專利名稱：用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的吡啶衍生物的制作方法
用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的吡啶衍生物本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物，它們可以用于預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病，例如阿 爾茨海默病、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病以及II型糖尿病。許多無(wú)法治愈的、與年齡有關(guān)的或退行性疾病都與被稱為“淀粉樣變性病”的蛋白 或肽的錯(cuò)誤折疊和聚集的一般性和基礎(chǔ)性致病過(guò)程有關(guān)。它們包括阿爾茨海默病、帕金森 氏病和亨廷頓舞蹈病以及II型糖尿病。在這些疾病中存在的淀粉樣沉淀由特殊的肽類構(gòu) 成，它們是所有這些疾病的特性，但是無(wú)論其序列如何，淀粉樣纖維均具有特征性的β -片 層(β-Sheet)結(jié)構(gòu)并且都有共同的聚集途徑。在每一種疾病中，特殊的蛋白或肽錯(cuò)誤折 疊、呈現(xiàn)片層結(jié)構(gòu)并在形成纖維的過(guò)程中低聚化形成可溶性聚合中間體，最終形成不 溶性淀粉樣纖維、斑塊或包涵物。這些聚集的蛋白或肽的不溶形式通過(guò)鏈的分子間締 合形成片層。最近的證據(jù)顯示，可溶性淀粉樣低聚物可能是神經(jīng)毒性的主要原因。淀粉樣變性病被定義為其中正常的可溶性蛋白在各個(gè)組織中聚集形成富含 β _片層結(jié)構(gòu)的不溶性纖維沉積的疾病，具有特征性的染料結(jié)合特性(Glermer，1980a, 1980b)。盡管這些特殊的含有沉積物的多肽類對(duì)于每一種淀粉樣變性病是不同的，但是這 些疾病具有許多共同的關(guān)鍵特征。其中最主要的特征是在生物體液中高度可溶的蛋白逐漸 轉(zhuǎn)化為富含片層構(gòu)象的不溶性纖維聚合物的能力。另外，它們往往通過(guò)相似的分子機(jī)制形成(通過(guò)β _鏈的分子間締合形成延長(zhǎng)的 β-片層)，所以它們往往具有相似的分子結(jié)構(gòu)，具有同樣的與某些染料例如剛果紅(Congo Red)和硫磺素 T 結(jié)合的能力(Selkoe 2003 ;Stefani2004)。這些疾病和病癥在本文中總稱為“淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病”，它們包括兩個(gè)大類 影響腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它部位的疾病以及影響腦部以外的機(jī)體其它器官和組織的疾病。包含在這兩類疾病中的淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的實(shí)例在下面兩個(gè)部分中列出，然 而罕見(jiàn)的遺傳性淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的許多其它實(shí)例也是已知的，沒(méi)有包含在內(nèi)，而且 將來(lái)還有可能發(fā)現(xiàn)更多種類的淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病。與淀粉樣變性病相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病許多不同的神經(jīng)退行性疾病都與特殊的蛋白或肽的錯(cuò)誤折疊以及在腦內(nèi)特定部 位或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它部位的聚集有關(guān)，這取決于具體的疾病(LeVine 2004 ；Caughey 和 Lansbury 2003 ；Dev 等 2003 ；Taylor 等 2002；Wood 等 2003 ；Masino 2004 ；Ross 和 Poirier 2004 ；Soto 和 Castilla 2004 ；Forman 等 2004)。例如各種類型的阿爾茨海默病(AD/FAD)以及唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變 性病(HCHWA，荷蘭型)、淀粉樣腦血管病，可能還包括輕度認(rèn)知損傷以及其它類型的癡呆， 都與40/42-末端肽(稱為β-淀粉樣物、A β (1-40)或Αβ (1-42))的聚集有關(guān)，它在大腦 皮層、海馬或大腦的其它部位形成不溶性淀粉樣纖維和斑塊，這取決于特定的疾??；阿爾茨海默病也與被稱為τ的超磷酸化蛋白的聚集所形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)有 關(guān)，該聚集也存在于額顳葉癡呆(皮克氏疾病)中；帕金森氏病(PD)、路易體癡呆(DLB)和多發(fā)性系統(tǒng)性萎縮癥(MSA)與被稱為α -共核蛋白的蛋白聚集有關(guān)，該聚集導(dǎo)致被稱為“路易體”的不溶性包涵物的形成；亨廷頓舞蹈病(HD)、脊髓和延髓肌萎縮癥(SBMA，也稱為肯尼迪氏病)、齒狀核紅 核蒼白球肌萎縮癥(DRPLA)、不同種類的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA，1、2、3、6和7型)，可能還 包括多種其它遺傳性神經(jīng)退行性疾病，它們均與各種包含異常擴(kuò)大的谷氨酰胺重疊的蛋白 和肽的聚集(聚谷氨酰胺的延長(zhǎng)束(tracts of polyglutamine))有關(guān)；克雅氏病(CJD)、牛海綿狀腦病(BSE)、綿羊瘋癢病、克魯病、格_斯綜合征(GSS)、 致死性家族性失眠癥，可能還包括所有的其它類型的傳染性腦病，它們都與朊病毒蛋白的 自傳播錯(cuò)誤折疊和聚集有關(guān)；肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，可能還包括其它類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)，與被稱為 過(guò)氧化物歧化酶的蛋白的聚集有關(guān)；家族性英國(guó)型癡呆(FBD)和家族性丹麥型癡呆(FDD)分別與源自BRI蛋白的ABri 和ADan肽序列的聚集有關(guān)；并且遺傳性腦出血伴淀粉樣變性病(HCHWA，冰島型)與被稱為胱抑素C的蛋白的聚集有關(guān)。與淀粉樣變性病相關(guān)的系統(tǒng)性疾病除了上述神經(jīng)退行性疾病外，多種系統(tǒng)性老年性或退行性疾病也與腦以外的機(jī) 體各種其它組織中的特定蛋白或肽的錯(cuò)誤折疊和聚集有關(guān)(Gejyo等1985 Jaikaran和 Clark 2001 ；Buxbaum 2004)。例如II型糖尿病(也稱為成年發(fā)作型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病)與被稱為胰島 淀粉樣多肽(IAPP或“胰淀素”)的37-末端肽的聚集有關(guān)，該聚集形成不溶性沉積物，該沉 積物與胰腺的胰島中產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞的進(jìn)行性破壞有關(guān)；透析相關(guān)性淀粉樣變性病(DRA)和前列腺淀粉樣蛋白與被稱為β 2-微球蛋白的 蛋白聚集有關(guān)，在DRA中，該聚集發(fā)生在骨、關(guān)節(jié)和肌腱中，并在長(zhǎng)期的血液透析過(guò)程中逐 漸形成；在前列腺淀粉樣蛋白的情況下，該聚集在前列腺中發(fā)生；原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性、系統(tǒng)性AL淀粉樣變性病和骨髓瘤相關(guān)性淀粉樣變性病與免疫球蛋白輕鏈(或者在某些情況下為免疫球蛋白重鏈)聚集形 成不溶性淀粉樣沉積物有關(guān)，所述沉積物在多種重要器官如肝、腎、心和胃腸(GI)道中逐 漸積聚；反應(yīng)性系統(tǒng)性AA淀粉樣變性病、繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、家族性地中海熱和 慢性炎性疾病與血清淀粉樣A蛋白的聚集有關(guān)，它形成不溶性沉積物，在重要器官如肝、腎 和脾中積聚；老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病(SSA)、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(FAP)和家族性 淀粉樣心肌病(FAC)與不同突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)的錯(cuò)誤折疊和聚集有關(guān)，它在各 種器官和組織，例如心臟(特別是FAC)、外周神經(jīng)(特別是FAP)和胃腸(GI)道中形成不溶 性包涵物；其它類型的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病(FAP，II型)與外周神經(jīng)中的載脂蛋白AI 的聚集有關(guān)；家族性內(nèi)臟淀粉樣變性病和遺傳性非神經(jīng)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病與各種突變型 溶菌酶的錯(cuò)誤折疊和聚集有關(guān)，它在重要器官例如肝、腎和脾中形成不溶性沉積物；
芬蘭型遺傳性系統(tǒng)性淀粉樣變性病與被稱為凝溶膠蛋白的蛋白在眼睛(特別是 角膜)中的聚集有關(guān)；纖維蛋白原α _鏈淀粉樣變性病與纖維蛋白原Aa _鏈的聚集有關(guān)，它在各種器官 例如肝和腎中形成不溶性淀粉樣沉積物；胰島素相關(guān)性淀粉樣變性病由于在糖尿病患者的注射部位的胰島素的聚集而發(fā) 生；甲狀腺髓樣癌與周圍組織中降鈣素的聚集有關(guān)；淀粉樣變心肌病(Isolated atrial amyloidosis)與心房肽(ANP)在心臟中的聚 集有關(guān)；并且各種類型的白內(nèi)障與Y-晶狀體球蛋白在眼晶狀體中的聚集有關(guān)。淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的致病機(jī)理盡管所有的這些淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病都與淀粉樣變性病的致病過(guò)程有關(guān)，但 是，將蛋白/肽的錯(cuò)誤折疊和聚集的一般過(guò)程與受影響組織的進(jìn)行性變性聯(lián)系起來(lái)的精確 的分子機(jī)制尚不清楚。在某些情況下，包括多種系統(tǒng)性淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病在內(nèi)，人們認(rèn) 為不溶性蛋白或肽的絕對(duì)量完全控制了受影響的組織，最終導(dǎo)致急性器官衰竭。在另外的 情況下，包括以上所列的大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)，疾病癥狀的進(jìn)展僅僅與非常少量的 聚集的出現(xiàn)有關(guān)，這表明這些不溶性沉積物具有固有的毒性，可以以某些方式導(dǎo)致細(xì)胞的 進(jìn)行性破壞，例如通過(guò)引起炎癥和氧化應(yīng)激，或者通過(guò)直接干擾細(xì)胞膜或其他細(xì)胞成分或 過(guò)程。然而，最近有報(bào)道顯示，與至少某些所述淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病相關(guān)的特定的蛋 白和肽在其聚集過(guò)程中形成了多種可溶性低聚物，所述低聚物的范圍從二聚物和三聚物到 包含十個(gè)或者甚至成百上千個(gè)蛋白或肽單體的較大的物質(zhì)。而且，在不存在不溶性聚集物 時(shí)，低聚物在體外對(duì)細(xì)胞具有固有毒性，并且他們似乎具有共同的結(jié)構(gòu)特征，因?yàn)樗鼈兌伎?以被相同的抗體識(shí)別，盡管它們可能是由具有差異很大的氨基酸序列組成的蛋白或肽形成 的(Kayed 等 2003 ；Glabe 2004 ；Walsh 等 2002 ；Walsh 和 Selkoe 2004)。這些毒性可溶性低聚物的分子結(jié)構(gòu)還不清楚，它們殺死細(xì)胞的精確機(jī)制也不清 楚，但是已經(jīng)提出了幾個(gè)理論。根據(jù)其中被稱為“通道假設(shè)”的理論，例如，所述低聚物能夠 形成不同種類的小孔或泄漏性離子通道，其使離子能夠自由地通過(guò)細(xì)胞膜，從而破壞細(xì)胞 的完整性并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡(Kagan等，2002)。或者或額外的，所述低聚物能夠形成初原 纖維，它們能夠通過(guò)相似或完全不同的機(jī)制殺死細(xì)胞。無(wú)論精確的致病機(jī)理如何，已經(jīng)積累的大量證據(jù)顯示，蛋白/肽聚集的一般過(guò)程 是所有這些以及可能包括的其它不同的淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的主要原因。本發(fā)明涉及作為淀粉樣物毒性抑制劑的化合物和組合物，因此可以用于治療淀粉 樣蛋白相關(guān)性疾病和病癥。因此，在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥
(I)其中X和Y獨(dú)立地是NR5或0 ；W 和 Z 獨(dú)立地是鍵或(CH2) mCH (R7) (CH2) n ；m = O-Un = 0-2 ；R是氫或鹵素；R1 和 R2 獨(dú)立地選自氫、鹵素、CF3、CN、OR8、NR9R10, NR9COR11、NR9SO2R11 或任選地被羥 基、C1^6烷氧基或NR9Rw取代的CV6烷基；R3 是氫、鹵素、CF3、CN、OR8、SR8 或 SO2R11 ；R4 是氫、鹵素、CF3、OR9、NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11 或任選地被羥基、C1^6 烷氧基或 NR9R10取代的CV6烷基；R5是氫或任選地被羥基、C1^6烷氧基或NR9Rw取代的C^6烷基；R6是氫、氟、C1^6烷基或Cp6烷氧基； R7是氫、Cp6烷基、苯基或C"烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自 下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OCF3或OR9 ；R8是氫或任選地被氟、C1^6烷氧基或NR9Rw取代的C^6烷基；R9是氫、CV6烷基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列 的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3 ；R10是氫、CV6烷基、。鏈烯基、苯基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8或OCF3 ；或者當(dāng)基團(tuán)R9和Rki連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選 地含有一個(gè)選自NR9、S和0的其它雜原子；并且R11是Cp6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CV6 烷基、CF3、OCF3 或 OR8。優(yōu)選地，X和Y獨(dú)立地是NR5或0 ；W 是鍵或(CH2) mCH (R7) (CH2) n ；Z 是鍵；R是氫或氟，R1和R2獨(dú)立地是氫、鹵素、CF3、OR8或NR9R10 ；R3 是氫或 OR8 ；R4 是氫、鹵素、CF3、OR9 或 NR9R10 ；
R5是氫或任選地被羥基、C1^6烷氧基或NR9Rw取代的C^6烷基；R6是氫、氟、Cp6烷基；R7 是氫、C1^ 烷基；R8是氫或任選地被NR9Rw取代的C^6烷基；R9是氫、CV6烷基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列 的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3 ；R10是氫、CV6烷基、。鏈烯基、苯基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8或OCF3 ；或者當(dāng)基團(tuán)R9和Rki連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選 地含有一個(gè)選自NR9、S和0的其它雜原子；R11是Cp6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CV6 烷基、CF3、OCF3或OR8 ；并且111 = 0禾口11 = 0-1。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括3- [5- (4-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚；(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶_2_基]胺；[5- (4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3- (2_甲氧基乙氧基)苯基]胺；[5- (3,4- 二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-(4_氟_3_甲氧基苯基)胺；[5- (3,4- 二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-[3_ (2_甲氧基乙氧基)_苯基]胺；(3，4_ 二氟苯基)-[5-(3_( 二甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基]胺；
[5- (3- 二甲基氨基苯氧基]_吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；(2，4_ 二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3_ 二甲基氨基苯氧基]吡啶_2_基]胺；(2，4_ 二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3_ 二甲基氨基苯氧基)吡啶_2_基]胺；[5-(3_( 二甲基氨基苯氧基)_吡啶-2-基]-[3-(2_甲氧基乙氧基)苯基)胺；3- {[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]甲基氨基}苯酚；[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基苯基)胺；3- [5- (3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基氨基]苯酚；[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟_3_甲氧基苯基)甲基胺；(4-氟-3-甲氧基苯基)-5- (3-嗎啉_4_基-苯氧基)吡啶_2_基]胺；(2,4- 二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-嗎啉_4_基苯氧基)吡啶_2_基]胺；(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)_[5-(3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶_2_基]胺；(3-甲氧基苯基)-[5- (3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶_2_基]胺；3- [5- (3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶_2_基]氨基]苯酚；(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷基苯氧基)吡啶_2_基]胺；(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3_吡咯烷-1-基-苯氧基)_吡啶-2-基]-甲基 胺；[5- (3- ( 二甲基氨基苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基)-(4_氟_3_甲氧基苯基)胺；(2,4- 二氟-5-甲氧基-苯基)-[3_氟_5-(3_嗎啉-4-基-苯氧基)吡 啶-2-基]-胺；和(4-氟-3-甲氧基苯基)-[3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]胺。第二方面，本發(fā)明提供了式(Ia)化合物或其可藥用鹽或前藥
