專利名稱：加快的活性物質(zhì)受控釋放的包衣藥物或包衣營養(yǎng)制劑的制作方法
加快的活性物質(zhì)受控釋放的包衣藥物或包衣營養(yǎng)制劑本發(fā)明涉及一種導(dǎo)致增強的活性物質(zhì)釋放的新型的包衣藥物或包衣營養(yǎng)制劑、含 此種藥物或營養(yǎng)制劑的藥物形式、以及某些包含源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元的共 聚物在控制層中的用途，其中所述控制層包含某些含陽離子型銨基團的聚合物，其包圍含 藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)的芯以增加藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)的釋放速度或使藥物 在體液中能夠更完全地釋放。
現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)有技術(shù)中已知有許多如何控制藥物活性物質(zhì)從藥物制劑中釋放的不同的方法。 采用口服應(yīng)用形式時，取決于藥物活性物質(zhì)將在何處和何時在消化系統(tǒng)中釋放來提供不同 的解決方案。從美國專利5，395，628已知一種控釋藥物制劑，其包含(a)含藥物活性物質(zhì)和有 機酸的芯和(b)在芯表面上通過含水包衣形成的膜包衣，所述含水包衣為水不溶性和微透 水性的含三甲基銨-乙基基團的丙烯酸類聚合物。根據(jù)‘628專利的教導(dǎo)，該結(jié)構(gòu)的作用是 藥物活性物質(zhì)直到固定的時間段過后才溶解和釋放，但當(dāng)體液逐漸滲透入該制劑從而有機 酸溶解時，該微透水性的聚合物迅速地變?yōu)橥杆缘?，這導(dǎo)致藥物活性物質(zhì)的快速溶解和 釋放。類似的藥物制劑已知于EP-B-I 117 387。但這兩個教導(dǎo)都依賴于有機酸或有機酸的鹽的功能，以使包衣對藥物活性物質(zhì)釋 放而言透水性更強，導(dǎo)致釋放模式中時間滯后。正如從美國專利5，395，628的實施例顯而 易見，不存在有機酸時藥物釋放極為緩慢且不完全。此外，已知有若干現(xiàn)有技術(shù)文獻描述了多層包衣的藥物制劑以調(diào)節(jié)藥物活性組分 的特定釋放模式。WO 2005/046649、WO 2005/046561、WO 2006/102964 和 W02006/102965 都涉及具 有多層包衣的多顆粒藥物制劑，其中所述多層包衣允許通過內(nèi)在的調(diào)制來調(diào)節(jié)膜包衣的通 透性以取得特定的釋放曲線。這通過包含芯、將芯包圍的內(nèi)控制層的多顆粒藥物劑型實現(xiàn)， 其中所述芯包含具有調(diào)制作用的物質(zhì)，尤其是有機酸的鹽，其嵌入制藥可接受的聚合物類、 蠟類、樹脂類和/或蛋白質(zhì)類基質(zhì)中。該內(nèi)控制層被包含藥物活性組分的活性成分層包圍。 該藥物制劑還包含外控制層，所述外控制層包含具有季銨基團的丙烯酸系共聚物和最多40 重量％的其它藥物可用的聚合物。在一長串列舉的用作任選組分的適宜的制藥可接受的聚 合物中，公開了由20至40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60至80重量％的甲基丙烯酸或交 聯(lián)和/或非交聯(lián)聚丙烯酸構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯類共聚物。關(guān)于外控制層中此種酸官能 的共聚物的作用或用途沒有提供信息。此外，由于這些酸官能的共聚物是作為任選組分的 可能選擇，在一長串列舉的具有完全不同的化學(xué)或物理官能性的制藥可接受的聚合物中公 開的，很顯然，酸官能的共聚物的選擇對于描述于這些現(xiàn)有技術(shù)文獻中的所希望的釋放模 式的控制而言，根本沒有關(guān)聯(lián)。鑒于這些現(xiàn)有技術(shù)文獻，本發(fā)明的目的是提供一種口服給藥的顆粒藥物或營養(yǎng)形式的藥物或營養(yǎng)制劑，其具有不太復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，使藥物活性或營養(yǎng)活性的組分能夠在短時 間內(nèi)基本完全釋放。發(fā)明概述本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過在包圍含藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)的芯的控制 層中引入包含基于共聚物重量的超過5至59重量％源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元 的(甲基)丙烯酸系共聚物，提高藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)在消化系統(tǒng)體液中的釋放速 度并導(dǎo)致藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)在短時間內(nèi)基本上完全釋放，所述控制層包含一種或 多種具有季銨基團的(甲基)丙烯酸系共聚物。因此，所定義的目的通過一種藥物或營養(yǎng)制劑已經(jīng)實現(xiàn)，所述藥物或營養(yǎng)制劑包 含(a)包含藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)的芯；和(b)包圍該芯的控制層，其包含 i)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92重量％的一 種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸 C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在 烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45重量％的一 種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單 元組成。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式芯(a)在最簡單的情況下，芯可僅由活性成分構(gòu)成，但典型地還包含載體，例如空白丸 芯，和常規(guī)的藥物輔料，例如粘合劑，如纖維素及其衍生物，或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，潤濕 齊IJ，崩解助劑，潤滑劑，淀粉及其衍生物，多糖，增溶劑或其它藥物輔料。有時甚至明膠膠囊 或HPMC膠囊也可用作待包衣的芯。芯(a)可包含例如-藥物活性或營養(yǎng)活性的組分，其量為基于芯重量的97.5至2. 5重量％，優(yōu)選80 至5重量％；-任選的藥物輔料，其量為基于芯重量的0至95重量％，優(yōu)選10至50重量％；-任選的載體，其占芯重量的比例為0至95重量％，優(yōu)選10至60重量％。芯可例如通過制粒和隨后壓制或直接壓制、擠壓和隨后整圓、濕法或干法制?；?直接丸粒化(例如在圓盤上)或通過在無活性成分的珠粒(空白丸芯)或含活性成分的顆 粒上粘合粉末(包粉末層)來生產(chǎn)。芯可以是尺寸為100至1500 μ m的丸?；蚩梢允浅叽鐬?500至5000 μ m的微片。芯可以是均質(zhì)的或活性成分優(yōu)選位于外層的層狀結(jié)構(gòu)。