專利名稱：藥物組合物的制作方法
藥物組合物本發(fā)明涉及包含3-(1. H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4_甲基-哌嗪-1-基)-喹唑 啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮或其可藥用鹽的新的藥物組合物、它們的制備方法及其藥物組 合物的用途。3- (1. H.-吲哚-3-基)-4- [2~ (4_甲基-哌嗪基)_喹唑啉_4_基]-吡咯_2， 5-二酮是已顯示具有免疫抑制活性的吲哚馬來酰亞胺衍生物。3- (1. H.-吲哚-3-基)-4- [2~ (4_甲基-哌嗪基)_喹唑啉_4_基]-吡咯_2， 5- 二酮是水敏感的及水難溶的。水敏性藥物是指高度溶于水和乙醇的活性藥物，其具有高 粉液比，例如10mg/ml的比率，并且在乙醇和/或水存在時(shí)可轉(zhuǎn)變成游離堿水合物、溶劑合 物或無定形態(tài)。包含3- (1. H.-吲哚-3-基)-4- [2~ (4_甲基-哌嗪基)_喹唑啉_4_基]-吡 咯-2，5-二酮的藥物組合物在W02006/092255中有所描述，其內(nèi)容加入至本文作為參考。特 別地W02006/092255描述了包含3_ (1. H.-吲哚-3-基)~4~ [2~ (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹 唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮醋酸鹽的片劑。但是，仍有制備包含3- (1. H.-吲哚-3-基)-4- [2_ (4_甲基-哌嗪基)_喹唑 啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮或其可藥用鹽的改善片劑的需要。特別地，有制備包衣片劑的需要。包衣可能是必需的，例如為了改善片劑的審美方 面，或使已有的劑量規(guī)格之間區(qū)分開。包衣亦可改善患者的方便性與接受度。為了包衣，片 劑必需具有某些物理特性，諸如硬度和低脆碎度。根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)令人驚異地發(fā)現(xiàn)當(dāng)片劑包含基于片芯總重的至少2%重量的潤滑 劑時(shí)，即獲得包含3- (1. H.-吲哚-3-基)-4-[2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡 咯-2，5-二酮或其可藥用鹽的特別穩(wěn)定、堅(jiān)硬且便于施用的適宜片劑。通常包含在片中的潤滑劑的量為基于片芯總重的0. 5至1. 5%重量。在片劑制備期間，如果片粘附壓片模具(沖)，片劑則可能具有不均勻的表面，從 而帶來包衣的問題，例如帶來片劑表面包衣不均勻的問題。另外這種粘沖由于藥物材料的 損失可導(dǎo)致效價(jià)或藥效的損失。出人預(yù)料地發(fā)現(xiàn)這一問題可通過使用高于片劑中通常使用 范圍的潤滑劑、即，使用多于0. 5至2%重量的潤滑劑得到解決。另外，本發(fā)明提供了包含3-(1.Η.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹 唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮或其可藥用鹽的改善的片劑，其適于實(shí)現(xiàn)高載藥量并因此改 善患者的依從性。根據(jù)本發(fā)明的片劑可顯示出藥物分布的高水平的均勻度以及高穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，提供了包含基于總片芯重量的以下重量范圍的3-(l. H.-吲 哚-3-基)-4-[2-(4_甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮或其可藥用 鹽，從約5至約90 %，從約10至約85 %，從約15至約80 %，從約20至約70 %，從約20至 約55 %，從約25至約52 %，從約35至約52 %。片劑中可存在一種或多種可藥用載體或稀釋劑，例如至少一種潤滑劑、至少一種 粘合劑、至少一種填充劑和選自崩解劑、助流劑和表面活性劑的任選至少一種另外的賦形 劑。