(Ia)其中X和Y獨(dú)立地是NR5或0 ；W 和 Z 獨(dú)立地是鍵或(CH2) mCH (R7) (CH2) n ；m = 0-l、n = 0_2;R1 和 R2 獨(dú)立地是氫、鹵素、CFyOR8JR9Ric^NR9COR11,NR9SO2R11 或任選地被羥基、C1^ 烷氧基或NR9Rki取代的Cp6烷基；R3 是氫、鹵素、CF3> OR8、SR8 或 SO2R11 ；R4 是氫、鹵素、CF3、OR9、NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11 或任選地被羥基、C1^6 烷氧基或 NR9R10取代的CV6烷基；R5是氫或任選地被羥基、C1^6烷氧基或NR9Rw取代的C^6烷基；R6是氫、氟、C1^6烷基或C^6烷氧基；R7是氫、Cp6烷基、苯基或C"烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自 下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OCF3或OR9 ；R8是氫或任選地被NR9Riq取代的Cp6烷基；R9是氫、CV6烷基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列 的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3 ；R10是氫、CV6烷基、。鏈烯基、苯基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8或OCF3 ；或者當(dāng)基團(tuán)R9和Rki連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選 地含有一個(gè)選自NR9、S和0的其它雜原子；并且R11是Cp6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CV6 烷基、CF3、OCF3 或 OR8。優(yōu)選地，R1和R2獨(dú)立地是氫、鹵素、CF3、OR8或NR9R10 ；R3 是氫、OR8;R4 是氫、鹵素、CF3、OR9 或 NR9Rltl ；R5是氫或任選地被羥基、C1^6烷氧基或NR9Rw取代的C^6烷基；R6是氫、氟、Cp6烷基；R7 是氫、Cp6 烷基；R8是氫或任選地被NR9Rw取代的C^6烷基；R9是氫、CV6烷基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3 ；R10是氫、CV6烷基、。鏈烯基、苯基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一 個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8或OCF3 ；或者當(dāng)基團(tuán)R9和Rki連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選 地含有一個(gè)選自NR9、S和0的其它雜原子；R11是Cp6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CV6 烷基、CF3、OCF3或OR8 ；并且m = 0iPn = 0-l。本文所用的“鄰位”是指R3和R4在相鄰的碳原子上。它們可一起形成-O(CH2)nO-, 其中η是1-3。η優(yōu)選是1、2或3。該基團(tuán)的實(shí)例包括-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。這些基團(tuán)與它們所連接的碳原子一起形成5-、6_或7-元環(huán)。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，無(wú)論是其自身還是作為較大基團(tuán)(例如“烷氧基”或 “烷基苯基”)的一部分，包括直鏈和支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 正_ 丁基、仲_ 丁基和叔_ 丁基。術(shù)語(yǔ)烷基也包括那些其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟代替的 基團(tuán)，例如CF3。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“炔基”包括直鏈和支鏈基團(tuán)。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯和溴。第一方面和第二方面的化合物可以以鹽的形式提供，優(yōu)選以式(I)或(Ia)化合物 的可藥用鹽的形式提供。這些化合物的可藥用鹽的實(shí)例包括衍生自下列酸的鹽有機(jī)酸，例 如乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯基 乙酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸和對(duì)-甲苯磺酸；無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸等，從而分別得到 甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和硫酸鹽等；或者可藥用鹽也可以衍生自堿， 例如有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿。用于形成本發(fā)明化合物的鹽的適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)堿的實(shí)例包括銨、鋰、鈉、 鈣、鉀、鋁、鐵、鎂、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。也可以與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿形成鹽。用 于與本發(fā)明化合物形成可藥用堿加成鹽的適當(dāng)?shù)膲A包括非毒性并具有形成鹽的足夠堿性 的有機(jī)堿類。此類有機(jī)堿在本領(lǐng)域中是已知的，可以包括氨基酸類，例如精氨酸和賴氨酸； 單_、二-或三羥基烷基胺類，例如單_、二-和三乙醇胺；膽堿；單_、二-和三烷基胺類，例 如甲基胺、二甲基胺和三甲基胺；胍類；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-芐基 苯乙基胺；三(羥基甲基)氨基甲烷等。可以采用本領(lǐng)域中已知的方法根據(jù)常規(guī)方法制備鹽。所述堿性化合物的酸加成鹽 可以如下制備將本發(fā)明第一方面所述的游離堿化合物溶于含有所需的酸的水或水醇溶液 或其它適當(dāng)?shù)娜軇┲?。如果本發(fā)明化合物含有酸性官能團(tuán)，則所述化合物的堿鹽可以通過(guò) 使所述化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)而制備。酸或堿鹽可以直接分離，或者可以通過(guò)將溶液濃縮 (例如通過(guò)蒸發(fā))而獲得。式(I)或(Ia)化合物的可藥用前藥可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備。 前藥通常被描述為活性成分或藥物的非活性或被保護(hù)的衍生物，它可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性 成分或藥物。前藥的實(shí)例包括可藥用酯(包括C1-C6烷基酯)和可藥用酰胺(包括C1-C3仲 酰胺)。本發(fā)明化合物也可以以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，例如非對(duì)映異構(gòu)體和各種比例的異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物。本發(fā)明特別包括異構(gòu)體形式(R或S)。不同的異構(gòu)體 形式可以通過(guò)常規(guī)方法彼此分離或者拆分，或任何指定的異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)合成方法獲 得，或者通過(guò)立體定向合成或不對(duì)稱合成獲得。如果化合物含有烯烴基團(tuán)，則該烯烴可以以 順式或反式異構(gòu)體或其混合物的形式存在。當(dāng)本發(fā)明化合物的異構(gòu)體形式基本上不含其它 異構(gòu)體時(shí)，則它優(yōu)選含有少于5% w/w、更優(yōu)選少于2% w/w、特別是少于1 % w/w的其它異構(gòu) 體。因?yàn)楸景l(fā)明化合物準(zhǔn)備在藥用組合物中使用，所以可以理解，它們每一種均優(yōu)選 以基本純的形式提供，例如至少60%純度，更適當(dāng)?shù)貫橹辽?5%純度，優(yōu)選至少85%，特別 是至少98%純度(％是指重量百分比)?；衔锏牟患冎破房梢杂糜谥苽渌幱媒M合物中 使用的更純的形式；化合物的這些不純制品應(yīng)該含有至少1%、更適當(dāng)?shù)貫橹辽?% (例如 10-59% )的式⑴或(Ia)化合物。 式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = Y = NR5 且 Z = W = 鍵)可以從式(II)化合物 其中R1、R2、R5和R6如式(I)所定義，通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨吩谶m當(dāng)催化劑例如三(二亞芐基丙酮)_鈀(0)、膦配體例如4， 5-二(二苯基膦)_9，9-二甲基咕噸和堿例如碳酸銫的存在下在溶劑例如1，4-二惡烷中在 加熱下處理來(lái)制得。式(II)化合物(其中R1、R2、R5和R6如式(I)所定義)可通過(guò)將2_氯_5_溴吡 啶用1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋桨吩谶m當(dāng)溶劑例如醇中并且在密封試管中在微波照射條件下加熱來(lái) 制得。式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = 0、Y = NR5 且 Z = W =鍵)可從式(III)化合物
(III)其中R1、R2和R6如式(I)所定義通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨吩谶m當(dāng)催化劑例如三(二亞芐基丙酮)_鈀(0)、膦配體例如4， 5-二(二苯基膦)_9，9-二甲基咕噸和堿例如碳酸銫的存在下在溶劑例如1，4-二惡烷中在 加熱下處理來(lái)制得。式(III)化合物(其中R1、R2和R6如式⑴所定義)可通過(guò)將2_氯_5_溴吡啶 用1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋椒釉谶m當(dāng)?shù)膲A例如碳酸銫的存在下在適當(dāng)溶劑例如DMF中在加熱下處理 來(lái)制得。式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = NR5、Y = 0 且 Z = W =鍵)可從式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定義)通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨吩谶m當(dāng)催 化劑例如三(二亞芐基丙酮)_鈀(0)、膦配體例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸 和堿例如碳酸銫的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在加熱下處理來(lái)制得。
(IV)式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定義)可從2-氯_5_羥基吡啶通過(guò) 偶聯(lián)反應(yīng)利用芳基硼酸和銅催化劑例如乙酸銅(II)在三乙胺的存在下在適當(dāng)溶劑例如二 氯甲烷中在室溫下或在加熱下制得。式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = NR5 或 0、W 是(CH2) mCH(R7) (CH2)n、Y = NR5且Z=鍵)可從式(V)化合物(其中R1JUlm和η如式⑴ 所定義)通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨吩谶m當(dāng)催化劑例如三(二亞芐基丙酮)_鈀(0)、膦配體例如4， 5-二(二苯基膦)_9，9-二甲基咕噸和堿例如碳酸銫的存在下在溶劑例如1，4-二惡烷中在 加熱下處理來(lái)制得。 式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = NR5 或 0、W 是(CH2) mCH(R7) (CH2)n、Y = 0且Z =鍵)可從式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定義) 通過(guò)用適當(dāng)?shù)陌?VI)或醇(VII)在適當(dāng)溶劑例如DMF中任選地在堿例如氫化鈉的存在下 在加熱下處理來(lái)制得。 另外，式(IA)化合物(其中#、1 2、1 3、1 4、1 6如式(I)所定義、X= NR5、W 是(CH2) mCH(R7) (CH2)n、Y = 0且Z =鍵)還可從式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定義) 通過(guò)用適當(dāng)?shù)陌?VI)在適當(dāng)催化劑例如三(二亞芐基丙酮)_鈀(0)、膦配體例如4，5-二 (二苯基膦)_9，9- 二甲基咕噸和堿例如碳酸銫的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在加熱 下處理來(lái)制得。式(IA)化合物(其中#、1 2、1 3、1 4、1 6如式(I)所定義、X= NR5 或 0、W 是鍵、Y = NR5 且 Z = (CH2)diCH(Rt) (CH2)n)可從式(VIII)化合物(其中 R1、R2、R6 和 X 如式(I)所定 義)通過(guò)用式(IX)化合物(當(dāng)在式⑴中m = 1時(shí))或式⑴化合物(當(dāng)在式⑴中m =0時(shí))在還原氨基化條件下例如利用氰基硼氫化鈉在質(zhì)子溶劑例如甲醇中在適度的酸性 PH例如pH 4-5條件下處理來(lái)制得。 式(VIII)化合物(其中R\R2如式(I)所定義且X = NR5)可通過(guò)將2_氯_5_硝 基吡啶用1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋桨吩谶m當(dāng)溶劑例如醇中在密封試管中在微波照射條件下處理來(lái) 制得。為了完成式(VIII)化合物的制備，將硝基通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法還原。式(VIII)化合物(其中R1、! 2和R6如式(I)所定義且X = O)可通過(guò)將2_氯_5_硝 基吡啶用1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋椒釉谶m當(dāng)?shù)膲A例如碳酸銫的存在下在適當(dāng)溶劑例如DMF中并且在 加熱下處理來(lái)制得。為了完成式(VIII)化合物的制備，將硝基通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法還原。式(IA)化合物(其中#、1 2、1 3、1 4、1 6如式(I)所定義、X= NR5 或 0、W 是鍵、Y = 0 且 Z= (CH2)mCH(R7) (CH2)n)可從(XI)化合物(其中 R3、R4、R6 和 R7、m 和 η 如式(I)所定 義)通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋椒釉谶m當(dāng)?shù)膲A例如碳酸銫的存在下在適當(dāng)溶劑例如DMF中并且在加熱下處理來(lái)制得，或通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨吩谶m當(dāng)催化劑例如三(二亞芐基丙酮)_鈀(0)、膦配體 例如4，5_ 二( 二苯基膦)_9，9- 二甲基咕噸和堿例如碳酸銫的存在下在溶劑例如1，4_ 二 惡烷中在加熱下處理來(lái)制得。
式IB化合物(其中R1HH如式(I)所定義、X = Y = NR5且Z = W =鍵) 可從式(XII)化合物 其中R1、R2和R5如式(I)所定義通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨吩趬A例如碳酸鉀的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在加熱下 處理來(lái)制得。式(XII)化合物(其中R1、! 2、! 5和R6如式(I)所定義)可通過(guò)將2，6_ 二氯吡啶 用1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋桨吩趬A例如碳酸鉀的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在加熱下處理來(lái) 制得。式(IB)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = 0、Y = NR5 且 Z = W =鍵)可從式(XIII)化合物 其中R1、R2和R6如式(I)所定義通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨吩趬A例如碳酸鉀的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在加熱下 處理來(lái)制得。式(XIII)化合物(其中R1、! 2和R6如式(I)所定義)可通過(guò)將2，6_ 二氯吡啶用 1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋椒釉谶m當(dāng)?shù)膲A例如碳酸銫的存在下在適當(dāng)溶劑例如DMF中并且在加熱下處 理來(lái)制得。式(IB)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = NR5 或 0、W 是(CH2) mCH(R7) (CH2)n、Y = NR5 且 Z =鍵)可從式(XIV)化合物(其中 R1、R2、R5、R6、N、m 和 η 如式 (I)所定義)通過(guò)用適當(dāng)?shù)陌?VI)或醇(VII)在適當(dāng)溶劑例如DMF中任選地在堿例如氫化 鈉的存在下并且在加熱下處理來(lái)制得。
(XIV)式IC化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式⑴所定義、X = Y = NR5且Z = W = 鍵)可從式(XV)化合物 其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定義通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨啡芜x地在堿例如碳酸鉀的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在 加熱下處理來(lái)制得。式(XV)化合物(其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定義)可通過(guò)將2，6_ 二氯吡啶 用1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋桨啡芜x地在堿例如碳酸鉀的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在加熱下 處理來(lái)制得。式(IC)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = 0、Y = NR5 且 Z = W =鍵)可從式(XVI)化合物
(XVI) 其中R3、R4和R6如式(I)所定義通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨啡芜x地在堿例如碳酸鉀的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在 加熱下處理來(lái)制得。式(XVI)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定義)可通過(guò)將2，6_ 二氯吡啶用 1當(dāng)量適當(dāng)?shù)谋椒釉谶m當(dāng)?shù)膲A例如碳酸銫的存在下在適當(dāng)溶劑例如DMF中并且在加熱下處 理來(lái)制得。式(IC)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6 如式(I)所定義、X = NR5 或 0、W 是(CH2) mCH(R7) (CH2)n、Y = NR5且Z =鍵)可從式(XVII)化合物(其中R3、R4、R5和R6如式(I)所 定義)通過(guò)用適當(dāng)?shù)陌?VI)或醇(VII)在適當(dāng)溶劑例如DMF中任選地在堿例如氫化鈉的 存在下在加熱下處理來(lái)制得。
(XVII)式(IC)化合物(其中#、1 2、1 3、1 4、1 6如式(I)所定義、X= NR5 或 0、W=鍵、Y = NR5 或 0 且 Z 是(CH2)mCH(R7) (CH2)n)可從式(XVIII)化合物(其中 R3、R4、R6、R7 和 Y 如式(I) 所定義)通過(guò)用適當(dāng)?shù)谋桨啡芜x地在堿例如碳酸鉀的存在下在溶劑例如1，4_ 二惡烷中在 加熱下處理來(lái)制得，或通過(guò)用苯酚在適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸銫的存在下在適當(dāng)溶劑例如DMF中 并且在加熱下處理來(lái)制得。
