專利名稱：：用于增強(qiáng)嬰兒生長(zhǎng)和發(fā)育的內(nèi)源性大麻素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過(guò)應(yīng)用內(nèi)源性大麻素(EC)及其衍生物，促進(jìn)嬰兒攝食、生長(zhǎng)和發(fā)育。特別地，本發(fā)明涉及包含增加的Ec水平的嬰兒配方，以及其制備方法。
背景技術(shù)：
：大麻(Cannabissativa)植物中主要的活性分子，Δ9-四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)，激活至少兩個(gè)特異性的受體，名稱為CBl和CB2。自1992年起，人們已從腦和外周組織中分離了數(shù)個(gè)針對(duì)這些受體的內(nèi)源性配體，稱為“內(nèi)源性大麻素(endocannabinoids)，，(Ecs；參見例如FrideandGobshtis，2007)。內(nèi)源性大麻素受體系統(tǒng)具有許多生理學(xué)作用，包括調(diào)節(jié)記憶、處置疼痛和炎癥過(guò)程、免疫調(diào)節(jié)，以及攝食(feeding)和食欲。人們最先分離并研究得最多的Ec是“N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide)”(AEA)和2_花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol,2AG)。這些Ec類似于大麻植物衍生的THC，可增加食欲和食物攝入。THC(屈大麻酚，dronabinol)已在臨床上用于防止AIDS和癌癥患者食欲降低和消瘦。大麻素治療還被推薦用于其他疾病即囊性纖維化(cysticfibrosis)、阿爾茨海默病(Alzheimerdisease)及厭食癥(anorexia)中增進(jìn)食欲和治療消瘦(綜述參見Frideetal.，2005)。在人類母乳中檢測(cè)到了EC，具體說(shuō)是2AG。另外，有人提出，新生兒腦中的EC，具體說(shuō)是2AG，是引起乳汁攝入的主要刺激因素(Frideetal.，2001)。這些出版物均未提示向嬰兒施以EC，作為增加食物攝入及隨后的生長(zhǎng)和發(fā)育的手段。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是基于這樣一個(gè)觀點(diǎn)，即，在攝食和/或生長(zhǎng)不足的嬰兒中，補(bǔ)充內(nèi)源性大麻素(例如甘油2-花生四烯酸酯(2-arachidonoylglycerol))將增強(qiáng)生長(zhǎng)。向嬰兒補(bǔ)充EC的一種方式是通過(guò)嬰兒配方，所述嬰兒配方包含增加的水平的內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物(endocannabinoid-promotingcompound)。所述配方可用于嬰兒增進(jìn)食欲和體重增長(zhǎng)。因此，本發(fā)明通過(guò)其第一個(gè)方面提供一種用于促進(jìn)嬰兒攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足夠促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向有需要的嬰兒施以包含內(nèi)源性大麻素的配方或藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述向嬰兒施用的嬰兒配方(infantformula)足以為所述嬰兒提供至少約0.04mg/kg/日、0.05mg/kg/日、0.06mg/kg/日、0.07mg/kg/日或0.Img/kg/日的內(nèi)源性大麻素。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種包含增加量的內(nèi)源性大麻素的嬰兒配方。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的嬰兒配方包括脂肪(fat)、蛋白質(zhì)(protein)、糖類(carbohydrate)、維生素(vitamins)、礦物質(zhì)(minerals)、微量元素(traceelements)，以及每1升液體配方至少約0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg或Img內(nèi)源性大麻素。本發(fā)明的嬰兒配方可為粉末形式或者液體形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述嬰兒配方為粉末形式，在消費(fèi)之前使之水化(hydrate)而成為液體形式。還在另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種包含內(nèi)源性大麻素的藥物組合物，用于促進(jìn)嬰兒、兒童或青少年攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育。所述嬰兒配方或藥物組合物可進(jìn)一步包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物是與脂肪酸相關(guān)的分子(例如甘油2-棕櫚酸酯或甘油2-亞油酸酯(2-LIN0-GL))。不希望受理論的束縛，當(dāng)給這樣的分子提供內(nèi)源性大麻素時(shí)，該分子可增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素的活性，例如通過(guò)防止降解和/或通過(guò)增強(qiáng)受體結(jié)合。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的嬰兒配方每1升液體配方包含至少約0.05mg、0.lmg、0.2mg、0.5mg或Img內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。依照本發(fā)明，嬰兒配方中或藥物組合物中的內(nèi)源性大麻素選自下組花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、甘油2-花生四烯酸酯(2AG)、noladin醚(noladinether)、N_花生四烯酰甘油多巴胺(N-arachidonoylglyceroldopamine,NADA)和virodhamine(其被認(rèn)為是CB1受體的部分激動(dòng)劑/拮抗劑)。在另一方面，本發(fā)明提供一種包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的嬰兒配方，用于促進(jìn)嬰兒攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育。在另一方面，本發(fā)明提供一種包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的藥物組合物，用于促進(jìn)嬰兒、兒童或青少年攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物為內(nèi)源性大麻素降解酶的抑制劑或內(nèi)源性大麻素再吸收抑制劑(reuptakeinhibitor)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物為2-棕櫚酰甘油或2-亞油酰-甘油(2-linoleoyl-glycerol，2-LIN0-GL)。本發(fā)明還涉及一種促進(jìn)嬰兒、兒童或青少年攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足夠促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向有需要的嬰兒、兒童或青少年施用包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的藥物組合物。