根據(jù)本發(fā)明的潤滑劑包括，例如鎂、鋁或鈣的硬脂酸鹽；PEG4000-8000 ；滑石； 苯甲酸鈉；單脂肪酸甘油酯，例如分子量從200到800道爾頓的單脂肪酸甘油酯，如單硬 脂酸甘油脂(例如Danisco，英國)；二-二十二酸甘油酯(例如COMPRIT0LAT 0888， Gattefosse法國)；棕櫚酰硬脂酰甘油脂(例如PRECIROL , Gattefosse法國)；聚乙二 醇(PEG, BASF)；氫化棉子油(Lubitrab ,Edward Mendell Co Inc)和蓖麻籽油(CutinaHR, Henkel)和乙烯吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon)。優(yōu)選使用硬脂酸鎂，單獨(dú)或與其它的潤滑劑組合。本發(fā)明的組合物包含從基于組合物總重的2至15、優(yōu)選2. 5至12%，更優(yōu)選地3 至10%重量的潤滑劑，組合物的總重即片芯的總重。本發(fā)明的片劑包含基于片芯總重的至少2%重量，例如至少2. 5%重量、例如至少 3%重量的潤滑劑。因此，特別適宜的片劑包含從2至15，例如2. 5至12，例如3至10%的基于片芯總
重的硬脂酸鎂。在優(yōu)選的組合物中，潤滑劑存在的量為片芯總重的3-5%，更優(yōu)選為3-4%。根據(jù)本發(fā)明的粘合劑包括淀粉，例如馬鈴薯、小麥或玉米淀粉；羥丙基纖維素；羥 乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素-2910USP型；羥丙甲纖維素；聚乙 烯吡咯烷酮(例如POVIDONE K30)和Copovidone。優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡 咯燒酮 30 或 Copovidone。本發(fā)明的組合物可包含基于片芯總重的以下范圍的粘合劑，從4至40%，優(yōu)選從4 至35 %，更優(yōu)選5至30，甚至更優(yōu)選5至20 %。因此，根據(jù)本發(fā)明的特別適宜的片劑包含 (a)從5至20%重量的共聚維酮作為粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的填充劑包括，例如乳糖，尤其是乳糖一水合物，優(yōu)選乳糖一水合物 (200目)或噴霧干燥的乳糖；微晶纖維素，如PH 102、PH 101 ；微晶硅化纖維素；淀粉；磷 酸鈣；或糖類，例如甘露醇、麥芽糖糊精、麥芽糖；或它們的混合物。優(yōu)選使用噴霧干燥的乳 糖、微晶纖維素或微晶硅化纖維素，更優(yōu)選使用噴霧干燥的乳糖和微晶纖維素或噴霧干燥 的乳糖和微晶硅化纖維素。本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有基于組合物總重量(片芯的總重量)的15到65重量％、 優(yōu)選35到65重量％的填充劑。因此，特別合適的固體藥物組合物含有作為填充劑的基于 片芯總重量的(a)從15到35，例如18到30重量％的乳糖例如噴霧干燥的乳糖，和從10到 35%，例如從15到30重量％的基于片芯總重的微晶纖維素。根據(jù)本發(fā)明的崩解劑包括，例如天然淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等等；可直 接壓縮的淀粉，如Sta-RX 1500 ；部分預(yù)膠化淀粉；改性淀粉，如羧甲基淀粉和羥基乙酸 淀粉鈉；淀粉衍生物，如淀粉酶；交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，如交聚維酮，如PolyplasdonJ XL或KollidoJ CL ；海藻酸或海藻酸鈉；異丁烯酸二乙烯基苯共聚物鹽，如AMBERLITE I9IRP-88 ；或者交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，可用的如AC-DI-SOL、COMMAT、PRIMELL0SEF、 PHARMACEL、EXPL0CEL或NYMCEL ZSX0優(yōu)選使用可直接壓縮的淀粉，如Sta-RX 1500，或交 聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有基于總片芯重量的3到20%、例如5到15重量％的崩解 劑。因此，特別合適的片劑含有作為崩解劑的基于片芯總重量的3到20%、例如5到15重量％的可直接壓縮淀粉或淀粉衍生物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，片劑可包含基于片芯總重的3至20%，例如3至 10%重量的部分預(yù)膠化淀粉。本發(fā)明的片劑可以含有基于片芯總重量的0到3重量％的表面活性劑；根據(jù)本發(fā) 明的表面活性劑包括，例如陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑或其混合物，如十二烷基 硫酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、聚山梨醇酯或山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如得自如油酸、硬 脂酸或棕櫚酸的山梨醇酐脂肪酸酯。