專利名稱：藥物組合物的制作方法
藥物組合物本發(fā)明涉及一種藥物組合物。具體地說(shuō)，涉及一種其中藥理學(xué)活性成分被保護(hù)以 防降解的藥物組合物。具有如下所示結(jié)構(gòu) 化合物IA的化合物IA 記載于 TO 01/60784(IUPAC 名稱3-[[3，5_ 二 溴 _4-[4_ 羥 基-3- (1-甲基乙基)-苯氧基]_苯基]_氨基]-3-氧代丙酸)?；衔颕A和一系列相關(guān) 化合物被記載為甲狀腺激素受體、特別是TR β受體的激動(dòng)劑。這些化合物應(yīng)該可用于治療 或預(yù)防與代謝障礙相關(guān)的疾病或者依賴于三碘甲狀腺原氨酸(T3)調(diào)控基因的表達(dá)的疾病。 此類疾病包括，例如肥胖癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、抑郁、骨質(zhì)疏松、甲狀 腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺癌以及青光眼和充血性心力衰竭?；衔颕A以及相關(guān)化合 物的制劑記載于WO 2007/110226。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有化合物IA的某些組合物往往會(huì)在長(zhǎng)時(shí)間保存時(shí)褪色，說(shuō)明該組合 物會(huì)長(zhǎng)時(shí)間的降解。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該組合物在室溫保存時(shí)，該組合物，具體地說(shuō)是活性 成分化合物IA會(huì)快速地發(fā)生明顯的降解，若使該組合物在保存時(shí)不發(fā)生不可接受水平的 降解則需要冷藏。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供一種適于口服給藥的藥物組合物，包含下述物質(zhì)的混 合物⑴式I的化合物

式I 其中
R1選自氫、鹵素、三氟甲基、C1^6烷基或C3_7環(huán)烷基 X是氧(-0-)或亞甲基(-CH2-)； R2和R3相同或者不同，是鹵素或Cy烷基； R4是氫或Cy烷基； R5是氫或Cy烷基；并且
R6是氫，或者烷?；蚍减；蛘吣軌蛲ㄟ^(guò)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生其中R6 = H的游離酚 結(jié)構(gòu)的其他基團(tuán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑合物；(ii) 一種藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體；以及(iii)任選的一種或多種其他藥用賦形劑，其中，組分(ii)占該混合物的至少1重量％。優(yōu)選地，式I化合物為化合物IA或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑合物。已驚人地發(fā)現(xiàn)，含有式I的化合物與藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體如碳酸鈣的混 合物(其中藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體占該混合物總重量的至少1重量％)的組合物， 與不含該堿性微粒固體的制劑、特別是例如WO 2007/110226中公開(kāi)的組合物相比，可顯著 減少該組合物的降解。含有與碳酸鈣混合的式I化合物的組合物被發(fā)現(xiàn)具有增強(qiáng)的保存穩(wěn) 定性，特別是在經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和/或保存在室溫的情況下。與之相反，各種其他的藥物賦形 劑如甘露醇等對(duì)含有式I化合物的組合物的穩(wěn)定性具有不利影響。具體地說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng) 該藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體(如碳酸鈣)時(shí)，即使在劑型制備階段已 被磨細(xì)的式I化合物也不會(huì)顯著降解。降解已被證明是存在于磨細(xì)的組合物中的顯著的問(wèn) 題。這里使用的術(shù)語(yǔ)“磨細(xì)”是指在碾磨機(jī)或其他研磨器中研磨固體，使其形成精細(xì)粉末。化合物IA的主要降解產(chǎn)物已被發(fā)現(xiàn)是來(lái)自于對(duì)酮羧酸官能團(tuán)的脫羧形成乙 酰胺(化合物2Α)。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)含有化合物IA的藥物組合物同時(shí)含有碳酸鈣時(shí)，化合物2Α的 形成明顯變慢。這里使用的術(shù)語(yǔ)“堿性微粒固體”是指在純水中提供堿性PH值的微粒固體。當(dāng)該 微粒固體被分散或溶解于純水中時(shí)可提供堿性PH值。優(yōu)選地，純水中10重量％的堿性微 粒固體提供大于7. 0的ρΗ值，更優(yōu)選至少7. 5的ρΗ值，特別是至少8. 0的ρΗ值。優(yōu)選地， 純水中10重量％的堿性微粒固體提供至少8. 0的ρΗ值，優(yōu)選8. 0至12. 0，特別是8. 0至 10.0。這里使用的術(shù)語(yǔ)“酸性的”涉及在水中提供酸性ρΗ值的物質(zhì)。例如，當(dāng)分散或溶解 于純水中時(shí)提供小于7. 0的ρΗ值、優(yōu)選小于6. 5的ρΗ值、特別是小于6. 0的ρΗ值的物質(zhì)。 中性物質(zhì)是在水中提供中性PH值的物質(zhì)，即當(dāng)分散或溶解于純水中時(shí)提供大約為7. 