成糖皮質(zhì)激素的其他病理狀況(關(guān)于這方面，參見Hatz，H. J.，Glucocorticoide Immuno1ogi sche Grundlagen, Pharmako1ogi e undTherapierich11inien, ffissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,1998)。在 Hatz, H.J. , Glucocorticoide :Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, ffissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH, Stuttgart, 1998中更詳細(xì)地描述了所有先前提及的適應(yīng)證(i)至(xx)。所有上述疾病具有共同點(diǎn)，即它們被認(rèn)為是由炎性、變應(yīng)性、免疫抑制性或抗增殖 性過程引起。因此，本發(fā)明還涉及治療炎性、變應(yīng)性、免疫抑制性或抗增殖性疾病的方法和 式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療所述疾病的藥劑的用途。一個(gè)特別的方 面是炎性疾病的治療。已知炎癥過程中涉及糖皮質(zhì)激素受體。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療哺乳動(dòng) 物的糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的病狀的方法以及權(quán)利要求1-6所要求保護(hù)的式(I)的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備用于治療糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的病狀的藥劑的用途，所述方 法包括向需要此類治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療的權(quán)利要求1-6所要求保護(hù)的式(I)的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)于在上述病理狀況中的治療作用，合適的劑量不同并取決于例如通式I的化合 物的活性強(qiáng)度、宿主、給藥類型和要被治療的病癥的類型和嚴(yán)重性，以及用作預(yù)防藥還是治 療藥。此外，本發(fā)明提供(i)本發(fā)明的式I的化合物中的一種或其混合物用于制備治療疾病的藥劑的用 途；(ii)用于治療疾病的方法，所述方法包括給藥一定量的本發(fā)明的化合物，其中所 述量抑制所述疾病，并且其中向需要這樣的藥劑的患者給藥所述量的化合物；(iii)用于治療疾病的藥物組合物，所述治療包括本發(fā)明的化合物中的一種或其 混合物和至少一種藥用輔劑和/或賦形劑。通常，當(dāng)每日劑量包括IP g-100，000iig本發(fā)明化合物/kg體重的范圍時(shí)，可 以預(yù)期在動(dòng)物中的滿意結(jié)果。在較大的哺乳動(dòng)物如人類的情況中，推薦的每日劑量處于 lu g-100,000u g/kg體重的范圍內(nèi)。優(yōu)選10 i! g-30, 000 u g/kg體重的劑量，且更優(yōu)選 10 u g-10, 000 u g/kg體重的劑量。例如，該劑量適合每天給藥幾次。對(duì)于治療急性休克(例 如過敏性休克)，可以給予顯著高于上述劑量的單劑量。通過本領(lǐng)域已知的方式如下配制基于所述新化合物的藥物制劑用蓋倫制劑中常用的賦形劑、填充劑、影響分解的物質(zhì)、粘合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋 劑、矯味劑、著色劑等處理活性成分，并轉(zhuǎn)化成期望的給藥形式。在這種情況下，參考 Remington’ s Pharmaceutical Science，15thEdition， Mack Publishing Company, East Pennsylvania(1980)。對(duì)于口服給藥，片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、混懸劑、乳劑或 溶液劑是特別合適的。對(duì)于胃腸外給藥，注射劑和輸注制劑是可能的。對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可以使用相應(yīng)制備的晶體混懸劑。對(duì)于肌內(nèi)注射，可以使用水性和油性注射溶液劑或混懸劑和相應(yīng)的緩釋制劑。對(duì)于直腸給藥，所述新化合物可以栓劑、膠囊劑、溶液劑(例如灌腸劑的形式)和 軟膏劑的形式用于全身和局部治療。對(duì)于所述新化合物的肺部給藥，后者可以氣霧劑和吸入劑的形式使用。對(duì)于局部施用至眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁竇，所述新化合物可以作為在相應(yīng) 藥物制劑中的滴劑、軟膏劑和酊劑使用。對(duì)于局部施用，以凝膠劑、軟膏劑、脂肪軟膏劑(fatty ointment)、乳膏劑、糊 劑、散劑、乳劑和酊劑形式的制劑是可能的。通式I的化合物在這些制劑中的劑量應(yīng)該為 0.01% -20%以獲得充分的藥理作用。本發(fā)明還包括作為治療活性成分的本發(fā)明的通式I的化合物。此外，作為活性成分的本發(fā)明的通式I的化合物以及藥學(xué)相容的和可接受的輔劑 和賦形劑為本發(fā)明的部分。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物中的一種或其混合物 或其藥學(xué)相容的鹽和藥學(xué)相容的鹽或藥學(xué)相容的輔劑和賦形劑。本發(fā)明的通式(I)的化合物還可任選地與其他活性成分組合配制和/或聯(lián)合給藥。本發(fā)明因此涉及聯(lián)合療法或組合的組合物，其中通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽、或者包含通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，與用于治療上述 病理狀況之一的一種或多種藥劑同時(shí)(任選地在同一組合物中)或連續(xù)給藥。例如，對(duì)于 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、C0PD(慢性阻塞性肺部疾病)、哮喘或變應(yīng)性鼻炎的治療，可 以將本發(fā)明的通式(I)的化合物與用于治療這樣的病癥的一種或多種藥劑聯(lián)用。當(dāng)通過吸 入給藥這樣的聯(lián)合時(shí)，要聯(lián)合的藥劑可以選自下述列表-PDE4抑制劑，包括PDE4D同工型的抑制劑；_選擇性旦2腎上腺素受體激動(dòng)劑，諸如奧西那林、異丙腎上腺素 (isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙 丁 胺醇(albuterol)、沙 丁 胺醇 (salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或茚 達(dá)特羅(indacaterol)；-蕈毒堿性受體拮抗劑(例如Ml、M2或M3拮抗劑，比如例如更具選擇性的M3拮 抗劑)，諸如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；-趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑(諸如CCR1受體拮抗劑)；或_p38激酶功能的抑制劑。
