專利名稱：用于治療白內(nèi)障的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療白內(nèi)障的藥物組合物，其包含有效量的VAP-I抑制劑。
背景技術(shù)：
血管粘附蛋白-l(vascular adhesion protein-1，以下簡稱為VAP-1)是大量 存在于人血漿中的胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，semicarbazidesensitive amine oxidase, SSA0)，其在炎癥損傷的血管內(nèi)皮和血管平滑肌中顯示顯著升高的表達。雖然 VAP-I的生理學(xué)作用直到最近尚未被闡明，但是在1998年克隆了 VAP-I基因，并且據(jù)報道 VAP-I是膜蛋白，作為粘附分子，其在炎性細胞因子的表達控制下控制淋巴細胞和NK細胞 的滾動和遷移。雖然作為底物的胺是未知的，但是它被認為是生物體內(nèi)任意部位生成的甲 胺。還已知由于分子內(nèi)胺氧化酶活性生成的過氧化氫和乙醛對于粘附活性而言是重要的因 子。此外，據(jù)描述作為VAP-I抑制劑的具有特定結(jié)構(gòu)的噻唑衍生物可以用于預(yù)防或治 療VAP-I相關(guān)疾病，例如黃斑水腫、血管高滲透性疾病等(專利文獻1-4)。雖然已知VAP-I抑制劑用于VAP-I相關(guān)疾病，但其治療白內(nèi)障的有用性是未知的。專利文獻1 :W02004/067521專利文獻2 :W02004/087138專利文獻3 :W02006/011631專利文獻4 :W02006/028269

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供用于治療白內(nèi)障的藥物組合物，其包含有效量的VAP-I抑制 劑。本發(fā)明人已經(jīng)進行了深入地研究，發(fā)現(xiàn)VAP-I抑制劑可以有效治療白內(nèi)障，從而 完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供下列[1]用于治療白內(nèi)障的藥物組合物，其包含有效量的VAP-I抑制劑。[2] [1]的組合物，其中上述VAP-I抑制劑是下式⑴所示的化合物或其衍生物，或 其藥學(xué)可接受的鹽R1-NH-X-Y-Z (I)其中R1是酰基；X是由任選取代的噻唑衍生的二價殘基；Y是鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-CONH-；Z 是式 其中R2是式-A-B-D-E
其中A是鍵、低級亞烷基、-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氫、低級烷基或?；?；
B是鍵、低級亞烷基、-CO-或-0-；D是鍵、低級亞烷基、-NR2b-或-CH2NH-,其中R2b是氫、低級烷基、烷氧基羰基或?；缓?E是任選取代的氨基、-N = CH2, 其中Q 是-S-或-NH-；
R3是氫、低級烷基、低級烷硫基或-NH-R4，其中R4是氫、-NH2或低級烷基。
[3] [2]的組合物，其中，在式(I)中，Z是式(II)
其中
R2是式 其中G是鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基；R4是氫、-NH2或低級烷
基；-NH2 ；-CH2NH2 ；-CH2ONH2 ；-CH2ON = CH2 ；
[4] [3]的組合物，其中，在式(II)中，R2是式 其中G是鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，并且R4是氫、-NH2或低級烷 基；-NH2 ；-CH2NH2 ；-CH2ONH2 ；-CH2ON = CH2 ；
[5] [2]的組合物，其中，在式(I)中，R2是下式(III)J-L-M(III)其中J 是-NR2a-、-NR2a-CO-, -(CH2)n-或-(CH2)nCO-,其中 R2a 是氫、低級烷基或?；?；η 是0-6的整數(shù)；L是-NR2b-,其中R2b是氫、低級烷基、烷氧基羰基或酰基；和M是任選取代的氨基。[6] [5]的組合物，其中，在式(III)中，J-L-M 是-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH2、-CH2 -CO-NH-NH-CH3、-CH2-CO-N (CH3) -NH2、-CH2-CO-NH-NH-C2H5、-CH2-CO-NH-N (CH3) 2、_ (CH2) 2-C0_NH-NH2、-NH-CO-NH-NH2、-NH-NH2、-CH2-NH-NH2、- (CH2) 2_ΝΗ_ΝΗ2 或-(CH2) 3-ΝΗ_ΝΗ2。