0的ρΗ 值的物質(zhì)。該藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體可以是例如堿金屬(第1族)或堿土金屬(第 2族)的鹽。相應(yīng)的陰離子可以是例如來(lái)自PKa值大于3.6的酸的陰離子。這里使用的術(shù) 語(yǔ)“填充劑”涉及用于構(gòu)成藥物制劑塊體的顆粒固體材料。優(yōu)選的堿性微粒固體包括第1族和第2族金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽和羧酸鹽，包 括例如乙酸鹽和檸檬酸鹽。還可使用某些硫酸鹽、磷酸鹽和磷酸氫鹽。優(yōu)選地，該堿性微 粒固體是第1族或第2族金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。適合的堿性微粒固體的實(shí)例包括碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鎂和碳酸氫鈣。其他堿性微粒固 體包括堿性粘土，例如凹凸棒石(attapulgite)；滑石；硫酸鈣；堿性硅酸鹽，如硅酸鋁鎂； 堿性氧化物，如氧化鎂；檸檬酸鈉或檸檬酸鉀；以及堿性淀粉，如玉米淀粉。合適的藥學(xué)上 可接受的堿性微粒固體的其他實(shí)例列于Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition(2006)，由 McGraw-Hill Medical, New York，USA 出版。特別優(yōu)選的堿性微粒固體 包括碳酸鈣和碳酸鎂。純水中分散10重量％的碳酸鈣提供大約8. 3的ρΗ值。該組合物可 包括多于一種的堿性微粒固體。藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體的存在水平為足以減弱該組
5合物的降解。足以獲得這種減弱的具體水平至少部分地依賴于該片劑或者其他固體劑型的 總體組成。在某些基質(zhì)中，足以使堿性微粒固體相對(duì)于式I化合物(例如化合物1A)過(guò)量 的低加載量即足夠，但優(yōu)選使用較高水平的堿性微粒固體。包含從1 %起的口服劑型被涵蓋 于本發(fā)明中。優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體占該混合物重量的至少5%，例如至少 10 %，例如至少20 %，例如至少40 %，例如至少50 %，例如至少60 %，例如至少70 %。在一 些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體占該混合物重量的至少80%。在另一些實(shí)施 方案中，藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體占該混合物重量的10至20%。在其中該組合物還包 含除該混合物之外的其他組分(如包衣)的實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體優(yōu) 選占全部組合物重量的至少10重量％、20重量％，例如至少40%，例如至少50%，例如至少 60%。在其中該組合物還包括除該混合物之外的其他組分的某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接 受的堿性微粒固體占全部組合物重量的至少70%，例如全部組合物的至少80%。優(yōu)選地， 堿性微粒固體作為填充劑存在于該組合物中。如果需要，也可以存在除藥學(xué)上可接受的堿 性微粒固體之外的填充劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物、特別是含有式I化合物 或者其鹽或酯或溶劑合物的混合物基本上不含除堿性微粒固體之外的任何填充劑，例如酸 性或中性填充劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物、特別是該混合物含有一種或多種中性填 充劑。已驚人地發(fā)現(xiàn)，其他常規(guī)藥物填充劑在減少該組合物的降解方面不如堿性微粒固 體有效。具體地說(shuō)，發(fā)現(xiàn)甘露醇和磷酸氫鈣(如無(wú)水磷酸氫鈣)對(duì)該組合物的穩(wěn)定性具有不 利影響。優(yōu)選地，該組合物、并且特別是含有式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物的混合物 基本上不含甘露醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸鈣和/或硫 酸鈣。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物基本上不含微晶纖維素；在另一些實(shí)施方案中， 該組合物可以含有微晶纖維素。例如，混合物中的填充劑可包含10-20重量％的堿性微粒 固體和80-90重量％的微晶纖維素。這里使用的術(shù)語(yǔ)“基本上不含”在涉及混合物的特定組分時(shí)是指，基于該混合物的 總重量，該混合物含有不超過(guò)5重量％的該組分，優(yōu)選基于該混合物的總重量不超過(guò)2重 量％，更優(yōu)選不超過(guò)1重量％，特別是不超過(guò)0. 3重量％的該組分。例如，基于該混合物的 總重量，該混合物可具有不超過(guò)0. 1重量％的該組分，并且在一些實(shí)施方案中，基于該混合 物的總重量，該混合物可具有不超過(guò)0. 01重量％的該組分。除式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物以及堿性微粒固體之外，本發(fā)明的組合物 的混合物可以含有一種或多種其他藥用賦形劑。優(yōu)選的其他藥用賦形劑對(duì)式I化合物或者 其鹽或酯或溶劑合物的穩(wěn)定性不應(yīng)具有不利影響。