但根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，芯無包含制藥可接受的聚合物類、蠟類、樹脂類和 /或蛋白質(zhì)類的控制層。根據(jù)該實施方式，此種控制層既不存在于活性組分層之下，也不在活性組分層之上。但芯可任選地包含無釋放控制功能的底包衣層。此種包衣優(yōu)選為水溶性 且可以非常低的厚度例如低于15 μ m或低于10 μ m涂覆。此種底包衣層的適宜材料為HPMC 或PVP。此種底包衣層的功能是避免活性成分與控制層的不相容性。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，無活性的載體如空白丸芯載有藥物活性或營養(yǎng)活性 的組分并任選地載有藥物輔料。此外，根據(jù)優(yōu)選的實施方式，根據(jù)本發(fā)明的芯或控制層(b)之下的任何結(jié)構(gòu)基本 上不含為有機酸或有機酸鹽和無機酸鹽的輔料。然而藥物的鹽或載有一個或多個酸性基團 的藥物可以包括在內(nèi)?？刂茖?b)控制層(b)含陽離子型(甲基)丙烯酸系共聚物與具有陰離子型基團和/或可轉(zhuǎn) 化為陰離子型基團的基團的(甲基)丙烯酸系共聚物的組合，和任選地常規(guī)的藥物輔料如， 例如增塑劑、顏料、潤濕劑等?？刂茖?b)優(yōu)選直接包被芯，在芯和該包衣層之間沒有其它 層。特別是沒有其它包含制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂和/或蛋白質(zhì)的控制層位于芯(a) 和控制層(b)之間?？刂朴冒?b)中的聚合物為成膜的類型且該包衣與任選存在的輔料 一起轉(zhuǎn)化為膜以形成連續(xù)包衣或包衣膜。包衣或包衣膜全面控制藥物活性組分的釋放?？刂茖?b)優(yōu)選以一定的量涂覆于芯上，以導(dǎo)致控制層(b)的總重量為基于芯(a) 總重的2. 5至100重量％，優(yōu)選10至70重量％，特別優(yōu)選15至40重量％。根據(jù)本發(fā)明的控制層(b)包含i)包含基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92、優(yōu)選55 至80或55至75或55至70重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯 酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量 的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯 酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單 體的結(jié)構(gòu)單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45、優(yōu)選20至45 或25至45或30至40重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共 聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源 自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成。組分(甲基)mm^m^根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，根據(jù)組分υ的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚 物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％ 的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的 2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。存在于根據(jù)本發(fā)明組分i)的共聚物之中的在烷基殘基中含季銨基團的結(jié)構(gòu)單元 優(yōu)選由甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，根據(jù)組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸酯共聚 物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％ 的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的 2至7重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成(EUDRAGIT RS 型)。用作組分i)的一種優(yōu)選的共聚物由例如50至70重量％的源自甲基丙烯酸甲酯 的結(jié)構(gòu)單元、20至40重量％的源自丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和7至2重量％的甲基丙烯酰氧 乙基三甲基銨構(gòu)成。特別優(yōu)選的共聚物包含65重量％的源自甲基丙烯酸甲酯的結(jié)構(gòu)單元、 30重量％的丙烯酸乙酯結(jié)構(gòu)單元和5重量％的源自甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨的 結(jié)構(gòu)單元。此種共聚物為以EUDRAGIT RS的形式商購可得。另一種適宜的用于組分i)的(甲基)丙烯酸酯共聚物可由例如自由基聚合的單 體單元構(gòu)成，所述自由基聚合的單體單元為80至低于93重量％的丙烯酸或(甲基)丙烯 酸的C1-C4烷基酯類和超過7至20重量％的在烷基殘基中具有季銨基團的(甲基)丙烯酸 酯單體，優(yōu)選為85至低于93重量％丙烯酸或(甲基)丙烯酸WC1-C4烷基酯類和超過7至 15重量％的在烷基殘基中具有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體。此種(甲基)丙烯酸酯 共聚物商購可得且長期以來用于緩釋用包衣(EUDRAGIT RL型)。特別適宜的共聚物包含，例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙 酯和10重量％的甲基丙烯酰氧乙基2-三甲基氯化銨(EUDRAGIT RL)。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方式，根據(jù)組分i)的共聚物包含下列組分的混合物-基于混合物總重的40至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙 烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％的源自(甲基)丙烯 酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至7重量％的源自 在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成；和-基于混合物總重的1至60重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙 烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的85至低于93重量％的源自(甲基) 丙烯酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的7至15重量％的 源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。