為了理解本發(fā)明并了解其可如何在實(shí)踐中實(shí)施，以下將描述實(shí)施方案(僅作為非限制性實(shí)例)，同時(shí)參考附圖，其中圖1顯示了4組受試小鼠隨日齡的體重增加(克)“溶媒小”-以溶媒處理的小窩中生長(zhǎng)的小鼠；“2-AG小”-以2-AG處理的小窩中生長(zhǎng)的小鼠；“溶媒大”_以溶媒處理的大窩中生長(zhǎng)的小鼠；“2-AG大”-以2-AG處理的大窩中生長(zhǎng)的小鼠。該圖表明，在2-AG處理的營(yíng)養(yǎng)不良的窩(即在大窩中生長(zhǎng))中體重曲線改善。圖2顯示了3月齡小鼠的體重(克)，所述小鼠是作為大窩或者小窩中的鼠仔培養(yǎng)而來(lái)的，當(dāng)其新生時(shí)用溶劑或2-AG處理。該圖表明，新生時(shí)的2-AG(neonatal2-AG)對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的窩有永久性的體重增加作用。圖3A顯示了兩組小鼠“強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(Forcedswimtest)”中的行為，具體地說(shuō)是保持不動(dòng)的時(shí)間(以秒計(jì))。一組在幼兒期用2-AG處理，一組用溶劑處理。該圖表明，在出生5天內(nèi)向新生鼠施以2-AG，在成年期有抗抑郁作用(以更短的不動(dòng)期來(lái)衡量)。圖3B顯示了2-AG處理的小鼠或無(wú)所述處理(對(duì)照)的小鼠通過(guò)的方框數(shù)目，與時(shí)間(min)相關(guān)，作為小鼠運(yùn)動(dòng)活躍度的量度。圖4顯示了以SR141716(Rimonabant)-處理的幼鼠(ICR和Sabra，表示成SR-ICR和SR-Sabra)或未處理(對(duì)照，表示成溶劑-ICR和溶劑-Sabra)的幼鼠的乳頭吸附(nippleattachment)。觀察不到吸附(holdingonto)乳頭時(shí)的哺乳行為強(qiáng)度記為“0”，觀察到較弱地吸附乳頭時(shí)記為“1”，或者幼鼠牢固地吸附乳頭的記為“2”。圖5A通過(guò)測(cè)定“舐食(lapping)”一段時(shí)間后乳帶(milkband)的大小，來(lái)對(duì)食物攝入進(jìn)行評(píng)分。SR+舐食SR-處理的幼鼠，允許其從盤中舐食；SR無(wú)舐食一SR處理的幼鼠，不允許其從盤中舐食；Veh+舐食對(duì)照溶媒處理的幼鼠，允許其從盤中舐食；Veh無(wú)舐食——對(duì)照溶媒處理的幼鼠，不允許其從盤中舐食。該圖表明，當(dāng)不需要吮乳時(shí)，SR處理的幼鼠可通過(guò)“舐食(lapping)”攝食。圖5B表明了“舐食(lapping)”一段時(shí)間后的體重增長(zhǎng)，以克(g)計(jì)。SR+舐食:SR處理的幼鼠，允許其從盤中舔；SR無(wú)舐食——SR處理的幼鼠，不允許其從盤中舐食；Veh+舐食對(duì)照溶媒處理的幼鼠，允許其從盤中舐食；Veh無(wú)舐食——對(duì)照溶媒處理的幼鼠，不允許其從盤中舐食。圖6顯示了在出生時(shí)用利莫那班(rimonabant)處理的小鼠或無(wú)所述處理(溶媒)的小鼠通過(guò)的方格數(shù)目，為時(shí)間(min)的函數(shù)，作為運(yùn)動(dòng)活躍度的量度。圖7顯示了在出生時(shí)用利莫那班(rimonabant)處理的小鼠(SR)或未處理(溶媒)的小鼠中前脈沖抑制(Pr印ulseinhibition)的量(以％PPI計(jì)算)，作為背景噪音(backgroundnoise,db)的函數(shù)。該圖表明，在出生時(shí)用利莫那班(rimonabant)處理的小鼠中，驚恐反應(yīng)試驗(yàn)的前脈沖抑制中感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控受損。圖8A顯示了4組受試小鼠隨日齡體重的增加(克)SR腦-以SR(4.5μg)直接注射至腦中2mm深度的小鼠幼仔；VEH腦——以溶媒處理的小鼠幼仔；SRs.c.——以20mg/kgSR皮下(sc)注射的小鼠幼仔；VEHs.c.——以溶媒皮下處理的小鼠幼仔。圖8B顯示了4組受試小鼠隨日齡的體重增加(克)SR腦——以SR(22.5yg)直接注射至腦中2mm深度的小鼠幼仔；VEH腦——以溶媒處理的小鼠幼仔；SRs.c.——以40mg/kgSR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEHs.c.——以溶媒皮下處理的小鼠幼仔。圖8C顯示了4組受試小鼠隨日齡的體重增加(克)SR腦——以SR(9μg)直接注射至腦中3mm深度的小鼠幼仔；VEH腦——以溶媒處理的小鼠幼仔；SRs.c.——以SR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEHs.c.——以溶媒皮下處理的小鼠幼仔。圖8D顯示了4組受試小鼠隨日齡的體重增加(克)SR腦——以SR(4.5μg)直接注射至腦中3mm深度的小鼠幼仔；VEH腦——以溶媒處理的小鼠幼仔；SRs.c.——以SR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEHs.c.——以溶媒皮下處理的小鼠幼仔。圖8E顯示了4組受試小鼠隨日齡的體重增加(克)SR腦——以SR(22.5yg)直接注射至腦中3mm深度的小鼠幼仔；VEH腦——以溶媒處理的小鼠幼仔；SRs.c.——以40mg/kgSR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEHs.c.-以溶媒皮下處理的小鼠幼仔。圖9A顯示了非洲刺毛鼠(Spinymice)和實(shí)驗(yàn)室小鼠(Labmice)(ICR)體重隨日齡的增加。圖9B顯示了用SR141716(利莫那班)處理的非洲刺毛鼠或未處理的(對(duì)照)小鼠隨日齡的體重。圖9C顯示了用SR141716(利莫那班)處理的非洲刺毛鼠或未處理的(對(duì)照)小鼠隨日齡的百分比存活率。實(shí)施方式詳述本發(fā)明涉及組合物，具體地說(shuō)，包含具有增加的EC量的嬰兒配方。術(shù)語(yǔ)及定義術(shù)語(yǔ)“嬰兒(infant和baby)”在本說(shuō)明書中用作可互換的術(shù)語(yǔ)，指的是至多約1歲的個(gè)體，包括從0至約4月齡的嬰兒，從約4月齡至約8月齡的嬰兒，從約8月齡至約12月齡的嬰兒，出生時(shí)小于2，500克的低體重嬰兒，孕齡小于約36周(通常從孕齡約26周至約34周)時(shí)出生的早產(chǎn)兒，以及體重增長(zhǎng)下降和/或體弱的嬰兒。“體弱(Failure-to-thrive)”(FTT)定義為就年齡來(lái)說(shuō)異常低的體重和/或身高，在1.5%-4%的兒童中有發(fā)生。人們已經(jīng)將FTT分成了器質(zhì)性(OFTT)和非器質(zhì)性(NOFTT)實(shí)體。最近的研究指示，NOFTT(占約2/3的FTT病例)是一種輕度神經(jīng)發(fā)育障礙或病理生理學(xué)狀況，其中口-運(yùn)動(dòng)缺損(oral-motordefect)起重要作用；它可能是某種至今尚未明確的生物學(xué)上的易感性的結(jié)果。該易感性的性質(zhì)尚不清楚。本說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)“嬰兒配方(infantformula)”指的是為嬰兒設(shè)計(jì)的包含足夠的脂肪、蛋白質(zhì)、糖類、礦物質(zhì)和維生素的營(yíng)養(yǎng)組合物，以便當(dāng)以足夠的量提供時(shí)，有可能充當(dāng)唯一的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源。所述嬰兒配方可基于多種來(lái)源，例如基于牛奶的、基于大豆的(素食者)或半要素型(semi-elemental)水解酪蛋白。所述嬰兒配方可為即食型或者粉末的形式。