其他藥用賦形劑優(yōu)選為中性或堿性的。 該一種或多種其他藥用賦形劑可以包括粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑中的一種或多種。示例性 粘合劑包括麥芽糊精。優(yōu)選地，所述粘合劑是麥芽糊精。示例性崩解劑包括羧甲基纖維素 的鹽(鈉鹽可以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellosesodium)的形式在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi))、羧 甲基淀粉衍生物(例如可以羧甲基淀粉鈉(Primojel)形式在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的鈉鹽)以及淀 粉(例如以玉米淀粉(Maydis amylum)形式在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)的淀粉)。優(yōu)選地，所述崩解劑 為羧甲基纖維素、羧甲基淀粉衍生物或者淀粉。優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。在該組 合物中存在麥芽糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉(Primojel)、玉米淀粉(Maydis amylum)和硬脂酸鎂中的一種或多種時(shí)未發(fā)現(xiàn)其對(duì)式I化合物的穩(wěn)定性有不利影響。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含式I化合物、碳酸鈣、麥芽糊精、羧甲基纖維素和硬脂酸鎂的 混合物。在一些實(shí)施方案中可以存在于本發(fā)明的混合物中、但在本發(fā)明的另一些實(shí)施方 案中優(yōu)選不存在于該混合物中的成分包括纖維素醚(如淀粉的2-羥丙基甲基醚，商標(biāo)為 Hypromellose 6)；甘露醇；纖維素；乳糖一水合物；無(wú)水磷酸氫鈣；脫水磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphatedehydrate)；淀粉，如預(yù)膠化的淀粉；白明膠；二氧化硅；聚乙二醇；聚 醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯；和/或檸檬酸三乙酯。已發(fā)現(xiàn)一些酸性賦形劑在與式I化合物混 合時(shí)對(duì)該組合物的穩(wěn)定性有不利影響。該混合物可以基本上不含酸性賦形劑。該組合物可以在其中將活性成分與溶劑混合的過(guò)程中進(jìn)行配制。痕量的溶劑可以 存在于該組合物中。在本發(fā)明的第一方面的某些實(shí)施方案中，該組合物可以含有抗氧化劑。適合的抗 氧化劑包括例如抗壞血酸鈉。然而酸性抗氧化劑的存在可能對(duì)該組合物的穩(wěn)定性是有害 的。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，包括式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物的混合物 基本上不含抗氧化劑，特別是酸性抗氧化劑。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物被制成含有核心和包衣的固體劑 型(如片劑或膠囊)。優(yōu)選地，所述劑型是片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是被包衣的 片劑，其中組分(i)、( )和任選的組分(iii)的混合物存在于所述片劑的核心中。組分 (i)可以在與藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體混合之前或之后被磨細(xì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以容忍各種賦形劑存在于該組合物中，前提是這些化合物不與劑型 核心中的式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物混合。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)各種賦形劑作為包 衣的成分存在時(shí)，它們對(duì)存在于核心中的式I化合物的穩(wěn)定性沒(méi)有有害影響。例如，檸檬酸 三乙酯可以存在于包衣中而對(duì)該組合物的穩(wěn)定性沒(méi)有負(fù)面影響，但檸檬酸三乙酯存在于片 劑核心中可以促進(jìn)該組合物的降解。包衣可以例如包括一種或多種的甲基丙烯酸-乙基丙 烯酸共聚物(1 1)、云母(硅酸鎂)、檸檬酸三乙酯和Opadry AMB (—種可從Colorcon， PA，USA購(gòu)得的包衣材料)。在組合物(該組合物包含具有式I化合物的核心)的包衣中存 在硬脂酸、Opadry AMB、檸檬酸和云母并未被發(fā)現(xiàn)對(duì)穩(wěn)定性有害。在一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的該組合物具有腸溶包衣。優(yōu)選地，該組合物為腸溶性 包衣片劑。該腸溶包衣的形成優(yōu)選使用任何可購(gòu)得的、為此目的而生產(chǎn)的聚合物。作為此 類聚合物的實(shí)例，可提及基于如下物質(zhì)的聚合物丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或其共聚物(如 由Degussa/Roehm以名稱Elldragit 出售的腸溶包衣共聚物系列)，聚醋酸乙烯鄰苯二甲 酸酯，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維 素，醋酸丁二酸羥甲基纖維素以及羧甲基乙基纖維素。