在混合物中，如上定義的第一組分可選自EUDRAGIT RS型共聚物，包括如上定義 的優(yōu)選實施方式。EUDRAGIT RS型共聚物的比例為40-99重量％，優(yōu)選為60-95重量％， 基于根據(jù)組分i)的(甲基)丙烯酸酯共聚物混合物的總重。特別優(yōu)選70至90重量％的 范圍。用于混合物的第二組分的適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物可選自如上所述的 EUDRAGIT RL型(甲基)丙烯酸酯共聚物。在混合物中的比例可直至60重量％，優(yōu)選5 至40重量％，更優(yōu)選10至30重量％，基于具有季銨基團的(甲基)丙烯酸系共聚物的總量。m^(甲基)mm^m^此外，控制層(b)包含基于存在于控制層(b)之中的(甲基)丙烯酸系聚合物總 重的8至45重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混 合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸 或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成。根據(jù)優(yōu)選的實施方式，在根據(jù)組分ii)的共聚物中源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié) 構(gòu)單元的量的范圍下限選自基于共聚物重量的至少7重量％，優(yōu)選超過15重量％，更優(yōu)選 至少18重量％。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，根據(jù)組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的40至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成。源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元可部分或完全被中和，例如通過堿或氨離子 中和。取決于酸官能的(甲基)丙烯酸系共聚物的中和程度，羧基完全或部分轉(zhuǎn)化為陰 離子型羧酸根。優(yōu)選部分中和的程度不超過15mol-%，不超過12mol-%，不超過lOmol-%， 不超過8mol-%。最優(yōu)選源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元不被中和。優(yōu)選根據(jù)組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的41至低于95重量％的源自(甲 基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元組成。共聚物中源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類 的結(jié)構(gòu)單元的量的適宜上限選自基于共聚物重量的93重量％，優(yōu)選低于85重量％，更優(yōu)選 82重量％。丙烯酸或甲基丙烯酸WC1-C4-烷基酯類特別地為甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。所提及的比例通常合計達(dá)100重量％。然而，此外也可能的是，存在0至10重 量％、例如1至5重量％左右的少量能乙烯共聚合的其它單體而不會導(dǎo)致基本性能損害或 變化，這些單體如，例如，甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二 酸，苯乙烯，乙烯基醇，醋酸乙烯酯和/或其衍生物。優(yōu)選沒有其它能乙烯共聚合的單體存在。根據(jù)特別優(yōu)選的實施方式控制層(b)的組分ii)由基于共聚物重量的41至60重 量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和基于共聚物重量的40至59重量％ 的源自(甲基)丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成，其中共聚物上的羧基官能團如上所述可完全或部 分被中和。(甲基)丙烯酸系共聚物的以下實例適宜作為控制層(b)中的組分ii)。EUDRAGIT L為50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。 特定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 6. 0。EUDRAGIT L 100-55為50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共 聚物。EUDRAGIT L 30D-55為包含30重量％ EUDRAGIT L 100-55的分散液。特定活性 成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 5. 5。同樣，適宜的是由20至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸 甲酯組成的陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT S型)。特定活性成分在腸液 或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH7. 0。適宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物為由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70 重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的那些(EUDRAGIT FS型)。特 定活性成分在腸液或模擬腸液中釋放的起始PH可指定為pH 7. 0。EUDRAGIT FS為25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％ 的甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT FS 30D為包含30重量％的EUDRAGIT FS的分散體。此外由下述組分組成的共聚物也是適宜的20至34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％丙烯酸甲酯和0至40重量％丙烯酸乙酯和/或適當(dāng)時