對(duì)于本發(fā)明的另一主題，與通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的這樣的聯(lián)合 用于治療C0PD、哮喘或變應(yīng)性鼻炎，并可通過吸入或口服與也可以通過吸入或口服給藥的 黃嘌呤(例如氨茶堿或茶堿(thyeophylline))聯(lián)合給藥。實(shí)驗(yàn)部分通過下述實(shí)施例說明本申請(qǐng)所述的本發(fā)明的不同方面，這些實(shí)施例并非意在以任 何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1 5-{「1-(2_氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3-三氟-2-羥基-2-(「甲硫基1甲基)丙 基1氨基丨-1H-喹啉-2-酮5-{[(2-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基}_1H-喹 啉-2-酮向在12ml甲苯中的600mg(3. 9mmol)5-氨基_7_氟-1H-喹啉-2-酮和 624mg(3. 9mmol)2-氟-4-甲氧基苯甲醛中加入18iU乙酸和2g分子篩。將混合物在回流下 加熱25小時(shí)，并在冷卻后通過硅藻土墊過濾。使溶劑蒸發(fā)，使殘留物與小部分甲苯兩次共 沸以定量獲得5- {[1- (2-氟-4-甲氧基苯基)亞甲基]氨基}-1H-喹啉-2-酮。將在12ml THF禾口 3. 5ml己烷中的0. 81ml (11. 6mmol) 1,1,1_三氟環(huán)氧丙烷冷卻到_100°C，并在10分鐘 內(nèi)加入3. 75ml在己烷中的2. 5M正丁基鋰溶液(9. 4mmol)，同時(shí)溫度不超過_95°C。在完成 加入10分鐘后，在15分鐘內(nèi)加入在10ml THF中的1. llg(12mmol) 5-{[1-(2-氟-4-甲氧基 苯基)亞甲基]氨基} -1H-喹啉-2-酮，同時(shí)溫度不超過-95°C。在-100°C保持3小時(shí)后，加 入3. 75ml乙醚并在一小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?10°C。通過加入飽和氯化銨溶液終止反 應(yīng)。分離各相并用乙酸乙酯將水層萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然 后蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行快速色譜法(0-80%丙酮于己烷中)，得到410mg 5-{[(2_氟-4-甲 氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基}-lH-喹啉-2-酮。1H-NMR(CDC13) ； 6 = 2. 59 (dq, 1H) , 3. 15 (d, 1H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 93 (d, 1H), 5. 53 (d, 1H)，6. 21 (d, 1H)，6. 67 (m, 3H)，6. 77 (d, 1H)，7. 13 (t, 1H)，7. 22 (t, 1H)，7. 96 (d, 1H)。向在0.5ml DMF中的50mg (0. 12mmol) 5_ {[ (2-氟_4_甲氧基苯基)(2-三氟甲基 環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基}-lH-喹啉-2-酮和80mg Cs2C03中加入0. 18ml 1M甲硫醇的DMF 溶液。將混合物劇烈攪拌4小時(shí)并添加水。水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫 酸鈉干燥。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行薄層色譜法(50%丙酮于己烷中)，得到27mg標(biāo)題化 合物。1H-NMR(CDC13) ； 6 = 2. 09(s,3H) ；2. 87(d, 1H) ；3. 06 (d, 1H) ；3. 81 (s,3H)； 5. 24(d，lH) ；5. 88(d，lH) ；6. 22(d，lH) ；6. 68(m，4H) ；7. 23(t，lH) ；7. 38(t，lH) ；7.97 (d， 1H)。實(shí)施例2
5- ΙΓ2-(Γ乙硫基1甲基)-1- (2-氟-4-甲氧基苯基)_3, 3, 3_三氟_2_羥基丙基1 氨基丨-IH-喹啉-2-酮 向在0. 5ml DMF中的50mg (0. 12mmol) 5- {[ (2-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán) 氧乙烷基)甲基]氨基}-IH-喹啉-2-酮和80mg Cs2CO3中加入14 μ 1 (0. 18mmol)甲硫醇 的DMF溶液。將混合物劇烈攪拌4小時(shí)并添加水。水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機(jī) 相，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行薄層色譜法(50%丙酮于己烷中)，得到20mg 標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 18 (t，3Η)，2. 45 (dq，2Η)，2. 85 (d，1Η)，3. 09 (d，1Η)， 3. 81 (s，3H)，5. 19 (d, 1H)，5. 82 (d, 1H)，6. 21 (d, 1H)，6. 68 (m, 4H)，7. 23 (t, 1H)，7. 38 (t, 1H)， 7. 98 (d, 1H)。實(shí)施例3 5-{Tl-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟羥基(「甲硫基1甲 基)丙基1氨基丨-IH-喹啉-2-酮2-氯-3-氟-4-甲氧基苯甲醛將在20ml THF中的Ig(6. 2mmol)3-氯_2_氟茴香醚冷卻到_70°C并加入2. 7ml 在己烷中的2. 5M正丁基鋰溶液。在-70°保持1小時(shí)后，于-70°下加入在7ml THF中 的3. 93ml DMF,混合物于_70°C下再攪拌1小時(shí)。加入15ml IM HCl水溶液并使反應(yīng)物 在18小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍Ｊ狗磻?yīng)混合物在乙醚和水之間分配。水相用乙醚萃取，用鹽水 洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過硅膠上的色譜法純化粗產(chǎn)物，得到0. 25g 2_ 氯-3-氟-4-甲氧基苯甲酸。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 3. 98 (s，3Η)，6. 98 (dd，1Η)，7. 75 (dd， 1H)，10. 30 (s，1H)。5-氨基7-氟-IH-喹啉_2_酮向在20ml CH2Cl2 中的 2_ 溴 _3_ 氟苯胺(6. 5g，34. 17mmol)和吡啶(2. 7g， 34. 17mmol)溶液中滴加在IOml CH2Cl2中的肉桂酰氯(5. 95g，35. 88mol)，使混合物回流 30分鐘。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，有機(jī)層用稀HC1、飽和Na2CO3溶液、水洗滌，并干燥 (Na2S04)。在真空中除去溶劑，得到10. 5g N-(2-溴-3-氟苯基)-3_苯基丙烯酰胺。在 130°C，向在70ml氯苯中的N-(2-溴-3-氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺(10. 5g,32. 8mmol)溶 液中分批加入AlCl3 (21. 9g，0. 164mol)，在此溫度下將混合物攪拌2h并傾入冰水中。過濾出沉淀物并將其干燥。得到6. 05g(76% )。使6g(24. 8mmol)8-溴-7-氟-IH-喹啉-2-酮 在30ml POC13中回流2h，然后傾倒在冰上，用苯萃取。干燥苯萃取物(Na2SO4)，除去溶劑 后得到6. Ig 8-溴-2-氯-7-氟喹啉。向IOml 10% -發(fā)煙硫酸和1. 4g(22. 2mmol)發(fā)煙 HNO3的混合物中分批加入8-溴-2-氯-7-氟喹啉(4. 8g 18. 5mmol)。將混合物在100°C 加熱2小時(shí)。加入額外的HNO3(0. 17g)并再攪拌lh。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用EtOAc 萃取，經(jīng)硅膠過濾，并在庚烷_甲苯中結(jié)晶，得到2. 3g(50% )8-溴-2-氯-7-氟-5-硝基 喹啉。于 100°C將 2. 3g(7. 54mmol)8-溴-2-氯-7-氟-5-硝基喹啉在含有 16ml CH3COOH, 3. 2ml H2O和5ml濃鹽酸的溶液中加熱5h。將混合物傾入水中，濾出形成的沉淀物，然后在 EtOAc中攪拌并過濾，得到1. 71g 8-溴-7-氟-5-硝基-IH-喹啉-2-酮。向在IOml乙醇 中的 1. 7g (5. 92mmol) 8-溴-7-氟 ~5~ 硝基-IH-喹啉-2-酮和 2. 3g (35. 5mmol) HCOONH4 的 懸浮液中加入0. Ig 10% (1-(，并在601攪拌2小時(shí)。固體消失，然后再次形成。濾出沉 淀物，溶解在3mlDMS0中并經(jīng)硅膠過濾。在洗出液中加入15ml水，濾出沉淀物并干燥，得到 0. 5g (47 % ) 5-氨基-7-氟-IH-喹啉-2-酮。1H-WR (DMS0_d6) ； δ = 6. 14 (dd，1Η)，6. 20 (dd, 1H)，6. 23 (d, 1H)，6. 27 (br, 2H)，8. 06 (d, 1H)，11. 50 (br.，1H)。