在不同PH范圍下可溶的不同包衣可 用于不同的用途中。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該腸溶包衣包括甲基丙烯酸-乙基丙烯酸 酯共聚物。這種共聚物的構(gòu)成單體可以1 1的比例存在。所述腸溶包衣優(yōu)選還包括助流 劑組分，如云母。還有利地包括增塑劑。一種適當(dāng)?shù)脑鏊軇┦菣幟仕崛阴ァＴ诙鄶?shù)情況下，優(yōu)選在該組合物的含有式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物的部 分與腸溶包衣之間提供一種惰性包衣。優(yōu)選地，惰性包衣被提供在劑型的核心與腸溶包衣 之間。腸溶包衣通常由酸性共聚物組成，因此由于這種性質(zhì)，它們有可能導(dǎo)致某些活性成分 的有害變化。類似地，堿性片劑核心可導(dǎo)致腸溶包衣的有害變化。居間布置的惰性包衣(由
7例如以下物質(zhì)制成纖維素衍生物，如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)則易于抑制這 種相互作用。惰性包衣是對(duì)與片劑核心和腸溶包衣兩者的成分的反應(yīng)具有抗性的包衣。惰 性包衣當(dāng)然應(yīng)該可溶于(或者可分散于)腸內(nèi)介質(zhì)中以便釋放活性成分。適當(dāng)?shù)陌虏牧?包括PVA-PEG接枝共聚物；纖維素醚；鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素；醋酸鄰苯二甲酸纖維素； 羥丙甲纖維素；麥芽糊精；聚右旋糖聚乙烯吡咯烷酮；以及蟲(chóng)膠(shellac)。適合用作惰性 包衣的可購(gòu)得的材料包括例如以商標(biāo)Aquacoat AS-LG(可購(gòu)自FMC)、Kollicoat IR(可購(gòu) 自BASF)和Sepifilm出售的材料。這里使用的術(shù)語(yǔ)“腸溶包衣”意在包括在劑型基本上完成之后施用于組合物/劑 型的包衣以及在劑型制備的中間階段施用的包衣。因此，包括了這樣的組合物，其中式I化 合物或者其鹽或酯或溶劑合物與賦形劑一起被配制成顆粒，然后將顆粒進(jìn)行腸溶性包衣， 然后進(jìn)行進(jìn)一步加工，例如壓縮成片劑或裝入膠囊如明膠膠囊。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，術(shù) 語(yǔ)“腸溶包衣，，還意指顯示特定崩解和溶散性質(zhì)的包衣。本發(fā)明具體地說(shuō)涉及這樣一種腸 溶包衣，其溶散性質(zhì)可有效保護(hù)片劑核心成分(如式I化合物)不暴露于胃腸道的酸性環(huán) 境。優(yōu)選只在PH值超過(guò)5時(shí)才溶解或崩解或分散的包衣。此類包衣可以在pH值高于5.5， 如高于PH 6或高于pH 6. 5時(shí)溶解。不同級(jí)別和組成的腸溶包衣的混合物均涵蓋于本發(fā)明 中。根據(jù)第二方面，本發(fā)明提供一種制備適于口服給藥的藥物組合物的方法，包括如 下步驟使式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物與一種藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體混 合。其他藥用賦形劑也可以與這些成分混合。該方法可以包括將式I化合物或者其鹽或酯 或溶劑合物磨細(xì)的步驟。該方法可以包括將所述混合物磨細(xì)的步驟，或者可以包括在與藥 學(xué)上可接受的堿性微粒固體混合之前將式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物磨細(xì)的步驟。 該方法可以包括粒化所述混合物的步驟。該方法可以包括為所述顆粒提供包衣(如惰性包 衣或腸溶包衣)的步驟。該方法可以進(jìn)一步包括將所述混合物制備成固體單位劑型的步 驟。將所述混合物制備成固體單位劑型的過(guò)程可包括?；龌旌衔锏牟襟E。所述混合物 或顆?？杀恢瞥晒腆w單位劑型(如片劑)核心。該方法可包括為所述固體單位劑型提供包 衣的步驟。優(yōu)選地，該方法包括為所述固體單位劑型提供惰性包衣的步驟。優(yōu)選地，該方法 包括為所述固體單位劑型提供腸溶包衣的步驟。本發(fā)明還提供一種制備適于口服給藥的藥物組合物的方法，所述藥物組合物含有 (i)式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑合物，和(ii) 一種藥學(xué)上可接受的堿 性微粒固體，所述方法包括如下步驟a.任選地使所述藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體與一種粘合劑混合；b.將組分(i)溶解在一種溶劑中；c.使來(lái)自步驟(b)的組分(i)在溶劑中的溶液與組分(ii)混合以形成一個(gè)濕團(tuán) 塊，所述組分(ii)在任選的步驟(a)中已經(jīng)任選地與所述粘合劑混合；d.任選地使來(lái)自步驟(C)的所述濕團(tuán)塊?；籩.干燥來(lái)自步驟(C)的所述濕團(tuán)塊或者來(lái)自任選的步驟⑷的顆粒；f.任選地研磨或磨細(xì)或篩濾所述混合物；g.任選地添加一種崩解劑并混合；h.任選地添加一種潤(rùn)滑劑并混合；