0至10重量％的能夠乙烯共聚合的其它單體，條件是，根據(jù)ISO 11357-2第3. 3. 3小節(jié)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不超過60°C。 此種(甲基)丙烯酸酯共聚物因為其良好的斷裂伸長性能特別適宜用于將丸粒壓制成片 劑。此外由下述組分組成的共聚物也是適宜的20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯和20至40重量％丙烯酸乙酯和超過10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和適當(dāng)時0至10重量％的能夠乙烯共聚合的其它單體，其中單體的比例合計達(dá)100重量％，條件是，根據(jù)ISO 11357-2第3. 3. 3小節(jié)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(中點溫度 Tfflg)為55至70°C。此種類型的共聚物因為其良好的機械性能特別適宜用于將丸粒壓制成 片劑。上述共聚物特別地由以下自由基聚合的單元構(gòu)成20至33重量％、優(yōu)選25至32重量％、特別優(yōu)選28至31重量％的甲基丙烯酸或 丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，5至30重量％、優(yōu)選10至28重量％、特別優(yōu)選15至25重量％的丙烯酸甲酯，20至40重量％、優(yōu)選25至35重量％、特別優(yōu)選18至22重量％的丙烯酸乙酯，和超過10至30重量％、優(yōu)選15至25重量％、特別優(yōu)選18至22重量％的甲基丙烯 酸丁酯，其中，對單體組成進行選擇以便共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70°C，優(yōu)選為59 至66，特別優(yōu)選為60至65°C。在上下文中，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度具體是指根據(jù)ISO 11357-2第3. 3. 3小節(jié)的中點溫 度Tmg。在不加入增塑劑、殘余單體含量(REMO)低于100ppm、10°C /分鐘的加熱速率和在氮 氣氣氛下進行測量。該陰離子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通過單體的自由基聚合 來制備(參見，例如，EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208A2)。根據(jù)本發(fā)明的共聚物可以本 身已知的方式優(yōu)選在陰離子型乳化劑存在下在水相中通過自由基乳液聚合來制備，例如通 過描述于DE-C2 135 073中的方法來制備。該共聚物可在溶液中在形成自由基的引發(fā)劑和，適當(dāng)時，在未經(jīng)稀釋的調(diào)節(jié)分子 量的調(diào)節(jié)劑的存在下，通過自由基聚合的常規(guī)方法連續(xù)或不連續(xù)(分批法)地在溶液中、通 過成珠聚合法或在乳液中來制備。平均分子量Mw(重均，例如通過測量溶液粘度進行測定) 可例如在80000至1000000 (g/mol)的范圍內(nèi)。優(yōu)選在水溶性引發(fā)劑和(優(yōu)選陰離子型) 乳化劑的存在下在水相中乳液聚合。在本體聚合情況下，該共聚物可通過壓制、擠壓、制?；驘崆懈钜怨腆w形式獲得。該(甲基)丙烯酸酯共聚物通過自由基本體聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合 以本身已知的方式獲得。在處理之前，必須通過適宜的磨碎、干燥或噴霧法使它們在本發(fā)明 的粒度范圍內(nèi)。這可通過將擠壓和冷卻的丸粒經(jīng)簡單的壓碎或熱切割進行。
使用粉劑可能是有利的，特別是對于與其它粉劑或液體的混合物。用于生產(chǎn)粉劑 的適宜裝置為技術(shù)人員所熟知，例如空氣噴射碾磨機，轉(zhuǎn)盤釘銷式碾磨機，多室磨機。適當(dāng) 時，包括適當(dāng)?shù)暮Y分步驟是可能的。用于工業(yè)大批量生產(chǎn)的適宜的碾磨機是例如在約6巴 的表壓下操作的對沖式噴射碾磨機(Multi No. 4200)。適于至少部分中和本發(fā)明的陰離子型(甲基)丙烯酸系共聚物的堿為在EP 0 088 951 A2或WO 2004/096185中明確提到的那些或由此可導(dǎo)出的那些。以下堿是特別適宜的 氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液(KOH)，氫氧化銨或有機堿如，例如，三乙醇胺，碳酸鈉，碳酸 鉀，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨或生理學(xué)耐受的胺如三乙醇胺或三(羥基甲基) 氨基甲烷。其它適宜的陽離子型有機堿為堿性氨基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。其它制藥學(xué)常規(guī)輔料芯和/或包衣可包含其它制藥學(xué)常規(guī)輔料。其它添加劑，特別是作為加工助劑，旨 在確保可靠的和可重現(xiàn)的生產(chǎn)方法和良好的長期儲存穩(wěn)定性。它們可能影響包衣的通透 性，包衣的通透性適當(dāng)時可用作額外的控制參數(shù)。如上所討論，除藥物活性組分之外，可存 在于芯中的藥物輔料還可以是，例如粘合劑，如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)， 明膠，(甲基)丙烯酸酯，淀粉及其衍生物，或糖類。-增塑劑增塑劑可存在于特別是包衣中或包衣的(甲基)丙烯酸系共聚物中。適于作為增 塑劑的物質(zhì)通常分子量在100至20，000之間且在分子中含一個或多個親水基團，例如羥 基、酯基或銨基基團。它們通常是在室溫下為液體的酯類，如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二 酸酯或蓖麻油。適宜增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯，例如檸檬酸三乙酯，甘油酯類，鄰苯二 甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯類，脫水山梨醇酯類，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和分 子量為4，000至20，000的聚乙二醇類。優(yōu)選的增塑劑為檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三乙 酯。增塑劑可以例如以基于包衣的聚合物的5至25重量％的量存在。-不粘著試劑這些通常具有親脂性能的物質(zhì)，可加入到噴霧懸浮液中并防止在薄膜包衣過程中 芯的結(jié)塊。使用例如滑石粉、硅土、高嶺土、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或HLB在3-8之間的非離 子型乳化劑如甘油單硬脂酸酯是可能的。常規(guī)使用量基于芯的重量在0. 5至100重量％之 間。不粘著試劑可作為備選優(yōu)選以基于包衣中聚合物總重的0. 5至100重量％的量用于包 衣中。-其它輔料可以本身已知的方式加入的其它制藥學(xué)常規(guī)輔料，為例如制藥可接受的穩(wěn)定劑， 著色劑(colorants)，抗氧化劑，潤濕劑，成孔劑，顏料，光澤劑等。藥物活性組分本發(fā)明的多層藥物形式原則上適用于任何藥物活性的或營養(yǎng)活性的組分。所用的 藥物物質(zhì)可見于工具書如，例如，the Rote Liste或默克索引(the Merck Index)。對于本發(fā)明目的而言，所用的活性組分或藥物物質(zhì)旨在用于人或動物體以1.治愈、緩和、預(yù)防或診斷紊亂、病癥、身體損傷或病理性癥狀。2.顯示病癥、身體的狀態(tài)或機能或精神狀態(tài)；
