專利名稱：造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物和包含此類化合物的診斷組合物，其中所述化合物是含碘 化合物。更特別地，該含碘化合物是含有兩個(gè)連接的碘化苯基基團(tuán)的化合物。本發(fā)明還涉及此類診斷組合物作為造影劑在診斷成像特別是X-射線成像中的用 途，以及含有此類化合物的造影介質(zhì)。
背景技術(shù)：
所有的診斷成像是基于體內(nèi)不同結(jié)構(gòu)之間的不同信號(hào)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，在 X-射線成像例如對(duì)于在該成像中待觀察的給定身體結(jié)構(gòu)中，該結(jié)構(gòu)的X-射線衰減必定與 周?chē)M織的不同。身體結(jié)構(gòu)與其周?chē)g的信號(hào)差異通常稱為造影(contrast)，對(duì)于在診 斷成像中提高造影的方法已付出許多努力，因?yàn)樯眢w結(jié)構(gòu)與其周?chē)g的造影越大，則影 像質(zhì)量越高，它們對(duì)于醫(yī)生進(jìn)行診斷的價(jià)值也越大。此外，造影越高則在成像操作中需要顯 影的身體結(jié)構(gòu)越小，即增加的造影可產(chǎn)生增加的空間分辨率。影像的診斷質(zhì)量強(qiáng)烈地依賴于成像操作中的固有噪聲水平，因此造影水平比噪聲 水平的比率可視為表示診斷影像的有效診斷質(zhì)量因子。實(shí)現(xiàn)診斷質(zhì)量因子改善長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)并且仍然是重要的目標(biāo)。在例如X-射線、磁共 振成像(MRI)和超聲成像的技術(shù)中，一種改善診斷質(zhì)量因子的方法已引入配制成造影介質(zhì) 的造影增強(qiáng)物質(zhì)進(jìn)入到待成像的身體區(qū)域。因此在X-射線法中，早先造影劑的實(shí)例是水不溶性無(wú)機(jī)鋇鹽，其增強(qiáng)該造影劑分 布于其中的身體區(qū)域的X-射線衰減。在最近50年，X-射線造影劑的領(lǐng)域已被可溶性含碘 化合物占領(lǐng)。商業(yè)可得的含碘化造影劑的造影介質(zhì)通常分類為離子單體例如泛影葡胺(例 如以商品名Gastrografen 市售的)，離子二聚體例如碘克酸(例如以商品名Hexabrix 市售的)，非離子單體例如歐乃派克(iohexol，例如以商品名Omnipaque 市售的)、碘 帕醇(iopamidol，例如以商品名Isovue 市售的)、碘美普爾(iom印rol，例如以商品名 Iomeron 市售的)，以及非離子二聚體碘克沙醇(iodixanol，以商品名Visipaque 市售)。應(yīng)用最廣泛的商用非離子X(jué)-射線造影劑(例如上文提及的)被認(rèn)為是安全的。 含碘化造影劑的造影介質(zhì)應(yīng)用更多，在美國(guó)每年有2000萬(wàn)X-射線檢查，而不良反應(yīng)的量認(rèn) 為是可接受的。然而，由于造影增強(qiáng)的X-射線檢查要求施用總劑量多達(dá)約200ml的造影介 質(zhì)，因此仍然要提供改善的造影介質(zhì)。造影介質(zhì)的實(shí)用性主要由其毒性、診斷效果、施用該造影介質(zhì)的受試者上具有的 副作用、保存容易性和施用容易性支配。由于此種介質(zhì)通常用于診斷目的，而不是實(shí)現(xiàn)其直 接的治療目的，通常期望提供這樣的介質(zhì)，即其對(duì)細(xì)胞或身體的各種生物學(xué)機(jī)制具有盡可 能小的作用，因?yàn)檫@樣會(huì)產(chǎn)生更低的毒性和更低的不良臨床作用。造影介質(zhì)的毒性和不良 生物學(xué)作用是由配方介質(zhì)組成例如溶劑或載體以及造影劑本身及其組分例如離子造影劑 的離子以及其代謝物造成的。造影介質(zhì)毒性的主要起作用的因素認(rèn)為是造影劑的化學(xué)毒性、造影介質(zhì)的重量克分子滲透壓濃度以及造影介質(zhì)離子構(gòu)成或其缺乏。碘化造影劑期望性質(zhì)是化合物自身的低毒性(化學(xué)毒性)、造影介質(zhì)(其中溶解了 所述化合物)的低粘度、造影介質(zhì)的低重量克分子滲透壓濃度以及高碘含量(通常是配制 供施用的造影介質(zhì)每ml測(cè)得的碘g數(shù))。該碘化造影劑還應(yīng)完全溶解于該配方介質(zhì)中，通 常是含水介質(zhì)，并且在保存期間保持在溶液中。市售產(chǎn)品的重量克分子滲透壓濃度，特別是非離子化合物，對(duì)于大多數(shù)含有二聚 體和非離子單體的介質(zhì)是可接受的，盡管仍然有需要改善的空間。例如在冠狀動(dòng)脈造影術(shù) 中，大劑量造影介質(zhì)注入到循環(huán)系統(tǒng)中會(huì)引起嚴(yán)重副作用。在此方法中，在短時(shí)間內(nèi)造影介 質(zhì)而不是血液通過(guò)該系統(tǒng)，并且造影介質(zhì)的化學(xué)和生理化學(xué)性質(zhì)與置換的血液間的差異會(huì) 引起不希望的不良作用例如心律不整、QT延長(zhǎng)和心收縮力減小。此類作用可在特別是用離 子造影劑中見(jiàn)到，其中滲透毒性作用與注射的造影介質(zhì)的高滲透性有關(guān)。與體液等滲或稍 高滲的造影介質(zhì)是特別期望的。低摩爾滲透造影介質(zhì)具有低的腎毒性，其是特別期望的。該 重量克分子滲透壓濃度是配制的造影介質(zhì)的每單位體積的顆粒數(shù)的函數(shù)。在急性腎功能衰竭的患者中，造影介質(zhì)引發(fā)的腎病仍然是使用碘化造影介質(zhì)的最 重要臨床并發(fā)癥之一。Aspelin，p et al，The New EnglandJournal of Medicine, Vol. 348 491-499(2003)推斷，當(dāng)使用碘克沙醇而不用低摩爾滲透、非離子造影介質(zhì)時(shí)，造影介質(zhì)引 發(fā)的腎病在高風(fēng)險(xiǎn)患者中發(fā)生的可能性更低。認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)患者的患者群體的部分正在增加。為了達(dá)到對(duì)于整個(gè)患者群的體內(nèi) X-射線診斷劑持續(xù)改善的要求，繼續(xù)需要發(fā)現(xiàn)具有改善性質(zhì)以及有關(guān)造影引發(fā)的腎毒性 (CIN)的X-射線造影劑。為了保持造影介質(zhì)的注射體積盡可能低，高度期望配制具有高濃度的碘/ml的造 影介質(zhì)，同時(shí)仍然保持該介質(zhì)的重量克分子滲透壓濃度在低的水平，優(yōu)選低于或接近于等 滲。非離子單體造影劑特別是非離子雙(三碘苯基)二聚體例如碘克沙醇(EP專利108638) 的開(kāi)發(fā)提供了具有降低的滲透毒性的造影介質(zhì)，使得使用低滲溶液達(dá)到造影有效的碘濃 度，并且甚至可校正包含血漿離子引起的離子不平衡，同時(shí)仍然使該造影介質(zhì)Visipaque 保持在期望的重量克分子滲透壓濃度(W0 90/01194和W091/13636)。商用高碘濃度的X-射線造影介質(zhì)具有相對(duì)高的粘度，其在環(huán)境溫度下的范圍為 約15至約60mPas。通常，造影增強(qiáng)劑是二聚體的造影介質(zhì)與其中造影增強(qiáng)劑是與該二聚體 相應(yīng)的單體的相應(yīng)造影介質(zhì)相比具有更高的粘度。這種高的粘度可能會(huì)給造影介質(zhì)的施用 者帶來(lái)問(wèn)題，需要相對(duì)更大孔的針或者高的使用壓力，并且在兒科放射攝影中以及在要求 快速注射施用的放射攝影技術(shù)例如血管造影術(shù)中是特別明顯的。含有作為活性藥物成分并具有兩個(gè)通過(guò)連接基連接的三碘苯基基團(tuán)的化合物的 X-射線造影介質(zhì)通常稱為二聚體造影劑或二聚體。這些年來(lái)已經(jīng)提出了眾多碘化二聚體。 相關(guān)的專利出版物包括 EP 1186305、EP686046、EP 108638、EP 0049745、EP 0023992、WO 2003080554、WO 2000026179, WO 1997000240, WO 9208691、US 3804892、US 4239747、US 3763226,US 3763227和US 3678152。目前，具有碘化非離子二聚體作為活性藥物成分的一 種造影介質(zhì)是一種市售產(chǎn)品VisipaqueTM，其含有化合物碘克沙醇。含有離子二聚體化合物 碘克沙酸的復(fù)合物Hexabrix 亦已上市。Dibra和Bracco的W092/08691提出了對(duì)稱或不對(duì)稱的1，3_雙-[3_ (單-或多-羥基)酰氨基-5-(單-或多-羥基烷基)氨基羰基_2，4，6-三碘-苯甲?；?氨基]-羥基 或羥基烷基_丙烷類，并舉例了一些此類化合物。表1和2提供了該專利說(shuō)明書(shū)實(shí)施例1和 10的化合物的一些測(cè)試結(jié)果。