i.使所述混合物形成片劑；j.任選地為所述片劑包被一個(gè)惰性包衣；以及k.為所述片劑包被一個(gè)腸溶包衣。在一些優(yōu)選的式I化合物中，R1是異丙基、碘或H。并且或或者，R2和R3優(yōu)選各自 獨(dú)立地是氫或烷基。在這種情況下，民和民優(yōu)選各自獨(dú)立地是Cl、Br、I或甲基。在某些優(yōu) 選的實(shí)施方案中，R2 = R3。特別優(yōu)選R2 = R3 = Br或Cl。R4優(yōu)選是H或甲基，特別優(yōu)選H。 R5優(yōu)選是H。這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷?；?單獨(dú)或者作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分)是連接有羰基的 烷基。這里使用的術(shù)語(yǔ)“芳酰基”(單獨(dú)或者作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分)是連接有羰基的 芳基。除非另有說(shuō)明，否則這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷”(單獨(dú)或者作為另一個(gè)基團(tuán)的一 部分)包括在鏈中含有1至12個(gè)碳、優(yōu)選1至4個(gè)碳的直鏈和支鏈的烴。這里使用的術(shù)語(yǔ) “芳基”(單獨(dú)或者作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分)是指在環(huán)部分中含有6至10個(gè)碳的單環(huán)和 二環(huán)芳香族基團(tuán)，并且可任選地通過(guò)可用的碳原子被1、2或3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代氫、 鹵素、烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、羥基、氨基、 硝基、氰基和/或其羧基或烷基酯。當(dāng)式I化合物以酯的形式存在時(shí)，優(yōu)選其烷基酯，特別是CV4烷基酯。優(yōu)選地，式I化合物是游離酸或鹽，特別是鈣鹽。相信式I化合物的鈣鹽例如化合 物IA的鈣鹽是，新的。因此本發(fā)明提供了所述鈣鹽本身，也提供了一種適于口服給藥的藥 物組合物，含有式I化合物的鈣鹽、特別是式IA化合物的鈣鹽，同時(shí)還含有一種或多種藥用 賦形劑。當(dāng)式I化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在時(shí)，此類鹽可包括金屬鹽，例如堿 金屬或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽；或者是氨鹽或有機(jī)胺鹽，例如嗎琳、硫嗎琳、 哌啶、吡咯烷；單低級(jí)烷基胺、雙低級(jí)烷基胺或三低級(jí)烷基胺，如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二異 丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺；或者單羥基低級(jí)烷基胺、雙羥基低級(jí)烷基胺或三 羥基低級(jí)烷基胺，如單乙醇胺、雙乙醇胺或三乙醇胺。式I化合物優(yōu)選的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、 鈣鹽和鎂鹽以及藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺鹽。特別優(yōu)選鈣鹽?；衔颕A的鈣鹽被發(fā)現(xiàn)對(duì)降 解特別有抗性。如果需要，式I化合物當(dāng)然可以形成溶劑合物，例如本發(fā)明中可以使用水合物。本發(fā)明還提供了 一種根據(jù)本發(fā)明的組合物，所述組合物用于治療中。本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的組合物在制備一種用于預(yù)防、抑制或治療與代謝障 礙相關(guān)的疾病或者依賴于三碘甲狀腺原氨酸(T3)調(diào)控基因的表達(dá)的疾病的藥物的用途。所 述疾病可選自肥胖癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、抑郁、骨質(zhì)疏松、 甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺癌以及青光眼和充血性心力衰竭。類似地，本發(fā)明還提 供一種預(yù)防、抑制或治療與代謝障礙相關(guān)的疾病或者依賴于三碘甲狀腺原氨酸(T3)調(diào)控基 因的表達(dá)的疾病的方法，所述方法包括將本發(fā)明的組合物給予有需要所述預(yù)防、抑制或治 療的受試者。在上面剛剛描述的用途和方法中，所述藥物或組合物的給藥間隔可以為30分鐘 至1個(gè)月。更優(yōu)選地，所述給藥間隔為1至7天，更加優(yōu)選1至3天。對(duì)于成人，化合物⑴ 的一般劑量范圍為每天約1 μ g至約2000 μ g。對(duì)于許多化合物⑴，每日劑量小于300 μ g。優(yōu)選地，化合物(i)的劑量為每日約1 μ g至約200 μ g，更優(yōu)選每日約1至約100 μ g。例如， 化合物(i)每天可給予一個(gè)劑量、兩個(gè)劑量、三個(gè)劑量或四個(gè)劑量。優(yōu)選地，每單位劑量組 合物中化合物(i)的量為1至200yg，更優(yōu)選1至lOOyg，更優(yōu)選1、5、10、20、25或50yg。 例如，每單位劑量中化合物(i)的量可以為10至100、例如20至80、通常為25至50μ g。本發(fā)明的組合物還可含有選自下列的其他藥物活性成分降血脂藥，包括他汀類 藥物(statins)如阿伐他汀(atorvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)，抗糖尿病藥，抗抑 郁藥，骨吸收抑制劑，食欲抑制劑和/或抗肥胖藥。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明 的組合物還可含有抗高血脂藥依澤替米貝(ezetimibe)。