3.代替人體或動物體產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液；4.避開、清除病原體、寄生蟲或外源性物質(zhì)或使之無害，或者5.影響病癥、身體的狀態(tài)或機能或精神狀態(tài)。這些藥物活性物質(zhì)可以屬于一種或多種活性成分類別如ACE抑制劑，腎上腺素能 藥物，腎上腺皮質(zhì)類固醇類，痤瘡治療劑，醛糖還原酶抑制劑，醛留酮拮抗劑，α “葡糖苷酶 抑制劑，α 1拮抗劑，酒精濫用藥物，氨基酸類，殺變形蟲劑，同化激素類藥物，回蘇藥，麻醉 添加劑，麻醉藥(非吸入性)，麻醉藥(局部)，鎮(zhèn)痛藥，雄激素，絞痛治療劑，拮抗劑，抗過 敏藥，抗過敏藥如PDE抑制劑，用于哮喘治療的抗過敏藥，其它抗過敏藥(例如白三烯拮抗 藥，抗貧血藥，抗雄激素藥，抗焦慮藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，抗心律失常藥，抗動脈粥樣硬化藥，抗生 素類，抗膽堿能藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，抗利尿藥，解毒藥，止吐藥，抗 癲癇藥，抗纖維蛋白質(zhì)溶解藥，抗癲癇藥，驅(qū)蠕蟲藥(antihelmintics)，抗組胺藥，抗低血壓 藥，抗高血壓藥，抗高血壓藥，抗低血壓藥，抗凝藥，抗真菌藥，抗雌激素藥，抗雌激素藥(非 甾族)，抗帕金森藥，抗炎藥劑，抗增殖活性成分，抗原生動物活性成分，抗風(fēng)濕藥，抗血吸蟲 藥，抗痙攣藥，抗血栓藥，止咳藥，食欲抑制劑，動脈硬化藥物，抑菌藥，β-阻斷劑，β-受體 阻斷劑，支氣管擴張藥，碳酸酐酶抑制劑，化療藥劑，利膽藥，膽堿能藥物，膽堿能激動劑，膽 堿酯酶抑制劑，治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥劑，環(huán)氧化酶抑制劑利尿藥，殺外寄生蟲劑，催吐藥， 酶，酶抑制劑，酶抑制劑，對抗嘔吐的活性成分，纖溶劑，制霉劑，痛風(fēng)藥物，青光眼治療劑， 糖皮質(zhì)激素類，糖皮質(zhì)類固醇類，止血劑，強心苷，組胺Η2拮抗劑，激素類及其抑制劑，免疫 治療藥，強心藥，抗球蟲劑，緩瀉藥，降脂藥，胃腸道治療劑，瘧疾治療劑，偏頭痛藥物，殺微 生物劑，克羅恩病，轉(zhuǎn)移抑制劑，偏頭痛藥物，礦物質(zhì)制劑，增加運動性的活性成分，肌肉松 弛藥，神經(jīng)松弛藥，用于雌激素治療的活性成分，骨質(zhì)疏松癥，耳科用藥，抗帕金森藥，植物 藥，質(zhì)子泵抑制劑，前列腺素，用于治療良性前列腺增生的活性成分，用于治療瘙癢的活性 成分，銀屑病活性成分，精神活性藥物，自由基清除劑，腎素拮抗劑，甲狀腺治療劑，用于治 療皮脂溢的活性成分，對抗暈船的活性成分，解痙藥，α-和β-擬交感神經(jīng)藥，血小板聚集 抑制劑，鎮(zhèn)靜劑，潰瘍治療劑，其它潰瘍治療劑，用于治療尿石病的藥劑，抑病毒藥，維生素 類，細(xì)胞因子，用于與細(xì)胞生長抑制劑聯(lián)合治療的活性成分，細(xì)胞生長抑制劑。適宜的活性組分的實例是阿卡波糖，乙酰水楊酸，阿巴卡韋，醋氯芬酸，阿柔比星， 阿昔洛韋，放線菌素，阿達(dá)木單抗，阿德福韋，阿德福韋二匹伏酯，腺苷甲硫氨酸，腎上腺素 及腎上腺素衍生物，α-半乳糖苷酶，β-阿加西酶，阿侖珠單抗，阿莫曲坦，alphacept, 別嘌醇，阿莫曲坦，阿洛司瓊，前列地爾，金剛烷胺，氨溴索，氨磺必利，氨氯地平，阿莫西 林，5-對氨水楊酸，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨普那韋，阿那白滯素，阿那曲唑，雄 激素及雄激素衍生物，阿撲嗎啡，阿立哌唑，三氧化二砷，蒿甲醚，阿替洛爾，阿托伐他汀， 阿托西班，硫唑嘌呤，壬二酸，巴比土酸衍生物，巴柳氮，巴利昔單抗，beclapermin，倍氯 米松，bemiparin,苯二氮革類，倍他司汀，貝沙羅汀(bexaroten)，苯扎貝特，比卡魯胺，比 馬前列素，波生坦，botulinus toxim，溴莫尼定，布林唑胺，布地奈德，布地品，丁苯羥酸， 布美他尼，丁丙諾啡，安非他酮，butizine,降鈣素，鈣拮抗劑，鈣鹽，坎地沙坦，卡培他濱， 卡托普利，卡馬西平，carifenacin,卡維地洛，卡泊芬凈，頭孢克洛，頭孢羥氨芐，頭孢氨 節(jié)cefalosporins,頭孢托倉，頭孢丙烯，塞來考昔，c印ecitabine，cerivastatim,西替利 嗪，西曲瑞克，西妥昔單抗，鵝去氧膽酸，絨促性素，環(huán)孢素，西多福韋，西咪替丁，環(huán)丙沙星，
11順鉬，克拉屈濱，克拉霉素，克拉維酸，克林霉素，氯丁替諾，可樂定，氯吡格雷，可待因，咖 啡因，考來烯胺，色甘酸，復(fù)方新諾明，香豆素及香豆素衍生物，達(dá)貝泊汀，半胱胺，半胱氨 酸，阿糖胞苷，環(huán)磷酰胺，環(huán)丙孕酮，阿糖胞苷，達(dá)克珠單抗，達(dá)福普汀，達(dá)那肝素，達(dá)哌唑， 達(dá)貝泊汀，def印ripone，地昔帕明，地西盧定，desloaratadine，去氨加壓素，去氧孕烯，地 奈德，右布洛芬，右酮洛芬，disoproxil，地西泮及地西泮衍生物，雙胼屈嗪，地爾硫革，茶 苯海明，二甲亞砜，dimeticon，特戊酰氧甲基，dipyridarnoi，多拉司瓊，多潘立酮，及多 潘立酮(domperidane)衍生物，don印zil，多巴胺，多沙唑嗪，doxorubizin，多西拉敏，雙 氯芬酸，雙丙戊酸鈉，屈大麻酚，屈螺酮，屈曲克凝α，度他雄胺，依巴斯汀，益康唑，依法 韋倉，eletripan, emidastine，J§、曲他 賓，依男|3普禾[|，encepur，Jm也卡月月，enfurvirtide, 麻黃堿，腎上腺素，依普利酮，依泊汀及依泊汀衍生物，依普洛沙坦，依替巴肽，厄他培南， 艾美拉唑，雌激素及雌激素衍生物，依那西普，乙水楊胺，ethinestradiol，依托芬那酯， 依托貝特，乙羥茶堿，依托孕烯，依托泊苷，依西美坦，exetimib,泛昔洛韋，法莫替丁， faropenandaloxate,非洛地平，非諾貝特，芬太尼，芬替康唑，非索非那定，非那雄胺，氟康 唑，氟達(dá)拉濱，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，氟吡汀，氟他胺，氟伐他汀，促濾泡 素，福米韋生，fondaparinux，福莫特羅，磷霉素(fosfomicin)，夫羅曲坦，呋塞米，夫西地 酸，釓貝酸鹽，加蘭他敏，戈洛帕米，更昔洛韋，加尼瑞克，加替沙星，吉非替尼，吉非貝齊，慶 大霉素，吉哌隆，孕激素及孕激素衍生物，銀杏，格拉默，格列本脲，格列吡嗪，高血糖素，山 梨糖醇及山梨糖醇衍生物，氨基葡萄糖及氨基葡萄糖衍生物，糖苷抗生素類，谷胱甘肽，甘 油及甘油衍生物，下丘腦激素類，戈舍瑞林，格帕沙星，促旋酶抑制劑，胍乙啶，促旋酶抑制 劑，氯化高鐵血紅素，鹵泛群，氟哌啶醇，作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物，肝素及肝素 衍生物，強心苷，透明質(zhì)酸，胼屈嗪，氫氯噻嗪及氫氯噻嗪衍生物，hydroxyomeprazole,羥 嗪，ibritumomab，布洛芬，伊達(dá)比星，ifliximab，異環(huán)磷酰胺，伊洛前列素，伊馬替尼，咪達(dá) 普利，伊米苷酶，丙米嗪，咪喹莫特，咪達(dá)普利，吲哚美辛，吲哚拉明，英利昔單抗，胰島素，甘 精胰島素制劑，干擾素類，厄貝沙坦，伊立替康，異康唑，異丙腎上腺素，伊曲康唑，伊伐布雷 