[7] [2]的組合物，其中，在式⑴中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺酰基苯 甲基取代的噻唑衍生的二價殘基，以及Z是式 其中R2如上文所定義。[8] [3]的組合物，其中，在式⑴中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺酰基苯 甲基取代的噻唑衍生的二價殘基。[9] [4]的組合物，其中，在式⑴中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺?；?甲基取代的噻唑衍生的二價殘基。[10] [5]的組合物，其中，在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺?；?甲基取代的噻唑衍生的二價殘基，以及Z是式 其中R2如上文所定義。[11] [1]的組合物，其中上述VAP-I抑制劑是Ν-{4-[2_(4-胼基羰基甲基苯基)乙 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；或其衍生物；或其藥學(xué)可接受的鹽。[12] [1]的組合物，其中上述VAP-I抑制劑是Ν-(4-{2-[4-(2_{[氨基(亞胺基) 甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺；或其衍生物；
或其藥學(xué)可接受的鹽。[13]VAP-1抑制劑用于制備治療白內(nèi)障的藥物組合物的用途。[14]治療白內(nèi)障的方法，包括以足以治療測試對象疾病的量給予需要該治療的測 試對象包含VAP-I抑制劑的藥物組合物的步驟。用于治療白內(nèi)障的藥物組合物，其包含有效量的本發(fā)明的VAP-I抑制劑，可以用 于預(yù)防或治療該疾病。
具體實施例方式本發(fā)明提供用于治療白內(nèi)障的藥物組合物，其包含有效量的VAP-I (血管粘附蛋 白-ι)抑制劑(下文有時稱為本發(fā)明組合物)。在本發(fā)明中，白內(nèi)障是由于各種原因混濁在晶狀體中發(fā)展，導(dǎo)致視覺喪失的疾病。 這里，白內(nèi)障也包括觀察到晶狀體中增加強度的散射光、有色晶狀體、核硬化等的前白內(nèi)障 期。本發(fā)明組合物可以用于治療任何白內(nèi)障，無論其原因如何，特別是用于預(yù)防，即預(yù)防發(fā) 病。這種白內(nèi)障包括，例如，年齡相關(guān)性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障、營養(yǎng)性白內(nèi)障、糖尿病性白 內(nèi)障、藥物(類固醇等)誘導(dǎo)的白內(nèi)障、特應(yīng)性白內(nèi)障、并發(fā)性白內(nèi)障、放射性白內(nèi)障等。在本發(fā)明中，術(shù)語“治療”包括任何疾病管理，包括預(yù)防、治療、緩解和預(yù)防惡化。作為本發(fā)明組合物的活性成分，VAP-I抑制劑的實例包括下式(I)所示的化合物， 其衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽。式(I)R1-NH-X-Y-Z (I)其中R1是?；?；X是由任選取代的噻唑衍生的二價殘基；Y是鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-CONH- ；Z是式 其中R2 是式-A-B-D-E其中A是鍵、低級亞烷基、-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氫、低級烷基或酰基；B是鍵、低級亞烷基、-CO-或-0-；D是鍵、低級亞烷基、-NR2b-或-CH2NH-,其中R2b是氫、低級烷基、烷氧基羰基或酰 基；E是任選取代的氨基、-N = CH2、 其中Q是-S-或-NH- ；R3是氫、低級烷基、低級烷硫基或-NH-R4，其中R4是氫、-NH2 或低級烷基。