然而，W092/08691中制備的化合物沒(méi)有一個(gè)被開(kāi)發(fā)和上市。因此，仍然存在開(kāi)發(fā)解決上述一個(gè)或多個(gè)問(wèn)題的造影劑的需求。此類藥物應(yīng)當(dāng)在 以下性質(zhì)的一個(gè)或多個(gè)方面比上市可溶性含碘化合物具有理想的改善性質(zhì)腎毒性、重量 克分子滲透壓濃度、粘度、溶解度、注射體積/碘濃度和衰減/放射劑量以及此類碘化化合 物已知或發(fā)現(xiàn)的任何其它不良作用。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供了可用作造影介質(zhì)的化合物，其具有關(guān)于上文提及的標(biāo)準(zhǔn)特別是腎毒 性、重量克分子滲透壓濃度、粘度和溶解度方面至少一種的期望性質(zhì)。該造影介質(zhì)包含含碘 造影增強(qiáng)化合物，其中該含碘化合物是含有兩個(gè)連接的碘化苯基基團(tuán)的化合物。該含碘造 影增強(qiáng)化合物可從商業(yè)可行并且相對(duì)便宜的起始材料合成。發(fā)明詳述本發(fā)明的新化合物、它們作為X-射線造影劑的用途、它們的制劑和產(chǎn)品在所附權(quán) 利要求書(shū)和下文說(shuō)明書(shū)中作詳細(xì)說(shuō)明。所述造影增強(qiáng)化合物是式(I )的合成化合物R-CO-N(R1)-X-N(R1)-CO-R ( I )及其鹽或光學(xué)活性異構(gòu)體，其中一個(gè)R1表示氫原子或任選被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基， 并且另一個(gè)R1表示任選被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基；X表示具有3至10個(gè)碳原子的被1至6個(gè)OH基團(tuán)取代的亞烷基部分，并且其中至 多3個(gè)碳原子任選被氧原子取代；和各R獨(dú)立地相同或不同并且表示三碘化苯基，優(yōu)選2，4，6-三碘化苯基，其進(jìn)一步 被兩個(gè)基團(tuán)Ra取代，其中各個(gè)Ra基團(tuán)相同或不同并且表示氫原子或非離子親水性部分，條 件是在該式(I )化合物中至少一個(gè)Ra基團(tuán)是親水性部分。在以上式(I )中，X優(yōu)選表示被1至3個(gè)-OH基團(tuán)取代的直線(3至C5亞烷基鏈。 更優(yōu)選的X表示具有至少一個(gè)-OH基團(tuán)的直線C3至C5亞烷基鏈，優(yōu)選的其中所述羥基在與 橋氮原子不相鄰的位置。更優(yōu)選的該亞烷基鏈被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代。特別優(yōu)選的該X基 團(tuán)是2-羥基亞丙基，2，3- 二羥基亞丁基和2，4- 二羥基亞戊基。 所述R1取代基可以相同或不同，條件是至少一個(gè)R1具有至少一個(gè)羥基取代基。一 個(gè)R1優(yōu)選表示氫原子、C1至C3未取代的直鏈或支鏈亞烷基或C2至C4直鏈或支鏈亞烷基，其 被1至3個(gè)羥基取代，并且在該分子是的另一個(gè)R1取代基表示C2至C4直鏈或支鏈亞烷基， 其被1至3個(gè)羥基取代。更優(yōu)選的一個(gè)R 1取代基表示氫原子、甲基、2-羥基乙基或2，3- 二羥基丙基，并且 在該分子是的另一個(gè)R1取代基表示2-羥基乙基或2，3- 二羥基丙基。各個(gè)碘化R基團(tuán)優(yōu)選相同或不同并且表示2，4，6_三碘苯基，其在苯基部分的剩余3和5位進(jìn)一步被兩個(gè)基團(tuán)Ra取代，至少一個(gè)基團(tuán)Ra包含非離子親水性部分。該非離子親水性部分可以是通常用于提高水中溶解度的任何不電離的基團(tuán)。因 此，該Ra取代基可以相同或不同，并且將優(yōu)選全部表示包含酯、酰胺和胺部分的非離子親水 性部分，任選進(jìn)一步被直鏈或支鏈C1,烷基優(yōu)選CV5烷基取代，其中該烷基還可具有一個(gè)或 多個(gè)被氧或氮原子取代的CH2或CH部分。該Ra取代基還可進(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)選自下 列的基團(tuán)氧代、羥基、氨基或羧基衍生物，以及氧代取代的硫和磷原子。各個(gè)直鏈或支鏈烷 基優(yōu)選含有1至6個(gè)羥基并且更優(yōu)選1至3羥基。因此，在進(jìn)一步優(yōu)選的方面，該Ra取代 基相同或不同并且是單_和多_羥基Cp5烷基、具有1至5個(gè)碳原子的羥基烷氧基烷基和 具有1至5個(gè)碳原子的羥基多烷氧基烷基，并且通過(guò)酰胺或氨基甲?；B接基連接到該碘 化苯基。下面所列的Ra基團(tuán)的通式是特別優(yōu)選的-C0NH-CH2-CH2-0H-C0NH-CH2-CH0H-CH2-0H-CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H-CONH-CH- (CH2-OH) 2-CON- (CH2-CH2-OH) 2-CONH2-CONHCH3-NHC0CH20H-N(COCH3)H-N (COCH3) C1J 烷基-N (COCH3)-單、雙或三_羥基CV4烷基-N (COCH2OH)-氫、單、雙或三-羥基C1^烷基-N (C0-CH0H-CH20H)-氫、單、雙或三羥基化C^4烷基-N (C0-CH0H-CH0H-CH20H)-氫、單、雙或三羥基化 C^4 烷基-N(COCH2OH)2-CON (CH2-CH0H-CH2-0H) (CH2-CH2-OH)-CONH-C (CH2-OH) 3 禾口-C0NH-CH(CH2-0H) (CHOH-CH2-OH)。仍更優(yōu)選的所述Ra基團(tuán)相同或不同，并且表示一個(gè)或多個(gè)下式的部分-C0NH-CH2 -CHOH-CH2-OH, -CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H, -CONH-CH- (CH2-OH) 2，-CON- (CH2-CH2-OH) 2，-NHCOC H2OH, -N (COCH2OH)-氫、單、雙或三_羥基烷基和-N (C0-CH0H-CH20H)-氫、單、雙或三羥基 化Cy烷基。優(yōu)選地，在各R基團(tuán)上的一個(gè)Ra基團(tuán)表示酰胺部分同時(shí)另一個(gè)Ra基團(tuán)表示羧 酰胺部分。再更優(yōu)選的兩個(gè)R基團(tuán)相同并且在各R基團(tuán)中的該Ra基團(tuán)不同并且表 示-conh-ch2-choh-ch2-oh 和 NHC0CH20H。因此，本發(fā)明優(yōu)選的結(jié)構(gòu)包括式(II )化合物 式(II)及其鹽或光學(xué)活性異構(gòu)體，其中 一個(gè)R1表示氫原子或C1至C5直鏈或支鏈烷基，其任選被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代， 另一個(gè)R1表示C1至C5直鏈或支鏈烷基，其被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代；各R2獨(dú)立地相同或不同并且表示氫原子或C1至C5直鏈或支鏈烷基；各R3獨(dú)立地相同或不同并且表示氫原子或C1至C5直鏈或支鏈烷基，其任選被1至 4個(gè)-OH基團(tuán)取代；各R4獨(dú)立地相同或不同并且表示C1至C5直鏈或支鏈烷基分部，其任選被1至3 個(gè)-OH基團(tuán)取代；各R5獨(dú)立地相同或不同并且表示C1至C5直鏈或支鏈烷基分部，其任選被1至3 個(gè)-OH基團(tuán)取代；和X表示含有3至10個(gè)碳原子的被1至6個(gè)OH基團(tuán)取代的直鏈亞烷基部分，并且其 中至多3個(gè)碳原子任選被氧原子取代。在以上式(II )中，一個(gè)R1取代基優(yōu)選表示氫原子、甲基、2-羥基乙基或2，3_ 二 羥基丙基，并且該分子中的另一個(gè)R1取代基表示2-羥基乙基或2，3- 二羥基丙基。該R2基團(tuán)各自優(yōu)選表示氫原子和/或甲基。進(jìn)一步地，所述各R2基團(tuán)優(yōu)選相同， 最優(yōu)選的，所述各R2基團(tuán)表示氫原子。該R3基團(tuán)各自優(yōu)選表示氫原子或甲基。進(jìn)一步地，所述各R3基團(tuán)優(yōu)選相同，最優(yōu) 選的，所述各R3基團(tuán)表示氫原子。該取代基R4各自優(yōu)選表示單-、二-和三-羥基化C1至C5直鏈烷基，其中該烷基 在ω位帶有羥基并且該烷基在α位未被取代。更優(yōu)選地，R4表示單-或二羥基化丙基部 分和/或羥乙基部分。再更優(yōu)選地，所述R4基團(tuán)相同，并且最優(yōu)選表示2，3 二-羥基丙基 部分。該取代基R5優(yōu)選表示單、二-和三-羥基化C1至C5直鏈烷基，其中該烷基在ω位 帶有羥基。更優(yōu)選的R5是二-或三-羥基化丙基部分，單-或二-羥基乙基部分或羥基甲基。該連接基X優(yōu)選表示被1至3個(gè)OH基團(tuán)取代的直鏈亞丙基、亞丁基或亞戊基，優(yōu)選 的所述羥基在與橋氮原子不相鄰的位置。更優(yōu)選的該亞烷基鏈被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代。特 別優(yōu)選的X基團(tuán)是2-羥基亞丙基，2，3- 二羥基亞丁基和2，4- 二羥基亞戊基，最優(yōu)選2-羥