(XVIII)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，通過(guò)采用上述方法的各種組合應(yīng)用，可以合成通式(I) 和(Ia)所包含的其它衍生物?？梢岳斫?，用于合成通式(I)和(Ia)化合物的苯胺、酚、醇、醛和酮構(gòu)建模塊可以 獲自商業(yè)，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法合成。在式(I)或(Ia)化合物的合成中，中間體化合物中的不穩(wěn)定官能團(tuán)，例如羥基、羧 基和氨基基團(tuán)，可以被保護(hù)。保護(hù)基團(tuán)可以在式(I)或(Ia)化合物合成的任何階段除去，或 者也可以存在于最終的式(I)或(Ia)化合物中。各種不穩(wěn)定基團(tuán)的保護(hù)以及將被保護(hù)的衍 生物裂解的方法的充分論述可以參考例如《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Chemistry), Τ· W. Greene 禾口 P. G. Μ· Wuts (Wiley-Interscience,紐約，第 2 版， 1991)。藥學(xué)上有效的式(I)或(Ia)化合物可以以常規(guī)劑型給藥，該劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域 中已知的常規(guī)方法通過(guò)將式(I)或(Ia)化合物(“活性成分”)與標(biāo)準(zhǔn)藥用載體或賦形劑 混合而制備。所述方法可以包括混合、制粒和壓制或者在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候?qū)⒊煞秩芙庖缘玫叫?要的制劑。因此，第三方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，它含有式(I)或(Ia)化合物或其可藥 用鹽或前藥以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。活性成分或藥用組合物可以與其它適用于待治療的淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的治 療同時(shí)、分別或順序給藥。活性成分或藥用組合物可以通過(guò)任何用于藥物給藥的常規(guī)途徑給藥于患者，例如 它們可以通過(guò)口服(包括口腔、舌下)、局部(包括透皮)、鼻腔(包括吸入)、直腸、陰道或 腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))給藥于哺乳動(dòng)物，包括人類。在任何特定的 情況下，最適當(dāng)?shù)慕o藥途徑取決于具體化合物或藥用組合物、個(gè)體、疾病的性質(zhì)、組成和嚴(yán)重程度以及患者的身體狀況。此類組合物可以根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法制備，例如 通過(guò)將活性成分與載體或賦形劑結(jié)合而制備。適用于口服給藥的藥用組合物可以為獨(dú)立單位的形式，例如膠囊或片劑；粉末或 顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫或甜食(Whips)；或水包油液體 乳劑或者油包水液體乳劑。用于口服給藥的片劑和膠囊可以為單位劑型，并且可以含有常規(guī)賦形劑，例如粘 合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷；填充劑，如乳糖、蔗糖、玉 米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或硅膠；崩 解劑，如馬鈴薯淀粉；或者可接受的潤(rùn)濕劑，如十二烷基硫酸鈉。片劑可以根據(jù)藥學(xué)工業(yè)中 已知的方法包衣?？诜后w制劑可以為例如水性或油性混懸液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的 形式，或者可以為在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)妮d體重構(gòu)的干產(chǎn)品。此類液體制劑可以含有 常規(guī)添加劑，例如，助懸劑，如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲 基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯、阿 拉伯膠；非水性載體(可以包括可食用油)，例如杏仁油；油性酯類，例如甘油、丙二醇或乙 醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且，如果需要的話，還包括常規(guī)矯味 劑或著色劑。適用于局部給藥的藥用組合物可以制成軟膏、霜?jiǎng)⒒鞈乙?、洗劑、粉末劑、溶?齊U、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑，可以含有適宜的常規(guī)添加劑，例如防腐劑、有助于 藥物穿透的溶劑以及軟膏和霜?jiǎng)┲械臐?rùn)膚劑。此類制劑的應(yīng)用包括用于眼睛或其他外部組 織，例如口和皮膚，所述組合物優(yōu)選以局部軟膏或霜?jiǎng)?yīng)用。當(dāng)制成軟膏時(shí)，活性成分可以 與石蠟或水易混溶軟膏基質(zhì)一起應(yīng)用。或者，活性成分可以與水包油霜?jiǎng)┗|(zhì)或油包水基 質(zhì)一起制成霜?jiǎng)?。所述組合物也可以含有可相容的常規(guī)載體，例如霜?jiǎng)┗蜍浉嗷|(zhì)以及用 于洗劑的乙醇或油醇。適用于局部眼睛給藥的藥用組合物包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于適當(dāng) 的載體中，特別是水性溶劑。適用于局部口腔給藥的藥用組合物包括糖錠劑、錠劑和口腔洗劑。適用于透皮給藥的藥用組合物可以為單獨(dú)的貼劑，其用于與接受者的外皮 長(zhǎng)時(shí)間緊密接觸。例如，活性成分可以通過(guò)離子電滲療法自貼劑傳遞，該方法描述于 Pharmaceutical Research，3(6)，318 (1986)。適用于控釋或緩釋的藥用組合物可以通過(guò)注射給藥，例如通過(guò)皮下途徑給藥。其中載體為固體的適用于鼻腔給藥的藥用組合物包括粒度例如在20-500微米之 間的粗粉末，它可以自靠近鼻的盛裝粉末的容器中通過(guò)鼻腔快速吸入給藥。其中載體為液 體的用作鼻腔噴霧劑或滴鼻劑的適當(dāng)?shù)慕M合物包括活性成分的水性或油性溶液。適用于通過(guò)吸入給藥的藥用組合物包括微粉化的粉末或噴霧，它可以通過(guò)各種類 型的計(jì)量加壓氣溶膠、噴霧器或吹藥器產(chǎn)生。適用于直腸給藥的藥用組合物可以為栓劑或灌腸劑。栓劑含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例 如可可脂或其它甘油酯。適用于陰道給藥的藥用組合物可以為陰道栓劑、棉塞(tampons)、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊 劑、泡沫劑或噴霧劑組合物。
適用于胃腸外給藥的藥用組合物包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，它可以含有抗 氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與接受者的血液等滲的溶質(zhì)；還包括水性和非水性注射混 懸液，它可以含有助懸劑和增稠劑。組合物可以為單劑量或多劑量的包裝，例如密封的小瓶 和安瓿，可以在凍干(冷凍干燥)的條件下儲(chǔ)存，只需要在使用之前加入無(wú)菌液體載體，例 如注射用水?，F(xiàn)場(chǎng)配制的溶液和混懸液可以從無(wú)菌粉末、顆粒劑和片劑制備。對(duì)于腸胃外給藥而言，液體單位劑型可以采用活性成分和無(wú)菌載體制備，載體優(yōu) 選水。根據(jù)所使用的載體和濃度，活性成分可以懸浮于或者溶解于載體中。在制備溶液時(shí)， 可將活性成分溶于注射用水，進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾然后灌裝到適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴持胁⒚芊狻Ｓ欣氖?，可以將各成分例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為了增加 穩(wěn)定性，在灌入小瓶后可以將組合物冷凍并在真空下除去水。然后將干燥的凍干粉末密封 在小瓶中，并且可以附加一個(gè)注射用水小瓶，用于在使用之前重構(gòu)液體。腸胃外混懸液可以 采用基本相同的方法制備，只是將活性成分懸浮而非溶解于載體中，并且滅菌不能采用過(guò) 濾進(jìn)行。在懸浮于無(wú)菌載體之前，活性成分可以通過(guò)暴露于環(huán)氧乙烷而滅菌。有利的是，組 合物中可以包含表面活性劑或潤(rùn)濕劑以促進(jìn)活性成分的均勻分布。本發(fā)明的藥用組合物優(yōu)選采用口服給藥。應(yīng)該理解，除了上述特別提及的成分外，根據(jù)制劑類型的需要，組合物也可以包含 本領(lǐng)域中的其它常規(guī)成分，例如適用于口服給藥的劑型也可以包含矯味劑。它們也可以含 有除了本發(fā)明化合物之外的治療活性成分。此類載體可以占制劑的約至約98%。它們 更通常占制劑的至多約80%。根據(jù)給藥方法的不同，組合物可以含有0.1% (重量比)的活性成分，優(yōu)選為 10-60% (重量比)。藥用組合物可以為單位劑型的形式，每一劑含有預(yù)定量的活性成分。根據(jù)待治療的病癥、給藥途徑、患者的年齡、體重和身體狀況不同，所述單位含有 例如0. lmg/kg至750mg/kg，更優(yōu)選0. lmg/kg至10mg/kg。優(yōu)選的單位劑量組合物為那些 含有活性成分的上述日劑量或亞劑量或其適當(dāng)?shù)姆謹(jǐn)?shù)的組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明第一方面和第二方面中的化合物的單獨(dú)劑量的 最佳量和給藥間隔取決于待治療疾病的性質(zhì)和程度、給藥的途徑和部位以及具體的待治療 的患者，該最佳量和間隔可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解，治療的最佳 療程(即在確定的日期內(nèi)每天給予上述化合物的劑量數(shù))可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī) 療程測(cè)定實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。根據(jù)給藥的途徑，可能需要對(duì)化合物或組合物進(jìn)行包衣以保護(hù)其免受可能使其失 活的酶、酸及其它自然條件的作用。為了通過(guò)非胃腸外給藥途徑給予化合物或組合物，可以將其包衣，或者與能夠防 止其失活的物質(zhì)一起給藥。例如，它可以在輔助劑中與酶抑制劑一起給藥，或者在脂質(zhì)體中 給藥。廣義上使用的輔助劑包括任何免疫刺激化合物，例如干擾素。本文中所定義的輔助 劑包括間苯二酚、非離子表面活性劑例如聚氧乙烯油醇醚和正十六基聚乙烯醚。脂質(zhì)體包括水包油再包水CGF乳劑以及常規(guī)脂質(zhì)體?；钚曰衔锘蚪M合物也可以通過(guò)腸胃外或腹膜內(nèi)給藥。分散劑也可以在甘油、液 體聚乙二醇及其混合物和油中制備。在常規(guī)儲(chǔ)存和使用條件下，這些制品可以含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。適合于注射使用的藥用組合物或制劑包括無(wú)菌水溶液(當(dāng)為水溶性時(shí))或者分散 液以及用于現(xiàn)場(chǎng)配制無(wú)菌溶液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有的情況下，該制劑必須是無(wú)菌 的并且必須是有足夠的流動(dòng)性從而使其易于注射。在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下它必須是穩(wěn)定的，必須要進(jìn)行防腐以對(duì)抗微生物例如細(xì)菌和 真菌的污染。載體可以是溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙 二醇等)的分散介質(zhì)或其適當(dāng)?shù)幕旌衔镆约爸参镉汀Ｍㄟ^(guò)例如采用包衣如卵磷脂包衣、在 分散液的情況下通過(guò)保持所需的粒度、以及通過(guò)利用表面活性劑(superfactants)，可以保 持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。通過(guò)采用各種抗菌劑和抗真菌劑可以防止微生物的作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯 類、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞(thirmerosal)等。在許多情況下，優(yōu)選包含等滲劑，例如糖 或氯化鈉?？梢栽诮M合物中使用延緩吸收的成分例如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)延長(zhǎng)注射組合物 的吸收。無(wú)菌注射溶液可以通過(guò)將需要量的活性化合物或組合物與所需的上述各種其它 成分一起摻入適當(dāng)?shù)娜軇┲腥缓筮M(jìn)行過(guò)濾除菌來(lái)制備。通常，分散液可以通過(guò)將滅菌的活 性成分摻入無(wú)菌載體中而制備，所述載體含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和所需的上述其它成分。在用 于制備無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法為真空干燥和冷凍干燥技術(shù)， 從預(yù)先經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾的溶液獲得活性成分以及其它需要的成分的粉末。當(dāng)化合物或組合物按照上述進(jìn)行了適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)時(shí)，它可以與例如惰性稀釋劑或可 消化的可食用載體一起口服給藥，或者它可以包封在硬或軟明膠膠囊中，或者它可以壓制 為片劑，或者它可以直接與通常所吃的食物混合。對(duì)于口服治療給藥而言，活性化合物可以 與賦形劑混合，以口服片、含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿劑、威化餅干等的形式給藥。 在此類用于治療的組合物中的活性化合物的量是可以獲得的適當(dāng)劑量的量。片劑、錠劑、丸劑、膠囊等也可以含有下列成分粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、 玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤(rùn) 滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷油、冬青油或櫻 桃矯味劑。當(dāng)單位劑量形式為膠囊時(shí)，除了上述各類成分外，它還可以含有液體載體。各種其它材料可以用于包衣，或者用于修飾單位劑型的物理外觀。例如，片劑、丸 劑或膠囊可以采用蟲(chóng)漆、蔗糖或者它們兩者一起包衣。糖漿或酏劑可以含有活性化合物， 作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯，染料和矯味劑例如櫻桃或橙 矯味劑。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料均應(yīng)當(dāng)為可藥用純度并且在使用量的情 況下基本無(wú)毒。另外，活性化合物可以制備為緩釋制劑和制品。本文中所使用的“可藥用載體和/或稀釋劑”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、 包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。此類介質(zhì)和成分對(duì)于藥學(xué)活性物質(zhì) 的用途在本領(lǐng)域中是眾所周知的。除了與活性成分不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或成分外，它們 在治療組合物中的用途也在考慮范圍內(nèi)。輔助活性成分也包含在組合物中。最好將腸胃外的組合物制成單位劑量形式，從而方便給藥和使得劑量均勻。本文 中所使用的單位劑量形式是指適合作為待治療哺乳動(dòng)物患者的單位劑量的物理學(xué)上不連 續(xù)的單位；每一單位含有計(jì)算得出的產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及需要的藥用載體。本發(fā)明的新的單位劑量形式的規(guī)格取決于并直接依賴于(a)活性物質(zhì)的特性和 想要獲得的特定的治療作用，和(b)用于在機(jī)體健康受損的患病個(gè)體中治療疾病的活性物 質(zhì)的制劑技術(shù)的固有限制?；钚猿煞忠杂行Я颗c適當(dāng)?shù)目伤幱幂d體一起混合為單位劑型，從而方便和有效地 給藥。在含有輔助活性成分的組合物的情況下，通過(guò)所述成分的常規(guī)給藥劑量和給藥方式 確定劑量。另一方面，本發(fā)明提供了 1.本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的藥物中的用途。特別是 用于治療下列疾病的藥物a)任何類型的阿爾茨海默病(AD或FAD)；b)任何類型的輕度認(rèn)知損害(MCI)或老年癡呆；C)唐氏綜合征；d)淀粉樣腦血管病、包涵體肌炎、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性病(HCHWA，荷蘭型) 或老年黃斑變性(ARMD)；e)額顳葉癡呆；f)任何類型的帕金森氏病(PD)或路易體癡呆；g)亨廷頓舞蹈病(HD)、齒狀核紅核蒼白球肌萎縮癥(DRPLA)、髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (SCA，1、2、3、6和7型)、髓和延髓肌萎縮癥(SBMA，肯尼迪氏病(Kennedy’ s disease))或 任何其它多聚谷氨酰胺疾??；h)克雅氏病(CJD)、牛海綿狀腦病(BSE)、綿羊瘋癢病、克魯病、格-斯綜合征疾病 (GSS)、致死性家族性失眠癥或其它任何與朊病毒蛋白聚集有關(guān)的傳染性腦病；i)肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)或任何其它類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??；j)家族性英國(guó)型癡呆(FBD)或家族性丹麥型癡呆(FDD)；k)遺傳性腦出血伴淀粉樣變性病(HCHWA，冰島型)；1) II型糖尿病(成年發(fā)病型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，IDDM)；m)透析相關(guān)性淀粉樣變性病(DRA)或前列腺淀粉樣蛋白；η)原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、系統(tǒng)性AL淀粉樣變性病或結(jié)節(jié)性AL淀粉樣變性 ?。沪?骨髓瘤相關(guān)性淀粉樣變性??；ρ)系統(tǒng)性(反應(yīng)性)AA淀粉樣變性病、繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、慢性炎性疾病 或家族性地中海熱；q)老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病或家族性心臟淀粉樣 蛋白；r)家族性內(nèi)臟淀粉樣變性病、遺傳性非神經(jīng)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病或任何其它溶 菌酶相關(guān)性淀粉樣變性?。籹)芬蘭型遺傳性系統(tǒng)性淀粉樣變性??；t)纖維蛋白原α -鏈淀粉樣變性??；u)胰島素相關(guān)性淀粉樣變性病；ν)甲狀腺髓樣癌；
w)淀粉樣變心肌病(isolated atrial amyloidosis)；χ)任何類型的白內(nèi)障；和y)與特定的靶淀粉樣物質(zhì)形成蛋白或肽的錯(cuò)誤折疊或聚集形成毒性可溶性低聚 物、初原纖維、離子通道、不溶性淀粉樣纖維、斑塊或包涵物有關(guān)的任何其它淀粉樣蛋白相 關(guān)性疾病。2.治療淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的方法，它包括給予個(gè)體有效量的本發(fā)明化合物或 藥用組合物。