下文詳細解釋了在本說明書上述或下述描述中用于本發(fā)明的術(shù)語。除非另外指明，術(shù)語“低級”是指碳原子數(shù)為1-6，優(yōu)選為1-4的基團。“低級烷基”的實例包括碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基(例如，甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基)等。在這些基團中，C1-C4 烷基是更優(yōu)選的。“低級亞烷基”的實例包括碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈亞烷基(例如，亞甲基、亞 乙基、三亞甲基、四亞甲基、亞丙基、亞乙基(ethylidene)和亞丙基(propylidene))等。在 這些基團中，C1-C4亞烷基是更優(yōu)選的?！暗图墎喯┗钡膶嵗ㄌ荚訑?shù)為2-6的直鏈或支鏈亞烯基(例如-CH = CH-、-CH2-CH = CH-、-CH2-CH = CH-CH2-、-CH2-CH2-CH = CH-、-CH = CH-CH = CH-、-CH = CH-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH = CH-CH2-CH2-和-CH = CH-CH = CH-CH = CH-)等。在這 些基團中，C2-C4亞烯基是更優(yōu)選的。上述低級亞烯基可以是E-式或Z-式。當本發(fā)明化合物具有低級亞烯基部分時， 本發(fā)明化合物包括任意立體異構(gòu)體，其中低級亞烯基部分是E-構(gòu)型或Z-構(gòu)型。“低級烷硫基”是硫原子連接于直鏈或支鏈烷基部分的基團，上述低級烷基的碳原 子數(shù)為1-6，其實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔 丁硫基、戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。“烷基羰基”的實例包括烷基部分碳原子數(shù)為1-6的烷基羰基[即，烷基部分為上 述“低級烷基”的C1-C6烷基](例如，乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、 特戊?；?、己酰基和庚?；?等?！胺蓟钡膶嵗–6-Cltl芳基(例如，苯基和萘基)等，其中“芳基”可以被1-3 個取代基取代，取代位置沒有特別地限制?！胺纪榛钡膶嵗ǚ蓟糠痔荚訑?shù)為6_10[即，芳基部分是上述“芳基”的 C6-Cltl芳基]和烷基部分碳原子數(shù)為1-6 [即，烷基部分為上述“低級烷基” WC1-C6烷基] 的芳烷基(例如，苯甲基、苯乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-苯丙基、4-苯丁基和5-苯戊基)寸?！叭芜x取代的氨基”中的“氨基”可以被1或2個取代基取代，取代基可以是保護基。
“任選取代的氨基”由式-NR5aR5b表示。R5a或R5b的實例包括低級烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、環(huán)(低級)烷基、 環(huán)(低級)烷氧基羰基、磺?；喕酋；?、磷?；㈦s環(huán)基等和氫，其各自為未取代或任選 取代的。低級烷基、?；⑼檠趸驶?、芳基和芳烷基如上下文所定義。環(huán)(低級)烷基的實 例包括具有碳原子并且碳原子數(shù)為3-6的環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)。 環(huán)(低級)烷氧基羰基的實例包括其中環(huán)烷基部分具有碳原子并且碳原子數(shù)為3-6的環(huán)烷 氧基羰基(例如，環(huán)丙氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基)。此外，它們 可以根據(jù)"ProtectiveGroups in Organic Synthesis 第 3 片反，，(John Wiley and Sons 出 版，1999)等中描述的方法被保護。R5IPR5b可以相同或不同?！半s環(huán)”的實例包括“芳香雜環(huán)”和“非芳香雜環(huán)”?！胺枷汶s環(huán)”的實例包括5-至 10-元芳香雜環(huán)，除碳原子外，其包含1-3個選自氮、氧和硫原子等的雜原子，例如，噻吩、呋 喃、批咯、咪唑、批唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、批嗪等?！胺欠枷汶s環(huán)”的實例包括5-至10-元非芳香雜環(huán)，除碳原子外，其包含1-3個選自氮、氧和硫原子等的 雜原子，例如，吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氧戊環(huán)、噁唑 烷、噻唑烷、三唑烷等?！磅；钡膶嵗ㄍ榛驶?、芳基羰基等?！巴榛驶钡膶嵗ㄆ渲型榛糠?碳原子數(shù)為1-6的烷基羰基[即，烷基部分是上述“低級烷基”的C1-C6烷基](例如，乙酰 基、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；愇祯；?