基亞丙基。因此，本發(fā)明優(yōu)選的結(jié)構(gòu)包括式(III a)至(III e)的化合物 式(HIb) 式(HIc) 式(IIId) 式(IIIe)在碘濃度為320mg/ml時(shí)，這是商業(yè)可得的碘化造影介質(zhì)的通常濃度，式(I )化 合物的濃度大約為0. 42M(摩爾濃度)。該造影介質(zhì)在此碘濃度下將是低摩爾滲透的，并且 就該造影介質(zhì)的腎毒性而言這是有利的性質(zhì)。還可能向該造影介質(zhì)中加入電解質(zhì)，以降低 心血管作用，如在W090/01194和WO 91/13636中所解釋的。式(I )化合物還包括光學(xué)活性異構(gòu)體并且由于有手性碳而可能以若干異構(gòu)形式 存在。此外，所述化合物由于因鄰近大碘原子引起的酰胺鍵旋轉(zhuǎn)受限而表現(xiàn)出外/內(nèi)(exo/ endo)同分異構(gòu)現(xiàn)象。對(duì)映體純產(chǎn)物以及光學(xué)異構(gòu)體混合物均包括在內(nèi)。本發(fā)明化合物可用作造影劑，并且可以用常規(guī)載體和賦形劑配制，以生產(chǎn)診斷造 影介質(zhì)。因此，根據(jù)進(jìn)一步方面的觀察，本發(fā)明提供了一種診斷組合物，其包含上文所述式 (I )化合物以及至少一種生理學(xué)耐受的載體或賦形劑，例如在供注射用的含水溶液中，任 選還加有血漿離子或溶解有氧。本發(fā)明造影劑組合物可以是即用型濃度，或者可以是濃縮型以供施用前稀釋。通 常呈即用型的組合物將具有至少I(mǎi)OOmg I/ml的碘濃度，優(yōu)選至少150mg I/ml，優(yōu)選至少 300mg I/ml例如320mg I/ml的濃度。碘濃度越高，造影介質(zhì)的X-射線衰減形式方面診斷 價(jià)值越高。然而，碘濃度越高，該組合物的粘度和重量克分子滲透壓濃度也越高。通常，對(duì) 于給定造影介質(zhì)的最大碘濃度將通過(guò)造影增強(qiáng)劑例如該碘化化合物的溶解度以及對(duì)粘度 和重量克分子滲透壓濃度的容許極限來(lái)確定，對(duì)于通過(guò)注射或輸注施用的造影介質(zhì)，在環(huán)境溫度(20°C )下溶液粘度的期望上 限為約30mPas，可以容許有至多50至60mPas甚至大于60mPas的粘度。對(duì)于快速注射給藥 的造影介質(zhì)，例如在血管造影操作中，必需考慮滲透壓毒性作用，優(yōu)選的該重量克分子滲透 壓濃度應(yīng)低于10sm/kg H2O,優(yōu)選低于850m0sm/kg H2O,更優(yōu)選約300m0sm/kg H2O0具有此粘度的本發(fā)明化合物，重量克分子滲透壓濃度和碘濃度目標(biāo)可能符合。事 實(shí)上，可以用低滲溶液達(dá)到有效碘濃度。因此，可能通過(guò)添加血漿陽(yáng)離子產(chǎn)生期望的溶液 張力，以便減小由快速注射之后引起的不平衡效應(yīng)的毒性作用。此類陽(yáng)離子期望包括在WO 90/01194和W091/13636中所建議的范圍。特別地，期望并且可獲得的是，添加鈉和鈣離子，以提供在所有碘濃度下與血液等 滲的造影介質(zhì)。血漿陽(yáng)離子可以以與生理學(xué)耐受的抗衡離子如氯、硫酸根、磷酸根、碳酸氫 根等的鹽形式提供，優(yōu)選使用血漿陰離子。含有式(I )化合物造影介質(zhì)可通過(guò)注射或輸注施用，例如通過(guò)血管間施用?；?者，含有式(I )化合物造影介質(zhì)還可以口服施用。對(duì)于口服施用，該造影介質(zhì)可以呈膠囊、 片劑或液體溶液的形式。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含式(I )化合物的診斷劑，以及包含 式(I )化合物和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的診斷組合物。該診斷劑和組合物優(yōu)選用于 χ-射線診斷。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包括含有式(I )化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射線造 影檢查的用途，以及式(I )化合物在制備用作X-射線造影劑的診斷組合物中的用途。還提供了一種診斷的方法，該方法包括給人或動(dòng)物體施用式(I )化合物，用診斷 設(shè)備檢查身體，以及編輯來(lái)自該檢查的數(shù)據(jù)。在該診斷方法中，所述身體還可能預(yù)先施用式 (I )化合物。此外，提供了一種成像特別是X-射線成像的方法，該方法包括給人或動(dòng)物體施用 式(I )化合物，用診斷設(shè)備檢查身體，和編輯來(lái)自該檢查的數(shù)據(jù)，以及任選的分析所述數(shù) 據(jù)。在該成像方法中，所述身體還可能預(yù)先施用式(I )化合物。制備
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通式(I )的化合物可通過(guò)多步驟操作法從起始物質(zhì)合成，所述起始物質(zhì)是本領(lǐng) 域已知的或者是商業(yè)可得的或者可以容易地從商業(yè)可得的物質(zhì)生產(chǎn)。式(I )和(II )化合物可以根據(jù)這樣一種一般操作法合成 (i) SOCl2, pyr, DCM, 70 "C ； (ii)R5C0Cl, DMAc ； (iii) R3NHR4，NEt3, DMAc ； (iv) NHR1-X-NHR1, NEt3, DMAc ； (v) NH3, MeOH 或 IM HCl，MeOH, Rfx使得自Aldrich的5-氨基_2，4，6_三碘-間苯二甲酸用亞硫酰氯處理以形成相 應(yīng)的5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酰二氯(1)。接著使5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酰二氯與從Aldrich商業(yè)獲得的乙酰氧基 乙酰氯反應(yīng)以形成需要的N-?；苌?2)。接著使N-?；?氨基-2，4，6-三碘-間苯 二甲酰二氯與適宜的胺例如3-氨基-1，2-丙二醇反應(yīng)以形成需要的單-酰胺衍生物(3)。 二聚體(4)是最終通過(guò)適宜的N，N’ - 二取代二-胺衍生物例如1，3_雙-(2-羥基-乙基 氨基)_丙烷-2-醇(制備Α)與需要的單-酰胺(3)反應(yīng)，接著水解保護(hù)基形成的。制備中間體 (i)乙醇胺，80°C ;(ii)Boc2O, NEt3, MeOH ； (iii)HCl (2M)制備A1,3-M - (2-羥基-乙基氨基)-丙烷-2-醇 使1，3-二氯丙烷-2-醇(ImL, 10. 5mmol)和乙醇胺(3mL,49. 7mmol)在 80°C下加 熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后將MeOH(IOOmL)加至該混合物中，接著加入三乙 胺(6. 7mL,48mmol)和二碳酸二叔丁酯(7. 25mL，31. 5mmol)。使該反應(yīng)混合物加熱至80°C 達(dá)lh，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。使甲醇在減壓下除去，再將該固體在乙酸乙酯和水之間分 配。有機(jī)物用水洗滌(2xl00mL)，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將該粗物質(zhì)通過(guò)硅石柱色譜 法純化，洗脫使用石油醚乙酸乙酯，得到需要的產(chǎn)物{3-[叔丁氧基羰基-(2-羥基-乙 基)_氨基]-2-羥基-丙基} _ (2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(670mg，1. 77mmol)。通過(guò) 質(zhì)譜(ESI) m/z 確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值 C17H34N2O7 [M]+378. 470，實(shí)測(cè)值 379. 17，1H NMR(O)Cl3 ； 300MHz) δ = 5. 63 (br s, 1H) ；4. 00-3. 00 (m, 12H)，1. 26 (s, 18H)。接著使{3-[叔丁氧基羰基-(2-羥基-乙基)_氨基]-2-羥基-丙基}-(2_羥 基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(670mg，1. 77mmol)在2M HCl (4mL)中攪拌過(guò)夜。