本說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)“即食型(readytofeed)”指的是嬰兒配方為適合于給予嬰兒的液體形式，包括重新溶解的粉末、稀釋的濃縮物，以及制造好的液體。本說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)“腸溶包衣(entericcoating)”指的是通常涂施于口服攝入物的屏障，其能夠控制隨后在消化系統(tǒng)中的特定吸收部位。腸溶包衣可阻止藥物在到達(dá)小腸之前釋放。本說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)“約(about)”指+/_10%。除非另外限定，本說(shuō)明書中使用的所有百分比、份數(shù)和比例均為按總組合物的重量計(jì)。嬰兒配方自從1867年由JustusvonLiebig首次商業(yè)化以來(lái)，已經(jīng)過(guò)了相當(dāng)大的演變。嬰兒配方開發(fā)者們始終力圖通過(guò)提供雙倍的補(bǔ)充熱量值(caloricvalue)，以及與在天然母乳中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)類似的蛋白質(zhì)等手段，實(shí)現(xiàn)模仿天然母乳等目標(biāo)。嬰兒配方的開發(fā)進(jìn)一步以提供特征在于有母乳味道的嬰兒配方為目標(biāo)。已知體重增長(zhǎng)是嬰兒健康的重要因素，體重增加有助于嬰兒對(duì)感染和FTT的抵抗力等。本發(fā)明涉及包含增加的水平的內(nèi)源性大麻素和/或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的嬰兒配方，其可用于增進(jìn)食欲和體重增長(zhǎng)?？梢杂帽景l(fā)明的嬰兒配方喂養(yǎng)攝食和/或生長(zhǎng)不良的嬰兒，以增強(qiáng)生長(zhǎng)或增加食物攝入。此外，本發(fā)明還涉及包含EC或EC促進(jìn)化合物的藥物組合物，用于增強(qiáng)嬰兒、兒童或青少年攝食、生長(zhǎng)和發(fā)育。本發(fā)明還考慮到EC在“有風(fēng)險(xiǎn)(atrisk)”的患者群體中用于增進(jìn)食欲和攝食的應(yīng)用，所述患者例如食欲降低和消瘦的AIDS和癌癥患者，還有老年病人或者厭食癥患者。內(nèi)源性大麻素內(nèi)源性大麻素(endocannbinoids，ECs)是CB1和CB2受體的內(nèi)源性配體，在人類和其他動(dòng)物體內(nèi)天然產(chǎn)生。在人類母乳中檢測(cè)到了EC，尤其是2AG。如Frideetal2001所示，牛母乳每克提取的脂類中包含1.0-2.4μgEC,人類母乳每克提取的脂類中包含6.4-8.7μgEC。Ecs與許多生理學(xué)作用有關(guān)，包括調(diào)節(jié)記憶、處置疼痛和炎癥性過(guò)程、免疫調(diào)節(jié)，以及攝食和食欲。Ec包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide，AEA)、甘油2-花生四烯酸酯(2-arachidonoylglycerol,2AG)、noladin醚、N-花生四烯酰甘油多巴胺(NADA)和Virodhamine0還有外周選擇性(peripherallyrestricted)的基于大麻素的化合物，例如美國(guó)專利6，864，291(Frideetal)中所描述的那些。外周選擇性的基于大麻素的化合物為這樣的內(nèi)源性大麻素，它們專門在外周(中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外)發(fā)揮作用，因而預(yù)防中樞(心理上的)副作用。外周選擇性的基于大麻素的化合物的非限制性實(shí)例有(+)_大麻二酚-DMH(DMH-1，1-二甲基庚基-)、(+)-7-0H-大麻二酚、(+)-7-C00H-大麻二酚和(+)-7-C00H-大麻二酚-DMH(Frideetal.，2004)。與利用THC相對(duì)比，利用內(nèi)源性大麻素的優(yōu)勢(shì)在于，其來(lái)源為哺乳動(dòng)物(人類)內(nèi)源性分子，因此它們適合于人類應(yīng)用，對(duì)人體的不利作用減少。EC的任何來(lái)源均適合于在此應(yīng)用，只要所述來(lái)源適合用在嬰兒配方中，并與配方中其他所選成分相容。本發(fā)明還考慮添加其他CBl或CB2激動(dòng)劑，例如合成的大麻素，如ACEA或JWH015，或者植物衍生的大麻素，例如原型A9-THC。嬰兒配方在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物作為嬰兒配方的組成部分施用。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種促進(jìn)嬰兒攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足以促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向有需要的嬰兒施以包含內(nèi)源性大麻素的配方。本發(fā)明的嬰兒配方包括脂肪、蛋白質(zhì)、糖類、維生素、礦物質(zhì)、微量元素，以及每1升液體配方至少約0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg或Img內(nèi)源性大麻素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述向嬰兒施用的嬰兒配方足以為所述嬰兒提供至少約0.04mg/kg/日、0.05mg/kg/日、0.06mg/kg/日、0.07mg/kg/日或0.lmg/kg/日的內(nèi)源性大麻素。在一個(gè)具體的實(shí)例中，本發(fā)明的配方包括每日0.0417mg/kg的內(nèi)源性大麻素，例如2-AG，假設(shè)母乳喂養(yǎng)的體重7.5kg的嬰兒每日將消耗0.3132mg所述內(nèi)源性大麻素。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的嬰兒配方進(jìn)一步包括內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物為甘油2-棕櫚酸酯或甘油2-亞油酸酯(2-LIN0-GL)。本發(fā)明的嬰兒配方每1升液體配方包括至少約0.05mg、0.lmg、0.2mg、0.5mg或1mg內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物是穩(wěn)定化的。在又一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物包被有腸溶衣，腸溶衣保持活性直到內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物在小腸中釋放。本發(fā)明的嬰兒配方可以以粉末形式或液體形式提供。以粉末形式提供的嬰兒配方在消費(fèi)之前水化(hydrate)。該嬰兒配方通過(guò)與液體(例如水)混合，將變成液體形式?；蛘?，嬰兒配方可以以濃縮形式或者以非濃縮形式的液體形式提供。蛋白質(zhì)源可為本領(lǐng)域中使用的任何蛋白質(zhì)源，可例如包括大豆蛋白(soyprotein)、乳清蛋白(wheyprotein)、去脂乳(nonfatmilk)、酪蛋白(casein)、水解蛋白(hydrolyzedprotein)、人乳(humanmilk)、牛乳(bovinemilk)、牛奶(cows'milk)、少礦物質(zhì)牛奶(reducedmineralmilk)以及氨基酸(aminoacids)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的嬰兒配方包括每升不少于8克、11克、15.5克、20克、24克、30克或40克的蛋白質(zhì)。