根據(jù)本發(fā)明的助流劑包括，例如二氧化硅；膠態(tài)二氧化硅，如膠態(tài)二氧化硅，例如 AER0SIL 200 ；三硅酸鎂；粉狀纖維素；淀粉和滑石。優(yōu)選使用膠態(tài)二氧化硅。本發(fā)明的片劑優(yōu)選含有基于片芯總重量的0. 5到1重量％的助流劑；因此，特別合 適的片劑含有作為助流劑的基于片芯總重量的0. 5到1重量％的膠態(tài)二氧化硅。片劑可任選地被包衣，例如用包含多糖、例如纖維素、羥丙基甲基纖維素例如HPMC 603、聚乙二醇例如PEG6000或PEG8000，一種或多種色素、巴西棕櫚蠟或鋁色淀的衣層包 衣。根據(jù)本發(fā)明，3-(1. H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4_甲基-哌嗪基)_喹唑 啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮優(yōu)選為醋酸鹽的形式。本發(fā)明的片劑可以表現(xiàn)出如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所表明的良好的穩(wěn)定性，例如具有長 達(dá)1、2或3年和甚至更長的貯存期穩(wěn)定性。穩(wěn)定性特性可以通過例如在不同的溫度如25 °、 40°或60C貯存特定的時(shí)期后，利用HPLC分析測定分解產(chǎn)物而確定。本發(fā)明的片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)方法來生產(chǎn)，例如常規(guī)的混合、擠壓、制粒、壓縮或 帶糖或不帶糖包衣。使用的方法在本領(lǐng)域內(nèi)公知，例如記載于LLachman等人，醫(yī) 胃工 t iS ife 與 $ g (The Theory and Practice oflndustrial Pharmacy), H H IK, 1986 ；H.Sucker 等 人’ PharmazeutischeTechnologie, Thieme,1991 ；Hagers Handbuch der pharmazeutischenPraxis,第四版(Springer Verlag,1971)禾口 Remington ' s PharmaceuticalSciences，第十三版(Mack Publ. , Co.，1970)或更晚的版本。本發(fā)明一方面涉及生產(chǎn)本發(fā)明的片劑的方法，包括(a)將3-(1.Η.-吲 哚-3-基)-4-[2-(4_甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮或其可藥用 鹽例如醋酸鹽與粘合劑、填充劑、潤滑劑和任選的崩解劑和/或助流劑相混合；(b)將從(a) 獲得的混合物研磨和/或制粒或擠壓；和(c)將從(b)獲得的磨碎和/或制粒的混合物與 潤滑劑混合。通過使用這一方法，可獲得含量和混合物均一性(即藥物在整個(gè)組合物中基本上 均勻分布)、溶解時(shí)間和穩(wěn)定性都具有高水平的制劑。本發(fā)明的片劑可通過干法壓片制備。本方法涉及原料藥的干燥處理，其中藥物與 部分賦形劑混合，直接壓制或過篩并與其他適宜的賦形劑混合后壓制。本方法可通過干混 這些成分進(jìn)行。在這一實(shí)施方案中，研磨步驟(b)可適當(dāng)?shù)匕▽?a)中過篩的混合物通 過優(yōu)選具有900至1000 μ m篩孔徑的篩。潤滑劑例如硬脂酸鎂，優(yōu)選在混合之前用例如800到900 μ m篩預(yù)先過篩。或者，可使用濕法，例如水性制粒方法制粒。濕法制粒具有提供均勻物料、例如顆 粒粒度具有相當(dāng)均勻的優(yōu)點(diǎn)。得到這樣均勻的物料可允許獲得有限的重量差異和均勻含量
5的片劑?；衔?- (1. H.-吲哚-3-基)-4- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉_4_基]-吡 咯-2，5-二酮在水中顯示出高度的降解，這樣就使得水性制粒變得困難。令人驚異地，已發(fā) 現(xiàn)這一問題可通過防止原料藥與水接觸的新的制備方法得以克服。填充劑、粘合劑和任選 的崩解劑使用水溶液、例如粘合劑的水溶液在高速剪切混合物中制成顆粒。將此法得到的 顆粒干燥，粉碎并與潤滑劑混合。3-(1.Η.-吲哚-3-基)-4-[2-(4_甲基-哌嗪-1-基)-喹 唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮，任選與選自填充劑、崩解劑、助流劑和粘合劑的至少一種另 外的賦形劑混合，與顆?；旌?。