使溶劑在減 壓下除去，得到需要的1，3-雙-(2-羥基-乙基氨基)_丙烷-2-醇_(255mg，1. 43mmol)。 通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C7H18N2O3 [M]+178. 233，實(shí)測(cè)值179. 17，1H NMR (甲 醇-D3 ；300ΜΗζ) δ = 4. 38-4. 28 (m, 1H) ;3.84(t，4H，J = 5. 19) ；3. 32-3. 28 (m，2H)； 3. 27-3. 18 (m, 4H) ；3. 16-3. 00 (m, 2H)。根據(jù)該操作法可以制備以上式(6)的各種化合物，包括3- Γ3- (2，3- 二羥基-丙基氨基)-2-羥基-丙基氨基1 _丙烷，2_ 二醇 通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C9H22N2O5 [M+H]+239. 286，實(shí)測(cè) 值 239. 14. 1H NMR (甲醇-D3 ；300ΜΗζ) δ = 4. 43-4. 30 (m，1Η) ；4. 04—3. 94 (m，2H)； 3. 68-3. 53 (m, 4H) ；3. 36-3. 24 (m, 5H) ；3. 19-3. 07 (m, 4H)。 i)2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲胺，EtOH，μ -波，140°C ;H2，Pd/C，EtOH制備B芐基-甲基-環(huán)氧丙烷基甲基-胺 其制備依照J(rèn). Med. Chem.，2007，50 (17)，4243-4249制備C1-(芐某-甲某-氡某)-3-「(2，2_ 二甲某_「1，31 二氧身環(huán)戊,烷某甲某)-氨 基1-丙烷-2-醇 使N-芐基-N-甲基-1-環(huán)氧乙烷-2基甲胺(1.77g，9.99mm0l)分散于微波管 中，再溶解于無(wú)水乙醇(25mL)中。將2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲胺(1. 94mL， 14. 98mmol)力口至該管中，然后使其置于 CEM DiscoverMicrowave Synthesizer Explorer Carousel中。使樣品在140°C和攪拌下加熱lOmin。使乙醇在減壓下除去，再使該粗物質(zhì)通 過(guò)柱色譜法純化，洗脫使用乙酸乙酯甲醇氨(9 1 0.1)，得到需要的1-(芐基-甲 基-氨基)-3_[(2，2-二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-氨基]-丙烷-2-醇_ (1. 2g，3. 89mmol)。通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z 確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值 C17H28N2O3 [M+H]+308. 424，實(shí)測(cè) 值 309. 07. 1H NMR (CDCl3 ；300MHz) δ = 7. 34-7. 20 (m，5Η) ；4. 27-4. 16 (m, 1H) ；4. 06-3. 99 (m， 1H) ；3. 90-3. 79 (m, 1H) ；3. 68-3. 599m，2H) ；3. 47 (d, 1H, J = 12. 93Hz) ；2. 80—2. 30 (m，8H)； 2. 23(s,3H) ；1.39(s,3H) ； 1. 36 (s, 3H). 13C NMR(CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 138. 35 ；128. 96 ； 128. 27 ；127. 16 ；109. 09 ；75. 33 ；67. 56 ；66. 52 ；62. 52 ；60. 96 ；52. 66 ；52. 59 ；42. 21 ； 26. 86 ；25. 40。根據(jù)該操作法可以制備以上式(7)的各種化合物，包括1-(芐某-甲某-氡某)-3- (2-羥某-乙某氡某)-丙烷-2- B 通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C13H22N2O2 [M+H] +238. 332，實(shí)測(cè)值 239. 05，1H NMR (CDCl3 ；300MHz) δ = 7. 34-7. 20 (m，5Η) ；4. 00-3. 99 (m，1H) ；3. 70-3. 30 (m， 4H) ；3. 0-2. 20(m，9H) ；2. 23 (s，3H). 13CWR (CDCl3 ;300ΜΗζ) δ = 138. 30 ；129. 03 ；128. 32 ； 127. 22 ；66. 60 ；63. 39 ；62. 58 ；61. 04 ；60. 73 ；51. 43 ；51. 32 ；43. 66 ；42. 23。制備D1-「(2，2_ 二甲某_「1，31 二氧雜環(huán)戊烷-4-某甲某)_氨某1-3-甲某氨某-丙 烷-2-醇 使1_(芐基-甲基-氨基)-3-[(2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷_(kāi)4_基甲 基)_氨基]-丙烷-2-醇(1.2g,3. 89mmol)溶解于乙醇(20mL)。使用IOmL乙醇使Pd/C制 成漿液，再加至該反應(yīng)混合物中。然后將該混合物置于Parr氫化器中，在30Psi下加入氫并 在室溫下振搖2天。然后該反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到需要的1_[(2， 2- 二甲基-[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-氨基]-3-甲基氨基-丙烷-2-醇_ (739mg， _3. 38mmol)。通過(guò) 1H NMR (CDCl3 ；300MHz)確證結(jié)構(gòu) δ = 4. 24-4. 13 (m, 1H) ；4. 04-3. 96 (m, 1H) ；3. 78-3. 68 (m, 1H) ；3. 67-3. 58 (m, 1H) ； 2. 75-2. 44 (m，9H) ；2.39(s，3H) ； 1.37(s，3H)； 1. 30(s,3H). 13C NMR(CDCl3 ；300MHz) δ = 109. 12 ；75. 24 ；67. 42 ；67. 35 ；55. 56 ；53. 66 ； 52. 47 ；36. 30 ；26. 82 ；26. 79。根據(jù)該操作法可以制備以上式(8)的各種化合物，包括1-(2-羥基-乙基氨基)-3-甲基氨基-丙烷-2-醇
通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C6H16N2O2 [M+H]+148. 207，實(shí)測(cè) 值 149. 04，1H NMR (甲醇 D-3 ;300ΜΗζ) δ = 4. 35-4. 25 (m, 1H) ；3. 83(t，2H，J = 6Hz)， 3. 35-3. 02 (IOH)，2. 76 (s，3H). 13C NMR (甲醇 D-3 ;300ΜΗζ) δ = 63. 84 ；57. 57 ；52. 91 ； 50. 79 ；50. 55 ；33. 95。制備E使5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酰二氯溶解于二甲基乙酰胺(DAMc)中，再在 有效攪拌下緩緩加入乙酰氧基乙酰氯(2eq)在DMAc中的溶液。使反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，在 次日，使該混合物緩緩傾入到攪拌的冰水中。濾出沉淀物，干燥，得到需要的物質(zhì)。根據(jù)該操作法可以制備以上式(2)的各種化合物，包括乙_ (3，5-雙-氯,羰某-2，4，6-三I1 典-甲酉先;S ) _甲;S酉旨 通過(guò)1HNMR(CDCl3, 300MHz)確證結(jié)構(gòu)10. 43 (br s, 1H) ；4. 71(s，2H) ；2. ll(s，3H)乙酸2-乙酰氧某-1- (3，5-雙-氯,羰某-2，4，6-三碘-苯某氨某甲酰某)乙某酯 通過(guò)1H NMR (CDCl3, 300MHz)確證結(jié)構(gòu)10. 45 (br s, 1H) ；4. 49-4. 30 (m，3H)； 2. 13(s，6H)。
基酯
乙酸2，3-二乙酰氧基-1-(3，5-雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲?；?-丙通過(guò)1HNMR (CDCl3, 300MHz)確證結(jié)構(gòu)8.08(br s, 1H) ；5. 75-5. 50 (m，2H)； 4.49-4. 10(m，2H) ；2. 29(s，3H) ；2. ll(s，3H) ；2. 09(s，3H)。制備F在干燥燒瓶中在氮?dú)夥障聦?lái)自前面步驟的雙酰氯溶解于DMAC中。立即將三乙
胺(2eq)加至該溶液中，接著添加3-甲基氨基-丙烷-1，2-.