定，碘及碘衍生物，小連翹屬植物，鉀鹽，酮康唑，酮洛芬，酮替芬，拉西地平，蘭索拉唑，拉羅 尼酶，拉坦前列素，來氟米特，來匹盧定，樂卡地平，來普立寧，來曲唑，左醋美沙朵，左乙拉 西坦，左西替利嗪，左旋多巴，左羥丙哌嗪(levodrpropicin)，左美沙酮，利考非隆，利奈唑 胺，lipinavir，硫辛酸及硫辛酸衍生物，賴諾普利，利舒脲，洛非帕明，洛度沙胺，洛美沙星， 洛莫司汀，洛哌丁胺，洛匹那韋，氯雷他定，氯諾昔康，氯沙坦，本芴醇，促黃體素，鎂鹽，大 環(huán)內(nèi)酯抗生素類，錳福地批，馬普替林，甲苯達(dá)唑，美貝維林，美克洛嗪，甲芬那酸，甲氟喹， 美洛昔康，美金剛，甲吲洛爾，甲丙氨酯，美羅培南，美沙拉秦，甲琥胺，安乃近，二甲雙胍， 美沙酮，甲氨喋呤，5-氨基-4-氧代戊酸甲酯，methylnaloxone, methylnaloxone,甲基納 曲酮，哌甲酯，甲潑尼龍，美噻噸(metixen)，甲氧氯普胺，美托洛爾，甲硝唑，米安色林，米 貝拉地爾，咪康唑，米非司酮，米格列醇，miglustad,米諾環(huán)素，米諾地爾，米索前列醇，絲 裂霉素，咪唑斯汀，莫達(dá)非尼，莫昔普利，孟魯司特，莫羅凝血素(moroctocog)，嗎啡喃類， 嗎啡及嗎啡衍生物，莫西沙星，麥角生物堿類，納布啡，納洛酮，萘普生，那拉曲坦，那可丁， 那他霉素，那格列奈，奈必洛爾，奈法唑酮，奈非那韋，新斯的明，neramexan,奈韋拉平，尼 麥角林，尼可剎米，硝苯地平，尼氟酸，尼莫地平，尼莫唑，尼莫司汀，奈西立肽，尼索地平，諾 氟沙星，novamine sulphone，那可丁，制霉菌素，氧氟沙星，oktotride，奧氮平，奧美沙坦，奧沙拉秦，奧塞米韋，奧美拉唑，奧莫康唑，昂丹司瓊，奧利司他，奧塞米韋，奧沙西羅，苯唑 西林，奧沙利鉬，奧沙普秦，oxcarbacepin, oxicodone，奧昔康唑，羥甲唑啉，帕利珠單抗， palanosetron，泮托拉唑，對乙酰氨基酚，帕瑞考昔，帕羅西汀，培門冬酶，聚乙二醇化干擾 素，pegfilgrastrim，噴昔洛韋，口服青霉素類，噴他佐辛，噴替茶堿，己酮可可堿，肽抗生 素類，培哚普利，奮乃靜，哌替啶，植物提取物，安替比林，非尼拉敏，苯基丁酸，苯妥英，吩 噻嗪，芬賽林，保泰松，苯妥英，吡美莫司，匹莫齊特，吲哚洛爾，吡格列酮，哌嗪，吡拉西坦， 哌侖西平，吡貝地爾，吡吲哚(pirlindol)，吡羅昔康，普拉克索(pramipexol)，普蘭林肽， 普伐他汀，哌唑嗪，普魯卡因，丙嗪，丙哌維林，普萘洛爾，丙酸衍生物，異丙安替比林，前列 腺素，丙硫異煙胺，丙羥茶堿，喹硫平，喹那普利，喹普利拉，奎奴普丁(quinupristine)， 雷米普利，雷尼替丁，雷貝拉唑，雷洛昔芬(raloxifen)，雷諾嗪，拉布立酶，瑞波西汀 (reboxetin)，repaclinides,瑞普特羅，利舍平，revofloxacin,利巴韋林，利福平，利魯 唑，利美索龍，利塞膦酸鹽，利培酮，利托那韋，利妥昔單抗，rivastimen, risatriptan, 羅非考昔，羅匹尼羅(ropinirol)，羅哌卡因，羅格列酮，羅沙替丁，羅紅霉素，螺可吉寧 (ruscogenin)，羅蘇伐他汀，蘆丁及蘆丁衍生物，沙巴草，沙丁胺醇，水楊酸類，沙美特羅，沙 康唑，甲狀腺激素類，東莨菪堿，司來吉蘭，舍他康唑，舍吲哚，舍曲林，司維拉姆，西布曲明， 西地那非，硅酸鹽，辛伐他汀，西羅莫司，谷留醇，索他洛爾，司谷氨酸，司氟沙星，大觀霉素， 螺旋霉素，螺普利，螺內(nèi)酯，司他夫定，鏈霉素，硫糖鋁，舒芬太尼，舒巴坦，磺酰胺，柳氮磺胺 吡啶，舒必利，舒他西林，舒噻美(sultiam)，舒馬普坦，氯琥珀膽堿，他克林，他克莫司，他 達(dá)拉非，taliolol，他沙利定，他莫昔芬，他索納明，他扎羅汀，替加氟，替加色羅，泰利霉素， 替米沙坦，替莫泊芬，替莫唑胺，替那拉唑，替奈普酶，替尼泊苷，替諾福韋，替諾昔康，特立 帕肽，特拉唑嗪，特比萘芬，特布他林，特非那定，特立帕肽，特利加壓素，特他洛爾，睪酮及 睪酮衍生物，四環(huán)素類，四氫唑林，替唑生坦，可可堿，茶堿，茶堿衍生物，甲巰咪唑，塞替派， thr.生長因子類，噻加賓，硫必利，替勃龍，噻氯匹定，替利定，噻嗎洛爾，替硝唑，噻康唑，硫 鳥嘌呤，tiotropium，噻克索酮，tirazetam，替羅拉胺，替羅非班，替扎尼定，妥拉唑林，甲 苯磺丁脲，托卡朋，托萘酯，托哌酮，托特羅定，托吡酯，托泊替康，托拉塞米，曲馬朵，曲馬唑 啉，群多普利，反苯環(huán)丙胺，曲匹地爾，曲妥珠單抗，曲伏前列素，曲唑酮，trepostinil,曲安 西龍及曲安西龍衍生物，氨苯喋啶，三氟哌多，曲氟尿苷，曲美他嗪，甲氧芐啶，曲米帕明，曲 吡那敏，曲普利啶，trifosfamide，曲金剛胺，氨丁三醇，tropalpine,曲伐沙星，曲克蘆丁， 妥洛特羅，胰蛋白質(zhì)酶類，酪胺，短桿菌素，烏拉地爾，熊去氧膽酸，茶堿熊去氧膽酸，伐昔洛 韋，伐地考昔，纈更昔洛韋，丙戊酸，纈沙坦，萬古霉素，伐地那非，維庫氯銨，文拉法辛，維拉 帕米，維替泊芬，阿糖腺苷，氨己烯酸，維洛沙秦，長春堿，長春胺，長春新堿，長春地辛，長春 瑞濱，長春西丁，維喹地爾，維生素D及維生素D的衍生物，伏立康唑，華法林，尼克占替諾， 希美加群，希帕胺，扎魯司特，扎西他濱，扎來普隆，扎那米韋，齊多夫定，齊拉西酮，唑來膦 酸，佐米曲，唑吡坦，zoplicone，佐替平等。如果希望，活性組分也可以其制藥可接受的鹽或衍生物的形式使用，且在手性活 性成分的情況下使用旋光異構(gòu)體和外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物是可能的。如果希望， 本發(fā)明的組合物還可包含兩種或兩種以上活性藥物成分。營養(yǎng)食品營養(yǎng)食品可定義為要求對人體健康有醫(yī)藥效果的食物提取物。營養(yǎng)食品通常以處方劑量含在醫(yī)藥形式如膠囊、片劑或粉劑中。營養(yǎng)食品的實例是作為抗氧化劑的源自葡 萄產(chǎn)品中的白藜蘆醇，可溶性食用纖維產(chǎn)品，如用于降低血膽脂醇過多的歐車前種殼，作為 防癌劑的綠花椰菜(硫烷)，和改善動脈健康的大豆或苜蓿(異類黃酮)。其它營養(yǎng)食品 實例是類黃酮，抗氧化劑，源自亞麻種子的α-亞油酸，源自萬壽菊花瓣的胡蘿卜素或 源自漿果的花青素(antocyanins)。有時表述營養(yǎng)食品(neutraceuticals)用作營養(yǎng)食品 (nutraceuticals)的同 吾?？刂茖?b)的涂覆涂覆方法可選自有機溶液或水分散劑的噴霧涂覆，或熔融或直接的粉末涂覆。在 這種情況下生成均勻的無孔包衣對實施是必要的。盡管與有機溶液相比，水分散液的施用 是優(yōu)選的，特別是在必須滿足嚴(yán)格的VOC要求的國家，但通過使用有機溶液進行包衣涂覆 也是可能的。適宜的涂覆方法可見于，例如，Bauer,K. H.，Lehmann, K.，Osterwald, H. P. · Rothgang, G. "Coated Pharmaceutical DosageForms1998, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart and CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, USA orMcGinity, J. W. , "Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Revised an (!Expanded，，，1997, Marcel Dekker Inc. , New York, USA。相關(guān)的性能、所要求的測試和涂覆的說明列于藥典中。