然后可加入潤滑劑。再將顆粒壓成片劑。本發(fā)明的片劑可以用于治療或預(yù)防其含有的活性藥物有用的疾病。因此，本發(fā)明 的片劑可用于治療和/或預(yù)防由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或障礙，例如器官或組織 的同種或異種移植的急性或慢性排斥反應(yīng)；動(dòng)脈粥樣硬化；因血管損傷如血管成形術(shù)所致 的血管阻塞；再狹窄；高血壓；心力衰竭；慢性阻塞性肺??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海 默癥或肌萎縮性側(cè)索硬化癥；癌癥；傳染性疾病如艾滋病；敗血性休克或成人呼吸窘迫綜 合征；局部缺血/再灌注損傷如心肌梗塞、中風(fēng)、腸道缺血、腎衰竭或出血性休克、或外傷性 休克。3-(1. H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4_甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯_2， 5- 二酮還可用于治療和/或預(yù)防T細(xì)胞介導(dǎo)的急性或慢性炎性疾病或障礙或自身免疫疾 病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重 癥肌無力、I型或II型糖尿病及其與之相關(guān)的障礙；呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、炎性肺損傷、炎 性肝損傷、炎性腎小球損傷；免疫介導(dǎo)的障礙或疾病的皮膚表征；炎性和增生性皮膚病(如 牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮 炎)；炎性眼病，如干燥綜合征、角結(jié)膜炎或眼葡萄膜炎；炎性腸病、克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸 炎。對于以上用途，所需劑量當(dāng)然會(huì)依賴于具體的治療病癥和所需效果而改變。一般 來說，推薦系統(tǒng)性的日劑量從約0. 1到約100mg/kg體重可獲得滿意的結(jié)果。對較大的哺乳 動(dòng)物如人類，推薦的日劑量在約0. 5到約2000mg范圍內(nèi)，可方便地例如以每天四次的分份 劑量進(jìn)行施用。本發(fā)明的片劑可依賴于所治療的疾病或障礙和協(xié)同藥物聯(lián)合給藥。它可以同時(shí) 或者先后與其他免疫調(diào)節(jié)方案中的藥物、或其他例如用于治療或預(yù)防同種或異種移植的急 性或慢性排斥反應(yīng)或炎癥或自身免疫性障礙的抗炎藥物聯(lián)合施用。例如，它們可以與如下 物質(zhì)聯(lián)用環(huán)孢菌素、子囊霉素或它們的免疫抑制性類似物或衍生物，例如環(huán)孢菌素A、環(huán) 孢菌素G、H(-506、ABT-281、ASM 981 ；mTOR抑制劑如雷帕霉素、40-0-(2-羥基-乙基)-雷 帕霉素、01779、六8了578、1^01址118-7、1^01址118-9、了六卩六-93、六卩23573、六卩23464 或六卩23841 等等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；氨甲喋呤；SlP受體調(diào)節(jié)劑如FTY 720或其類似 物；來氟米特或其類似物；咪唑立賓；麥考酚酸；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或其 類似物；免疫抑制性單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體如MHC、⑶2、⑶3、⑶4、⑶Ila/⑶18、⑶7、 CD25、CD 27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150 (SLAM)、0X40、4_1BB 或它們的配基 如CD154的單克隆抗體；或其他免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4胞外結(jié)構(gòu)域 或其突變體的重組結(jié)合分子，例如結(jié)合非CTLA4蛋白序列的至少一部分CTLA4胞外結(jié)構(gòu)域 或其突變體，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC 68629的)或其突變體例如LEA29Y ；或其他 粘附分子抑制劑，例如單克隆抗體或低分子量抑制劑，包括LFA-I拮抗劑、選擇素拮抗劑和VLA-4拮抗劑。