(2eq)。攪拌過(guò)夜后，該反
應(yīng)混合物濃縮至干燥，再將該殘余物通過(guò)色譜法使用硅膠純化，得到需要的產(chǎn)物。根據(jù)該操作法可以制備以上式(3)的各種化合物，包括乙酸{3-氯羰基-5-「(2,3-二羥基-丙基)_甲基-氨基甲酰基1 _2,4,6_三碘-苯 基氨基甲?；?甲基酯 通過(guò)1HWR(DMSO-D6,300MHz)確證結(jié)構(gòu)10. 4(br s, 1H) ；4. 70(s,2H)； 3. 89-3. 83 (m, 1H) ；3. 75-3. 67 (m, 1H) ；3. 51-3. 42 (m, 2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2.85(s，3H)； 2. 15(s，3H)乙酸2-乙酰氧,某-l-{3-氯,羰某_5-「(2，3- 二羥某-丙某)-甲某-氨某甲酰 某1-2,4,6-三碘-as某M某甲酰某丨乙某酉旨 通過(guò)1H匪R(DMSO-D6, 300MHz)確證結(jié)構(gòu)10. 4(br s, 1H) ；4. 70-4. 65 (m, 3H)； 3. 89-3. 83 (m, 1H) ；3. 75-3. 67 (m，1H) ；3. 51-3. 42 (m，2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2. 85(s，3H)； 2. 15(s，6H)。乙酸2, 3- 二乙酰氧基-1- {3-氯羰基-5-「(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨基甲 腦1 -2，4，6- Ξ·-絲》申酉細(xì)-腦酉旨 通過(guò)1HNMR(DMSO-D6, 300MHz)確證結(jié)構(gòu)10. 4(br s, 1H) ；5. 63-5. 60 (m, 2H)； 4. 40-4. 05 (m，2H) ；4. 0-2. 60 (m，2H) ；3. 46(m，2H) ；3. 30-3. 05 (m，1H) ；2. 85(s，3H) ；2.26 (s， 3H) ；2. 08(s，3H) ；2. 02(s，3H)。制備G乙酸(3，5-雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲?；?_甲基酯(20g，25. 5mmol) 溶解于干燥的DMA(IOOml)中，加入2，2，- 二甲基_1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲胺(6.62ml， 51mmol)。使反應(yīng)在室溫和氮下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用冰水 (50mlx3)和鹽水洗滌。收集有機(jī)物，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)得到棕色油狀物。將它通過(guò) 硅石柱色譜法純化，洗脫使用汽油乙酸乙酯，得到乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1， 3] 二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯基氨基甲?；鶀-甲基酯 (13. 85g, 17. 5mmol)為粉紅色固體。根據(jù)該操作法可以制備以上式(3)的各種化合物，包括乙酸{3-氯激某-5-「(2，2_ 二甲某_「1，31 二氧身環(huán)戊,烷某甲某)-氡某甲酰 3j￡l-2,4,6- Hit-絲》φ 腦 1 - ■酉旨 通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值Cl18H18ClN2O7[M+H]+791. 520，實(shí)測(cè)值790. 84，1H NMR(DMS0 ；300MHz) δ = 10. 35-10. 15 (m, ΙΗ,ΝΗ) ,9. 03-8. 87 (m, ΙΗ,ΝΗ) ,4. 70 (s, 2Η)，4. 25 (m, 1Η)，4. 07 (m, 1H)，3. 79 (m, 1H)，3. 50-3. 10 (m, 2H)，2. 15 (s,3H)，1. 36 (s,3H)， 1. 23(s，3H)。 乙酸2-乙酰氧基-1-「3-氯羰基-5- (2, 3~ 二羥基-丙基氨基甲酰基)_2,4,6_三 通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C21H22ClN209[M+H]+863. 594，實(shí)測(cè)值 862. 75，1H NMR(CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 6. 39 (s, br, 1H, NH), 5. 63 (s, br, 1H, NH), 4. 64 (m, 1Η)， 4. 50 (m, 1Η)，4. 35 (m, 1H)，3. 78-3. 65 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，2. 28 (d, 3H)，2. 08 (s,3H)，(s, 3H)，1. 43(s，3H)，1. 33(s，3H)制備H在50°C下將容易從Aldrich獲得的5-氨基-2，4，6-三碘鄰苯二甲酸(50g， 89. 5mol)緩緩溶解于濃硫酸(200ml)。然后將所得紫色溶液滴加至甲醛(38%重量，100ml) 并保持溫度在40-50°C之間。在50°C下將該溶液攪拌2小時(shí)，然后使其冷卻。將該混合物 傾入到冰水(3L)中，通過(guò)過(guò)濾收集固體，再在真空干燥箱中在50°C下干燥7天，得到2， 4，6-三碘-5-甲基氨基-間苯二甲酸(55. 3g)。質(zhì)譜(ESI)m/z :[M+H]+= 574.36。13C NMR(DMS0 ； 300MHz) δ = 169.84，152.75，149. 44，90. 49，80. 00，35. 55。使2，4，6-三碘-5-甲基氨基-間苯二甲酸(50g，87. 3mmol)在亞硫酰氯(275ml， 1.41mol)和DMF(Iml)中在70°C下攪拌72小時(shí)。將亞硫酰氯在減壓下除去，再將所得固體 在乙酸乙酯(400ml)和冰水(200ml)之間分配。收集有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至 干燥。使該產(chǎn)物通過(guò)硅石柱色譜法純化，洗脫使用汽油乙酸乙酯，得到2，4，6_三碘-5-甲 基氨基-間苯二甲酰二氯(30. 93g，50. 7mmol)。根據(jù)該操作法可以制備以上式(1)的各種化合物，包括2,4,6-三碘-5-甲基氨基-間苯二甲酰二氯 通過(guò)13C NMR(DMS0 ； 300MHz)確證結(jié)構(gòu)δ = 169. 42，154. 03，149. 85，89. 82， 75. 23,35. 58。制備I使2，4，6_三碘-5-甲基氨基-間苯二甲酰二氯(20g，32. 8mmol)溶解于DMA(60ml)，再加入乙酰氧基乙酰氯(15. 32ml，142mmol)。使反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，同時(shí) 氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)該反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物緩緩傾入到冰水(300ml)中，再通過(guò)過(guò)濾分 離白色固體。將該固體溶解于乙酸乙酯，用水洗滌。收集乙酸乙酯，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸 發(fā)，得到白色固體。將它通過(guò)硅石柱色譜法純化，洗脫使用汽油乙酸乙酯，得到乙酸[(3， 5_雙-氯羰基_2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨基甲酰基]_甲基酯(16. 25g，22.9mmol)。根據(jù)該操作法可以制備以上式(1)的各種化合物，包括乙酸「(3，5-雙-氯激某-2，4，6-三碘-苯某)-甲某-氨某甲酰某1 -甲某酯 通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z 確證結(jié)構(gòu)[M+H]+ = 710. 73. 1H NMR (CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 4. 32(s，2H)，3. 26(s，3H)，2. 13(s，3H)13C NMR (CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 170. 11，165. 19，151. 89， 147. 88,95. 91,84. 21,62. 39,34. 17,20. 47。制備T將乙酸[(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯基)_甲基-氨基甲?；鵠_甲基酯 (16. 25g，22. 9mmol)和 3-甲基氨基-1,2,-丙二醇(4. 42ml,45. 8mmol)在 DMA(80ml)中 在室溫下攪拌72小時(shí)。使該混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，再用冰水/鹽水(50 50， 20mlx3)洗滌。收集有機(jī)物，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥。使該產(chǎn)物通過(guò)硅石柱色譜法 純化，洗脫使用DCM 甲醇，得到乙酸({3-氯羰基-5-[ (2，3- 二羥基-丙基)_甲基-氨基 甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯基}-甲基-氨基甲?；?_甲基酯(5.42g，6.96mmol)。根據(jù)該操作法可以制備以上式(3)的各種化合物，包括乙酸({3-氯羰基-5-「(2,3-二羥基-丙基)_甲基-氨基甲?；? _2，4,6_三 石典-絲m氡某申酉媒)-鴨酉旨 通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z 確證結(jié)構(gòu)[M+H]+ = 778. 72。制備KN-(羥乙基)-氨基-2,3-丙二醇 在0°C下將商業(yè)可得的縮水甘油(0. 17mol,llml)滴加至攪拌的乙醇胺(leq， 1.4mol,84. 3ml)中。添加完畢后，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀瑫r(shí)攪拌過(guò)夜。