細(xì)節(jié)見于常規(guī)的教科書，例如-Voigt,R. (1984),Lehrbuch der pharmazeutischenTechnoIogie ；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle.-Sucker, H. , Fuchs, P. , Speiser, P. PharmazeutischeTechnologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991)，特別是第 15 和 16 章，第 626-642 頁。-Gennaro, A. , R. (Editor), Remington' s PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第 88 章，第 1567-1573 頁。-List, P. H. (1982) :Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart。頂層包衣 本發(fā)明的藥物制劑或營養(yǎng)制劑可任選地包含不具有任何控釋功能的頂層包衣。優(yōu) 選頂層包衣為起顏料或潤滑劑的載體作用的水溶性層。適宜的頂層包衣材料可選自多糖。給藥形式原則上，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑或營養(yǎng)制劑直接通過口服給藥使用是可能的。然 而，優(yōu)選以生產(chǎn)藥物形式的已知方式進行進一步的加工步驟。制劑可以彩色的形式存在，其 可借助于制藥學(xué)常規(guī)輔料并以本身已知的方式加工成多顆粒藥物形式，特別是加工成含丸 粒的片劑、微片、膠囊、袋劑或可重構(gòu)的粉劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑可優(yōu)選以丸粒的形式壓制，例如得到片劑。作為選擇，該制劑也 可例如為以丸?；蛭⑵男问郊尤氲矫髂z膠囊或HPMC(甲糖)膠囊并經(jīng)此包封。
實施例以下共聚物用于實施例中。
14
共聚物1 由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％甲基丙烯酰氧 乙基2-三甲基氯化銨獲得(EUDRAGIT RS)。共聚物2 由由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％甲基丙烯 酰氧乙基2-三甲基氯化銨獲得(EUDRAGIT RL)。共聚物3 由50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸獲得(EUDRAGIT L)不 經(jīng)中和使用。方法模型藥物使用茶堿作為模型進行研究。輔料所有輔料以藥品等級使用溶出研究包衣丸粒根據(jù)USP 28-NF23, General Chapter<711>，Dissolution 進行測試，溶出參數(shù)儀器USPI型(籃法)RPM :100/min.溫度37.5 士 0. 5°C溶出體積900ml。取樣體積用移液管人工取樣5ml，不補充介質(zhì)。取樣時間間隔開始，0. 5小時，1. 0小時，2. 0小時，4. 0小時，6. 0小時，8. 0小時， 10. 0小時和12. 0小時。檢測模式HPLC溶出介質(zhì)1 0. 1摩爾鹽酸(HCl)，(歐洲藥典=EP)溶出介質(zhì)2:磷酸鹽緩沖液pH 6. 8 (歐洲藥典=EP)配制細(xì)節(jié)采用底部噴霧法在流化床處理器中將355-500微米的芯(糖球等)載上茶堿。聚 乙烯吡咯烷酮用作粘合劑。藥物制劑的制備在第一步中將空白丸芯種加載茶堿和表1中例舉的用于芯的輔料。采用三種不同 濃度的共聚物3(實施例1-3)制備包衣組合物，在對比例4中沒有共聚物3，其中共聚物3 在包衣水溶液中以細(xì)粉末分散，所述包衣水溶液含如表1所示的相關(guān)量的共聚物1與共聚 物2的混合物。包衣懸浮液制備將EUDRAGIT 分散液在適宜的容器中在施用溫和攪拌下混合。將潤滑劑和不同的輔料用高剪切力溶解或分散于水中。在施用溫和攪拌下將潤滑劑懸浮液傾入EUDRAGIT 分 散液中。在整個包衣過程中持續(xù)攪拌。包衣加工將經(jīng)藥物涂層的丸粒在流化床設(shè)備中在適宜的條件下，即每kg芯大約20g/分鐘 的包衣懸浮液的噴霧速度和大約25-28°C的床溫，用不同的包衣懸浮液包衣。包衣之后將丸 粒在流化床處理器中于50°C流化一小時。丸粒的組成如表1所示。所有的量基于干基以％ -重量/重量(w/w)給出。表 1 *Aerosil 200 =膠體硅，藥品等級，平均粒徑約12nm將根據(jù)實施例1-4的藥物配制劑于0. 1摩爾HCl中進行最初2小時的藥物釋放分 析，之后于磷酸鹽緩沖液PH6. 8中進行分析。結(jié)果匯總在表2中。表2 從表2可以看出根據(jù)本發(fā)明的實施例1-3的藥物制劑導(dǎo)致藥物活性組分在8小時 之內(nèi)超過90% (基本上完全)的釋放。與之相反，在對比配制劑中藥物活性組分即使在12小時之后也沒有完全釋放。此外，該實驗數(shù)據(jù)表明，與美國專利5，395，628的教導(dǎo)相反，如果控制層中部分陽 離子型聚合物組分i)被本發(fā)明的組分ii)代替，那么在芯中沒有有機酸或有機酸的鹽也能 實現(xiàn)完全的藥物釋放。
權(quán)利要求
一種藥物或營養(yǎng)制劑，其包含a)包含藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)的芯；和b)包圍該芯的控制層，其包含i)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中根據(jù)組分ii)的共聚物由基于共聚物重量的40至59重量％ 的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中根據(jù)組分ii)的共聚物由基于共聚物重量 的41至低于95重量％的源自(甲基)丙烯酸Q-C；烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元組成。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中根據(jù)組分ii)的共聚物由基于共聚物重量 的41至60重量％的源自甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的結(jié)構(gòu)單元和基于共聚物重量的40 至59重量％的源自甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中根據(jù)組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯 酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98 重量％的源自(甲基)丙烯酸(；-(；烷基酯的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重 量的2至7重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組 成。