作為非限制性實(shí)例，可用在本發(fā)明中的脂質(zhì)源有植物油(vegetableoils)，例如棕櫚油(palmoil)、菜籽油(canolaoil)、高油酸葵花子油(higholeicsunfloweroil)、玉米油(cornoil)、大豆油(soybeanoil)、棕櫚甘油三油酸酯油(palmoleinoil)、椰子油(coconutoil)以及中鏈甘油三酉旨油(mediumchaintriglycerideoils)。因此,在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的嬰兒配方包括每升不少于20克、24克、31克、34克、35.5克、36克或40克的脂肪。本發(fā)明的嬰兒配方可包括選自下組的脂肪酸飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸及多不飽和脂肪酸。因此，在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的嬰兒配方包括每升不少于13克、15克、17克、20克、24克或30克的飽和脂肪酸。此外，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的嬰兒配方包括每升不少于0.1克、0.2克、1克、2克、4克、8克、15克或20克的多不飽和脂肪酸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的嬰兒配方包括每升不少于0.5克、1克、2克、4克、7克、12克、15克或20克的單不飽和脂肪酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解添加亞油酸(linoleicacid,LA)，特別是α-亞油酸的有利性質(zhì)。后者通常稱為“ALA含量(ALAcontent)”。ALA含量通常與視敏度改善有關(guān)。ALA通常在菜籽油和大豆油中發(fā)現(xiàn)。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的嬰兒配方包括選自下組的范圍內(nèi)的亞油酸每升500-1700mg、1500-3100mg、2900-4200mg、4100-6700mg、6500-8300mg、8100-11000或者10500_13500mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，糖類源可為以下任一種玉米糖漿(cornsyrup)的固體、葡萄糖聚合物(glucosepolymers)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、麥芽糊精(maltodextrins)及淀粉(starch)。在一些實(shí)施方案中，所述嬰兒配方包括可來(lái)自于多種來(lái)源的糖類，例如乳糖，及水果/蔬菜蔗糖，特別是玉米糖漿蔗糖。本發(fā)明的嬰兒配方包括每升不少于30克、35克、40克、50克、60克、70克、80克或90克的糖類。另外，本發(fā)明的嬰兒配方可包括蛋白水解酶，特別是糖類降解酶，例如但不限于乳糖酶(lactase)、蔗糖酶(sucrase)、果糖酶(fructose)、脂肪酶(lipases)以及α-淀粉酶(alpha-amylase),一ft^Hfflft.BS(polysaccharidedigestionenzyme)。然而應(yīng)理解，可以使用很多商業(yè)上可得到的嬰兒配方作基本配方，向其中添加內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。作為非限制性實(shí)例，所述商業(yè)上可得到的配方包括Similac(R)及其衍生物(來(lái)自于AbbottLabs,Columbus,Ohio,USA),MeadJohnson,Evansville,Indiana,U.S.A.的EnfamilLIPIL(R)。本發(fā)明還在下文中公開了具體的用在本發(fā)明中的嬰兒配方。本發(fā)明的嬰兒配方及相應(yīng)的方法可包括額外的或可任選的在營(yíng)養(yǎng)配方應(yīng)用中有用的成分。本發(fā)明還考慮EC和EC促進(jìn)化合物用作食品添加劑的用途?？蒯?controlledrelease)本發(fā)明的內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物可用腸溶衣包被，使得能夠在小腸中控釋。內(nèi)源性大麻素可與需要所述控釋的合適的試劑一起包被。因此可將內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物凍干并以凍干或干燥的配方包裝，使得它們將不會(huì)被過(guò)早消化，直到穿過(guò)腸之后(afterpassagethroughtheintestine)才被消化。數(shù)種技術(shù)和材料可用于腸中的藥物控制投遞。作為非限制性實(shí)例，有例如在美國(guó)專利4，767，628和美國(guó)專利4，897，268中描述的生物可降解聚合物聚交酯(polylactide)和聚乙醇酸交酯(polyglycolide)。進(jìn)一步可如美國(guó)專利4，925，673中所公開那樣的用蛋白質(zhì)進(jìn)行腸溶包衣。本發(fā)明的內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的物質(zhì)穩(wěn)定化，所述物質(zhì)例如白蛋白、酪蛋白、蔗糖和乳糖。如上所述，這些是通常在嬰兒配方中可用的成分。雖然將本發(fā)明上文所述的內(nèi)源性大麻素和內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物設(shè)計(jì)成包括在嬰兒配方中，但完全通過(guò)將它們與嬰兒配方分開施用來(lái)使用。內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物可以濃縮物或干粉的形式提供。這種內(nèi)源性大麻素和內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物添加物可在攝食時(shí)，或攝食之前，及攝食后施用。在該實(shí)施方案中，所述內(nèi)源性大麻素添加物還可以包裝在緩沖溶液中。所述包含內(nèi)源性大麻素配方的緩沖溶液可根據(jù)適合嬰兒狀況的劑量方案以滴劑加入。藥物組合物在本說(shuō)明書中，我們公開了包含內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的新的藥物組合物，以增強(qiáng)嬰兒、兒童或青少年的攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育，和/或用于治療嬰兒的體弱(FTT)。依照本發(fā)明的“藥物組合物(pharmaceuticalcompositions)”包括至少一種活性成分，或者其藥學(xué)可接受鹽，還可能包含藥學(xué)可接受載體及任選的其他治療性成分。本發(fā)明的活性成分包括內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物或內(nèi)源性大麻素類似物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的(pharmaceuticallyacc印table)”意味著載體、稀釋劑或賦形劑與配方的其他成分相容，對(duì)受者無(wú)害。本發(fā)明的組合物包括適合于口服、直腸、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))或吸入給藥的組合物。在任何具體個(gè)案中最合適的途徑將取決于治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及活性成分的性質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受鹽(pharmaceuticallyacceptablesalt)”旨在包括領(lǐng)域公認(rèn)的藥學(xué)可接受的鹽。這些無(wú)毒的鹽通常在生理?xiàng)l件下被水解，包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿。鹽的實(shí)例包括鈉(sodium),鉀(potassium),^s(calcium),銨(ammonium),銅(copper)禾口招(aluminum)，還有伯胺、仲胺和叔胺，堿性離子交換樹脂(basicionexchangeresins)，嘌呤(purines)，哌嗪(piperazine)等。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步旨在包括低級(jí)烴基，例如甲基、乙基和丙基的酯，。藥學(xué)載體的實(shí)例可包括稀釋劑或賦形劑例如但不限于填充劑(filler)、膨脹劑(expander)、崩解劑(disintegrator)、表面活性劑(surfactant)、黏合劑(binder)、潤(rùn)濕劑(wettingagent)，或潤(rùn)滑劑(lubricant)，通常依照組合物應(yīng)用的形式使用。所述藥學(xué)載體可按照要獲得的組合物的給藥途徑適當(dāng)?shù)剡x擇并使用。所述載體的實(shí)例包括生理鹽水、緩沖生理鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇，及它們的混合物。本發(fā)明的藥物組合物可用作溶液制劑。其還可以作為凍干制劑應(yīng)用以便于其保存，可通過(guò)使用前即時(shí)將其溶解在水中或緩沖溶液(包括生理鹽水等)中，以將其制備成合適濃度來(lái)應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物可單獨(dú)使用，或者與本發(fā)明中公開的治療所需的或?yàn)榱嗽鰪?qiáng)治療效力的其他化合物或藥物一起使用。所述藥物組合物可采取本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何形式。其典型實(shí)例包括固體制劑例如片劑、丸劑、散劑、粉狀藥物、微粒劑、顆粒劑或膠囊劑。還有液體制劑例如含水配方、乙醇制劑、懸浮液、脂肪乳、脂質(zhì)體制劑、包含物如環(huán)糊精、糖漿劑或酏劑。所述粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑可利用賦形劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖或甘露醇；崩解劑如淀粉或海藻酸鈉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉；黏合劑如聚乙烯醇、羥丙纖維素、或明膠；表面活性劑如脂肪酸酯；增塑劑如甘油等來(lái)制備。對(duì)于片劑或膠囊劑的制備，使用固態(tài)的藥學(xué)載體。包含本發(fā)明的藥物組合物的注射液可利用載體來(lái)制備，所述載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或者鹽水與葡萄糖溶液的混合物。所述組合物可以以單位劑型提供，且可以利用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法制備。為改善治療應(yīng)答的目的可調(diào)整劑量方案。例如，可每日施用數(shù)個(gè)分開的劑量，或者劑量可隨時(shí)間成比例地減少。本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？纱_定治療有效量和適當(dāng)?shù)姆桨浮！爸委熡行Я?therapeuticallyeffectiveamount)”指的是如下所述的施用的化合物的量足以預(yù)防FTT(上文定義的)的進(jìn)展或者在一定程度上緩解FTT的一種或多種癥狀，或者足以增進(jìn)嬰兒食欲和體重增長(zhǎng)。舉例來(lái)說(shuō)，藥物組合物中內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的合適劑量范圍可根據(jù)以下非窮舉性的標(biāo)準(zhǔn)確定其中包含的成分的效力；給藥途徑；處方的性質(zhì)；受試者癥狀的特點(diǎn)；以及主治醫(yī)生的判斷。通常，所述合適的劑量可落入，例如，每Ikg體重約0.05mg-10mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每Ikg體重約0.lmg-5mg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選每Ikg體重約lmg。不過(guò)，可利用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)劑量?jī)?yōu)化實(shí)驗(yàn)來(lái)改變劑量。上述的劑量可以分割，以便每日分一次至數(shù)次施用?；蛘撸刹扇≈芷谛允┯?，每幾日或幾周一次。本發(fā)明的藥物組合物中包含的活性成分的量可從很寬的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。通常，合適的量可落入約0.00000l-75wt%的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.OOOl-IOwt%的范圍內(nèi)。本發(fā)明的藥物組合物可用于增強(qiáng)攝食、生長(zhǎng)和發(fā)育。作為非限制性的實(shí)例，本發(fā)明的藥物組合物可用于治療嬰兒的FTT和FTT相關(guān)癥狀。特別是，其可用于增強(qiáng)嬰兒食欲和生長(zhǎng)。不希望受理論的束縛，本發(fā)明的藥物組合物可包括內(nèi)源性大麻素，以便調(diào)節(jié)與CBl和CB2受體有關(guān)的細(xì)胞活性。主治醫(yī)生可以根據(jù)FTT的階段、癥狀和其他表現(xiàn)和/或食欲缺乏和/或發(fā)育或生長(zhǎng)障礙(impaireddevelopmentorgrowth)，從而決定是增加還是減少內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的劑量。本發(fā)明的藥物組合物可用作輔助療法。所述藥物組合物可用于增強(qiáng)主要治療(primarytreatment)的效力。因此，所述藥物組合物可以與為患有其他相關(guān)疾病的嬰兒增進(jìn)食欲和增加體重所需的其他化合物或藥物一起使用。治療FTT和/或食欲缺乏和/或發(fā)育或生長(zhǎng)障礙的主治醫(yī)生可實(shí)際確定應(yīng)用本發(fā)明的藥物組合物以減少主要治療的劑量。實(shí)施例t施例1用內(nèi)源件大麻素2-花牛四烯酸甘油(2-AG)治療營(yíng)養(yǎng)不良窩利用環(huán)境操控技術(shù)，將每窩小鼠(ICR株系)的一半幼仔在出生24小時(shí)內(nèi)移交給同一天出生的另一窩的母鼠交叉撫育。將每?jī)筛C小鼠幼仔在2只母鼠之間分配，使得一只母鼠撫育4只幼鼠(“小窩”)，另一只母鼠撫育18-20只幼鼠(大窩)。預(yù)期大窩中撫育的幼鼠會(huì)因擁擠的環(huán)境而遭受營(yíng)養(yǎng)不良。在出生后最初5天，對(duì)每窩的一半小鼠每日注射內(nèi)源性大麻素甘油2-花生四烯酸酯(2-AG)或THC，大麻(北美大麻)植物中的主要精神活性分子。使用的劑量為=THC,lmg/kg或5mg/kg；或者2-AG，0.lmg/kg、lmg/kg或5mg/kg。每日記錄體重。利用雙因素方差分析(two-wayanalysis-of-variance)分析了小窩和大窩幼鼠的體重。在成年期(3月齡)，對(duì)小鼠進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)活躍度(行走(ambulation)和直立(rearing))的曠場(chǎng)試驗(yàn)(openfieldtest)，抗抑郁藥樣作用的Porsolt強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，以及評(píng)價(jià)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控的前脈沖抑制的聽覺(jué)驚恐反應(yīng)(PPI)試驗(yàn)。