實(shí)施例下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明并非以任何方式限定本發(fā)明的范圍。_既要所有的試劑和溶劑均為商業(yè)級(jí)，可以直接使用無(wú)需進(jìn)一步純化。石油醚是指在40 和60°C之間沸騰的餾分。柱色譜在1>1&打61@硅膠60(35-70微米)上進(jìn)行。1H NMR譜在 Bruker DPX400上于400MHz記錄。1H NMR譜的化學(xué)位移以百萬(wàn)分之份數(shù)給出，采用四甲基 硅烷(0. OOppm)或殘留溶劑峰作為內(nèi)標(biāo)。裂分模式指定如下s為單峰；d為雙峰；t為三 峰；m為多重峰；br為寬峰。LCMS采用配備大氣壓化學(xué)電離(APCI)或離子噴霧電離(ESI)的Micromass ZQ或 Platform LC 設(shè)備，在 Waters Xterra MS 反相柱(5 μ C18，100X4. 6mm)上進(jìn)行，采用含有 7mM氨的乙腈/水以2ml/min的流速梯度洗脫。純度以在210-400nm范圍內(nèi)的積分值測(cè)定 (Waters 或 HP DAD)。中間體1 2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶 將2-氯-5-羥基吡啶(300mg，2. 31mmol)、4-氟苯基-硼酸(640mg，6. 60mmol)、乙 酸銅(II) (440mg，2.42mmol)、三乙胺(1. 6mL)和4人~分子篩粉末在二氯甲烷(20mL)中的混 合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。將溶液干燥 (MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(1 4乙酸乙酯/己烷)得到無(wú) 色油狀的2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(360mg,70% )。ES+224 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 6. 98 (2H, m)，7. 07 (2H, m)，7. 25 (2H, m)禾Π 8. 13 (1Η, d)。中間體2: (3-芐基氧基苯基)_ [5-(4-氟苯氧基)吡啶_2_基]胺 將 2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(150mg，0.67mmol)、3-芐氧基苯胺(200mg， l.OOmmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (31mg，33. 9 μ mol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲 基咕噸(39mg,67. 4ymol)和碳酸銫(437mg, 1. 34mmol)的脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C加熱2天。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相 干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(1 3乙酸乙酯/己烷)得 到棕色油狀的(3-芐基氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺(57mg，22%)，其可 直接用于下一階段。實(shí)施例1 :3-[5-(4_氟苯氧基)吡啶_2_基氨基]-苯酚 將1，4-環(huán)己二烯(72yL，0. 76mmol)加入到2_ (3_芐基氧基苯基氨基)_5_ (4_氟 苯氧基)吡啶(57mg，0.015mmol)和催化的氫氧化鈀(II)(潮濕的，15 %，吸附在碳上， 16mg)的乙酸乙酯(2mL)懸浮液中。將懸浮液在200W的微波照射下在密封試管中在110°C 下加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾。減壓除去溶劑并將粗產(chǎn) 物通過(guò)硅膠柱色譜純化(1 3乙酸乙酯/汽油)得到淺棕色膠狀目標(biāo)化合物3-[5-(4_氟 苯氧基)吡啶-2-基氨基]-苯酚(30mg, 68% )0ES+297 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 6. 32 (1H, m)，6. 90 (1H, d)，7. 02 (4H, m)，7. 22 (3H, m)，7. 38 (1H, m)， 8. 01 (1H, m)，8. 97 (1H, s)和 9. 21 (1H, s)。實(shí)施例2:(3，4-二氟苯基)-[5-(4_氟苯氧基)吡啶_2_基]胺 將2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0. 807mmol)、3，4-二氟苯胺(156mg, 1. 21mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (36. 9mg, 0. 040mmol)、4，5- 二( 二苯基膦)-9，9- 二 甲基咕噸(46. 7mg,0. 080mmol)和碳酸銫(526mg, 1. 614mmol)的脫氣 1，4_ 二惡烷(4mL) 懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥 (MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷1 4)得到黃 色固體狀的(3，4_ 二氟苯基)-[5-(4_氟苯氧基)吡啶-2-基]胺(80mg，31%)。ES+317(M+H) +δ H (d6-DMS0) 6. 88 (1Η, d)，7. 02 (1H, m)，7. 20 (1H, t)，7. 23-7. 35 (2H, m)，7. 42 (1H, dd)，7. 95-8. 02 (1H, m)，8. 03 (1H, d)和 9. 40 (1H, s)。實(shí)施例3 : (4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶_2_基]胺 將2-氯-5-(4-氟苯氧基)卩比啶(180mg，0.807mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺 (170mg, 1. 210mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)鈀(0) (36. 9mg,0. 040mmol) ,4,5- 二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(46. 7mg，0. 080mmol)和碳酸銫(526mg, 1. 614mmol)的脫氣 1，4-二惡 烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己燒1 1) 得到米色固體狀的(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(4_氟苯氧基)吡啶-2-基]胺(60mg， 23% )。ES+329 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 3. 80 (3H, s)，6. 86 (1H, d)，6. 8-7. 4 (2H, m)，7. 08 (1H, dd)，7. 20 (2H, t)，7. 16-7. 24 (1H, m)，7. 38 (1H, dd)，7. 49 (1H, dd)，7. 97 (1H, dd)和 9. 15 (1H, s)。實(shí)施例4 (3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-[5_ (4_氟苯氧基)吡啶_2_基]-胺 將2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3-氟-4-嗎啉-4-基苯 胺(237mg，1. 210mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (36. 9mg, 0. 040mmol)、4，5- 二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(46. 7mg,0. 080mmol)和碳酸銫(526mg, 1. 614mmol)的脫氣 1，4_ 二 惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將 有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷 1 1)得到黃色固體狀的(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基] 胺(60mg,19% )。ES+384 (M+H) +5H(d6-DMS0)2. 91 (4H, m) 3. 73 (4H, m) 6. 84 (1H，d)6. 93-7. 03 (3H, m) 7. 19 (2H, t) 7. 17-7. 22 (1H, m) 7. 38 (1H, dd) 7. 75 (1H, dd) 7. 99 (1H, dd) 9. 17 (1H, s)。實(shí)施例5 : [5-(4-氟苯氧基)_吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺 將2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3-(2-甲氧基乙氧基)苯 胺(202mg，1. 210mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (36. 9mg, 0. 043mmol)、4，5- 二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(46. 7mg，0. 080mmol)和碳酸銫(526mg, 1. 614mmol)的脫氣 1，4-二惡 烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī) 相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷1 1) 得到棕色固體狀的[5-(4-氟苯氧基)_吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)苯基]胺 (25mg,9% )。ES+355 (M+H) +5H(d6-DMS0)3. 31 (3H, s)，3. 65 (2H，m) ,4. 05 (2H, m) ,6. 46 (lh, dt) ,6. 89 (1H, d)， 7. 01 (2H, m)，7. 09-7. 23 (2H, m)，7. 20 (2H, t)，7. 39 (1H, dd)，7. 44 (1H, bs)，8. 01 (1H, d)和 9. 12 (1H, s)。實(shí)施例6 [5- (4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[(3_ (2_嗎啉_4_基-乙氧基)-苯 基]胺
將2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(200mg，0. 896mmol)、3_(2_嗎啉~4~基乙氧基) 苯胺(299mg，1. 345mmol)、三(二亞芐基丙酮)-鈀(0) (41. Omg，0. 044mmol)、4，5-二(二 苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(51. 9mg,0. 089mmol)和碳酸銫(584mg, 1. 793mmol)的脫氣 1， 4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。 將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷 3 7)得到米色固體狀的[5-(4_氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[(3-(2_嗎啉-4-基-乙氧 基)-苯基]胺(80mg，22% )。ES+410(M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 46 (4Η, m)，2. 68 (2H, m)，3. 57 (4H, m)，4. 04 (2H, m)，6. 46 (1H, m)， 6. 89 (1H, d)，6. 98-7. 04 (2H, m)，7. 13 (2H, m)，7. 19 (2H, t)，7. 38 (1H, dd)，7. 43 (1H, bs)， 8. 00 (1H, d)和 9. 12 (1H, s)。實(shí)施例7 [5- (4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3_嗎啉_4_基苯基)胺 將2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(160mg，0. 717mmol)、3-(2-嗎啉-4-基乙氧基) 苯胺(191mg，1. 076mmol)、三(二亞芐基丙酮)-鈀(0) (32. 8mg，0. 035mmol)、4，5-二(二 苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(41.5mg,0. 071mmol)和碳酸銫(467mg, 1. 434mmol)的脫氣 1， 4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。 將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷 7 3)得到淺棕色固體狀的[5-(4_氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基苯基)胺 (40mg, 15% )。ES+366 (M+H) +δ H (CDCl3) 3. 09 (4Η, m)，3. 78 (4H, m)，6. 56 (1H, dd)，6. 71 (1H, dd)，6. 76-6. 88 (3H, m)，6. 88-7. 03 (3H, m)，7. 10-7. 22 (3H, m)和 7. 83 (1H, d)。實(shí)施例8 [5- (4-氟苯氧基)_吡啶-2-基]-[3_ (4_甲基哌嗪基)苯基)-胺 將2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 胺(231mg，1. 210mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)-鈀(0) (36. 9mg, 0. 040mmol)、4，5- 二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(46. 7mg，0. 080mmol)和碳酸銫(526mg, 1. 614mmol)的脫氣 1，4-二惡 烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī) 相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己燒1 4)得到淺棕色固體狀的[5-(4_氟苯氧基)_吡啶-2-基]-[3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基) 胺(80mg,26% )0ES+379 (M+H) +5H(d6-DMS0)2. 21 (3H, s)，2. 45 (4H，m)，3. 09 (4H，m) ,6. 48 (1H, bd) ,6. 87 (1H, d)， 7. 00 (2H, m)，7. 07 (1H, t)，7. 11-7. 22 (4H, m)，7. 36 (1H, dd)，7. 97 (1H, d)和 8. 96 (1H, s)。中間體3 2-氯-5-(3，4- 二氟苯氧基)吡啶 將2-氯-5-羥基吡啶(5. 5gm，0. 042mol)、3，4-二氟苯基硼酸(10gm，0. 063mol)、 乙酸銅(II) (8. 5gm，0. 042mol)、三乙胺(29. 5mL，0. 212mol)和4人分子篩粉末在二氯甲烷 (80ml)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。 將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己 烷3 7洗脫得到無(wú)色油狀的2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(5g，48%)。ES+242 (M+H)+5H(d6-DMS0)7. 10 (1H, m)，7. 39 (1H, m)，7. 51 (1H, dd)，7. 55 (1H, d)，7. 59 (1H, dd) 和 8. 26 (1H, d)。實(shí)施例9:[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3，4_二氟苯基)胺 將2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0. 743mmol)、3，4_ 二氟苯胺(144mg， 1. llmmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (35. Omg, 0. 037mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二 甲基咕噸(43. Omg,0. 074mmol)和碳酸銫(485mg, 1. 487mmol)的脫氣 1，4_ 二惡烷(4mL) 懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥 (MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷3 7)得到米 色固體狀的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3，4-二氟苯基)胺(45mg，18%)。ES+335 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 6. 81 (1Η，m)，6. 89 (1H, d)，7. 16 (1H, m)，7. 25-7. 37 (2H, m)，7. 43 (1H, dd)，7. 46 (1H, dd)，8. 00 (1H, m)，8. 06 (1H, d)和 9. 40 (1H, s)。實(shí)施例10 :[5-(3，4_ 二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)-胺 將2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0. 743mmol)、4_ 氟-3-甲氧基苯 胺(157mg，l. llmmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (35. Omg，0. 037mmol)、4，5-二 ( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(43. Omg, 0. 074mmol)和碳酸銫(485mg, 1. 487mmol)的脫氣 1，4_ 二 惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷 1 1)得到米色固體狀的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基) 胺(55mg,21% )0ES+347 (M+H) +5H(d6-DMS0)3. 82 (3H, s)，6.81(lH，m) ,6. 88 (1H, d), 7. 08 (1H, dd)，7. 15 (1H, m)， 7. 23 (1H, m)，7. 43 (2H, d+dd)，7. 51 (1H, dd)，8. 02 (1H, d)和 9. 17 (1H, s)。實(shí)施例11 :[5-(3，4-二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基) 胺 將2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0. 743mmol)、3_ 氟-4-嗎啉-4-基 苯胺(219mg, 1. llmmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (35. Omg, 0. 037mmol)、4，5_ 二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(43. Omg, 0. 074mmol)和碳酸銫(485mg, 1. 487mmol)的脫氣 1，4-二惡 烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī) 相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷1 1) 得到黃色固體狀的[5- (3,4- 二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基) 胺(75mg,25% )。ES+402 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 93 (4Η, m)，3. 74 (4H, m)，6. 80 (1H, m)，6. 85 (1H, d)，6. 98 (1H, t)， 7. 15 (1H, m)，7. 22 (1H, br d)，7. 37-7. 48 (2H, m)，7. 77 (1H, dd)，8. 03 (1H, d)和 9. 19 (1H, s)。實(shí)施例12 [5- (3,4- 二氟苯氧基)-吡啶_2_基]-[3_ (2_甲氧基乙氧基)-苯基] 胺
將2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(200mg，0. 826mmol)、3_ (2_甲氧基乙氧基) 苯胺(207mg，1. 239mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (38. Omg, 0. 041mmol)、4，5_二(二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(47. 8mg，0. 082mmol)和碳酸銫(540mg, 1. 652mmol)的脫氣 1，4-二惡 烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī) 相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷1 1) 得到棕色固體狀的[5- (3,4- 二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-[3- (2-甲氧基-乙氧基)苯基] 胺(90mg,29% )0MS (ES+) 373 (M+H) +5H(d6-DMS0)3. 31 (3H, s)，3. 66 (2H，m) ,4. 06 (2H, m) ,6. 47 (1H, dt)，6. 81(1H，m)， 6. 91 (1H, d)，7. 10-7. 20 (3H, m)，7. 38-7. 48 (3H, m)，8. 05 (1H, d)和 9. 14 (1H, s)。實(shí)施例13 :[5-(3，4_ 二氟苯氧基)_吡啶-2-基-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)_苯 基]胺