然后將產(chǎn)物蒸餾(在 60°C下以ITorr首先蒸餾乙醇胺，再在170°C以ITorr下蒸餾需要的產(chǎn)物)。獲得產(chǎn)物為澄 清油狀物，其冷卻成澄清的粘稠糖漿狀物(0. 122mol，產(chǎn)率=72% )。通過(guò)13C NMR (D2O ；300MHz)確證結(jié)構(gòu)δ =50. 21，50. 86，60. 36，64. 20，70. 63. 1H NMR (D2O ； 300ΜΗζ) δ = 2· 55-2. 75 (m，4Η) 3· 45-3. 7 (m，4H) 3. 75-3. 85 (m，1H)制備L2-「(2，2- 二甲某-「1，31 二氧雜環(huán)戊烷某-甲某)-氨某1 -乙醇 使N-(羥乙基)_氨基-2，3-丙二醇(16. 5g，122mmol)用HCl在二氧雜環(huán)己烷中 的溶液(33. 5ml,134mmol)處理。向此溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(15. 3g，147mmol)、 DMAC (50mL)和催化量的對(duì)甲苯磺酸(0. 006mol, 1. 16g)。使該混合物在室溫下攪拌24小 時(shí)。然后加入三乙胺(lmL)，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將粘稠的粗制混合物溶解于三乙 胺(30mL)和乙酸乙酯(500mL)中，再在RT下攪拌30min。將該混合物過(guò)濾，收集的固體 用乙酸乙酯洗滌若干次。然后在高真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在40°C下蒸發(fā)濾液，得到黃色液體 (0. 122mol，99%產(chǎn)率)。通過(guò)NMR確證結(jié)構(gòu)。1H匪R(D20 ;300ΜΗζ) δ = 1. 40 (s，3Η) 1. 46 (s，3Η) 2. 75-2. 8 (m， 4H) 3. 7-3. 75 (m, 3H) 4. 17 (dd, 1H) 4. 37 (dd, 1H)制備M乙酸2-乙酰氧,某-1-13-氯,羰某_5-「(2，2- 二甲某_「1，31 二氧,雜環(huán)戊/掠某 甲某)-(2-羥某-乙某)-氡某甲酰某1 -2，4，6-三碘-苯某氡某甲酰某1乙某酯 向乙酸2-乙酰氧基-1-(3，5-雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)乙基 酯(20g，0.026mol)在無(wú)水DMAC (20ml)的冰冷溶液中滴加2-[ (2，2-二甲基-[1，3] 二氧雜 環(huán)戊烷-4-基-甲基)-氨基]-乙醇(4. 6g，0. 026mol)在DMAC (20mL)中的溶液，接著加入 三乙胺( 3g)。使該混合物在室溫下攪拌24h，然后傾入到冰水(0.75升)中。形成白色 沉淀。收集該沉淀，再用冷水洗滌。然后將濾餅溶解于乙酸乙酯，再用鹽水洗滌。收集有機(jī) 物，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥。使該產(chǎn)物通過(guò)硅石柱色譜法純化，洗脫使用石油醚/ 乙酸乙酯。以80%乙酸乙酯洗脫的兩個(gè)接近的峰通過(guò)NMR和質(zhì)譜分析，顯示二者均含有需 要的物質(zhì)。分析后將它們合并，得到需要的產(chǎn)物(lOmmol，產(chǎn)率=38%)。
通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C23H26Cl I3N2O10[M+H]+906. 64，實(shí)測(cè) 值 906. 93.1H NMR(CDCl3 ；300MHz) δ = 1. 33 (2s, 3Η) 1. 45 (2s. 3H) 2. 02 (s, 3H) 2. 26 (s, 3H) 3-3. 5 (m, 4H) 3. 5-3. 9 (m, 3H) 3. 9-4. 3 (m, 2H) 4. 5 (m, 1H) 4. 6-4. 8 (m, 2H) 5. 62 (NH 單峰，1H) 根據(jù)該操作法可以制備以上式(3)的各種化合物，包括乙酸{3-氯羰某-5-「(2，2_ 二甲某_「1，31 二氧雜環(huán)戊烷某甲某)-(2_羥 ；S -戰(zhàn))-氡某申酉媒1 -2，4，6- Ξ·-絲 申酉媒1 -鴨酉旨通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C20H22Cl I3N2O8 [M+H]+834. 57，實(shí)測(cè) {t 834. 93. 1H NMR (CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 1. 33 (2s，3Η) 1. 48 (2s. 3Η) 2. 26 (s，3Η) 3-3. 5 (m， 3H) 3. 5-4. 3 (m, 5H) 4. 4 (m, 1H) 4. 76 (IHNH)制備N(xiāo)(2-羥某-1-羥甲某-乙某)_氡某甲酸叔丁酯 將2-氨基-1，3-丙二醇(5. Og, 54. 9mmol)溶解于干燥的THF (175ml)中，再加入 三乙胺(7.7ml)。在冰浴中使該溶液冷卻，再經(jīng)15分鐘分批加入碳酸二叔丁酯(11.98g， 54.9mmol)。使該溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌90min。蒸發(fā)溶劑，加入水(250ml)，再將產(chǎn)物 萃取到乙酸乙酯(4x125ml)中。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。通 過(guò)從熱乙酸乙酯-汽油(1 3)中重結(jié)晶分離該產(chǎn)物，得到有光澤的餅狀物5. 18g(49%產(chǎn) 率)。通過(guò)1HNMR (300MHz，CDCl3)確證結(jié)構(gòu)1. 44 (s，9H)，3. 08-3. 17 (m，1H)， 3. 61-3. 84(m，4H)。制備0乙酸3-乙酰氧,某-2-叔丁氧,某羰某氨某-丙某酯 使(2-羥基-1-羥甲基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(5.0g，26. lmmol)溶解于吡啶 (50ml)中，再加入乙酸酐(50ml)。使該溶液在環(huán)境溫度下攪拌24h，此時(shí)TLC顯示未剩余起始物質(zhì)。蒸發(fā)溶劑，使殘余物溶解于乙酸乙酯(120ml)，再用稀鹽酸(3x 50ml)、碳酸氫鈉溶 液(50ml)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀物(7. 2g，99%產(chǎn)率)。通過(guò)1HNMR(300MHz, CDCl3)確證結(jié)構(gòu)1. 42 (s，9H)，2. 05 (s，6H)，4. 00-4. 20 (m， 4H)，4. 76-4. 88 (m, 1H)。制備P2-乙酰氧,某-1-乙酰氧,某甲某-乙某-銨三氟乙酸鹽 使乙酸3-乙酰氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙基酯(7.2g)溶解于三氟乙酸 (40ml)并在環(huán)境溫度下攪拌。在開(kāi)始時(shí)迅速泡騰，并且在1小時(shí)后停止，此時(shí)在減壓下除去 揮發(fā)性物質(zhì)，以定量產(chǎn)率得到產(chǎn)物為粘稠油狀物。確證結(jié)構(gòu)1HNMR(300MHz, CDCl3) :2. 12 (s，9H)，3. 83-3. 91 (m，1H)，4. 27-4. 46 (m， 4H)。制備Q乙酸3-乙酰氧基-2-Γ3- (2-乙酰氧基-乙酰氨基)~5~氯羰基_2,4,6_三碘-苯 甲酰基氨基1-丙基酯 使乙酸(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯基氨基甲?；?_甲基酯(4. 82g， 6. 92mmol)加至2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基-銨三氟乙酸鹽(2. Og, 6. 92mmol)在 甲基乙酰胺(30ml)和三乙胺(2ml，15.8mmol)中的溶液中。將該溶液在40°C下加熱18h， 接著在60°C下加熱4h。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(350ml)稀釋，再用冰水(4x 50ml)、鹽水 (50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法在硅膠上使用乙酸乙酯和汽油 洗脫液純化，得到產(chǎn)物為白色固體泡沫狀物(1. llg，38%產(chǎn)率)。通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C19H18Cl I3N2O9[M+H]+834. 53，實(shí)測(cè)值 834. 84制備R(5-氨基-2, 2-二甲基-「1,31 二氧雜環(huán)己烷基)-甲醇
使Tris鹽酸(51g，324mmol)混懸于干燥的DMF (100ml)中，加入2，2-二甲氧基丙 烷(39g，374mmol)，接著加入對(duì)甲苯磺酸(2. 6g，13. 5mmol)。使該混合物在密封燒瓶中在環(huán) 境溫度下攪拌18小時(shí)，此時(shí)得到澄清溶液。加入三乙胺(2. 5ml)，蒸發(fā)溶劑。將該粘稠的粗 制物溶解于三乙胺(40ml)，再加入乙酸乙酯(750ml)，攪拌30分鐘后，濾出白色沉淀銨鹽。 蒸發(fā)濾液，得到產(chǎn)物為無(wú)色液體，約85%產(chǎn)率。通過(guò)1HNMR (300MHz, CDCl3)確證結(jié)構(gòu)1. 38 (s，3H)，1，41 (s，3H)，3. 48 (s，2H)， 3. 53(d，2H)和 3. 77(d，2H)。制備S乙酸「3-氯羰基-5-(5_羥甲基-2, 2-二甲基-「1,31 二氧雜環(huán)己烷基氨基甲 藝)-2，4，6- Ξ·-絲 φ藝1 -鴨酉旨 使(5-氨基-2，2_二甲基 _[1，3] 二氧雜環(huán)己烷 _5_ 基)-甲醇(9. 5g,58. 9mmol) 溶解于二甲基乙酰胺(100ml)，再加入三乙胺(2ml)。加入乙酸(3，5-雙-氯羰基-2，4， 6-三碘-苯基氨基甲?；?-甲基酯(21.0g，30. 2mmol)，再將該混合物在氮?dú)夂?0°C下加 熱24h。冷卻，加入乙酸乙酯(1. 21)，再將該溶液用冰水(4x 120ml)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干 燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜法獲得純產(chǎn)物為白色固體(8.328，34%產(chǎn)率)。通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C19H2tlCl I3N2O8 [M+H]+820. 546，實(shí)測(cè)值 818. 89制備T4~ 二芐基氨基_ 丁烷-1,2,3-三醇 其制備依照EP675105 (Bi)制備U以餛合物制各2-二芐某氨某-1- (2，2- 二甲某-「1，31 二氧雜環(huán)戊烷某)-乙醇和{5-「( 二芐某氨某)-甲某1 -2，2- 二甲某-「1，31 二氧雜環(huán)戊烷-4-某丨-甲醇