、特戊酰基、己酰基和庚?；?等。“芳基羰基”的實例包括其中芳基部分碳原子數(shù)為6-10的芳基羰基[即，芳基部分 是上述“芳基”的C6-Cltl芳基](例如苯甲酰基和萘甲?；?等?！巴檠趸驶钡膶嵗ㄍ檠趸驶⒎纪檠趸驶?。“烷氧基羰基”的實例包括其中烷基部分碳原子數(shù)為1-10的烷氧基羰基(例如，甲 氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基 羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等)等?！胺纪檠趸驶钡膶嵗ǚ蓟糠痔荚訑?shù)為6_10[即，芳基部分為上述“芳 基”的C6-Cltl芳基]并且烷基部分碳原子數(shù)為1-6 [即，烷基部分為上述“低級烷基”的C1-C6 烷基]的芳烷氧基羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘甲氧基羰基、2-萘甲氧 基羰基、3-苯丙氧基羰基、4-苯丁氧基羰基和5-苯戊氧基羰基等)等?！坝扇芜x取代的噻唑衍生的二價殘基”的實例包括 可以提及?！班邕颉笨梢跃哂腥〈?，取代位置沒有特別地限制。上述“任選取代的噻唑”中的 “取代基”的實例包括下文(1)_(12)等描述的基團。(1)鹵素(例如，氟、氯、溴)；(2)上文定義的烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)；(3)任選取代的芳基(所述芳基如上文所定義，并且可以在任意沒有特別限制的 可取代的位置被-S02-(低級烷基)(其中低級烷基如上文所定義等)取代(例如，苯基和 4-(甲磺?；?苯基)；(4)下式基團_C0NRaRb，其中Ra是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rb是氫、低級烷 基、芳基或芳烷基，其中低級烷基、芳基和芳烷基如上文所定義(例如，N-甲基氨基羰基、 N-苯基氨基羰基、N, N- 二甲基氨基羰基和N-芐基氨基羰基)；(5)下式基團-CONH-(CH2)k-芳基，其中k是0-6的整數(shù)；芳基如上文所定義，任 選具有1-5個取代基，所述取代基選自-N02、-SO2-(低級烷基)(其中低級烷基如上文所定 義)、-CF3和-0-芳基(其中芳基如上文所定義)，其中取代位置沒有特別地限制；(6)下式基團-CONH-(CH2)m-雜環(huán)，其中m是0-6的整數(shù)；雜環(huán)如上文所定義(例 如，吡啶)；(7)下式基團-CO-雜環(huán)，其中雜環(huán)如上文所定義(例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、硫代 嗎啉)，并且雜環(huán)任選具有1-5個取代基，所述取代基選自-CO-(低級烷基)(其中低級烷 基如上文所定義)、-C0-0-(低級烷基)(其中低級烷基如上文所定義)、-SO2-(低級烷基)(其中低級烷基如上文所定義)、氧基(即，=0)和下式基團cCONlTRd，其中Re是氫、低級 烷基、芳基或芳烷基，Rd是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，并且低級烷基、芳基和芳烷基如上 文所定義，其中取代位置沒有特別地限制；(8)下式基團_(CH2)t-芳基，其中t是1-6的整數(shù)；芳基如上文所定義，并且 任選具有1-5個取代基，所述取代基選自-S-(低級烷基)(其中低級烷基如上文所定 義)，_S02-(低級烷基)(其中低級烷基如上文所定義)，-SO2-NRvRw,其中Rv是氫、低級烷 基、芳基或芳烷基，Rw是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，并且低級烷基、芳基和芳烷基如上文 所定義，-CO2-(低級烷基)(其中低級烷基如上文所定義)，-NHCO-O-(低級烷基)(其中低 級烷基如上文所定義)和下式基團-C0NlTRf，其中Re是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rf是 氫、低級烷基、芳基或芳烷基，并且低級烷基、芳基和芳烷基如上文所定義、其中取代位置沒 有特別地限制；(9)下式基團_(CH2)。