曠場(chǎng)中的運(yùn)動(dòng)活躍度將小鼠放在透明的曠場(chǎng)中(30X40cm，分成20個(gè)大小相同的方格)6分鐘，測(cè)定行走和直立活動(dòng)，手工記錄通過(guò)的方格數(shù)目(參見FrideandMechoulam,1993)。Porsolt強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)是根據(jù)以前的設(shè)計(jì)(Harkinetal.，2004；Petit-Demouliereetal.,2005；TreitandMenard,1998)將小鼠置于2升的玻璃燒杯(直徑Ilcm)中，杯中加有水(24士1°C)直至距底部30cm(以便小鼠接觸不到底部)、距邊緣8cm(以便小鼠無(wú)法逃出)。經(jīng)3次實(shí)驗(yàn)，記錄了不動(dòng)時(shí)間(小鼠除了為浮起必須進(jìn)行的小動(dòng)作之外不作運(yùn)動(dòng)時(shí))為9分鐘。利用t檢驗(yàn)分析了在9分鐘時(shí)的不動(dòng)性(immobility)，P<0.05。結(jié)果任何THC劑量對(duì)體重曲線、對(duì)食物攝入(“乳帶”)、或者對(duì)體溫均無(wú)影響。另外，最低劑量(0.lmg/kg)和最高劑量(5mg/kg)的2_AG對(duì)生長(zhǎng)曲線也沒(méi)有影響(數(shù)據(jù)未顯示)。然而，lmg/kg2-AG顯著提高了體重增加(圖1)。在營(yíng)養(yǎng)不良的(過(guò)度擁擠的)窩中，生長(zhǎng)顯著增強(qiáng)。在3月齡時(shí)，2-AG處理的小鼠體重與來(lái)自大(營(yíng)養(yǎng)不良的)窩的對(duì)照小鼠相比仍有提高。過(guò)度擁擠的窩(營(yíng)養(yǎng)不良的小鼠)中2-AG處理的小鼠在體重上與在小窩中撫育的溶媒處理的小鼠沒(méi)有明顯差別(圖2)。在幼年期用2-AG處理的小鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中也顯示出抗抑郁藥樣行為(圖3A)，說(shuō)明針對(duì)致抑郁刺激的恢復(fù)力(resilience)增強(qiáng)。對(duì)于出生時(shí)用2-AG處理的小鼠，在3月齡時(shí)，測(cè)試了其在曠場(chǎng)中的運(yùn)動(dòng)活躍度(水平)。活躍度以通過(guò)的方格數(shù)目來(lái)評(píng)估。2-AG處理的小鼠的表現(xiàn)與對(duì)照無(wú)差別。在嬰兒期用2-AG處理的小鼠針對(duì)致抑郁刺激的恢復(fù)力的增強(qiáng)不能歸因于運(yùn)動(dòng)活躍度增強(qiáng)，因?yàn)樵跁鐖?chǎng)試驗(yàn)中2-AG處理的小鼠與對(duì)照無(wú)差別(圖3B)。實(shí)施例2=CB1受體阻斷對(duì)幼鼠攝食和生長(zhǎng)的影響將懷孕的雌鼠(Sabra或ICR株系)在看得出懷孕時(shí)(妊娠第12_14天)個(gè)別圖養(yǎng)。幼鼠在出生24小時(shí)內(nèi)注射2次溶媒(乙醇艾穆爾弗(Emulphor)鹽水=118)，或者注射特定的CB1受體拮抗劑SR141716A(利莫那班)+溶媒。利用30號(hào)注射針在頸部皮下(s.c.)進(jìn)行注射(10μΙ/g體重)，在脅部進(jìn)行第二次注射。為了使“窩差效應(yīng)(littereffects)”(Frideandffeinstock,1984)最小化，向每個(gè)窩內(nèi)的幼鼠施以所述各種處理。在出生最初8天內(nèi)每日檢查幼鼠。在隨后的每一天，將幼鼠與其母親短暫分開，在此期間對(duì)幼鼠稱重并記錄腹部“乳帶”的存在。(小鼠幼仔因無(wú)毛且皮膚較薄，腹部是透明的，所以攝入的乳量可以作為一條“乳帶”觀察到)?！叭轭^吸附(nippleattachment)”通過(guò)腹膜內(nèi)(i.p.)注射氯胺酮(ketamine)(100mg/kg)和賽拉嗪(xylazine)(20mg/kg)麻醉“育幼(foster)”母鼠，觀察了幼鼠乳頭吸附的強(qiáng)度，記為0(未吸住乳頭)，1(較弱地吸住乳頭)或者2(牢固地吸住乳頭)(根據(jù)CalamandreiandValanzano,1994；Wilsonetal.，1981)。“舐食(lapping)，，在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中還考察了幼鼠通過(guò)從盤中舔食(“舐食”)攝取食物的能力。為了回避對(duì)從母親乳頭吮乳所需的口運(yùn)動(dòng)(oral-motor)能力的需求，將幼鼠置于放有用奶(3%)和奶油(28%脂肪)的混合物浸濕的紙巾的盤中，以使幼鼠暴露于均勻的一層液體，如(HallandBrowde，1986)所述。試驗(yàn)期間，將母鼠關(guān)在另一房間的暫養(yǎng)籠(holdingcage)中。使幼鼠保持在環(huán)境溫度26-28°C驚嚇?lè)瓷涞那懊}沖抑制(PPI)在該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，弱刺?70_90db聲調(diào))可抑制隨后對(duì)強(qiáng)刺激(120db聲調(diào))的反應(yīng)。驚嚇?lè)瓷涞那懊}沖抑制(PPI)降低被作為精神分裂癥(schizophrenia)陽(yáng)性癥狀的一項(xiàng)附力口指標(biāo)(JosselynandVaccarino,1998；SwerdlowandGeyer,1998)0如以前描述(Vartyetal.,2001)的那樣評(píng)估了PPI。在采用的模型中，將小鼠置于驚嚇室中(HamiltonandKinder，Poway,CA,USA)。一個(gè)高頻揚(yáng)聲器產(chǎn)生65db的背景噪聲和多種聽覺(jué)刺激77db和Sldb前脈沖；120db驚嚇，中間間隔100ms。小鼠的驚恐反應(yīng)利用計(jì)算機(jī)轉(zhuǎn)換后存儲(chǔ)。以Ims的間隔記錄65次讀數(shù)，以平均振幅作為驚恐反應(yīng)。每次試驗(yàn)持續(xù)約20分鐘，由6種試驗(yàn)類型(前脈沖、前脈沖+脈沖、脈沖或除背景外無(wú)刺激)組成，每種類型各進(jìn)行10次，間隔15秒。前脈沖抑制的量計(jì)算為％PPI=[1_(前脈沖+脈沖的驚恐反應(yīng))/(單獨(dú)脈沖的驚恐反應(yīng))]X100。結(jié)果利莫那班處理的來(lái)自Sabra或ICR株系的幼鼠不吸附乳頭，乳頭吸附記分幾乎為0(圖4)。如圖5可見，當(dāng)允許舔食，而不是強(qiáng)迫吮乳時(shí)，在CB1受體封閉的幼鼠中，在暴露于乳/奶油混合物的時(shí)期內(nèi)，食物攝入(A)和體重增加(B)完全正?；恕?duì)于出生時(shí)用利莫那班處理的小鼠(ICR株系)，在3月齡時(shí)，測(cè)試了曠場(chǎng)中的運(yùn)動(dòng)活躍度(水平)。將曠場(chǎng)的底部分成20個(gè)大小相同的方格。以通過(guò)的方格數(shù)目評(píng)估活躍度。新生時(shí)暴露于利莫那班的幼鼠成年時(shí)在曠場(chǎng)中極度活躍(圖6)(F=19.2，df=1，12，P<0.001，雙因素方差分析)。最后，與溶媒對(duì)照相比較，在利莫那班處理的幼鼠中感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控(以聽覺(jué)驚恐反應(yīng)的前脈沖抑制(PPI)來(lái)衡量)明顯更低(圖7)。這說(shuō)明新生兒期CB1受體的抑制對(duì)于成熟中(maturing)的生物體具有長(zhǎng)期性的影響，包括活動(dòng)過(guò)度和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門控障礙。