將2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0. 743mmol)、3_(2-嗎啉-4-基乙 氧基)苯胺(248mg，l. llmmol)、三(二亞芐基丙酮)_ 鈀(0) (35. Omg，0. 037mmol)、4，5-二 (二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(43. Omg, 0. 074mmol)和碳酸銫(485mg, 1. 487mmol)的脫氣 1，4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗 滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(二氯甲烷 甲醇1 19)得到黃色油狀的[5-(3，4_ 二氟苯氧基)-吡啶-2-基-[3-(2_嗎啉-4-基乙 氧基)-苯基]胺(80mg，25% )。ES+428 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 47 (4H, m)，2. 69 (2H, m)，3. 58 (4H, m)，4. 05 (2H, m)，6. 48 (1H, m)， 6. 81 (1H, m) ,6. 90 (1H, d)，7. 11-7. 18 (3H, m)，7. 38-7. 47 (3H, br s+m), 8. 04 (1H，d)和 9. 13 (1H, s)。實(shí)施例14 :[5-(3，4_ 二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基苯基)胺 將2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0. 743mmol)、3_ 嗎啉-4-基苯胺 (199mg, 1. llmmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (35. Omg, 0. 037mmol)、4，5-二 ( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(43. Omg, 0. 074mmol)和碳酸銫(485mg, 1. 487mmol)的脫氣 1，4-二惡 烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī) 相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己燒3 2) 得到棕色固體狀的[5-(3，4_ 二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基苯基)胺(60mg， 21% )。ES+384 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 3. 07 (4Η, m)，3. 74 (4H, m)，6. 51 (1H, br d)，6. 80 (1H, m)，6. 89 (1H, d)， 7. 10 (1H, t)，7. 15 (2H, m)，7. 26 (1H, br s)，7. 40 (1H, dd)，7. 38-7. 46 (1H, m)，8. 01 (1H, d)和 9. 01(1H, s)。實(shí)施例15 :[5-(3，4_ 二氟苯氧基)_吡啶-2-基]-[3-(4_甲基哌嗪基)苯 基]胺 將 2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0. 807mmol)、3_(4_ 甲基哌嗪-1-基) 苯胺(213mg，1. 210mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)鈀(0) (36. 9mg，0. 043mmol)、4，5_二(二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(46. 7mg，0. 080mmol)和碳酸銫(526mg, 1. 614mmol)的脫氣 1，4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī) 相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(二氯甲烷甲醇9 1) 得到米色固體狀的[5-(3，4_ 二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基] 胺(75mg,25% )0ES+397 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 22 (3H, s)，2. 45 (4H, m)，3. 10 (4H, m)，6. 50 (1H, br d)，6. 80 (1H, m)，
6.88 (1H, d)，7. 08 (1H, t)，7. 10-7-18 (2H, m)，7. 22 (1H, br s)，7. 40 (1H, dd)，7. 39-7. 46 (1H, m) ,8. 01(1H, d)和 8. 99 (1H, s)。中間體4 [3- (6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]_ 二甲基胺 將2-氯-5-羥基吡啶(3.0gm，0.023mol)、3-(N，N-二甲基氨基)-苯基硼酸 (5. 73gm，0. 034mol)、乙酸銅(II) (4. 62gm，0. 023mmol)、三乙胺(16. OmL，0. 115mol)和4人 分子篩粉末在二氯甲烷(80mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋， 過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜 純化，用乙酸乙酯己燒3 7洗脫得到無(wú)色油狀的[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二 甲基胺(1.7g,29% )0ES+249 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 90 (3H, s)，6. 30 (1H, dd)，6. 44 (1H, dd)，6. 57 (1H, dd)，7. 21 (1H, t)，
7.46 (1H, dd)，7. 50 (1H, d)和 8. 18 (1H, d)實(shí)施例16 (3，4- 二氟苯基)-[5_ (3_ ( 二甲基氨基)苯氧基)吡啶_2_基]胺 將[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0. 722mmol)、3，4-二氟 苯胺(139mg，1. 083mmol)、三(二亞芐基丙酮)-鈀(0) (33. Omg，0. 036mmol)、4，5-二(二 苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(41.8mg,0. 072mmol)和碳酸銫(470mg，1. 445mmol)的脫氣 1， 4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。 將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷 4 6)得到棕色固體狀的(3，4_ 二氟苯基)-[5-(3-( 二甲基氨基)-苯氧基)吡啶-2-基] 胺(100mg,40% )0ES+342 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 87 (3H, s)，6. 12 (1H, d)，6. 30 (1H, br s)，6. 42 (1H, d)，6. 84 (1H, d)， 7. 09 (1H, t)，7. 18-7. 35 (2H, m)，7. 37 (1H, dd)，7. 90-8. 15 (1H, m)，7. 98 (1H, d)和 9. 30 (1H,
S) O實(shí)施例17 [5- (3- 二甲基氨基苯氧基)~吡啶_2_基]-(4_氟_3_甲氧基-苯基) 胺
將[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0. 722mmol)、4_氟_3_甲 氧基苯胺(152. 9mg, 1. 08mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (33. Omg,0. 036mmol) ,4,5- 二 (二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(41.8mg,0. 074mmol)和碳酸銫(470mg，1. 445mmol)的脫氣 1，4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗 滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯 己烷1 1)得到米色固體狀的[5-(3_ 二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲 氧基-苯基)胺(60mg，24% )。ES+354 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 85 (6H, s)，3. 80 (3H, t)，6. 12 (1H, d)，6. 30 (1H, br s)，6. 42 (1H, d)， 6. 83 (1H, d)，7. 00-7. 15 (2H, m)，7. 20 (1H, m)，7. 33 (1H, dd)，7. 47 (1H, br d)，7. 93 (1H, d)和 9. 05 (1H, s)。實(shí)施例18 (2，4- 二氟_3_甲氧基苯基)-[5_ (3_ 二甲基氨基苯氧基]吡啶_2_基] 胺 將[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0. 722mmol)、2， 4_ 二氟-3-甲氧基苯胺(159. lmg，1. 08mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (33. Omg,
0.036mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(41. 8mg,0. 072mmol)和碳酸銫(470mg,
1.445mmol)的脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀 釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC 純化(乙酸乙酯己烷1 1)得到棕色固體狀的(2，4_ 二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3_ 二 甲基氨基苯氧基]吡啶-2-基]胺(60mg，23%)。ES+372 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 83 (6H, s), 3. 91 (3H, s)，6. 11 (1H, d) ,6. 29 (1H, br s), 6. 42 (1H, d)，6. 92 (1H, d)，7. 02 (1H, br t)，7. 08 (1H, t)，7. 34 (1H, dd)，7. 75 (1H, m)，7. 79 (1H, d)和 8. 68 (1H, s)。實(shí)施例19 :(2，4_ 二氟-5-甲氧基苯基)_[5_ (3_ 二甲基氨基苯氧基)-吡 啶-2-基]胺 將[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二 甲基胺(170mg，0. 682mmol)、2，4-二 氟-5-甲氧基苯胺(159. lmg, 1. 024mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (31. 25mg， 0. 034mmol)、4，5- 二(二 苯基膦)-9，9- 二甲基咕噸(39. 5mg, 0. 068mmol)和碳酸銫(444. 8mg, 1. 365mmol)的脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用 乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通 過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷3 7)得到棕色固體狀的(2，4-二氟-5-甲氧基苯 基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺(75mg，30%)。ES+372 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 85 (6H, s)，3. 80 (3H, s)，6. 22 (1H, d)，6. 30 (1H, br s)，6. 42 (1H, d)， 6. 96 (1H, d)，7. 10 (1H, t)，7. 28 (1H, t)，7. 35 (1H, dd)，7. 90 (1H, d)，7. 97 (1H, t)和 8. 65 (1H,
br s) ο實(shí)施例20 :[5-(3_( 二甲基氨基苯氧基)_吡啶_2_基]-[3_(2_甲氧基乙氧 基)-苯基)胺將[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(200mg，0.826mmol)、3-(2-甲氧 基乙氧基)苯胺(400mg，1.606mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (73. 5mg，0. 080mmol)、4， 5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(92. 9mg，0. 160mmol)和碳酸銫(1046mg，3. 212讓ol) 的脫氣1，4_ 二惡烷(SmL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和 鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸 乙酯己烷1 1)得到棕色油狀的[5-(3-( 二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]-[3-(2-甲 氧基乙氧基)苯基]胺(26mg，4.3% )。ES+380 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 77 (6Η, s)，3. 30 (3H, s)，3. 63 (2H, m)，4. 02 (2H, m)，6. 12 (1H, d)，
6.30 (1H, br s)，6. 42 (2H, m)，6. 85 (1H, d)，7. 10 (3H, m)，7. 32 (1H, dd)，7. 41 (1H, br s)，
7.91 (1H, d)和 9. 02 (1H, br s)。實(shí)施例21 [5- (3- 二甲基氨基苯氧基)-吡啶_2_基]-[3_ (2_嗎啉_4_基-乙氧 基)苯基]胺將[3-(6_ 氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二 甲基胺(180mg，0. 722mmol)、3-(2-嗎 啉-4-基乙氧基)苯胺(240mg，1. 08mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (33. Omg, 0. 036mmol)、4，5- 二(二 苯基膦)-9，9- 二甲基咕噸(41. 80mg, 0. 072mmol)和碳酸銫 (470mg, 1. 445mmol)的脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè) 反應(yīng)，利用二氯甲烷甲醇(0.5 9.5)作為流動(dòng)相。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和 鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(二氯 甲燒甲醇1 19)得到黃色油狀的[5-(3_ 二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]-[3-(2_嗎 啉-4-基-乙氧基)苯基]胺(85mg，27% )0 ES+435 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 46 (4H, m)，2. 66 (2H, m)，2. 90 (6H, s)，3. 58 (4H, m)，4. 02 (2H, m)，
6.12 (1H, d)，6. 30 (1H, br s)，6. 43 (2H, m)，6. 85 (1H, d)，7. 02-7. 18 (3H, m)，7. 34 (1H, dd)，
7.39 (1H, br s)，7. 95 (1H, d)和 9. 02 (1H, br s)。中間體5 (3-芐基氧基苯基)-[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶_2_基]-胺 將[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(400.0mg，1.606mm。l)、3-(芐基 氧基)苯胺(478mg, 2. 480mol)、三(二亞芐基丙酮)-鈀(0) (73. 5mg, 0. 080mmol)、4，5- 二 (二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(92. 9mg,0. 160mmol)和碳酸銫(1. 046gm, 3. 212mmol)的脫 氣1，4_ 二惡烷(SmL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水 洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙 酯己烷1 1)得到棕色油狀的(3-芐基氧基苯基)-[5-(3_ 二甲基氨基-苯氧基)吡 啶-2-基]胺(347mg，53% )，其可直接用于下一步驟。ES+412(M+H) +中間體6 (3-芐基氧基苯基)-[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶_2_基]-甲基胺 將(3-芐基氧基苯基)-[5-(3_ 二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺(346mg， 0. 841mmol)的干燥THF (5mL)懸浮液在0°C下冷卻5分鐘。加入氫化鈉(IOlmg, 2. 52mmol)， 然后加入甲基碘(0.6mL，8.418mmol)。將反應(yīng)液在0°C下攪拌2小時(shí)。將懸浮液用乙酸乙 酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型 TLC純化(乙酸乙酯己烷1 1)得到固體狀的(3-芐基氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基 苯氧基)_吡啶-2-基]-甲基胺(154mg，43%),其可直接用于下一步驟。ES+426 (M+H)+實(shí)施例22 :3-{ [5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶_2_基]甲基氨基}苯酚 將1，4-環(huán)己二烯(0. 5ml, 5. 435mmol)加入到(3_芐基氧基苯基)_[5_(3_ 二甲基 氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺(154mg，0. 362mmol)和氫氧化鈀(II)(潮濕的，20%， 吸附在碳上，90mg)的乙酸乙酯(4mL)懸浮液中。將懸浮液在250W的微波照射下在密封試 管中在110°C下加熱1小時(shí)。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥 (MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷7 3)得到固 體狀的3-{[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]甲基-氨基}苯酚(20mg，17%)。 δ H (d6-DMS0) 2. 90 (6H, s)，3. 40 (3H, s)，6. 08 (1H, d)，6. 30 (1H, br s)，6. 41 (1H, d)， 6. 52-6. 75 (4H, m)，7. 08 (1H, t)，7. 1-7. 25 (2H, m)，7. 96 (1H, d)和 9. 50 (1H, s)。實(shí)施例23 [5- (3- 二甲基氨基苯氧基)~吡啶_2_基]-(3_甲氧基苯基)胺 將[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0. 722mmol)、間-茴香 胺(133mg，1. 08mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(0) (33. Omg,0. 036mmol) ,4,5- 二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(41. 80mg,0. 072mmol)和碳酸銫(470mg，1. 445讓ol)的脫氣 1，4_ 二 惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將 有機(jī)相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷 1 1)得到米色固體狀的[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基) 胺(30mg,12% )0ES+336 (M+H) + δ η (d6-DMS0) 2. 85 (6H, s)，3. 70 (3H, s) ,6. 12 (1H, d)，6. 30 (1H, br s)，6. 42 (2H, m)， 6. 86 (1H, d)，7. 00-7. 20 (3H, m)，7. 34 (1H, d)，7. 36 (1H, br s)，7. 95 (1H, d)和 9. 03 (1H, s)。實(shí)施例24 :3_[5-(3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶_2_基氨基]苯酚 將1，4-環(huán)己二烯(0. 4ml, 3. 905mmol)加入到(3_芐氧基苯基)_[5_(3_ 二甲基氨 基-苯氧基)吡啶-2-基]胺(107mg,0. 260mmol)和氫氧化鈀(II)(潮濕的，20%，吸附在 碳上，30mg)的乙酸乙酯(3ml)懸浮液中。將懸浮液在250W的微波照射下在密封試管中在 110°C下加熱1小時(shí)。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4) 并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷1 1)得到棕色油狀 的3-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基氨基]苯酚(70mg，84%)。ES+322 (M+H) +δ η (d6-DMS0) 2. 85 (6H, s)，6. 12 (1H, d)，6. 28 (2H, m)，6. 42 (1H, d)，6. 86 (1H, d)， 6. 97 (2H, m) ,7. 08(1H, t)，7· 21 (1Η, br s)，7. 32 (1H, dd)，7. 93(1H, d)，8· 92 (1Η, s)和 9. 19 (1H, s)。實(shí)施例25 芐基-[5-(3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶_2_基]胺