_雜環(huán)，其中ο是0-6的整數(shù)；雜環(huán)如上文所定義(例如，吡 咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉)，并且任選具有1-5個取代基，所述取代基選自氧基(即， =0) ；-CO-(低級烷基)，其中低級烷基如上文所定義；-C0-0-(低級烷基)，其中低級烷基 如上文所定義；-SO2-(低級烷基)，其中低級烷基如上文所定義；-co-(雜環(huán))，其中雜環(huán)如 上文所定義(例如，吡咯烷、哌嗪和嗎啉)，并且任選具有1-5個取代基，所述取代基選自低 級烷基(低級烷基如上文所定義)和鹵素(例如，氟、氯、溴)，其中取代位置沒有特別地限 制；以及下式基團-C0NRgRh其中Rg是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rh是氫、低級烷基、芳基 或芳烷基，并且低級烷基、芳基和芳烷基如上文所定義，其中取代位置沒有特別地限制；(10)下式基團-(CH2)p-NRf，其中ρ是0-6的整數(shù)波是氫、?；?、低級烷基、芳基 或芳烷基，Rj是氫、?；⒌图壨榛?、芳基或芳烷基，酰基、低級烷基、芳基和芳烷基如上文所 定義，并且低級烷基任選具有1-5個取代基，所述取代基選自下式基團-CONRkR1，其中Rk是 氫、低級烷基、芳基或芳烷基，R1是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，并且低級烷基、芳基和芳烷 基如上文所定義，其中取代位置沒有特別地限制；(11)下式基團_C0N(H或低級烷基P(CHRm)q-T,其中q是0-6的整數(shù)；低級烷基 如上文所定義；Rm是氫、上文定義的芳烷基或上文定義的烷基(特別是低級烷基)，這些基 團任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自-OH和-CONH2,其中取代位置沒有特別地限 制；T是氫；下式基團-C0NRnR°，其中Rn是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，R0是氫、低級烷基、 芳基或芳烷基，并且低級烷基、芳基和芳烷基如上文所定義；-NH-CO-Rp基團，其中Rp是上文 定義的低級烷基或上文定義的芳烷基；-NH-SO2-(低級烷基)基團，其中低級烷基如上文所 定義；-so2-(低級烷基)基團，其中低級烷基如上文所定義；-雜環(huán)，其中雜環(huán)如上文所定義 (例如，吡啶、吡咯烷和嗎啉)，任選具有1-3個取代基(例如，氧基(即，=0))，其中取代位 置沒有特別地限制；或-co-(雜環(huán))基團，其中雜環(huán)如上文所定義(例如，哌啶和嗎啉)；以 及(12)下式基團_(CH義-CO-NRtRu,其中r是1-6的整數(shù)此是氫、低級烷基、芳基或 芳烷基，Ru是氫、低級烷基、芳基或芳烷基，并且低級烷基、芳基和芳烷基如上文所定義。芳基或雜環(huán)上的取代位置可以是任意的并且沒有特別地限制。上述“任選取代的 噻唑”中優(yōu)選的“取代基”是甲基磺?；郊谆?、氨磺?；S基(例如，4-氨磺?；S基) 等。甲磺?；?、氨磺酰基等的取代位置沒有特別地限制。
優(yōu)選的R1實例是烷基羰基(其如上文所定義)、更優(yōu)選的實例是乙?；?。對于用于X的“由任選取代的噻唑衍生的二價殘基”中的“由噻唑衍生的二價殘
基”部分， 是優(yōu)選的。對于“由任選取代的噻唑衍生的二價殘基”中的“取代基”，甲基磺?；?苯甲基、氨磺?；S基(例如，4-氨磺?；S基)等是優(yōu)選的。優(yōu)選的Y的實例包括低級亞烷基(其如上文所定義)，并且亞乙基等是特別優(yōu)選 的。優(yōu)選的Z的實例是下式(II) 其中R2是下式基團 其中G是鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，R4是氫、-NH2或低級烷 基；-NH2 ；-CH2NH2 ；-CH2ONH2 ；-CH2ON = CH2 ； 更優(yōu)選地，R2是下式基團 其中G是鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，R4是氫、-NH2或低級烷 基；-NH2 ；-CH2NH2「CH20NH2 ；-CH2ON = CH2 ； 此外，式(I)中優(yōu)選的R2的實例包括下式(III)J-L-M(III)其中 J 是-NR2a_、-NR2a-CO-^-(CH2)n-或-(CH2)nCO-(其中 R2a 是氫、低級烷基或?；沪鞘?-6的整數(shù))；L是-NR2b-,其中R2b是氫、低級烷基、烷氧基羰基或酰基；以及M是任選取代的氨基。此外，優(yōu)選的J-L-M部分(分子末端)的實例是其中J是鍵、-NH-CO-或-(CH2) nC0-，其中η是0-2的整數(shù)；L 是-NH-或-N(CH3)-；以及，M是任選取代的氨基的基團。