這與嬰兒期被診斷為NOFTT的青少年中檢測(cè)到的延續(xù)認(rèn)知缺陷一致(Reifsnider，1995)。實(shí)施例3:CB1等體桔杭劑SR141716(利H那班)腦內(nèi)灃射與皮下灃射的比較如以前描述的(Fride，2004;Frideetal.,2003；Frideetal.，2001)，對(duì)新生(出生第1天)小鼠幼仔(ICR株系)皮下(sc)注射SR141716(SR，20mg/kg或40mg/kg)。另外，將SR直接注射到同窩出生小鼠的腦中，采用2個(gè)深度(2-3mm)及4.5μg、9.0μg或22.5μg數(shù)個(gè)劑量(比皮下注射低50-10倍的濃度)。如圖8A-E中可見，這些中樞注射給藥對(duì)幼鼠生長(zhǎng)均無(wú)任何影響，而在各實(shí)驗(yàn)中(圖8A-E)，兩種劑量的皮下注射均明顯阻礙了體重增加。這些結(jié)果可能說(shuō)明，CBl受體拮抗劑對(duì)吮乳相關(guān)神經(jīng)(sucking-relatednerves)有直接影響，和/或?qū)ο到y(tǒng)相關(guān)機(jī)制(digestivesystem-relatedmechanism)有影響。已發(fā)現(xiàn)這些組織/器官表達(dá)CBl受體。這些發(fā)現(xiàn)暗示，對(duì)于由于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)缺陷而體弱的嬰兒，可以給予外周作用性的食品添加劑或藥物。舉例來(lái)說(shuō)，用基于外周選擇性大麻素的化合物，例如美國(guó)專利6，864，291(Fride等)所描述的那些。實(shí)施例4利莫那班對(duì)野生非洲刺毛鼠新生兒發(fā)育的影響圖9A顯示的是實(shí)驗(yàn)小鼠(ICR株系)在出生后前兩周內(nèi)的相對(duì)成熟狀態(tài)(以生長(zhǎng)曲線表示)，與出生時(shí)發(fā)育階段更高的非洲刺毛鼠(acomyscahirinus)相比較。由圖可見，非洲刺毛鼠出生之日的體重與ICR小鼠出生后第9日達(dá)到的體重相同。這與利用Clancy和同事(Clancyetal.,2007)設(shè)計(jì)的模型預(yù)測(cè)到的腦成熟度的差別相似，即，非洲刺毛鼠的出生日相當(dāng)于實(shí)驗(yàn)小鼠出生后第8日。當(dāng)用50mg/kg利莫那班對(duì)非洲刺毛鼠注射時(shí)，觀察到了非常顯著的生長(zhǎng)延遲(F=22.7，df1，74^<0.0001，圖98)，這部分地是由于利莫那班引起的死亡(mortality)0與對(duì)照組相比較，利莫那班組中死亡率(60%)是顯著的(Kaplan-Meier存活率分析卡方=7.6，df=1，P<0.01，圖9C)。如上所述，野生非洲刺毛鼠在出生時(shí)發(fā)育階段相對(duì)較高，這與實(shí)驗(yàn)小鼠有差別。這暗示了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在發(fā)育較低的新生鼠(如ICR小鼠)和發(fā)育較高的新生鼠(如非洲刺毛鼠)的出生后發(fā)育中的重要性。這樣的出生時(shí)成熟階段更高的新生鼠，就出生時(shí)的發(fā)育階段而言與人類嬰兒有更高的相似性，因此強(qiáng)調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于通過(guò)施用EC增強(qiáng)嬰兒攝食、生長(zhǎng)和發(fā)育的重要性。參考文獻(xiàn)Calamandrei,G.andA.Valanzano,1994,Age-dependenteffectsofNGFandscopolamineonsucklingbehaviorofneonatalmice,PharmacolBiochemBehav49，1043.Fride，E·，2004，TheEndocannabinoid~CB1receptorsystemduringgestationandpostnataldevelopment,EuropeanJournalofPharmacology500,289.Fride，E.，C.Feigin，D.E.Ponde，A.Breuer,L.Hanus,N.ArshavskyandR·Mechoulam，2004，(+)-Cannabidiolanalogueswhichbindcannabinoidreceptorsbutexertperipheralactivityonly,EurJPharmacol506,179.Fride,E.，A.Foox，E.Rosenberg，M.Faigenboim，V.Cohen，LBarda,H.BlauandR.Mechoulam，2003，MilkintakeandsurvivalinnewborncannabinoidCBlreceptorknockoutmice:evidencefora"CB3"receptor,EurJPharmacol461,27.Fride,Ε.,Y.Ginzburg,A.Breuer,T.Bisogno,V.DiMarzoandR.Mechoulam，2001，Criticalroleoftheendogenouscannabinoidsysteminmousepupsucklingandgrowth,EurJPharmacol419，207.Fride,E·andN·Gobshtis，2007，EndocannabinoidsandtheirReceptorsPhysiology,PathologyandPharmacology,Immunology,EndocrineandMetabolicagentsinmedicinalchemistry7,157.Fride,E.andR.Mechoulam，1993，Pharmacologicalactivityofthecannabinoidreceptoragonist,anandamide,aconstituent,EurJPharmacol231,313.Fride,E.andM.Weinstock,1984,Theeffectsofprenatalexposuretopredictableorunpredictablestressonearlydevelopmentintherat，DevPsychobiol17,651.Hall,W.G.andJ.A.Browde，Jr.，1986，Theontogenyofindependentingestioninmice:or，whywon'tinfantmicefeed？DevPsychobiol19,211.Harkin,A.,TJ.Connor,M.P.BurnsandJ.P.Kelly，2004，Nitricoxidesynthaseinhibitorsaugmenttheeffectsofserotoninre-uptakeinhibitorsintheforcedswimmingtest，EurNeuropsychopharmacol14,274.Josselyn,S.A.andFJ.Vaccarino,1998,Preclinicalbehavioralapproachesandstudyofantipsychoticdrugactionandschizophrenia,inInvivoneuromethods，Vol.32，eds.A.A.Boulton，G.B.BakerandA.N.Bateson(HumanaPress，Totowa)p.177.Petit-DemouIiere,B.，F(xiàn).ChenuandM.Bourin，2005，F(xiàn)orcedswimmingtestinmice:areviewofantidepressantactivity,Psychopha[pi]nacology(Berl)177,245.Reifsnider,E.