5- {[ (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨 基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮向在27ml甲苯和8ml 1，4-二氧六環(huán)中的1. 6g(9mmol) 5-氨基_7_氟-IH-喹 啉-2-酮和1. 69g (9mmol) 2-氯-3-氟-4-甲氧基苯甲醛中加入1. 96ml乙酸和7ml 原鈦酸四丁酯。將混合物在20小時(shí)內(nèi)加熱至110°C，冷卻至室溫并傾入氟化銨水溶 液中。加入乙酸乙酯并將混合物劇烈攪拌1小時(shí)。分離各相，重復(fù)兩次加入乙酸乙 酯并同時(shí)在回流下進(jìn)行攪拌，當(dāng)各相仍是熱的時(shí)候?qū)⑺鼈兎蛛x。濃縮合并的有機(jī)相， 殘留物在硅膠上通過快速色譜法(乙酸乙酯，然后15-20%甲醇于二氯甲烷中)來純 化，得到2.17g 5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)亞甲基]氨基}_7_氟-IH-喹 啉-2-酮。用無水THF洗滌465mg NaH(55 %于礦物油中，9. 7mmol)，并將其與 2. 6g (7. 5mmol) 5- {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)亞甲基]氨基} ~7~氟-IH-喹啉-2-酮 一起懸浮在90ml THF中。加入作為固體的叔丁基二甲基氯甲硅烷，將混合物攪拌3. 5小 時(shí)，同時(shí)其變成澄清的溶液。平行地，將在24ml THF和7ml己烷中的0.96ml 1，1，1_三 氟_2，3-環(huán)氧丙烷冷卻到-100°C，并在10分鐘內(nèi)加入4. 5ml在己烷中的2. 5M正丁基鋰 溶液(9.4mmol)，同時(shí)溫度不超過-95°C。在完成加入10分鐘后，在30分鐘內(nèi)加入之前 制備的1_{叔丁基二甲基甲硅烷基}-5-{[1-(2_氯-3-氟-4-甲氧基苯基)亞甲基]氨 基}-7_氟喹啉-2-酮在THF中的溶液，同時(shí)溫度不超過_95°C。在_100°C保持3小時(shí)后， 加入7. 5ml乙醚并在一小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。通過加入飽和氯化銨溶液終止反 應(yīng)。攪拌30分鐘后，分離各相并用二氯甲烷萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸 鈉干燥，然后蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行快速色譜法(50-100%乙酸乙酯于己烷中)，得到2. 14g 5- {[ (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹 啉-2-酮，其用于以下一些實(shí)施例中，用于用不同的親核體打開環(huán)氧乙烷環(huán)。1H-NMR (DMS0-d6) ； δ = 2. 62 (m，1Η)，3. 29 (d，1Η)，3. 87 (s，3Η)，5. 49 (d，1Η)， 5. 83 (d, 1H)，6. 34 (d, 1H)，6. 37 (d, 1H)，7. 04 (d, 1H)，7. 22 (dd, 1H)，7. 44 (d, 1H)，8. 31 (d, 1H)，11. 63 (s，1H)。
向在 0.5ml DMF 中的 65mg (0. 14mmol) 5_ {[ (2_ 氯 _3_ 氟 _4_ 甲氧基苯基)(2_ 三 氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮和92mg(0. 28mmOl)Cs2C03中加 入0. 21ml IM甲硫醇的DMF溶液。將混合物劇烈攪拌20小時(shí)并添加水。水層用乙酸乙酯 萃取，用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行薄層色譜法(乙酸乙 酯)，得到22mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 91 (s，3Η)，2. 68 (d，1Η)，3. 04 (d，1Η)，3. 87 (s，3Η)，5. 21 (d， 1H)，5. 80 (dd, 1H)，5. 94 (d, 1H)，6. 38 (dd, 1H)，6. 57 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H)，7. 24 (dd, 1H)， 7. 84 (d, 1H)。實(shí)施例4 5- 「1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_2_(「乙硫基1甲基)-3, 3, 3_三氟羥 某丙某1氨某1 -7-氟-IH-喹啉-2-酮向在0.6ml DMF中的66mg (0. 14mmol)實(shí)施例3中獲得的5_ {[ (2-氯-3-氟_4_甲 氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮和 93mg (0. 29mmol) Cs2CO3中加入16 μ 1 (0. 22mmol)乙硫醇的DMF溶液。將混合物劇烈攪拌20 小時(shí)并添加水。水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在 硅膠上進(jìn)行薄層色譜法(乙酸乙酯)，得到14mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 07 (t，3Η)，2. 27 (dq，2Η)，2. 69 (d，1Η)，3. 06 (d，1Η)， 3. 88 (s，3H)，5. 20 (d, 1H)，5. 79 (dd, 1H)，5. 92 (d, 1H)，6. 37 (dd, 1H)，6. 57 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H), 7. 24 (dd, 1H)，7. 84 (d, 1H)。實(shí)施例5 5-{Γ -(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟羥基_2_(甲氧基甲基) 丙基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮將2. 14g(4. 64mmol)實(shí)施例3中獲得的5_ {[ (2-氯_3_氟_4_甲氧基苯基)(2_三 氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮與2. 57g (7. 9mmol)碳酸銫在37ml 甲醇中攪拌。3天后加入水并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉 干燥。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行快速色譜法(0-5%甲醇于二氯甲烷中)，得到0.98g標(biāo)題 化合物。
1H-WR(CD3OD) ； δ = 3. 07 (d，1Η)，3. 23 (s，3Η)，3. 50 (d，1Η)，3. 84 (s，3Η)，5. 33 (s， 1H)，6. 02 (dd, 1H)，6. 29 (dd, 1H)，6. 43 (d, 1H)，7. 05 (dd, 1H)，7. 47 (dd, 1H)，8. 04 (d, 1H)。實(shí)施例6 5-{Γ ~(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)~2~(乙氧基甲基)_3, 3, 3_三氟羥基丙 基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮將70mg(0. 15mmol)實(shí)施例3中獲得的5_ {[ (2-氯_3_氟_4_甲氧基苯基)(2_三 氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮與84mg(0. 26mmol)碳酸銫在 0. 67ml乙醇中攪拌。40小時(shí)后加入水并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相 并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行制備型薄層色譜法(乙酸乙酯)，得到22mg標(biāo) 題化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 15 (t，3Η)，3. 39 (dq，1Η)，3. 42 (d，1Η)，3. 51 (dq，1Η)， 3. 