其他的藥理學(xué)活性成分往往會(huì)與式I化合物或者其鹽或酯或溶劑合物具有增效 作用或協(xié)同作用，以增強(qiáng)其代謝效果。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種適于口服給藥的結(jié)合 性藥物，包括(1)第一藥物組合物，含有與一種藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體混合的式I化合 物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑合物，并且如上文所述；和(2)第二藥物組合物，含有至少一種抗氧化劑，其中所述第二藥物組合物含有至少一種制藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且其中所述 第一和第二藥物組合物可以同時(shí)、先后或分開(kāi)給藥。本發(fā)明的結(jié)合性藥物利用了如WO 2007/110226中所述的事實(shí)，即當(dāng)式I化合物或 者其鹽或酯或溶劑合物與酸和亞硝酸鹽源接觸時(shí)，應(yīng)該存在有抗氧化劑。如果所述結(jié)合性 藥物的兩個(gè)組合物給藥時(shí)間足夠接近，以使它們?cè)谖钢械耐Ａ魰r(shí)間有重疊，該活性化合物 應(yīng)該獲得至少一定程度的對(duì)抗硝化反應(yīng)的穩(wěn)定性。現(xiàn)將僅以示例性方式并且參照下述附圖更詳細(xì)地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述。

圖1顯示剛制備的化合物IA樣品的HPLC描記圖；圖2顯示實(shí)施例1的樣品1在保存4周后的HPLC描記圖；圖3顯示實(shí)施例1的樣品2在保存4周后的HPLC描記圖；圖4顯示實(shí)施例1的樣品3在保存4周后的HPLC描記圖；圖5顯示實(shí)施例1的樣品4在保存4周后的HPLC描記圖；圖6顯示實(shí)施例1的樣品5在保存4周后的HPLC描記圖；圖7顯示實(shí)施例1的樣品6在保存4周后的HPLC描記圖；圖8顯示實(shí)施例1的樣品7在保存4周后的HPLC描記圖；圖9顯示實(shí)施例1的樣品8在保存4周后的HPLC描記圖。下列材料在實(shí)施例中使用和/或在上文中提到交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellosesodium) = CAS 74811-65-7，纖維素，羧 甲基醚，鈉鹽，交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉(Primojel) =CAS 9063-38-1，羧甲基淀粉鈉玉米淀粉(Maydisamylum) =CAS 9005-25-8，玉米淀粉麥芽糊精=CAS 9050-36-6，麥芽糊精硬脂酸鎂=CAS 557-04-0，硬脂酸鎂羥丙甲纖維素(Hypromellose) =CAS 9004-65-3，纖維素，2_羥丙基甲基醚甘露醇=CAS69-65-8，D-甘露醇
10
微晶纖維素(Cellulosummicrocrist) = CAS 9004-34-6，纖維素乳糖一水合物=CAS 64044-51-5，0- β -D-吡喃半乳糖基-(1 — 4) - α -D-吡喃葡 萄糖一水合物，其無(wú)水形式為CAS 63-42-3無(wú)水0-β-D-卩比喃半乳糖基-(1 — 4) - α-D-口比
喃葡萄糖預(yù)凝膠淀粉(Pregelstarch) = CAS 9OO5-25-8,預(yù)膠凝淀粉(Pregelatinized starch)Opadry AMB = 一種可從Colorcon，PA, USA購(gòu)得的水溶性包衣材料Eudragit L30-D50 =—種甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物(1 1)，可購(gòu)自 Degussa/Roehm GmbH & Co. KG, Darmstadt, GermanyReady，根據(jù) Ph. Eur. 2. 2. 3.測(cè)定的 pH 值為 2. 1-3. 0實(shí)施例1-化合物IA與各種賦形劑混合時(shí)的相容性1.1-引言本研究的目標(biāo)是表明式IA化合物在溶于溶劑并與各種賦形劑混合物混合時(shí)的穩(wěn) 定性。1.2-樣品制備對(duì)照樣品1和樣品2至6按照下述過(guò)程制備將未磨細(xì)的Img化合物IA樣品溶于 乙醇和水的1 1混合物中，將該溶液加入到表1所列賦形劑的干燥混合物中，并用刮鏟混 合。樣品7按照下述過(guò)程制備將磨細(xì)的Img化合物IA樣品溶于乙醇和水的1 1混合物 中，將該溶液加入到表1所列賦形劑的干燥混合物中，并用刮鏟混合。樣品8按照下述過(guò)程制備將未磨細(xì)的Img化合物IA樣品溶于乙醇中，將該溶液 加入到表1所列賦形劑的干燥混合物中，并用刮鏟混合。表1 顆粒相容性研究中賦形劑的指導(dǎo)量 1.)顆粒含有碳酸鈣和9%的麥芽糊精。2.)干燥混合物和磨細(xì)的化合物1A。3.)溶于280 μ 1乙醇的化合物1Α，未添加水。