，1995，Theuseofhumanecologyandepidemiologyinnonorganicfailuretothrive,PublicHealthNurs12,262.Swerdlow,N.R.andM.A.Geyer，1998，Usingananimalmodelofdeficientsensorimotorgatingtostudythepathophysiologyandnewtreatmentsofschizophrenia,SchizophrBull24，285.Treit,D.andJ.Menard，1998，Animalsmodelsofanxietyanddepression，in:InvivoNeuromethods，eds.A.Boulton,G.BakerandA.Bateson(HumanaPress，Totowa)p.89.Varty,G.B.，N.Walters,M.Cohen-WilliamsandGJ.Carey,2001,Comparisonofapomorphine，amphetamineanddizocilpinedisruptionsofprepulseinhibitionininbredandoutbredmicestrains，EurJPharmacol424,27.Wilson,L.M.，S.S.Chang，SJ.HenningandD.L.Margules,1981，Sucklingdevelopmentalindicatorofgeneticobesityinmice,DevPsychobiol14,67.權(quán)利要求一種嬰兒配方，其包含每升液體配方至少約0.2mg的內(nèi)源性大麻素。2.權(quán)利要求1的嬰兒配方，其中所述配方還包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。3.一種嬰兒配方，其包含每升液體配方至少約0.05mg的內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。4.一種藥物組合物，其包含內(nèi)源性大麻素或內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物或者它們的組合作為活性成分，用于促進(jìn)嬰兒、兒童或青少年攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育。5.依照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的嬰兒配方，或者依照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述內(nèi)源性大麻素選自下組花生四烯酸乙醇胺、甘油2-花生四烯酸酯(2AG)、n0ladin醚、N-花生四烯酰甘油多巴胺(NADA)和virodhamine。6.依照權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的嬰兒配方，或者依照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物為降解酶的抑制劑或再吸收抑制劑。7.依照權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的嬰兒配方，或者依照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物為脂肪酸甘油酯。8.依照權(quán)利要求7的嬰兒配方或藥物組合物，其中所述脂肪酸甘油酯為甘油2-棕櫚酸酯或甘油2-亞油酸酯。9.依照權(quán)利要求2的嬰兒配方，其中所述配方包含每升液體配方至少約0.05mg的內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。10.依照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的嬰兒配方，其中所述配方為粉末。11.依照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的嬰兒配方，其中所述配方為液體。12.依照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的嬰兒配方，或者依照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述內(nèi)源性大麻素為基于外周選擇性大麻素的化合物。13.依照權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的嬰兒配方，用于促進(jìn)嬰兒攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育。14.依照權(quán)利要求13的嬰兒配方，其中所述嬰兒罹患體弱(FTT)。15.一種用于增強(qiáng)嬰兒攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足夠促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向有需要的嬰兒施用包含內(nèi)源性大麻素的配方。16.依照權(quán)利要求15的方法，其中所述向嬰兒施用的配方足以為所述嬰兒提供至少約0.04mg/kg/日的所述內(nèi)源性大麻素，或者其中所述嬰兒消費(fèi)至少0.2mg/日的所述內(nèi)源性大麻素。17.依照權(quán)利要求15或權(quán)利要求16中任一項(xiàng)的方法，其中所述配方進(jìn)一步包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。18.依照權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述嬰兒罹患體弱(FTT)。19.一種用于促進(jìn)嬰兒、兒童或青少年攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足夠促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向有需要的嬰兒、兒童或青少年施用包含內(nèi)源性大麻素的藥物組合物。20.依照權(quán)利要求19的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。21.一種用于促進(jìn)嬰兒攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足夠促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向有需要的嬰兒施用包含內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的配方。22.依照權(quán)利要求21的方法，其中所述配方包含每升液體配方至少約0.05mg的內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。23.依照權(quán)利要求21的方法，其中所述嬰兒罹患體弱(FTT)。24.一種用于促進(jìn)嬰兒、兒童或青少年攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足夠促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向有需要的嬰兒、兒童或青少年施用包含的內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種促進(jìn)嬰兒攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的方法，包括以足以促進(jìn)攝食、生長(zhǎng)或發(fā)育的量向嬰兒施用包含內(nèi)源性大麻素的配方或藥物組合物。本發(fā)明還涉及包含增加量的內(nèi)源性大麻素的嬰兒配方。本發(fā)明的嬰兒配方可為粉末形式或液體形式。嬰兒配方或藥物組合物可進(jìn)一步包括內(nèi)源性大麻素促進(jìn)化合物。文檔編號(hào)A61K31/454GK101998855SQ200880118866公開日2011年3月30日申請(qǐng)日期2008年10月2日優(yōu)先權(quán)日2007年10月2日發(fā)明者埃斯特·弗賴德,希蒙·本-沙巴特,戴維·布蘭斯基申請(qǐng)人:戴維·布蘭斯基