69 (d, 1H)，3. 87 (s,3H)，5. 26 (d, 1H)，5. 86 (dd, 1H)，6. 18 (d, 1H)，6. 33 (dd, 1H)，6. 54 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H)，7. 25 (dd, 1H)，7. 80 (d, 1H)。實(shí)施例7 5-{Γ -(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟_2_羥基_2_(羥基甲基)丙 某1氨某丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮將250mg(0. 54mmol)5-{[(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷 基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮與353mg(l. Immo 1)碳酸銫在3mlDMF、1. 9ml水和 0.5ml DMSO中攪拌。加入水并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉 干燥。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行快速色譜法(0-5%甲醇于二氯甲烷中)，得到0.98g標(biāo)題 化合物。1H-NMR(CD3OD) ； δ = 3. 60 (d, 1H) ,3. 71 (d, 1H) ,3. 85(s,3H) ,5. 34 (s, 1H), 5. 96 (dd, 1H)，6. 29 (dd, 1H)，6. 45 (d, 1H)，7. 06 (dd, 1H)，7. 51 (dd, 1H)，8. 04 (d, 1H)。實(shí)施例8 5-{Γ -(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟_2_羥基-2-(羥基甲基)丙基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮5-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛向在 18ml THF 中的 5g (34mmol) 4-氯-2-氟苯酚和 416mg (3. 41mmol) 4-二甲 基氨基吡啶中加入3.7ml (37. 5mmol)異氰酸異丙酯，混合物在60°C下加熱20小時(shí)。冷 卻至室溫后，加入2M HCl并用乙醚萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥 并蒸發(fā)，得到7. 2作為粗品的異丙基氨基甲酸4-氯-2-氟苯酯。在室溫下向在300ml 乙醚中的7. 2g(31mmol)異丙基氨基甲酸4-氯-2-氟苯酯和5. Iml四亞甲基二胺中加 入5.9!111(32.5讓01)(三甲代甲硅烷基)(三氟甲烷)磺酸酯。30分鐘后，將混合物冷卻 至-70°C，依次加入10. 2ml四亞甲基二胺和27ml 2. 5M n-BuLi溶液。在-70°C保持1小 時(shí)后，于_70°C下加入24ml DMF,混合物于_70°C下再攪拌1小時(shí)。加入130ml乙醇和 36ml 2M NaOH水溶液并使反應(yīng)物在18小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。通過加入100ml 2M HCl水溶 液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物為酸性，并使反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配。水相用乙醚萃取，用鹽 水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過硅膠上的色譜法純化粗產(chǎn)物，得到1. Ig 5-氯-3-氟-2-羥基苯甲醛。在Ilml DMF中劇烈攪拌1. Ig (6. Immol) 5-氯-3-氟-2-羥 基苯甲醛和1. 56g(ll. 3mmol)碳酸鉀，同時(shí)加入0. 7ml碘甲烷。繼續(xù)攪拌18小時(shí)并加入水。 水相用乙醚萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過硅膠上的色譜法(0-10%乙酸乙 酯于己烷中)純化粗產(chǎn)物，得到570mg 5-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(⑶Cl3) ； δ =4. 10 (d, 3H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 59 (m, 1H)，10. 35 (s, 1H)。5-{[(5_氯-3-氟-2-甲氧基苯基)(2_三氟甲基-環(huán)氧乙烷基)甲基]氨 基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮向在9ml甲苯和2.6ml 1，4_ 二氧六環(huán)中的0. 54g (3mmol) 5_氨基_7_氟-IH-喹 啉-2-酮和0. 57g (3mmol) 5-氯-3-氟-2-甲氧基苯甲醛中加入0. 65ml乙酸和2. 4ml原鈦酸 四丁酯?；旌衔镌?7小時(shí)內(nèi)加熱至110°C，冷卻至室溫并傾入氟化銨水溶液中。加入乙酸乙 酯并將混合物劇烈攪拌1小時(shí)。分離各相，重復(fù)兩次加入乙酸乙酯并同時(shí)在回流下進(jìn)行攪 拌，當(dāng)各相仍是熱的時(shí)候?qū)⑺鼈兎蛛x。濃縮合并的有機(jī)相，殘留物在硅膠上通過快速色譜法 (乙酸乙酯，然后10-20 %甲醇于二氯甲烷中)純化，得到0. 63g 5- {[1- (5-氯-3-氟-2-甲 氧基苯基)亞甲基]氨基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮。用無水THF洗滌57mg NaH (55%于礦物 油中，1. 4mmol)，并將其與0. 63g(l. 8mmol) 5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)亞甲基] 氨基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮一起懸浮在22ml THF中。加入作為固體的叔丁基二甲基氯甲 硅烷，將混合物攪拌2. 5小時(shí)，同時(shí)其變成澄清的溶液。平行地，將在6ml THF和2ml己烷 中的0. 24ml 1，1，1-三氟_2，3-環(huán)氧丙烷冷卻到-1001，并在10分鐘內(nèi)加入1. Iml在己烷 中的2. 5M正丁基鋰溶液，同時(shí)溫度不超過-95°C。在完成加入10分鐘后，在20分鐘內(nèi)加入 之前制備的1_{叔丁基二甲基甲硅烷基}-5-{[1-(5_氯-3-氟-2-甲氧基苯基)亞甲基] 氨基} -7-氟喹啉-2-酮在THF中的溶液，同時(shí)溫度不超過-95°C。在_100°C保持3. 5小時(shí)后，加入2ml乙醚并在一小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。通過加入飽和氯化銨溶液終止 反應(yīng)。攪拌30分鐘后，分離各相并用二氯甲烷萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫 酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行快速色譜法(0-100%乙酸乙酯于己烷中)，得到152mg 5- {[ (5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹 啉-2-酮1H-NMR (CDCl3) ； δ = 2. 48 (m，1Η)，3. 18(d，lH)，4. ll(s，3H)，5. 13 (d，1H)，5. 54 (d， 1H)，5. 86 (dd, 1H)，6. 53 (dd, 1H)，6. 64 (d, 1H)，6. 94 (m, 1H)，7. 14 (d, 1H)，7. 88 (d, 1H))和 87mg 5-{[(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_2_(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基]氨 基}-7-氟-IH-喹啉-2-酮。于40°C將50mg(0. llmmol) 5_ {[ (5_氯_3_氟_2_甲氧基苯基)(2_三氟甲基環(huán)氧 乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮與67 μ 1高氯酸(70 % )在0. 