υ Η將[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0.722mmOl)、芐基胺 (116mg，1. 08mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)鈀(0) (33. Omg，0. 036mmol)、4，5-二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(41. 80mg,0. 072mmol)和碳酸銫(470mg，1. 445讓ol)的脫氣 1，4_ 二
35惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將 有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷 3 7)得到棕色油狀的芐基-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺(60mg，26% )。
ES+320 (M+H)+ δ H (d6-DMS0) 2. 85 (6H, s)，4. 44 (2H, d)，6. 04 (1H, d)，6. 23 (1H, br s)，6. 38 (1H, d)， 6. 54 (1H, d)，7. 03 (2H, m)，7. 10-7. 40 (6H, m)和 7. 76 (1H, d)。實(shí)施例26 [5- (3- 二甲基氨基苯氧基)-吡啶_2_基]-(4_氟_3_甲氧基-苯基) 甲基胺 將[5-(3_ 二甲基氨基苯氧基)_吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)胺 (100mg,0. 282mmol)的干燥THF(5mL)懸浮液在0°C下冷卻5分鐘。加入氫化鈉(34mg， 0.848mmol)，然后加入甲基碘(0. 2mL，2.82mmol)。將反應(yīng)液在0°C下攪拌2小時(shí)。將懸浮 液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物 通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷4 6)得到黃色油狀的[5-(3_ 二甲基氨基苯氧 基)_吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲基胺(70mg，67%).ES+368 (M+H)+δ J1(CDCl3) 2. 92 (6Η, s) 3. 43 (3H, s) 3. 86 (3H, s)6. 20 (1H, dd)6. 35 (1H, br s) 6. 41 (1H, d) 6. 47 (1H, d) 6. 77 (1H, m) 6. 86 (1H, dd) 7. 10 (3H, m) 8. 05 (1H, d)。中間體7N-[3-(6-氯吡啶_3_基氧基)苯基]乙酰胺 將2-氯-5-羥基吡啶(3. 62gm, 0. 0279mol)、3_乙酰氨基苯基硼酸(5. Ogm, 0. 0279mol)、乙酸銅(II) (5. 6gm，0. 0279mmol)、三乙胺(20. OmL, 0. 139mol)和4A分子篩粉 末在二氯甲烷(150mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過(guò)濾并 用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化， 用乙酸乙酯己烷9 1洗脫得到無(wú)色油狀的N-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰 胺(4. 7g，64%)，其可直接用于下一步驟。ES+263 (M+H) +中間體8 3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基胺 將N-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰胺(5. 2gm)溶于沸騰的乙醇(24mL)。 5分鐘后，在沸騰的反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(IlmL)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。將反應(yīng)混 合物倒入碎冰中并用5%氫氧化鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷1 1洗脫得到無(wú)色 油狀的3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基胺(2. 8g，64%)，其可直接用于下一步驟。ES+221(M+H) +中間體9 4-[3-(6-氯吡啶_3_基氧基)苯基]嗎啉 將3-(6_ 氯吡啶-3-基氧基)苯基胺(2.8gm，0.0127mol)、2-溴乙醚(3. 2mL, 0. 0254mol)和二異丙基乙基胺(6. 6mL,0. 0381mmol)在甲苯(47ml)中的混合物攪拌回流 16小時(shí)。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減 壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷1 1洗脫得到無(wú)色油狀 的4-[3-(6-氯吡啶-3—基氧基)苯基]嗎啉(0. 85g，22%) οES+291(M+H) +δ η (d6-DMS0) 3. 10 (4H, m)，3. 70 (4H, m)，6. 44 (1H, d)，6. 66 (1H, br s)，6. 77 (1H, d)， 7. 23 (1H, t)，7. 46 (2H, m)和 8. 16 (1H, d)。實(shí)施例27 (4-氟-3-甲氧基苯基)-5_(3_嗎啉_4_基-苯氧基)吡啶_2_基] 胺將4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]嗎啉(lOOmg，0. 343mmol)、4_氟-3-甲氧 基苯胺(72. 8mg，0. 515mol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (15. 74mg，0. 017mmol) ,4,5- 二 (二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(19. 9mg,0. 034mmol)和碳酸銫(224mg,0. 685mmol)的脫氣 1，4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗 滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化得到棕色固體 狀的(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(3-嗎啉-4-基-苯氧基)吡定-2-基]胺(65mg，48% )0ES+396 (M+H) +δ η (d6-DMS0) 3. 06 (4H, m)，3. 68 (4H, m)，3. 80 (3H, s)，6. 30 (1H, d)，6. 52 (1H, br s)， 6. 63 (1H, d)，6. 83 (1H, d)，7. 05 (1H, t)，7. 15 (2H, m)，7. 34 (1H, d)，7. 45 (1H, d)，7. 91 (1H, d) 和 9. 10 (1H, br s)。實(shí)施例28 (2，4-二氟-3-甲氧基苯基)_ [5-(3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶_2_基] 胺將4-[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯基]嗎啉(100mg，0. 343mmol)、2，4_二氟_3_ 甲
氧基苯胺(82. llmg，0. 515mmol)、三(二亞節(jié)基-丙酮)鈀(0) (15. 7mg，0. 017mmol)、4，5_二 (二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(19. 9mg,0. 034mmol)和碳酸銫(224mg,0. 685mmol)的脫氣 1，4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗 滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化得到淺棕色固 體狀的(2，4_ 二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3_嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺(91mg， 64% )。MS (ES+414(M+H) +δ η (d6-DMS0) 3. 07 (4H, m)，3. 70 (4H, m)，3. 82 (3H, s)，6. 28 (1H, d)，6. 53 (1H, br s)， 6. 64 (1H, d)，6. 95 (1H, d)，7. 03 (1H, t)，7. 14 (1H, t)，7. 35 (1H, dd)，7. 76 (1H, m)，7. 90 (1H, d)和 8. 69 (1H, br s)。實(shí)施例29 (2，4-二氟-5-甲氧基苯基)_ [5-(3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶_2_基] 胺 將4-[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯基]嗎啉(100mg，0.343mmol)、2，4_二氟_5_ 甲 氧基苯胺(82. llmg，0. 515mmoL)、三(二亞節(jié)基丙酮)鈀(0) (15. 7mg，0. 017mmol)、4，5-二 (二苯基膦)-9，9_ 二甲基咕噸(19. 9mg,0. 034mmol)和碳酸銫(224mg,0. 685mmol)的脫 氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水 洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化得到棕色 油狀的(2，4_ 二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3_嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺(71mg， 50% )。ES+414(M+H) +δ η (d6-DMS0) 3. 08 (4H, m)，3. 70 (4H, m)，3. 78 (3H, s)，6. 29 (1H, d)，6. 53 (1H, br s)， 6. 65 (1H, d)，6. 97 (1H, d)，7. 15 (1H, t)，7. 27 (1H, t)，7. 35 (1H, d)，7. 90 (1H, d)和 7. 95 (1H,t)。實(shí)施例30 (3-甲氧基苯基)-[5- (3-嗎啉_4_基苯氧基)吡啶_2_基]胺 將4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]嗎啉(200mg，0. 689mmol)、間-茴香胺 (127mg, 1. 03mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)鈀(0) (31. 5mg, 0. 034mmol)、4，5- 二( 二苯基 膦)-9，9-二甲基咕噸(39. 8mg，0. 068mmol)和碳酸銫(448mg, 1. 379mmol)的脫氣 1，4-二惡 烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī) 相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化乙酸乙酯己烷(1 1) 得到棕色固體狀的(3-甲氧基苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺(55mg， 21% )。
ES+379 (M+H) +δ η (d6-DMS0) 3. 06 (4H, m)，3. 68 (4H, m)，3. 70 (3H, s)，6. 29 (1H, d)，6. 42 (1H, d)， 6. 52 (1H, br s)，6. 65 (1H, d)，6. 86 (1H, d)，7. 13 (3H, m)，7. 34 (1H, d)，7. 36 (1H, s)，7. 95 (1H, d)和 9. 04 (1H, s)。中間體10 (3-芐基氧基苯基)-[5-(3-嗎啉_4_基苯氧基)吡啶_2_基]-胺 將4-[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯基]嗎啉(190. Omg，0. 653mmol)、3_(芐基氧 基)苯胺(195mg，0. 980mol)、三(二亞芐基丙酮)-鈀(0) (29. 9mg,0. 040mmol)、4，5_二(二 苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(37. 8mg，0. 080mmol)和碳酸銫(0. 425gm, 1. 307mmol)的脫氣 1， 4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。 將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化乙酸乙酯己烷 (1 1)得到棕色油狀的(3-芐基氧基苯基)-[5-(3_嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]-胺 (180mg，61% )，其可直接用于下一步驟。ES+454 (M+H) +實(shí)施例31 3-[5-(3-嗎啉_4_基苯氧基)吡啶_2_基]氨基]苯酚 將1，4-環(huán)己二烯(0. 55mL,5. 957mmol)加入到(3-芐基氧基-苯基)-[5-(3-嗎 啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]-胺(180mg，0. 397mmol)和氫氧化鈀(II)(潮濕的，20%， 吸附在碳上，IlOmg)的乙酸乙酯(5mL)懸浮液中。將懸浮液在250W的微波照射下在密封試 管中在110°C下加熱1小時(shí)。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥 (MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己烷1 1)得到棕 色固體狀的3-[5-(3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚(42mg，29% )。ES+364 (M+H) +δ η (d6-DMS0) 3. 06 (4H, m)，3. 70 (4H, m)，6. 28 (2H, m)，6. 52 (1H, br s)，6. 65 (1H, d)， 6. 85 (1H, d)，6. 98 (2H, m)，7. 14 (1H, t)，7. 21 (1H, br s)，7. 32 (1H, d)，7. 94 (1H, d)，8. 91 (1H, br s)和 9. 18 (1H, s)。中間體11 1-(3-溴苯基)-4_甲基哌嗪 將 1，3_ 二溴苯(20. 4mL,0. 169mol)、N-甲基哌嗪(6. 19ml,0. 055mol)和無(wú)水甲 苯(160mL)通過(guò)注射器加入到填充有干燥氬氣的燒瓶中。將溶液充分混合，然后加入2，2' -二(二苯基膦)-1，1'-聯(lián)萘(BINAP) (L05g，0.0016mol)和三(二亞芐基丙酮) 二鈀(0) (0. 512g，0. 00055mol)，將燒瓶重新填充氬氣并通過(guò)注射器加入DBU(20. 6mL， 0. 138mol)。將反應(yīng)混合物升溫至60°C，然后一次性加入叔丁醇鈉(24. 4g，0. 254mol)以開(kāi) 始反應(yīng)。在100°C下反應(yīng)過(guò)夜。將懸浮液在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將水層用乙酸乙 酯萃取，將合并的有機(jī)層用1.6M HCl洗滌。將酸性溶液用IM NaOH溶液堿化并用乙酸乙酯 萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷 甲醇(19 1)洗脫得到黃色油狀的1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(12. 3g)。ES+256 (M+H) +中間體12 3-(4-甲基哌嗪基)苯基硼酸向攪拌著的1-(3_溴苯基)-4_甲基哌嗪(3. Ogm, 0. Ollmol)在干燥THF(51mL)中 的混合物中在_65°C _70°C下滴加2. 6M正丁基鋰的正己烷溶液(18. ImL, 0. 017mol)，同時(shí) 在干冰-丙酮浴上冷卻。將形成的混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中在 相同的溫度下滴加硼酸三異丙酯(5.97mL，0.022mol)。除去干冰浴并將混合物升溫至室溫 并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液中并加入過(guò)量的水。將混合物用二氯甲烷 萃取，將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷甲 醇(19 1)洗脫得到黃色油狀的3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸(1.3g)。ES+221(M+H) +中間體13 1-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]_4_甲基哌嗪 將2-氯-5-羥基吡啶(294mg，2. 269mol)、3_ (4-甲基哌嗪基)苯基硼酸 (500mg，2. 269mol)、乙酸銅(II) (453mg，2. 269mol)、三乙胺(1. 5mL，11. 34mol)和4人分子 篩粉末在二氯甲烷(12mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過(guò) 濾并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜 純化，用二氯甲烷甲醇(19 1)洗脫得到無(wú)色油狀的1-[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯 基]-4-甲基哌嗪(350mg，51% )。ES+304 (M+H) + δ η (d6-DMS0) 2. 22 (3H, s)，2. 45 (4H, m)，3. 16 (4H, m)，6. 43 (1H, dd)，6. 68 (1H, br s)，6. 79 (1H, dd)，7. 23 (1H, t)，7. 47 (1H, dd)，7. 50 (1H, d)和 8. 18 (1H, d)。 實(shí)施例32 (4-氟-3-甲氧基苯基)-{5_[3-(4_甲基哌嗪基)苯氧基]-吡 啶-2-基}胺 將1-[3-(6_ 氯吡啶-3-基氧基)苯基]-4-甲基哌嗪(200mg，0. 658mmol)、 4_ 氟-3-甲氧基苯胺(139. 3mg, 0. 987mol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (30. 14mg， 0. 032mmol)、4，5- 二(二 苯基膦)-9，9- 二甲基咕噸(38. 09mg, 0. 065mmol)和碳酸銫 (429mg,1.316mmol)的脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙 酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制 備型HPLC純化得到棕色固體狀的(4-氟-3-甲氧基苯基)-{5-[3-(4_甲基哌嗪-1-基) 苯氧基]-吡啶-2-基}胺(65mg,24% )。ES+409 (M+H) +δ η (d6-DMS0) 2. 19 (3H, s)，2. 40 (4H, m)，3. 09 (4H, m)，3. 80 (3H, s)，6. 25 (1H, d)， 6. 51 (1H, br s)，6. 64 (1H, d)，6. 82 (1H, d)，7. 04 (1H, t)，7. 12 (1H, t)，7. 19 (1H, m)，7. 33 (1H, d)，7. 47 (1H, d)，7. 93 (1H, d)和 9. 05 (1H, br s)。中間體14 2-氯-5-(3-吡咯烷基苯氧基)吡啶 將2-氯-5-羥基吡啶(294mg，5.257mol)、3-(l-吡咯烷基)苯基硼酸(500mg, 5. 257mol)、乙酸銅(II) (453mg，5. 257mol)、三乙胺(5. 3mL, 26. 285mol)和4A分子篩粉末 在二氯甲烷(20mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過(guò)濾并用水 和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用 乙酸乙酯己烷(3 7)洗脫得到無(wú)色油狀的2-氯-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶 (340mg,24% )。ES+275 (M+H) + 實(shí)施例33 (4-氟-3-甲氧基苯基)-[5- (3-吡咯烷基苯氧基)吡啶_2_基] 胺 將2-氯-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶(150mg，0. 548mmol)、4_氟_3_甲氧 基苯胺(116. Img, 0. 822mol)、三(二亞節(jié)基丙酮)鈀(0) (25. Img, 0. 027mmol)、4，5_ 二(二 苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(31.73mg,0. 054mmol)和碳酸銫(357mg, 1. 096mmol)的脫氣 1， 4-二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。 將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化(乙酸乙酯己