使4-二芐基氨基-丁烷-1，2，3-三醇(10.0g，33. 2mmol)溶解于干燥的 DMF (IOml) 和甲醇(30ml)中，再加入鹽酸/ 二氧雜環(huán)己烷(llml，4N)。15min之后，通過(guò)在減壓下蒸發(fā) 除去甲醇和過(guò)量的氯化氫。加入二甲氧基丙烷(4. Og, 38. 4mmol)和對(duì)甲苯磺酸(催化量)， 再將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。加入三乙胺(0.5ml)，再在減壓下除去溶劑。殘余物 未溶解在三乙胺(4-5ml)中，因此加入乙酸乙酯(150ml)，濾出固體。蒸發(fā)濾液，得到粗產(chǎn)物 為油狀物。通過(guò)硅膠色譜法獲得純化的產(chǎn)物混合物，合并產(chǎn)率為8. 18g，72%。通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C21H27NO3 [M+H]+341. 454，實(shí)測(cè)值324. 08制備V以餛合物制各乙酸{3-氯羰某_5-「2-(2，2-二甲某-「1，31 二氧雜環(huán)戊, 烷-4-某)-2-羥某-乙某氨某甲酰某1 -2，4，6-三碘-苯某氨某甲酰某1 -甲某酯和乙酸 3-氯,羰某-5-Κ5-羥甲某-2,2-二甲某_「1，31 二氧身環(huán)戊,烷-4-某甲某)-氡某甲酰
1-2,4,6-Hit-絲 φ 藝 1 -鴨酉旨 將2- 二芐基氨基-1- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷_(kāi)4_基)-乙醇和{5_ [(二 芐基氨基)_甲基]-2，2-二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷-4-基}-甲醇的混合物(2. 32g， 14. 4mmol)溶解于二甲基乙酰胺，加入三乙胺(4ml，28. 8mmol)，接著加入乙酸(3，5_雙-氯 羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲?；?-甲基酯(10. 0g，14. 4mmol)。使該混合物在40°C下 攪拌24h，然后冷卻，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，再用冰水(4x30ml)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干 燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物為固體泡沫狀物。通過(guò)硅膠色譜法獲得純化的產(chǎn)物為白色固體 泡沫狀物(4.98，42%產(chǎn)率)。通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C19H2tlCl I3N2O8 [M+H]+820. 546，實(shí)測(cè)值 818. 88
實(shí)施例實(shí)施例1
N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N' - {3_「「3_ (2, 3- 二羥基-丙基氨基甲?；?(2-羥 基-乙酰氨基)-2,4,6_三碘-苯甲酰基1-(2_羥基-乙基)-氨基1-2-羥基-丙 基丨-5-(2-羥基-乙酰氨基)-N' -(2-羥基-乙基)-2,4,6-三碘-間苯二甲酰胺
ι 將1，3-雙-(2-羥基-乙基氨基)-丙烷-2-醇(0. 3eq)和三乙胺(1. 2eq)加至 乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-2， 4，6-三碘-苯基氨基甲?；鶀-甲基酯_(2.58，3.2711111101)在0獻(xiàn)(51^)中的溶液中。使反 應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌，直到反應(yīng)不進(jìn)一步進(jìn)行。將該反應(yīng)混合物萃取到乙酸乙酯中，再用水 洗滌以除去DMA。有機(jī)層用MgSO4干燥，在蒸空下濃縮濾液，得到需要的化合物，其未經(jīng)純化 即用于下一步驟。接著將該粗物質(zhì)溶解于甲醇(IOmL)和2M HCl(IOmL)中。然后使該反應(yīng) 混合物回流1小時(shí)。該反應(yīng)混合物濃縮至干燥，溶解在最小量的水中，過(guò)濾，再通過(guò)制備型 HPLC純化，得到需要的終產(chǎn)物。通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C33H4tlI6N6O15 [M] +1522. 11，實(shí)測(cè)值 1522. 72根據(jù)實(shí)施例1的操作法，可以制備以下實(shí)施例2至4的二聚化合物實(shí)施例2N, N'-雙-(2,3-二羥基-丙基)州-(3-丨(2,3-二羥基-丙基)-「3-(2,3-二羥 某-丙某氨某甲酰某)-5- (2-羥某-乙酰氨某)-2，4，6-三碘-苯甲酰某1 -氨某1 -2-羥 某-丙某)-5- (2-羥某-乙酰氡某)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C35H44I6N6O17 [M]+1582. 16，實(shí)測(cè)值 1582. 68實(shí)施例3N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N ‘ -(3-{「3_ (2, 3- 二羥基-丙基氨基甲酰基)(2-羥 基-乙酰氨基)-2,4,6_三碘-苯甲?；?-甲基-氨基丨-2-羥基-丙基)-5-(2_羥基-乙 酰氨某)-N' - (2-羥某-乙某)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 通過(guò)質(zhì)譜(ESI) m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C32H38I6N6O14 [M] +1492. 08，實(shí)測(cè)值 1492. 76實(shí)施例4N, N'-雙-(2,3-二羥基-丙基)-N-(3-{T3-(2,3-二羥基-丙基氨基甲酰 基)-5-(2_羥基-乙酰氨基)-2,4,6_三碘-苯甲?；?-甲基-氨基丨-2-羥基-丙 某)-5- (2-羥某-乙酰氡某)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C33H4tlI6N6O15[M]+1522. 106，實(shí)測(cè)值 1522. 71實(shí)施例5N, N'-雙-(2,3-二羥基-丙基)-N-(3-{T3-(2,3-二羥基-丙基氨基甲酰 基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2,4,6-三碘-苯甲?；? -氨基丨-2-羥基-丙基)-5- (2-羥 某-乙酰氨某)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 通過(guò)質(zhì)譜(ESI)m/z確證結(jié)構(gòu)下式計(jì)算值C332H39I6N6O15[M+H]+1508. 68，實(shí)測(cè)值 1508.70
權(quán)利要求
式(I)化合物R-CO-N(R1)-X-N(R1)-CO-R(I)及其鹽或光學(xué)活性異構(gòu)體，其中一個(gè)R1表示氫原子或任選被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，并且另一個(gè)R1表示被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基；X表示具有3至10個(gè)碳原子的被1至6個(gè)OH基團(tuán)取代的亞烷基部分，并且其中至多3個(gè)碳原子任選被氧原子取代；和各R獨(dú)立地相同或不同并且表示三碘化苯基，優(yōu)選2，4，6-三碘化苯基，其進(jìn)一步被兩個(gè)基團(tuán)RA取代，其中各個(gè)RA基團(tuán)相同或不同并且表示氫原子或非離子親水性部分，條件是在該式(I)化合物中至少一個(gè)RA基團(tuán)是親水性部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X表示被1至3個(gè)-OH基團(tuán)取代的直線C3至C5亞 烷基鏈，優(yōu)選至少一個(gè)羥基在與橋氮原子不相鄰的位置。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X表示2-羥基亞丙基、2，3-二羥基亞丁基和2，4- 二 羥基亞戊基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的化合物，其中一個(gè)R1表示氫原子、C1至C3未取代的直鏈或支 鏈亞烷基或C2至C4直鏈或支鏈亞烷基，其被1至3個(gè)羥基取代，并且另一個(gè)R1表示C2至C4 直鏈或支鏈亞烷基，其被1至3個(gè)羥基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中一個(gè)R1取代基表示氫原子、甲基、2-羥基乙基或2， 3- 二羥基丙基，并且另一個(gè)R1取代基表示2-羥基乙基或2，3- 二羥基丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，其中各個(gè)R基團(tuán)相同或不同并且表示2，4，6_三碘苯 基，其在苯基部分的剩余3和5位進(jìn)一步被兩個(gè)基團(tuán)Ra取代，其中至少一個(gè)基團(tuán)Ra包含非 離子親水性部分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中該Ra取代基相同或不同并且是單_或多-羥基CV5 烷基、含有1至5個(gè)碳原子的羥基烷氧基烷基和含有1至5個(gè)碳原子的羥基多烷氧基烷基， 并且通過(guò)酰胺或氨基甲?