將樣品1至8在盤(pán)架干燥器(tray drier)中在40°C下過(guò)夜干燥除去液體，然后在 50°C和75%相對(duì)濕度下保存在開(kāi)口管形瓶(vial)中。然后在兩周或四周后將樣品取出，在 室溫下保存最長(zhǎng)達(dá)四天，然后分析。將化合物IA和賦形劑的混合物轉(zhuǎn)移至一個(gè)玻璃容量瓶中，使用0.05%的三氟乙 酸(TFA)溶于50/50乙腈/水中的溶液稀釋至IOml體積，獲得lmg/ml的化合物IA的溶液。 將該溶液使用磁力攪拌器攪拌20分鐘，然后靜置5分鐘，然后使用塑料注射器取Iml等分 試樣。通過(guò)0. 45 μ m的注射器式濾器將所述等分試樣過(guò)濾至棕色玻璃管形瓶中用于HPLC 分析。1.3-結(jié)果保存了 2周和4周的樣品的HPLC分析結(jié)果顯示于下表2中。所檢測(cè)到的主要降 解產(chǎn)物為化合物2A，因此將降解產(chǎn)物化合物2A的描記面積與化合物IA的描記面積進(jìn)行對(duì) 比?；衔?A是當(dāng)化合物IA脫羧時(shí)形成的乙酰胺。表2 化合物IA的顆粒相容性研究的結(jié)果。 1)化合物IA的初始濃度為0. 2%。2)將Img磨細(xì)的化合物IA添加到該混合物中。為使最終的藥物產(chǎn)品可被接受，降解化合物2A的濃度應(yīng)該低于或等于化合物IA 的2. 0面積％，特別是低于或等于化合物IA的1. 5面積％。樣品2、3、4和6(其中化合物IA溶于1 1的乙醇/水并與“濕”混合物混合) 顯示了特別低水平的降解。對(duì)照樣品1表明化合物IA在與羥丙甲纖維素和微晶纖維素 (cellulosum microcrist)結(jié)合時(shí)并不穩(wěn)定。1.5-結(jié)論本研究的結(jié)果表明，當(dāng)化合物IA溶于1 1的乙醇/水并與碳酸鈣制成顆粒時(shí)是 穩(wěn)定的。與式IA化合物混合的藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體的存在可能會(huì)提供較不利于 發(fā)生脫羧反應(yīng)形成化合物2A的條件。另?yè)?jù)推測(cè)，堿性微粒固體、特別是碳酸鈣可以影響式IA化合物的晶體結(jié)構(gòu)，生成較不利于發(fā)生脫羧反應(yīng)的形式。實(shí)施例2-化合物IA被磨細(xì)時(shí)的穩(wěn)定性2.1-引言研究與碳酸鈣結(jié)合的被磨細(xì)和未磨細(xì)的化合物IA的穩(wěn)定性。2. 2-樣品制備制備含有1092mg碳酸鈣和1化合物IA(被磨細(xì)或未被磨細(xì))的樣品，稱重裝入小 棕色玻璃瓶中。將樣品于50°C和75%相對(duì)濕度下保存在開(kāi)口管形瓶中。然后在2或4周 后取出樣品，并在進(jìn)行分析之前保存在室溫下，最長(zhǎng)達(dá)4天，于50°C和75%相對(duì)濕度下保存 在開(kāi)口管形瓶中。將化合物IA和碳酸鈣的混合物轉(zhuǎn)移至玻璃容量瓶中，并使用0. 05%的三 氟乙酸(TFA)溶于50/50乙腈/水中的溶液稀釋至IOml或IOOml體積，獲得lmg/ml的化 合物IA的溶液。將該溶液使用磁力攪拌器攪拌20分鐘，然后靜置5分鐘，然后使用塑料注 射器取Iml等分試樣。通過(guò)0. 45 μ m的注射器式濾器將所述等分試樣過(guò)濾至棕色玻璃管形 瓶中用于HPLC分析。2. 3-結(jié)果在被磨細(xì)的和未磨細(xì)的、與碳酸鈣混合的組合物IA樣品之間未發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性差異， 不管是在初始狀態(tài)還是在開(kāi)口管形瓶中于50°C和75%相對(duì)濕度下保存2或4周之后。在 被磨細(xì)和未磨細(xì)的樣品中，在2周和4周之后，化合物2A相對(duì)于化合物IA的面積％仍保持 在0. 2的初始濃度。實(shí)施例3-含有化合物IA的腸溶性包衣片劑成功地使用包衣盤(pán)為含有與碳酸鈣混合的25或50 μ g化合物IA的片劑核心被提 供了含有甲基丙烯酸_乙基丙烯酸酯共聚物的腸溶包衣。在室溫下保存4周的過(guò)程中未觀 察到腸溶性包衣片劑的褪色。實(shí)施例4.帶有居間惰性層的腸溶性包衣片劑在該實(shí)施例中，所有的量均以每劑量單位的mg數(shù)給出。碳酸鈣(填充劑，122.8) 和麥芽糊精(粘合劑，12. 15)在高剪切混合機(jī)(high shearmixer)中被干燥混合。使用 混合機(jī)將化合物IA(0.025)溶于純水(15)和乙醇(10)的混合物中，然后在攪拌狀態(tài)下將 該溶液添加到碳酸鈣和麥芽糊精的混合物中。將得到的濕團(tuán)塊顆?；?，使用流化床干燥機(jī) 干燥，并通過(guò)粉碎機(jī)篩濾。然后將篩濾出的顆粒使用雙錐形攙合機(jī)與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)(崩解劑)(4. 2)混合，得到的混合物在雙錐形攙合機(jī)中與硬脂 酸鎂(潤(rùn)滑劑，0.85)混合。將得到的粉末混合物使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓縮成片劑。使用包衣盤(pán)將Opadry AMB 惰性包衣(6. 0)涂覆至得到的片劑核心上。然后 通過(guò)以下方式進(jìn)行另外的腸溶性包衣，即在包衣盤(pán)中使用Eudragit L30-D55 (即1 1 甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物)(25.0)的30%分散體以及云母(助流劑，7.0)和檸檬 酸三乙酯(增塑劑，1. 4)進(jìn)行包衣。使用完全相同的方法制備第二批片劑，只是化合物IA的含量為0. 050mg/單位。獲得了令人滿意的穩(wěn)定的片劑。對(duì)含50 μ g化合物IA的腸溶性包衣片劑進(jìn)行長(zhǎng)期保存試驗(yàn)?；衔颕A的初始含 量的正常變動(dòng)范圍是47. 5-52. 5。在30°C和65%相對(duì)濕度下保存9個(gè)月之后，測(cè)得的化合 物IA的含量是48. 8。未觀察到片劑外觀的改變。
權(quán)利要求