55mlDMF中攪 拌24小時(shí)。加入額外的67 μ 1高氯酸(70% )，混合物在40°C下再攪拌48小時(shí)。加入飽和 的NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去 溶劑后，在硅膠上進(jìn)行薄層色譜法(乙酸乙酯)，得到39mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD) ； δ = 3. 49 (d, 1H) ,3. 78 (d, 1H) ,4. 14(d,3H) ,5. 48 (s, 1H), 6. 12 (dd, 1H)，6. 34 (d, 1H)，6. 47 (d, 1H)，7. 20 (dd, 1H)，7. 52 (m, 1H)，8. 10 (d, 1H)。實(shí)施例9 5-{Γ -(5-氯-3-氟_2_甲氧基苯基)(氯甲基)_3, 3, 3_三氟_2_羥基丙基1 氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮在實(shí)施例8的環(huán)氧化物合成中，在用氯化銨水溶液進(jìn)行后處理之后，可以作為產(chǎn) 品將其分離出來。1H-NMR (DMS0_d6) ； δ = 3. 88 (d, 1H)，4. 00 (d, 3H)，4. 19 (d，1H)，5. 49 (d, 1H)， 6. 12 (d, 1H)，6. 37 (d, 2H)，6. 51 (d, 1H)，7. 42 (d, 1H)，7. 66 (s, 1H)，8. 24 (d, 1H)。實(shí)施例10 5- 「3,3,3-三氟_2_羥基_2_(「甲氧基甲基)-1-苯基丙基1氨基丨-IH-喹 啉-ι-酮3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲氧基甲基丙酮將在30ml THF和8ml己烷中的2. 3ml (26mmol) 1，1，1-三氟-2，3_環(huán)氧丙烷冷卻 到-100°c，并在15分鐘內(nèi)加入6. 3ml在己烷中的2. 5M正丁基鋰溶液(16mm0l)，同時(shí)溫度不超過-95°C。在完成加入10分鐘后，在15分鐘內(nèi)加入在38ml THF中的2. 0 (12mmol) g N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，同時(shí)溫度不超過-95°C。在-100°C保持5小時(shí)后，加入12ml 乙醚并在14小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。通過加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。分離 各相并用乙酸乙酯將水層萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)， 得到2. 59g苯基-[2-(三氟甲基)環(huán)氧乙烷基]甲酮。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 3. 07 (dq，1Η)、 3. 38 (d, 1H)、7. 50 (t, 2H)、7. 65 (tt, 1H)、8. 07 (d, 2H)。將2.59g(12mm0l)苯基-[2_(三氟甲基)環(huán)氧乙烷基]甲酮與8. 8g(27mmol)碳 酸銫在94ml甲醇中攪拌。3天后通過加入水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌 合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到2. 87g 3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲氧基甲基 丙-1-酮。1H-NMR (CDCl3) ； δ = 3. 42(s，3H)，3· 89 (d, 1H)，4· 23 (d, 1Η)，4· 55 (s, 1Η)，7. 47 (t, 2Η)，7. 60(t，lH)，8. 01(d，2H)。向在4ml甲苯和Iml 1，4-二氧六環(huán)中的194mg (1. 2mmol) 5_氨基-IH-喹啉_2_酮 和300mg(l. 2mmol)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲氧基甲基丙酮中加入0. 26ml乙酸和Iml 原鈦酸四丁酯。混合物在20小時(shí)內(nèi)加熱至110°C，冷卻至室溫并傾入氟化銨水溶液中。加 入乙酸乙酯并將混合物劇烈攪拌30分鐘。分離各相并用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合并的有 機(jī)相，獲得定量的5-[3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲氧基苯基-1-苯基亞丙基]氨基]-IH-喹 啉-2-酮。將在22ml甲醇中的396mg(Immol)亞胺冷卻至5°C，在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)分多批 地加入700mg硼氫化鈉。通過加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，并用水和乙酸乙酯稀釋。分 離各相，水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在 硅膠上進(jìn)行快速色譜法(0-80%乙酸乙酯于己烷中)，得到53mg標(biāo)題化合物。1H-WR(CD3OD) ； δ = 3. 45 (s，3Η)，3. 47 (d，1Η)，3. 64 (d，1Η)，4. 97 (s，1Η)，6. 19 (d， 1H)，6. 58 (t, 2H)，7. 16 (t, 1H)，7. 30 (m, 3H)，7. 50 (d, 2H)，8. 05 (d, 1H)。實(shí)施例11 5-丨「1 -(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-( 二氨基甲基)-3, 3, 3-三氟-2-羥基丙 基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮于60 °C在壓力容器中，將150mg(0.33mmol)實(shí)施例3中獲得的 5- {[ (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)(2-三氟甲基環(huán)氧乙烷基)甲基]氨基} -7-氟-IH-喹 啉-2-酮與69mg高氯酸鋰和分子篩在3. 25ml (6. 5mmol) 2M 二甲胺的THF溶液中攪拌。20 小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物，分離固體，所述固體用乙酸乙酯洗滌。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行 快速色譜法(0-100%乙酸乙酯于己烷中)，得到129mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 68 (br, 3H), 2. 30 (d, 1H), 2. 36 (br, 3H), 2. 77 (br, 1H), 3. 87 (s，3H)，5. 09 (d, 1H)，5. 81 (d, 1H)，5. 98 (d, 1H)，6. 35 (d, 1H)，6. 56 (d, 1H)，6. 88 (dd, 1H), 7. 32 (d, 1H), 7. 85 (d, 1H)。