6.前述權(quán)利要求1-4中任一項的制劑，其中根據(jù)組分i)的共聚物包含(甲基)丙烯酸 酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至低于 93重量％的源自(甲基)丙烯酸Q-C；烷基酯的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物 重量的超過7至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié) 構(gòu)單元組成。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中根據(jù)組分i)的共聚物包含下列組分的混 合物-基于混合物總重的40至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯 酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的93至98重量％的源自(甲基)丙烯酸 CrQ烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至7重量％的源自在 烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成；和-基于混合物總重的1至60重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述(甲基)丙烯酸 酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的85至低于93重量％的源自(甲基)丙烯 酸CrQ烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的超過7至15重量％的 源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中在烷基殘基中含季銨基團的結(jié)構(gòu)單元源自甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中控制層包含-58至85重量％的組分i)；-15至42重量％的組分ii)，重量百分比基于存在于控制層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物的總重。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中芯無包含制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂 和/或蛋白質(zhì)的控制層，其中無其它包含制藥可接受的聚合物、蠟、樹脂和/或蛋白質(zhì)的控 制層位于芯和控制層b)之間。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的制劑，其中芯不含選自有機酸和/或有機酸的鹽或 無機酸的鹽的輔料。
12.—種片劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的藥物制劑或營養(yǎng)制劑。
13.一種明膠或HPMC膠囊，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的藥物制劑或營養(yǎng)制劑。
14.一種由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單 元組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種這類(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物在制備包 圍含藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)的芯的控制層以提高藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)在生理 溶液中釋放速率的用途，所述控制層包含一種由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至 98重量％的源自(甲基)丙烯酸(；-(；烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚 物重量的2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu) 單元組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種這類(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。
15.權(quán)利要求14的用途，其中含源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元的共聚物以8至 45重量％的量存在于控制層中，且該包含季銨基團的共聚物以55至92重量％的量存在于 控制層中，其中重量百分比基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物的總重。
16.權(quán)利要求15的用途，其中含源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元的共聚物以15至 42重量％的量存在于控制層中，且該包含季銨基團的共聚物以58至85重量％的量存在于 控制層中，其中重量百分比基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物的總重。
17.權(quán)利要求14-16任一項的用途，其中含源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元的共 聚物如權(quán)利要求2-4任一項所定義，且包含季銨基團的共聚物如權(quán)利要求5-8任一項所定 義。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物或營養(yǎng)制劑，其包含a)包含藥物活性或營養(yǎng)活性的物質(zhì)的芯；和b)包圍該芯的控制層，其包含i)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的55至92重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的80至98重量％的源自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯類的結(jié)構(gòu)單元和基于(甲基)丙烯酸系共聚物重量的2至20重量％的源自在烷基殘基中含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯單體的結(jié)構(gòu)單元組成；和ii)基于存在于該層之中的(甲基)丙烯酸系共聚物總重的8至45重量％的一種(甲基)丙烯酸酯共聚物或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由基于共聚物重量的超過5至59重量％的源自丙烯酸或甲基丙烯酸的結(jié)構(gòu)單元組成，以及含上述制劑的片劑和膠囊。
文檔編號A61K9/16GK101888832SQ200880119834
公開日2010年11月17日 申請日期2008年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月10日
發(fā)明者H·拉維尚卡爾, H-U·彼德雷特, S·鮑汀格 申請人:贏創(chuàng)羅姆有限公司