一種適于口服給藥的藥物組合物，包含下述物質(zhì)的混合物(i)式I的化合物式I其中R1選自氫、鹵素、三氟甲基、C1 6烷基或C3 7環(huán)烷基；X是氧( O )或亞甲基( CH2 )；R2和R3相同或者不同，是鹵素或C1 4烷基；R4是氫或C1 4烷基；R5是氫或C1 4烷基；并且R6是氫，或者烷?；蚍减；?，或者能夠通過(guò)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生其中R6＝H的游離酚結(jié)構(gòu)的其他基團(tuán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑合物；(ii)一種藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體；以及(iii)任選的一種或多種其他藥用賦形劑，其中，組分(ii)占該混合物的至少1重量％。FPA00001159155700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中組分(ii)占該混合物的至少40重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中組分(i)為 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或溶劑合物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中組分(ii)為第1族或第2族金屬的碳酸 鹽或碳酸氫鹽。
5 根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中組分(ii)為碳酸鈣。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體占該混合 物的至少70重量％。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中該混合物基本不含除堿性微粒固體之外 的任何填充劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中組分(i)被磨細(xì)。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中組分(iii)包括粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑 劑中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述粘合劑為麥芽糊精；所述崩解劑為羧甲基化纖維素，羧甲基淀粉或者淀粉；和/或所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，包括一個(gè)核心和一個(gè)包衣，其中組分(i)和 ( )以及任選的組分(iii)的混合物存在于所述核心中。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，包括腸溶包衣。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，包括插入于所述核心和所述腸溶包衣之間的一個(gè)惰性 包衣。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，還包括選自下列的藥理學(xué)活性成分降血 脂藥、抗糖尿病藥、抗抑郁藥、骨吸收抑制劑、食欲抑制劑和/或減肥藥。
15.一種制備適于口服給藥的藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)限定 的組分⑴和( )混合。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，包括將(i)和(ii)的混合物形成片劑核心的步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，包括為所述片劑核心提供一個(gè)腸溶包衣的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)的方法，包括磨細(xì)組分(i)的步驟。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，包括如下步驟a.任選地使一種藥學(xué)上可接受的堿性微粒固體與一種粘合劑混合；b.將組分(i)溶解在一種溶劑中；c.使來(lái)自步驟(b)的組分⑴在溶劑中的溶液與組分(ii)混合以形成一個(gè)濕團(tuán)塊，所 述組分(ii)在任選的步驟(a)中已經(jīng)任選地與所述粘合劑混合；d.任選地使來(lái)自步驟(c)的所述濕團(tuán)塊?；?；e.干燥來(lái)自步驟(c)的所述濕團(tuán)塊或者來(lái)自任選的步驟(d)的顆粒；f.任選地磨細(xì)所述混合物；g.任選地添加一種崩解劑并混合；h.任選地添加一種潤(rùn)滑劑并混合；i.使所述混合物形成片劑；j.任選地為所述片劑包被一個(gè)惰性包衣；以及k.為所述片劑包被一個(gè)腸溶包衣。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物用于治療中。
21.一種預(yù)防、抑制或治療與代謝障礙相關(guān)的疾病或者依賴于三碘甲狀腺原氨酸(T3) 調(diào)控基因的表達(dá)的疾病的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種組合物，其中配制有某些甲狀腺激素受體結(jié)合性化合物以及堿性填充劑。這種制劑用于防止不期望的反應(yīng)產(chǎn)物的形成。該組合物可制成顆粒或片劑，所述顆?；蚱瑒┛扇芜x地被腸溶性地包被。
文檔編號(hào)A61K9/28GK101896167SQ200880120921
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日
發(fā)明者C-M·安德森, J·卡倫斯特羅姆, J·貝格格倫, M·尼爾森 申請(qǐng)人:卡羅生物股份公司