本發(fā)明的片劑也可以同時(shí)或先后與抗增殖藥物如化療藥物例如在癌癥治療 中聯(lián)合施用，或在糖尿病治療中與抗糖尿病藥物聯(lián)合施用。這些協(xié)同施用的免疫抑制劑、免 疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、抗增殖或抗糖尿病藥物的劑量可依賴于所用協(xié)同藥物的類型、所用的具體 藥物、所治療的病癥等等而改變。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了 1. 一種用于在需要這類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療上面所述的由T淋巴細(xì)胞和/ 或PKC介導(dǎo)的障礙或疾病的含有如上所定義的3- (1. H.-吲哚-3-基)-4"[2- (4-甲基-哌 嗪-1-基)_喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮或其可藥用鹽的片劑。2. 1在需要這類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療上面所述的由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介 導(dǎo)的障礙或疾病的方法，該方法包括對所述個(gè)體施用有效量的如上定義的片劑。2. 2在需要這類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療上面所述的急性或慢性移植排斥反應(yīng)或 T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性疾病或自身免疫疾病的方法，該方法包括對所述個(gè)體施用有效量的如上 定義的片劑。2. 3在需要這類治療的個(gè)體中預(yù)防或治療上面所述的由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介 導(dǎo)的障礙或疾病的方法，該方法包括聯(lián)合施用、例如同時(shí)或先后施用治療有效量的如上定 義的含有3- (1. H.-吲哚-3-基)-4- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉_4_基]-吡咯-2， 5_ 二酮的片劑和第二藥物，所述的第二藥物是免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、抗增殖或抗 糖尿病的藥物，例如上面所述的。3. 一種治療組合，例如藥盒，其包含a)如上定義的含有3-(1. H.-吲 哚-3-基)-4-[2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮的片劑，和b) 至少一種選自免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的藥物的第二藥物。組分 a)和組分b)可以同時(shí)或先后使用。該藥盒可包含其用藥說明。4.如上所定義的含有3-(1. H.-吲哚-3-基)-4_ [2-(4-甲基-哌嗪-1-基)_喹 唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮的片劑在制備用于預(yù)防或治療上面所述的由T淋巴細(xì)胞和 /或PKC介導(dǎo)的障礙或疾病的藥物中的用途?，F(xiàn)參照以下的具體實(shí)施方案來描述本發(fā)明。實(shí)施例1 干法壓片后包衣原料藥與稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑(第1-6行)混合并在自落式混合機(jī)中 混合。該預(yù)混物再與潤滑劑(第7行)混合并直接壓成不同規(guī)格的片劑。表 1 薄膜衣層 *基于片芯重量的用量實(shí)施例Ia 干法壓片后包衣原料藥與稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑(第1-6行)混合，并在自落式混合機(jī)中 混合。該預(yù)混物再與潤滑劑(笫7行)混合并直接壓成不同規(guī)格的片劑。通過這一方法得 到的三種組合物的實(shí)例示于表Ia中。表 Ia *基于片芯重量的用量。然后將這些片劑用非功能性包衣劑進(jìn)行包衣。實(shí)施例2 干法壓片后包衣原料藥與稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑(第1-5行)混合，一起與潤滑劑(第6 行)混合，在第一階段壓成片劑或帶狀，其可通過過適宜的篩得到顆粒。顆粒再與另一部分 稀釋劑、粘合劑、崩解劑和助流劑(第7-10行)混合，并在加入適宜的潤滑劑至混合物后壓 成片劑。表 2 薄膜包衣 *基于片芯重量的用量實(shí)施例3 濕法制粒將賦形劑(第1、2和4行)使用粘合劑在純化水中的溶液(第3行)在高速剪切 混合物中制粒。將顆粒干燥、過篩并與潤滑劑(第5行)混合。向其中加入原料藥(第6 行)和賦形劑(第7、8、9、10行)，一起混合，再與剩余的潤滑劑(11)混合并壓成片劑。然 后將這些片劑用非功能性包衣劑包衣。表3 片芯 *基于片芯重量的用量