實(shí)施例I2 5-{ΓΙ-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3, 3, 3_三氟_2_羥基_2_(甲氧基甲基) 丙基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[2_(三氟甲基)環(huán)氧乙烷基]甲酮將在IOml THF中的Ig(6. 2mmol)3-氯_2_氟茴香醚冷卻到_70°C并加入2. 7ml 在己烷中的2. 5M正丁基鋰溶液。在_70°C保持1.5小時(shí)后，于-70°C加入在6ml THF中的 Ig(6. 9mmol)N,N' -二甲氧基-N，N’-二甲基脲，混合物在_70°C再攪拌1小時(shí)。加入7. 5ml 2M HCl水溶液并使反應(yīng)物在18小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍Ｊ狗磻?yīng)混合物在乙醚和水之間分配。 水相用乙醚萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過硅膠上的色譜法 (0-30%乙酸乙酯于己烷中)純化粗產(chǎn)物，得到0. 59g 4-氯-3-氟-2，N- 二甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 3. 35 (br，3Η)，3. 49 (br，3Η)，3. 98 (s，3Η)，6. 99 (dd，1Η)， 7. 13 (dd, 1H)。將在7.5ml THF 和 2. 2ml 己烷中的 0. 44ml (5. lmmol) 1，1，1_ 三氟 _2，3_ 環(huán)氧丙 烷冷卻到-100°C，并在15分鐘內(nèi)加入2. 03ml在己烷中的2. 5M正丁基鋰溶液(5. lmmol), 同時(shí)溫度不超過_95°C。在完成加入10分鐘后，在15分鐘內(nèi)加入在IOml THF中的 0. 57g(2. 3mmol)4-氯-3-氟-2，N- 二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，同時(shí)溫度不超過_95°C。 在-100°c保持3小時(shí)后，加入2. 3ml乙醚并在14小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。通過 加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。分離各相并用乙醚將水層萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有 機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到570mg(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基) 環(huán)氧乙烷基]甲酮。1H-NMR(CDCl3) ； δ = 2. 99 (dq，1Η)，3. 37 (d，1Η)，4. 14 (d，3Η)，7. 18 (m， 1H)，7. 19 (m, 1H)。將285mg(0.95mmol) (4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[2_(三氟甲基)環(huán)氧乙烷 基]甲酮與622mg(1.9mm0l)碳酸銫在6. 7ml甲醇中攪拌。1天后通過加入水終止反應(yīng)。 用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到262mg l-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲氧基甲基丙酮。向在 0.45ml 甲苯和 0. 13ml 1，4-二氧六環(huán)中的 27mg (0. 15mmol) 5-氨基-7-氟-IH-喹啉-2-酮 和50mg(0. 15mmol)l-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲氧基甲 基丙-1-酮中加入33 μ 1乙酸和0. 12ml原鈦酸四丁酯?；旌衔镌诮?jīng)20小時(shí)加熱至110°C， 冷卻至室溫并傾入氟化銨水溶液中。加入乙酸乙酯并將混合物劇烈攪拌30分鐘。分離各 相并用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合并的有機(jī)相，得到定量的5-{[1-(4_氯-3-氟-2-甲氧 基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲氧基甲基亞丙基]氨基} -7-氟-IH-喹啉-2-酮。 將在4. 2ml甲醇中的粗品亞胺冷卻至5°C，在72小時(shí)的時(shí)期內(nèi)分多批地加入120mg硼氫化 鈉。通過加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)并用水和乙酸乙酯稀釋。分離各相，水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行制備型薄層 色譜法(30%丙酮于二氯甲烷中)，得到9. 5mg標(biāo)題化合物。1H-WR(CD3OD) ； δ = 3. 44 (s，3Η)，3. 65 (m，1Η)，3. 69 (d，1Η)，4. 05 (d，3Η)，5. 44 (s， 1H)，6. 03 (dd, 1H)，6. 30 (dd, 1H)，6. 45 (d, 1H)，7. 12 (dd, 1H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 94 (d, 1H)。實(shí)施例I3 5-{ΓΙ-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3, 3, 3_三氟_2_羥基丙 基1氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟_2_乙氧基甲基_2_羥基丙酮將285mg(0. 95mmol)實(shí)施例12中獲得的(4_氯_3_氟-2-甲氧基苯基)[2_ (三氟 甲基)環(huán)氧乙烷基]甲酮與622mg(1.9mm0l)碳酸銫在8ml乙醇中攪拌。1天后通過加入水 終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到 173mg 1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-乙氧基甲基-2-羥基丙-1-酮。 1H-NMR(CDCl3) ； δ = 1. 20 (t，3Η)，3. 60 (dq，1Η)，3. 62 (dq，1Η)，3. 79 (d，1Η)，3. 97 (d，3Η)， 4. 09 (d，lH)，4. 72(s，lH)，7. ll(dd，lH)，7. 18(dd，lH)。向在 0. 44ml 甲苯和 0. 13ml 1，4- 二 氧六環(huán)中的 26mg(0. 15mmol)5-氨 基-7-氟-IH-喹啉-2-酮和 50mg (0. 15mmol) 1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三 氟-2-乙氧基甲基-2-羥基丙-1-酮中加入30 μ 1乙酸和0. Ilml原鈦酸四丁酯?；旌衔?在20小時(shí)內(nèi)加熱至110°C，冷卻至室溫并傾入氟化銨水溶液中。加入乙酸乙酯并將混合 物劇烈攪拌30分鐘。分離各相并用乙酸乙酯萃取兩次。濃縮合并的有機(jī)相，得到定量的 5_{[1-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3_三氟-2-乙氧基甲基_2_羥基亞丙基]氨 基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮。將在4. 7ml甲醇中的粗品亞胺冷卻至5°C，在72小時(shí)的時(shí)期 內(nèi)分多批地加入ISOmg硼氫化鈉。通過加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)并用水和乙酸乙酯稀 釋。分離各相，水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑 后，在硅膠上進(jìn)行制備型薄層色譜法(30%丙酮于二氯甲烷中)，得到3. 2mg標(biāo)題化合物。1H-NMR (CD3OD) ； δ = 1. 25 (t，3Η)，3. 58 (dq，1Η)，3. 59 (dq，1Η)，3. 68 (dq，1Η)， 3. 74 (d, 1H)，4. 05 (d, 3H)，5. 47 (s, 1H)，6. 02 (dd, 1H)，6. 30 (dd, 1H)，6. 43 (d, 1H)，7. 13 (dd, 1H), 7. 34 (dd, 1H)，7. 93 (d, 1H)。實(shí)施例14 5-{Γ -(2-氯-3-氟羥基苯基)_3, 3, 3_三氟羥基(羥基甲基)丙基1 氨基丨-7-氟-IH-喹啉-2-酮在氬氣下，向_30°C的在8. 6 二氯甲烷中的IOOmg (0. 20mmol)實(shí)施例5的 5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基_2_ (甲氧基甲基)丙基]氨 基}-7_氟-IH-喹啉-2-酮中加入1. 6ml IM三溴化硼的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物在 O0C _25°C的溫度范圍內(nèi)攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在0°C與飽和碳酸氫鈉溶液混合。在 用乙酸乙酯稀釋后，使批料達(dá)到室溫，攪拌10分鐘并分離各相。水相用4M HCl酸化并用在 二氯甲烷中的10%甲醇萃取。除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行制備型薄層色譜法(乙酸乙酯/ 甲醇4 1)，得到16mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD3OD) ； δ = 3. 62 (d，1Η)，3. 71 (d，1Η)，5. 32 (s，1Η)，5. 99 (dd，1Η)， 6. 30 (dd, 1H)，6. 45 (d, 1H)，6. 87 (dd, 1H)，7. 38 (dd, 1H)，8. 05 (d, 1H)。