烷1 1)得到米色固體狀的(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3_吡咯烷-1-基苯氧基)_吡 啶-2-基]胺(60mg,28% )。ES+380 (M+H) +5H(d6-DMS0)1.91(4H,m),3. 15 (4H，m)，3· 80 (3H，s)，6· 08 (1H，d)，6. 10(lH,br s)，
6.25 (1H, d)，6. 82 (1H, d)，7. 05 (1H, t)，7. 07 (1H, t)，7. 19 (1H, m)，7. 33 (1H, d)，7. 48 (1H, d)，
7.92 (1H, d)和 9. 04 (1H, s)。實(shí)施例34 (4-氟-3-甲氧基苯基)_[5_(3_吡咯烷基-苯氧基)_吡 啶-2-基]-甲基胺將(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5- (3-吡咯烷基苯氧基)吡啶_2_基]胺(80mg， 0. 21 lmmol)的干燥THF懸浮液在0°C下冷卻5分鐘。加入氫化鈉(25mg，0. 634mmol)，然后加 入甲基碘(300mg，2. llmmol)。將反應(yīng)液在0°C下攪拌2小時(shí)。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并 用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化 (乙酸乙酯己烷2 3)得到固體狀的(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3_吡咯烷-1-基-苯 氧基)_吡啶-2-基]-甲基胺(60mg，71% )。ES+394 (M+H) δ H(d6-DMS0) 1. 93 (4H, m)，3· 18 (4Η, m)，3· 38 (3Η, s)，3· 82 (3Η, s)，6· 05 (1Η， dd)，6. 12 (1Η，t)，6. 25(1Η，d)，6. 56 (1Η, d)，6. 85 (1Η，m) , 7. 07 (1Η, t)，7. 11 (1Η, dd)， 7. 18-7. 28 (2H, m)和 7. 98 (1H, d)。中間體15 2-(3-溴苯氧基)-N，N-二甲基乙胺 將鈉(0.319gm 0. 0138mol)加入到 N，N-二甲基乙醇胺(2. Og 0. 0224mol)中并將 混合物回流。鈉溶解后，在110°C下加入1,3- 二溴苯(5. 2g，0. 0224mol)，隨后加入溴化亞 銅(I) (0. 205g 0. 0014mol)，將溫度升至150°C并在1小時(shí)內(nèi)完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻 至室溫并加入氰化鈉(0.545g)的500mL水溶液。將混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干 燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇(19 1)洗脫 得到黃色固體狀的2-(3-溴苯氧基)-N，N- 二甲基乙胺(2. Og, 36% )。ES+245 (M+H) +中間體16:3-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基硼酸 向攪拌著的2-(3-溴苯氧基)-N，N-二甲基乙胺(2. Ogm，0. 0081mol)在干燥 THF(34mL)中的混合物中在_65°C -70°C下滴加2. 6M正丁基鋰的正己烷溶液(12.7ml， 0. 0122mol)，同時(shí)在干冰-丙酮浴上冷卻。將混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中在相同的溫度下滴加硼酸三異丙酯(4. lmL，0. OlSOmol)。然后除去干冰，將混 合物升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液中，然后加入過(guò)量水。將 混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純 化，用二氯甲烷甲醇(9 1)洗脫得到黃色油狀的3-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基硼 酸(0. 78g,46% )。ES+210(M+H) +中間體17: {2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基} 二甲基胺 將2-氯-5-羥基吡啶(0.48g，0.0037mol)、3-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基硼 酸(078g，0. 0037mol)、乙酸銅(II) (0. 738g，0. 0037mol)、三乙胺(1. OmL, 0. 074mol)和4A 分子篩粉末在二氯甲烷(30mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋， 過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色 譜純化，用二氯甲烷甲醇9 1)洗脫得到無(wú)色油狀的{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯 氧基]-乙基} 二甲基胺(0. 164g，15% )。ES+293 (M+H) +實(shí)施例35 {5- [3- (2_ (二甲基氨基)乙氧基)苯氧基]吡啶_2_基} - (4_氟_3_甲
氧基苯基)胺 將{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基} 二甲基胺(164mg,0. 56Immo 1), 4_ 氟-3-甲氧基苯胺(118.5mg，0.842mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (25. 6mg, 0. 028mmol)、4，5-二(二 苯基膦)-9，9-二甲基-咕噸(32. 4mg,0. 056mmol)和碳酸銫 (364mg, 1. 123mmol)的脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用 乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物 通過(guò)制備型HPLC純化得到無(wú)色油狀的{5-[3-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯氧基]吡 啶-2-基}-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺(22mg，10% )。ES+398 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 2. 22 (6Η, s)，2. 62 (2H, m)，3. 83 (3H, s)，4. 02 (2H, m)，6. 50 (1H, br d)，6. 52 (1H, br s)，6. 67 (1H, br d)，6. 88 (1H, d)，7. 08 (1H, dd)，7. 22 (1H, m)，7. 24 (1H, t)， 7. 40 (1H, dd)，7. 51 (1H, dd)，7. 98 (1H, d)和 9. 10 (1H, s)。中間體18 3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基硼酸 向攪拌著的[2-(3-溴苯氧基)乙基]-嗎啉(2. Ogm, 0. 0069mol)的干燥THF(34mL) 溶液中在_65°C _70°C下滴加2. 6M正丁基鋰的正己烷溶液(10. 8mL,0. 0104mol)，同時(shí)在干冰-丙酮浴上冷卻。將混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中在相同的 溫度下滴加硼酸三異丙酯(3.54mL，0.0153mol)。除去干冰，將混合物升溫至室溫并攪拌過(guò) 夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液中并加入過(guò)量水。將混合物用二氯甲烷萃取。將有 機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇(19 1) 洗脫得到黃色油狀的3-(2_嗎啉代乙氧基)苯基硼酸(1. 3g,74% )。ES+252 (M+H)+中間體19 :4-{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基}嗎啉 將2-氯-5-羥基吡啶(0.68g，0.0052mol)、3-(2-嗎啉代-乙氧基)苯基硼酸 (1. 3g,0. 0052mol)、乙酸銅(II)(1.04g，0· 0052mol)、三乙胺(3. 7mL，0. 262mol)和4A分子 篩粉末在二氯甲烷(60mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過(guò)濾 并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純 化，用二氯甲烷甲醇(19 1)洗脫得到無(wú)色油狀的4-{2-[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯 氧基]乙基}嗎啉(1. 14g，65% )。ES+335 (M+H)+實(shí)施例36 (4-氟-3-甲氧基苯基)-{5_[3_(2-嗎啉_4_基-乙氧基)-苯氧 基]-吡啶-2-基}胺 將4-{2-[3-(6_氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基}嗎啉(200mg，0. 598mmol)、 4_氟-3-甲氧基苯胺(126mg，0. 898mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (27. 2mg，
0.029mmol)、4，5_二(二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(34. 5mg，0. 059mmol)和碳酸銫(390mg，
1.197mmol)的脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯 稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型 HPLC純化得到棕色油狀的(4-氟-3-甲氧基苯基)-{5- [3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯 氧基]-吡啶-2-基}胺(36mg，14% )0ES+440 (M+H) +δ H(d6-DMS0)2. 44 (4H, m)，2· 66 (2H, m)，3· 55 (4Η, m)，4· 05 (2Η, m)，6· 50 (1Η, br d)，6. 52 (1Η, br s)，6. 67 (1H, br d)，6. 87 (1H, d)，7. 08 (1H, m)，7. 23 (2H, m)，7. 40 (1H, dd)， 7. 50 (1H, br d)，7. 99 (1H, d)和 9. 10 (1H, s)。中間體20 [3- (6-氯_5_氟吡啶_3_基氧基)苯基]-二甲基胺 將2-氯-3-氟-5-羥基吡啶(2. Ogm, 0. 0136mol)、3_(N，N- 二甲基氨基)苯基硼酸(2. 24gm，0.0136mol)、乙酸銅(II) (2. 7gm，0. 0136mmol)、三乙胺(3. 8mL，0. 0272mol)和 4人分子篩粉末在二氯甲烷(IOOmL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷 稀釋，過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅 膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(3 7)得到無(wú)色油狀的[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧 基)苯基]-二甲基胺(0. 71g,20% )0ES+267 (M+H) +實(shí)施例37 [5- (3- ( 二甲基氨基苯氧基)_3_氟-吡啶_2_基]-(4_氟_3_甲氧基
苯基)胺 將[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(200mg，0. 751mmol)、 4-氟-3-甲氧基苯胺(166mg, 0. 82mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (27. Omg, 0. 03mmol)、 4，5- 二 ( 二苯基膦)-9，9- 二甲基-咕噸(43mg, 0. 075mmol)和碳酸銫(538mg, 1. 65mmol) 的脫氣1，4-二惡烷(5mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水 和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用 乙酸乙酯己烷(1 4)洗脫得到棕色固體狀的[5-(3-( 二甲基氨基苯氧基)-3-氟-吡 啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺(60mg，22% )0ES+372 (M+H) +δ η (d6-DMS0) 2. 90 (6H, s)，3. 81 (3H, s)，6. 20 (1H, d)，6. 37 (1H, br s)，6. 49 (1H, d)，7. 08 (1H, dd)，7. 14 (1H, t)，7. 40 (1H, m)，7. 50 (1H, dd)，7. 60 (1H, dd)，7. 84 (1H, d)和 8. 82 (1H, br S)。中間體21 :N-[3-(6-氯_5_氟吡啶_3_基氧基)苯基]乙酰胺 將2-氯-3-氟-5-羥基吡啶(1.0gm，0. 0068mol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(1. 22gm， 0. 0068mol)、乙酸銅(II) (1. 35gm，0. 0068mol)、三乙胺(1. 89mL，0. 0136mol)和4A分子篩 粉末在二氯甲烷(50mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷稀釋，過(guò)濾并 用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化， 用乙酸乙酯己烷(3 7)洗脫得到無(wú)色油狀的N-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯 基]乙酰胺(1.04g,55% )0ES+281(M+H) +中間體22 3- (6-氯_5_氟吡啶_3_基氧基)苯基胺
氧基)苯基]乙酰胺(1. 04gm)溶于沸騰的乙 醇(IOmL)。5分鐘后在沸騰的反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(2.5mL)。將反應(yīng)混合物回流3小 時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，用5%氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥 (MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(3 2)洗脫 得到無(wú)色油狀的3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基胺(0.421g，48%)。ES+239 (M+H) +中間體23 4-[3-(6-氯_5_氟吡啶_3_基氧基)苯基]-嗎啉 將3-(6_氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基胺(0. 42gm，0. 00176mol)、2_溴乙醚 (0. 44mL,0. 00352mol)和二異丙基乙基胺(0. 9mL，0. 00528mol)在甲苯(2. 5mL)中的混合 物攪拌回流16小時(shí)。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥 (MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(1 3)洗脫 得到無(wú)色油狀的4-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-嗎啉(0. 263g,48%)0 實(shí)施例38 (2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-[3_氟_5-(3_嗎啉_4_基-苯氧基) 吡啶-2-基]胺將4-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-嗎啉(150mg，0. 485mmol)、2，4_ 二 氟-5-甲氧基苯胺(115mg，0. 727mmol)、三(二亞芐基-丙酮)鈀(0) (18mg，0. 019mmol)、4， 5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基-咕噸(28mg,0. 048mmol)和碳酸銫(348mg，1. 068mmol)的 脫氣1，4_ 二惡烷(4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽 水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化得到棕色 油狀的(2，4- 二氟-5-甲氧基-苯基)-[3-氟-5- (3-嗎啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基] 胺(45mg，21% )。 δ H (d6-DMS0) 3. 09 (4Η, m)，3. 71 (4H, m)，3. 80 (3H, s)，6. 33 (1H, d)，6. 59 (1H, br s)， 6. 70 (1H, d)，7. 18 (1H, t)，7. 32 (1H, t)，7. 36 (1H, t)，7. 76 (1H, d)和 8. 45 (1H, br s)。中間體24 :2_氯-3-氟_5-(3_吡咯烷基苯氧基)吡啶 將2-氯-3-氟-5-羥基吡啶(0. 8gm,0. 00544mol)、3_(1_吡咯烷基)苯基硼酸 (1. 03g，0. 00544mol)、乙酸銅(II) (1. 08g，0. 00544mol)、三乙胺(1. 5mL，0. 01088mol)和4人分子篩粉末在二氯甲烷(20mL)中的混合物在空氣下攪拌3天。將懸浮液用二氯甲烷 稀釋，過(guò)濾并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅 膠柱色譜純化，用乙酸乙酯己烷(3 17)洗脫得到無(wú)色油狀的2-氯-3-氟-5-(3-吡咯 烷-1-基苯氧基)吡啶(0.41g,26% )0ES+293 (M+H)+實(shí)施例39 (4-氟-3-甲氧基苯基)-[3_氟_5-(3_吡咯烷基-苯氧基)-吡 啶-2-基]胺 將2-氯-3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶(0. 150g，0. 51mol)、4_ 氟 _3_ 甲 氧基苯胺(0. 107g，0. 76mol)、三(二亞芐基丙酮)_鈀(0) (0. 018g，0. 02mol)、4，5_二(二苯 基膦)-9，9-二甲基咕噸(0. 029g，0. 05mol)和碳酸銫(0. 367g，1. Imo 1)的脫氣1，4-二惡烷 (4mL)懸浮液在80°C下加熱2天。將懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相 干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型TLC純化，用乙酸乙酯己烷(1 1) 洗脫得到淺黃色固體狀的(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[3_氟-5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧 基)吡啶-2-基]胺(0. 051g,25% )0ES+398 (M+H) +δ H (d6-DMS0) 1. 93 (4H, m)，3. 19 (4H, m)，3. 80 (3H, s)，6. 15 (2H, m)，6. 30 (1H, d)， 7. 05-7. 15 (2H, m)，7. 40 (1H, m)，7. 48 (1H, d)，7. 60 (1H, d)，7. 84 (1H, d)和 8. 82 (1H, br s)。實(shí)施例40 用于生物學(xué)試驗(yàn)的儲(chǔ)備液的制備Ab (1-42)制備采用短時(shí)間的超聲和渦旋，將Αβ (1-42)HCl鹽溶于六氟異丙醇(HFIP)中制備 Αβ (1-42)，用于淀粉樣聚集和毒性分析。將該Αβ (1-42)肽的HFIP溶液于4°C以2mM的 濃度儲(chǔ)存。如果需要，將該儲(chǔ)備液的等分樣品冷凍干燥，以最終測(cè)定所需濃度的200倍溶于 DMSO中(例如最終測(cè)定濃度為10 μ m時(shí)為2mM)。化合物制備在DMSO中制備每一個(gè)實(shí)驗(yàn)化合物的20mM儲(chǔ)備液，這些溶液的等分樣品可以用于 在DMSO中進(jìn)一步制備每一個(gè)實(shí)驗(yàn)化合物的其它儲(chǔ)備液，其濃度范圍為3 μ M至IOmM之間。 制備這些儲(chǔ)備液以備使用，于_20°C儲(chǔ)存(最多3次凍結(jié)-融化循環(huán))。20mM的母液在_20°C 冷凍儲(chǔ)存。實(shí)施例41 采用MTT還原法進(jìn)行淀粉樣物毒性的細(xì)胞存活能力測(cè)定采用MTT還原的抑制作為細(xì)胞存活能力的衡量，以評(píng)價(jià)化合物在保護(hù)SH SY5Y細(xì) 胞免于10 μ M A β (1-42)的毒性損害中的活性。將實(shí)驗(yàn)化合物(各種濃度)在DMSO中的 等分試樣(3 μ 1)加至 294 μ 1 的 Opti-Mem(含有 2% FBS, 1% Pen/Strep, 1% L-Gln) {子 板}中。將各孔混合均勻。然后向子板的各孔中加入Αβ (1-42) [2mM]等分試樣(3 μ 1)， 再次混合均勻。然后吸出50 μ 1，將其加到含有50 μ 1介質(zhì)+SH SY5Y細(xì)胞(細(xì)胞也涂布 于Opti-Mem中， 30，000個(gè)細(xì)胞/孔/50 μ 1)的各孔中。細(xì)胞中化合物的終濃度范圍在