；B接基連接到該碘化苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中該Ra基團(tuán)是下式基團(tuán) -COnH-CH2-CH2-OH-conh-ch2-choh-ch2-oh-CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H-CONH-CH- (CH2-OH) 2-CON- (CH2-CH2-OH) 2-CONH2-CONHCH3-NHC0CH20H-N(COCH3)H-N(COCH3) C1^3 烷基-N(COCH3)-單、雙或三_羥基CV4烷基 -N (COCH2OH)-氫、單、雙或三-羥基Cp4烷基-n(CO-choh-CH2OH)-氫、單、雙或三羥基化Cp4烷基 -N(co-choh-choh-ch2oh)-氫、單、雙或三羥基化Cp4烷基 -N(COCH2OH)2-CON (CH2-CH0H-CH2-0H) (CH2-CH2-OH) -CONH-C (CH2-OH) 3 禾口 -C0NH-CH(CH2-0H) (CHOH-CH2-OH)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中該Ra基團(tuán)相同或不同，并且表示下式的一個(gè)或多個(gè) 部分-C0NH-CH2-CH0H-CH2-0H，-CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H, -CONH-CH- (CH2-OH)2, -CON- (CH2-CH2-OH) 2，-NHC0CH20H, -N (COCH2OH)-氫、單、雙或三-羥基烷基和-N (C0-CH0H-CH20H)-氫、 單、雙或三羥基化Ch烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中在各R基團(tuán)上的一個(gè)Ra基團(tuán)表示酰胺部分同時(shí)另 一個(gè)Ra基團(tuán)表示羧酰胺部分。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的化合物，其中兩個(gè)R基團(tuán)相同，在每個(gè)R基團(tuán)中的Ra基團(tuán) 不同并且表示-conh-ch2-choh-ch2-oh 和-nhcoch2oh。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求的化合物，其為式(II)式(II)及其鹽或光學(xué)活性異構(gòu)體，其中一個(gè)R1表示氫原子或任選被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，另一 個(gè)R1表示C1至C5直鏈或支鏈烷基，其被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代；各R2獨(dú)立地相同或不同并且表示氫原子或C1至C5直鏈或支鏈烷基；各R3獨(dú)立地相同或不同并且表示氫原子或C1至C5直鏈或支鏈烷基，其任選被1至4 個(gè)-OH基團(tuán)取代；各R4獨(dú)立地相同或不同并且表示C1至C5直鏈或支鏈烷基分部，其任選被1至3個(gè)-OH 基團(tuán)取代；各R5獨(dú)立地相同或不同并且表示C1至C5直鏈或支鏈烷基分部，其任選被1至3個(gè)-OH 基團(tuán)取代；和X表示含有3至10個(gè)碳原子的被1至6個(gè)OH基團(tuán)取代的直鏈亞烷基部分，并且其中至 多3個(gè)碳原子任選被氧原子取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中一個(gè)R1取代基表示氫原子、甲基、2-羥基乙基或 2，3- 二羥基丙基，并且另一個(gè)R1取代基表示2-羥基乙基或2，3-2羥基丙基，R2和R3基團(tuán) 各自表示氫原子或甲基，R4取代基各自表示單_或二羥基化丙基部分和/或羥乙基部分， R5取代基表示二 _或三-羥基化丙基部分、單_或二-羥基乙基部分或羥基甲基，其中各個(gè)R2基團(tuán)、各個(gè)R3基團(tuán)、各個(gè)R4基團(tuán)和各個(gè)R5基團(tuán)優(yōu)選相同，并且X表示2-羥基亞丙基、2， 3- 二羥基亞丁基和2，4- 二羥基亞戊基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其為N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -{3-[[3-(2，3-二羥基-丙基氨基甲?；?-5-(2-羥 基-乙酰氨基)-2，4，6_三碘-苯甲?；鵠-(2-羥基-乙基)-氨基]-2-羥基-丙 基} -5- (2-羥基-乙酰氨基)-N' - (2-羥基-乙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 N，N'-雙-(2，3- 二羥基-丙基)-N- (3- {(2,3- 二羥基-丙基)-[3- (2，3- 二羥基-丙 基氨基甲?；?-5- (2-羥基-乙酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲酰基]-氨基} -2-羥基-丙 基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 Ν-(2，3-二羥基-丙基)-Ν' _(3-{[3-(2，3-二羥基-丙基氨基甲?；?-5-(2_羥 基-乙酰氨基)-2，4，6_三碘-苯甲?；鵠-甲基-氨基}-2_羥基-丙基)-5-(2_羥基-乙 酰氨基)-N' - (2-羥基-乙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 N，N ‘-雙_(2，3_二羥基-丙基)-Ν-(3-{[3-(2，3-二羥基-丙基氨基甲酰 基)-5-(2_羥基-乙酰氨基)-2，4，6_三碘-苯甲?；鵠-甲基-氨基}-2_羥基-丙 基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 N，N ‘-雙_(2，3_二羥基-丙基)-Ν-(3-{[3-(2，3-二羥基-丙基氨基甲酰 基)-5- (2-羥基-乙酰氨基)_2，4，6-三碘-苯甲?；鵠-氨基} -2-羥基-丙基)-5- (2-羥 基_乙酰氨基)_2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺
15.一種診斷劑，其包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義的式(I)化合物。
16.一種診斷組合物，其包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義的式(I)化合物以及藥學(xué)可接 受的載體或賦形劑。
17.—種X-射線診斷組合物，其包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義的式(I)化合物以及藥 學(xué)可接受的載體或賦形劑。
18.含有前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義的式(I)化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射線造 影檢查中的用途。
19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義的式(I)化合物用于制備用作X-射線造影劑的診斷組合 物的用途。
20.一種診斷的方法，該方法包括給人或動(dòng)物體施用前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義的式 (I)化合物，用診斷設(shè)備檢查身體，以及編輯來(lái)自該檢查的數(shù)據(jù)。
21.—種診斷的方法，該方法包括用診斷設(shè)備檢查預(yù)先施用前述權(quán)利要求任一項(xiàng)定義 的式(I)化合物的身體，以及編輯來(lái)自該檢查的數(shù)據(jù)。
22.—種成像特別是X-射線成像的方法，該方法包括給人或動(dòng)物體施用前述權(quán)利要求 任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，用診斷設(shè)備檢查身體，和編輯來(lái)自該檢查的數(shù)據(jù)，以及任選的 分析所述數(shù)據(jù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類化合物和包含此類化合物的診斷組合物，其中所述化合物是含碘化合物。更特別地，該含碘化合物是通式(I)的含有兩個(gè)連接的碘化苯基基團(tuán)的化合物R-CO-N(R1)-X-N(R1)-CO-R及其鹽或光學(xué)活性異構(gòu)體，其中一個(gè)R1表示氫原子或任選被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，并且另一個(gè)R1表示被1至4個(gè)-OH基團(tuán)取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基；X表示具有3至10個(gè)碳原子的被1至6個(gè)OH基團(tuán)取代的亞烷基部分，并且其中至多3個(gè)碳原子任選被氧原子取代；和各R獨(dú)立地相同或不同并且表示三碘化苯基，優(yōu)選2，4，6-三碘化苯基，其進(jìn)一步被兩個(gè)基團(tuán)RA取代，其中各個(gè)RA相同或不同并且表示氫原子或非離子親水性部分，條件是在該式(I)化合物中至少一個(gè)RA基團(tuán)是親水性部分。本發(fā)明還涉及此類診斷組合物作為造影劑在診斷成像特別是X-射線成像中的用途，以及含有此類化合物的造影介質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K49/04GK101888858SQ200880119440
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2008年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月5日
發(fā)明者V·莫里森-伊夫森 申請(qǐng)人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司