權(quán)利要求
通式I的化合物R1和R2相互獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-C10)-烷基、任選取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，或者，R1和R2一起表示選自下列的基團(tuán)-O-(CH2)p-O-、-O-(CH2)p-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)p+2-、-NH-(CH2)p+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)p+1和-NH-N＝CH-，其中p＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，或者NR6R7，其中R6和R7相互獨(dú)立地表示氫、C1-C5-烷基或(CO)-(C1-C5)-烷基，R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R4表示氫、鹵素、羥基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基、NR6R7、COOR9、(CO)NR6R7或(C1-C5-亞烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基，R5表示除-CH(CH3)2或-C(CH3)＝CH2外的選自下列的基團(tuán)可任選地被部分或完全鹵化的-(C1-C10)-烷基、-(C2-C10)-烯基、-(C2-C10)-炔基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C2-C8)炔基、雜環(huán)基-(C1-C8)烷基、雜環(huán)基-(C1-C8)烯基、雜環(huán)基-(C2-C8)炔基、-R8、R8-(C1-C8)烷基、R8-(C2-C8)烯基、R8-(C2-C8)炔基、-S-(C1-C10)-烷基、-SO2-(C1-C10)-烷基、-S-R8、-SO2-R8、-CN、-Hal、-O-(C1-C10)-烷基、其中R6和R7具有以上定義的意義的-NR6R7、-O-R8、-OH，R8表示可任選地被1-3個(gè)羥基、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5-烷氧基、氰基、CF3、硝基、COO(C1-C5-烷基)或C(O)OCH2-苯基取代的芳基，或者雜芳基，其中所述雜芳基可包含1-3個(gè)雜原子并可任選地被1-3個(gè)烷基、羥基、鹵素、氰基或C1-C5-烷氧基取代，以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。FPA00001140358400011.tif
2.權(quán)利要求1的通式I的化合物 其中R1和R2相互獨(dú)立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、任選取代 的(C1-Cltl)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、 或者NR6R7,其中R6和R7相互獨(dú)立地表示氫、C1-C5-烷基或(CO) - (C1-C5)-烷基， R3表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C1-Cltl)-烷基、(C1-Cltl)-烷氧基或 (C1-C5)-全氟烷基，R4表示氫、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羥基、鹵素，R5表示除-CH(CH3)2或-C(CH3) = CH2外的選自下列的基團(tuán)可任選地被部分或完全鹵化的-(C1-Cltl)-烷基、—(C2-C10)—火布基、—(C2-C10)—塊基、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基、-(C3-C7)環(huán)烷基-(C2-C8)烯基、_S_ (C1-C10) _ 燒基、_S02_ (C1-C10) _ 燒基、-CN、-Hal、-O-(C1-Cltl)-烷基、其中R6和R7具有以上定義的意義的_NR6R7、 -OH,以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。
3.權(quán)利要求1的通式I的化合物 其中R1、R2和R3相互獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、羥基，R4是氫、Crc3-烷基、鹵素，r5 是羥基、氯、-s-ch3、-s-ch2-ch3、-s-ch2-ch2-ch3、-o-ch3 或-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3,以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。
4.對(duì)映體純形式的權(quán)利要求1-3中至少一項(xiàng)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑 合物的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列5_ {[1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲基)丙基]氨 基}-lH-喹啉-2-酮5-{[2-([乙硫基]甲基)-1_(2-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3-三氟-2-羥基丙基]氨 基}-lH-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲基)丙 基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5_ {[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)_3，3，3-三氟-2-羥基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(甲氧基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基] 氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基_2_(羥基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5-{[1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基_2_(羥基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基]氨 基}-7-氟_111-喹啉-2-酮5- {[3，3，3-三氟-2-羥基-2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}-1H-喹啉-1-酮 5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(甲氧基甲基)丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基] 氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_ {[1- (2-氯-3-氟-4-羥基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基)丙基]氨 基}-7-氟_111-喹啉-2-酮以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。