47[50 μ M]至[ 15ηΜ]之間，Αβ (1-42)的終濃度為[10 μ Μ]。將細(xì)胞板培養(yǎng)24h，然后進(jìn)行MTT分析(Shearman，1999)。簡(jiǎn)而言之，向每個(gè)孔中 加入15 μ 1的MTT (3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴化物)染料(獲自 Promega)，將板在5% CO2中于37°C培養(yǎng)4小時(shí)。向每一個(gè)孔中加入100 μ 1終止/溶解溶 液(獲自Promega)，將板于室溫下在潮濕箱中放置過(guò)夜。將板震搖，于570nm和650nm測(cè) 定吸光度。為了扣除非特異性背景吸收，用570nm處的吸光度減去650nm處的吸光度，計(jì)算 ΔΑ值。將得自相同實(shí)驗(yàn)的ΔΑ值平均，細(xì)胞存活％計(jì)算如下 活細(xì)胞對(duì)照在Opti-Mem中含有1 % DMSO死細(xì)胞對(duì)照向細(xì)胞中加入0. 1 % Triton X-100將子板用銀封密封，于37°C培養(yǎng)24和48小時(shí)，進(jìn)行硫磺素T分析(LeVine和 Scholten 1999)。實(shí)施例42 硫磺素T分析采用硫磺素-T熒光分析測(cè)定化合物在抑制ΙΟμΜ Αβ (1-42)聚集中的活性。在 每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，從子板的每一個(gè)孔中取出50或100 μ 1的等分試樣，將其加至黑色96 孔板中。向每一個(gè)孔中加入等體積(50或ΙΟΟμΙ)的硫磺素Τ[40 μ Μ](在甘氨酸緩沖液 [50mM]-NaOH pH 8. 5中)。將板震搖，采用頂端讀板儀裝置(10 X lmsec)，分別以440 (士 15) 和485 (士 10)nm的激發(fā)和發(fā)射濾光器，記錄熒光。將相同實(shí)驗(yàn)的熒光讀數(shù)平均，淀粉樣物形 成％計(jì)算如下 實(shí)施例43 采用硫磺素-T熒光分析測(cè)定化合物在抑制10 μ M A β (1-42)聚集中 的活性 實(shí)施例44 采用MTT還原的抑制作為細(xì)胞存活能力的衡量，測(cè)定化合物在保護(hù)SH SY5Y細(xì)胞免于ΙΟμΜ Αβ (1-42)的毒性損害中的活性 LCMS(ES+) 224(MH+，100% ) 參考文獻(xiàn)Buxbaum, J. 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權(quán)利要求
式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥其中X和Y獨(dú)立地是NR5或O；W和Z獨(dú)立地是鍵或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；m＝0-1、n＝0-2；R是氫或鹵素；R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、CF3、CN、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任選地被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R3是氫、鹵素、CF3、CN、OR8、SR8或SO2R11；R4是氫、鹵素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任選地被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R5是氫或任選地被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R6是氫、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7是氫、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9；R8是氫或任選地被氟、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R9是氫、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；R10是氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；或者當(dāng)基團(tuán)R9和R10連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)選自NR9、S和O的其它雜原子；并且R11是C1-6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。FPA00001148555200011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X和Y獨(dú)立地是NR5或0 ； W 是鍵或(CH2)mCH(R7) (CH2)n ； Z是鍵； R是氫或氟，R1和R2獨(dú)立地是氫、鹵素、CF3、OR8或NR9Riq ；R3是氫或OR8 ；R4 是氫、商素、CF3、OR9 或 NR9Rltl;R5是氫或任選地被羥基、CV6烷氧基或NR9Rw取代的Cp6烷基； R6是氫、氟、CV6烷基； R7是氫、CV6烷基；R8是氫或任選地被NR9Rw取代的CV6烷基；R9是氫、CV6烷基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取 代基所取代鹵素、CV6烷基、CF3、OR8^NR9R10或OCF3 ；R10是氫、C^6烷基、C1^鏈烯基、苯基或 CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、Cp6烷 基、CF3、OR8 或 OCF3 ；或者當(dāng)基團(tuán)R9和Rki連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選地含 有一個(gè)選自NR9、S和0的其它雜原子；Rn是CV6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CV6烷 基、CF3、OCF3 或 OR8 ；并且 m = 0 禾口 η = 0-1。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是3-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚；(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5- (4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺；[5- (4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3- (2-甲氧基乙氧基)苯基]胺；[5- (3,4- 二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；[5- (3,4- 二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3- (2-甲氧基乙氧基)-苯基]胺；(3，4_ 二氟苯基)-[5-(3-( 二甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基]胺；[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；(2,4- 二氟-3-甲氧基苯基)-[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺；(2,4- 二氟-5-甲氧基苯基)-[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺；[5- (3- ( 二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-[3- (2-甲氧基乙氧基)苯基)胺；3_ {[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]甲基氨基}苯酚；[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基苯基)胺；3-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基氨基]苯酚；[5- (3- 二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基胺；(4-氟-3-甲氧基苯基)-5- (3-嗎啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]胺；(2,4- 二氟-3-甲氧基苯基)-[5- (3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；(2,4- 二氟-5-甲氧基苯基)-[5- (3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；(3-甲氧基苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；3-[5-(3-嗎啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚；(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5- (3-吡咯烷-1-基苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺；[5- (3- ( 二甲基氨基苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；(2，4- 二氟-5-甲氧基-苯基)-[3-氟-5- (3-嗎啉-4-基-苯氧基)吡啶_2_基]-胺；(4-氟-3-甲氧基苯基)_ [3-氟-5- (3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]胺。
4.式(Ia)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中X和Y獨(dú)立地是NR5或0 ； W 和 Z 獨(dú)立地是鍵或(CH2)diCH(Rt) (CH2)n ； m = 0-1 且 η = 0-2 ；R1和R2獨(dú)立地是氫、鹵素、CF3、OR8、NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11或任選地被羥基、C1^6烷 氧基或NR9Rki取代的Cp6烷基；R3 是氫、鹵素、CF3> OR8、SR8 或 SO2R11 ；R4 是氫、鹵素、CF3> OR9、NR9R10, NR9COR11, NR9SO2R11 或任選地被羥基、C1^6 烷氧基或 NR9Riq 取代的Cp6烷基；R5是氫或任選地被羥基、CV6烷氧基或NR9Rw取代的Cp6烷基； R6是氫、氟、CV6烷基；R7是氫、Cp6烷基、苯基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列 的取代基所取代鹵素、C1^6烷基、CF3、OCF3或OR9 ； R8是氫或任選地被NR9Rw取代的CV6烷基；R9是氫、CV6烷基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取 代基所取代鹵素、Cp6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3 ；R10是氫、CV6烷基、。鏈烯基、苯基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或 多個(gè)選自下列的取代基所取代商素、Cp6烷基、CF3、OR8或OCF3 ；或者當(dāng)基團(tuán)R9和Rki連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選地含 有一個(gè)選自NR9、S和0的其它雜原子；并且Rn是CV6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CV6烷 基、CF3、OCF3 或 OR8。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地是氫、鹵素、CF3、OR8或NR9Riq ； R3 是氫、OR8 ；R4 是氫、商素、CF3、OR9 或 NR9Rltl;R5是氫或任選地被羥基、CV6烷氧基或NR9Rw取代的Cp6烷基； R6是氫、氟、CV6烷基； R7是氫、CV6烷基；R8是氫或任選地被NR9Rw取代的CV6烷基；(Ia)R9是氫、CV6烷基或CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取 代基所取代鹵素、CV6烷基、CF3、OR8^NR9R10或OCF3 ；R10是氫、C^6烷基、C1^鏈烯基、苯基或 CV3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、Ch6烷 基、CF3、OR8 或 OCF3 ；或者當(dāng)基團(tuán)R9和Rki連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選地含 有一個(gè)選自NR9、S和0的其它雜原子；Rn是CV6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、CV6烷 基、CF3、OCF3 或 OR8 ；并且 m = 0 且 η = 0-1。
6.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物以及一 種或多種可藥用載體或賦形劑。
7.用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。
8.權(quán)利要求7所要求保護(hù)的用途，其中所述藥物用于治療下列疾病a)任何類型的阿爾茨海默病(AD或FAD)；b)任何類型的輕度認(rèn)知損害(MCI)或老年癡呆；c)唐氏綜合征；d)淀粉樣腦血管病、包涵體肌炎、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性病(HCHWA，荷蘭型)或老 年黃斑變性(ARMD)；e)額顳葉癡呆；f)任何類型的帕金森氏病(PD)或路易體癡呆；g)亨廷頓舞蹈病(HD)、齒狀核紅核蒼白球肌萎縮癥(DRPLA)、髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA， 1、2、3、6和7型)、髓和延髓肌萎縮癥(SBMA，肯尼迪氏病)或任何其它多聚谷氨酰胺疾??；h)克雅氏病(CJD)、牛海綿狀腦病(BSE)、綿羊瘋癢病、克魯病、格-斯綜合征疾病 (GSS)、致死性家族性失眠癥或任何與朊病毒蛋白聚集有關(guān)的傳染性腦?。籭)肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)或任何其它類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??； j)家族性英國(guó)型癡呆(FBD)或家族性丹麥型癡呆(FDD)；k)遺傳性腦出血伴淀粉樣變性病(HCHWAjKSS)；1)11型糖尿病(成年發(fā)病型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，IDDM)；m)透析相關(guān)性淀粉樣變性病(DRA)或前列腺淀粉樣蛋白；η)原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、系統(tǒng)性AL淀粉樣變性病或結(jié)節(jié)性AL淀粉樣變性??； ο)骨髓瘤相關(guān)性淀粉樣變性?。籔)系統(tǒng)性(反應(yīng)性)AA淀粉樣變性病、繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、慢性炎性疾病或家 族性地中海熱；q)老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性病、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病或家族性心臟淀粉樣蛋白；r)家族性內(nèi)臟淀粉樣變性病、遺傳性非神經(jīng)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病或任何其它溶菌酶 相關(guān)性淀粉樣變性??；s)芬蘭型遺傳性系統(tǒng)性淀粉樣變性病； t)纖維蛋白原α-鏈淀粉樣變性??；u)胰島素相關(guān)性淀粉樣變性病； ν)甲狀腺髓樣癌； W)淀粉樣變心肌病； χ)任何類型的白內(nèi)障；或者y)與特定的靶淀粉樣物質(zhì)形成蛋白或肽的錯(cuò)誤折疊或聚集形成毒性可溶性低聚物、初 原纖維、離子通道、不溶性淀粉樣纖維、斑塊或包涵物有關(guān)的任何其它淀粉樣蛋白相關(guān)性疾 病。
9.治療淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的權(quán)利要求1-5中 任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物或權(quán)利要求6所要求保護(hù)的藥用組合物。
10.權(quán)利要求9所要求保護(hù)的方法，其中所述淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病為權(quán)利要求8中所 定義的那些疾病的任何一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥其中X和Y獨(dú)立地是NR5或O；W和Z獨(dú)立地是鍵或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；m＝0-1、n＝0-2；R是氫或鹵素；R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、CF3、CN、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任選地被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R3是氫、鹵素、CF3、CN、OR8、SR8或SO2R11；R4是氫、鹵素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任選地被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R5是氫或任選地被羥基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R6是氫、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7是氫、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9；R8是氫或任選地被氟、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R9是氫、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；R10是氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；或者當(dāng)基團(tuán)R9和R10連接到一個(gè)氮原子上時(shí)可一起形成5-或6-元環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)選自NR9、S和O的其它雜原子；并且R11是C1-6烷基或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基鹵素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。該化合物可用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)性疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK101888877SQ200880119383
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2008年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月5日
發(fā)明者D·C·霍韋爾, D·I·C·斯科普斯 申請(qǐng)人:塞內(nèi)希斯有限公司