權(quán)利要求
適于口服施用的固體藥物組合物，其包含3-(1.H.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮或其可藥用鹽和至少一種潤滑劑，其中所述的組合物包含從2至15％重量的潤滑劑，且所述的組合物具有片劑的形式，組合物的總重是片芯的總重。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物包含基于片芯總重的3至10%重量的 潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物包含基于片芯總重的5至90%重量的 化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其還包含至少一種粘合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的組合物包含基于片芯總重的4至40%重量的 粘合劑。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的組合物，其還包含至少一種填充劑。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的組合物，其包含至少一種選自崩解劑、助流劑和表面 活性劑的另外的賦形劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的組合物，其包含3-(1.Η.-吲哚-3-基)-4-[2-(4_甲 基_哌嗪-1-基)_喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮醋酸鹽。
9.在需要這類治療的個(gè)體中用于預(yù)防或治療由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的障礙或疾 病的根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意項(xiàng)的組合物。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意項(xiàng)的片劑的方法，其包括(a)將3-(1.H.-吲 哚-3-基)-4- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5- 二酮或其可藥用鹽 與粘合劑、填充劑、潤滑劑和任選的選自崩解劑和助流劑的至少一種另外的賦形劑相混合； (b)將從(a)獲得的混合物混合、擠壓、研磨、制粒、干燥或擠壓；(c)將從(b)獲得的混合物 與潤滑劑混合；(d)制成片劑和(e)任選包衣。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意項(xiàng)的片劑的方法，其包括(a)在水溶液中混合填充劑、粘合劑和任選的崩解劑，并將獲得的混合物制粒；(b)干燥并粉碎在(a)獲得的顆粒并將它們與潤滑劑混合；(c)任選地將3-(1. H.-吲哚-3-基)-4-[2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉_4_基]-吡 咯-2，5-二酮或其可藥用鹽與至少一種選自填充劑、崩解劑、助流劑、粘合劑和潤滑劑的另 外的賦形劑相混合；(d)直接地將3-(1. H.-吲哚-3-基)-4-[2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡 咯-2，5-二酮或其可藥用鹽與步驟(b)獲得的顆?；旌?，或者將步驟(c)獲得的混合物與 步驟(b)獲得的顆?；旌?，任選存在潤滑劑；(e)將在步驟(b)、(c)或(d)獲得的混合物制成片劑，并(f)任選包衣。
全文摘要
本申請涉及適于口服施用的包含吲哚基馬來酰亞胺衍生物的固體藥物組合物、其生產(chǎn)方法和該藥物組合物的用途。
文檔編號A61K31/404GK101883558SQ200880119056
公開日2010年11月10日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者A·克魯?shù)? C·科赫哈爾, G·V·M·巴布, U·迪歐達(dá)爾 申請人:諾瓦提斯公司