6.對(duì)映體純的權(quán)利要求1的化合物，其選自下列5-{(lS，2R) [1-(2_氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-([甲硫基]甲基) 丙基]氨基}-lH-喹啉-2-酮5- {(1S，2R) [2-([乙硫基]甲基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙基]氨基}-lH_喹啉-2-酮5-{(lS，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基_2_([甲硫基] 甲基)丙基]氨基}-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2R) [1- (2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-([乙硫基]甲基)-3，3，3-三氟-2-羥 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)_3，3，3_三氟-2-羥基-2-(甲氧基甲 基)丙基]氨基}_7_氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(乙氧基甲基)_3，3，3-三氟-2-羥 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基) 丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(氯甲基)-3，3，3-三氟-2-羥基丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5_{(1S，2S) [3，3，3_三氟-2-羥基-2-([甲氧基甲基)-1-苯基丙基]氨基}_1H-喹 啉-1-酮5- {(1S，2R) [1-(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)-2- ( 二氨基甲基)_3，3，3-三氟-2-羥 基丙基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮5- {(1S，2S) [1-(2-氯-3-氟-4-羥基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-(羥基甲基)丙 基]氨基} -7-氟-1H-喹啉-2-酮以及它們的鹽、溶劑合物或溶劑合物的鹽。
7.權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)的式I的化合物用于制備藥劑的用途。
8.權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)的式I的化合物用于制備治療炎性疾病的藥劑的用途。
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和 藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。
10.用于制備權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，其中，實(shí)施以下步驟 步驟a) 步驟b) 其中，所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求1中給出的定義，R是(「(；-烷基，且Met表示堿金屬、 堿土金屬、鋁、銅、硅或錫。
11.用于制備通式IV的中間體的權(quán)利要求10的方法步驟a)，其特征在于，在路易斯酸 的存在下和/或在酸性條件下使通式II的苯甲醛與通式III的取代的喹諾酮胺反應(yīng)，形成 通式IV的亞胺， 其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1中定義的意義，且R是Ci-C；-烷基。
12.用于制備通式VI的中間體的權(quán)利要求10的方法步驟b)，其特征在于，任選地為其 對(duì)映體純形式的金屬化的三氟環(huán)氧丙烷V與式IV的亞胺在低溫下反應(yīng)，以得到通式VI的 環(huán)氧化物， 其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1中定義的意義， 且任選地隨后實(shí)施非對(duì)映體的分離。
13.用于制備通式I的化合物的權(quán)利要求10的方法步驟c)，其特征在于，任選地為其 對(duì)映體純形式的通式VI的環(huán)氧化物與通式R5-Met的化合物在路易斯酸的存在下反應(yīng)，其中Met表示堿金屬、堿土金屬、鋁、銅、硅或錫，且R5具有權(quán)利要求1中定義的定義， 或者在堿或強(qiáng)質(zhì)子酸的存在下用氰化物、胺、醇、硫醇、鹵化物和/或水直接打開任選地為 其對(duì)映體純形式的通式VI的環(huán)氧化物， 以得到通式I的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1中定義的意義， 且任選地隨后實(shí)施非對(duì)映體的分離。
14.權(quán)利要求12的通式VI的化合物，其為外消旋混合物的形式或?yàn)閷?duì)映體純的異構(gòu)體
15.用于制備權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，其中，實(shí)施以下步驟 其中，所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求1中定義的意義，Met表示堿金屬、堿土金屬、鋁、銅、硅 或錫，且??？是^-仏-烷基。
16.用于制備通式VIII的中間體的權(quán)利要求15的方法步驟a)，其特征在于，通式VII 的N-甲氧基-N-甲基酰胺與任選地為其對(duì)映體純形式的鋰化的環(huán)氧化物(V)反應(yīng)，以得到 VIII型的化合物， 其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中定義的意義， 且任選地隨后實(shí)施對(duì)映體的分離。
17.用于制備通式I的化合物的方法中，用于制備通式IX的中間體的權(quán)利要求15的 方法步驟b)，其特征在于，任選地為其對(duì)映體純形式的通式VIII的環(huán)氧化物與通式R5_Met 的化合物反應(yīng)， 其中，R1、R2、R3和R5具有權(quán)利要求1中定義的意義，且Met具有權(quán)利要求13中定義的意義，且任選地隨后實(shí)施對(duì)映體的分離。
18.用于制備通式I的化合物的權(quán)利要求15的方法步驟c)，其特征在于，任選地為其 對(duì)映體純形式的(IX)型的酮可與(III)型的取代的氨基喹諾酮縮合形成亞胺，并隨后或同 時(shí)被還原，以得到式I化合物， 其中，R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1中定義的意義，且R如權(quán)利要求11中定義， 且任選地隨后可實(shí)施非對(duì)映體的分離。
19.權(quán)利要求16的通式VIII的化合物，其為外消旋混合物的形式或?yàn)閷?duì)映體純的異構(gòu)體
20.權(quán)利要求17的通式IX的化合物，其為外消旋混合物的形式或?yàn)閷?duì)映體純的異構(gòu)體
21.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種選自下列的藥劑的聯(lián)合 PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑； 選擇性日2腎上腺素受體激動(dòng)劑，諸如奧西那林、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異 丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、 沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或茚達(dá)特羅； 蕈毒堿性受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，諸如選擇性的M3拮抗劑)，諸如異 丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平； 趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑(諸如CCR1受體拮抗劑)；或 P38激酶功能的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，它們的制備方法和它們作為抗炎藥的用途。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101868448SQ200880117330
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日
發(fā)明者E·邁, H·舍克, H·雷溫克爾, J·哈斯菲爾德, M·貝格爾, T·措爾納 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司;阿斯利康公司