J-L-M 部分的具體實例包括-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH-CH3、-CH2 -CO-N (CH3) -NH2、-CH2-CO-NH-NH-C2H5、-CH2-CO-NH-N (CH3) 2、_ (CH2) 2-C0_NH-NH2、-NH-CO-NH-NH2、 -NH-NH2、-CH2-NH-NH2、- (CH2) 2_ΝΗ_ΝΗ2、- (CH2) 3-ΝΗ_ΝΗ2 等。在本發(fā)明式(I)中，R1優(yōu)選是烷基羰基，X優(yōu)選是由任選被甲基磺?；郊谆〈?的噻唑衍生的二價殘基。此外，本發(fā)明式⑴所示的化合物優(yōu)選是Ν-{4-[2_(4-胼基羰基甲基苯基)乙 基]-1，3-噻唑_2_基}乙酰胺、Ν-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞胺基)甲基]氨基}乙基)苯 基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺等。當本發(fā)明式(I)所示的化合物在結(jié)構(gòu)中具有不對稱碳原子時，本發(fā)明包括所有的 對映體和非對映體。本發(fā)明中的“衍生物”包括由初始化合物衍生的所有化合物。本發(fā)明的VAP-I抑制劑，特別是本發(fā)明式(I)所示的化合物及其衍生物也可以轉(zhuǎn) 化為藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明中藥學(xué)可接受的鹽沒有特別地限制，只要它是無毒的藥學(xué) 可接受的普通鹽，可以提及無機或有機堿鹽、酸加成鹽等。無機或有機堿鹽的實例包括堿金 屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽和胺鹽(例如，三乙胺 鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等)等。酸加成鹽的實例包括由無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、氫 碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)衍生得到的鹽，和由有機酸(例如，酒石酸、乙酸、檸檬酸、 蘋果酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸(例如，對甲 苯磺酸))衍生得到的鹽等。本發(fā)明式(I)所示的化合物，其衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽可以以前藥形式用作 藥物等。術(shù)語“前藥”是指任何在給藥后在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為VAP-I抑制劑的化合物。前藥 可以是本發(fā)明組合物任何藥學(xué)可接受的前藥。本發(fā)明式(I)所示的化合物，其衍生物，其藥學(xué)可接受的鹽及其前藥可以通過已 知方法(W02004/06752UW02006/01163Uff02006/028269)、其組合等制備。本發(fā)明組合物可以通過任意途徑給藥。給藥途徑的實例包括全身給藥(例如，口 服給藥或注射給藥)、局部給藥(例如，滴注、眼膏)等。根據(jù)應(yīng)用于白內(nèi)障是預(yù)防目的或是 治療目的等，可以適當?shù)卮_定本發(fā)明組合物的給藥方式。優(yōu)選的給藥途徑是局部應(yīng)用于眼 睛。在診斷具有白內(nèi)障風(fēng)險后和在其發(fā)病前(預(yù)防性治療)，優(yōu)選迅速給予給藥對象 例如哺乳動物，特別是人類本發(fā)明組合物?；蛘?，在給藥對象白內(nèi)障發(fā)病后(治療性治療) 迅速給予。根據(jù)所用活性成分的種類、劑量、給藥途徑、原因、如果需要白內(nèi)障的覺察水平 等，可以適當?shù)卮_定治療計劃。
對于本發(fā)明組合物的給藥方法，可以使用自身已知用于一般藥物的方法。給藥途 徑可以是適當有效的一種，并且可以使用一種或多種途徑。因此，上述給藥途徑只是示例， 沒有任何限制。對于給藥對象例如包括人類的動物，特別是人類，本發(fā)明治療劑的用量(劑量)是 足以在合理的時間內(nèi)在給藥對象中提供期望反應(yīng)的量。根據(jù)不同因素，包括所用活性成分 的強度、年齡、物種、癥狀、疾病狀態(tài)、體重和給藥對象的疾病嚴重度、給藥途徑、周期和次數(shù) 等，可以適當?shù)卮_定用量。根據(jù)給藥途徑、周期和次數(shù)等，也可以適當?shù)卣{(diào)整用量。取決于 癥狀或疾病狀態(tài)，包括多次給藥的長期治療可能是必需的。劑量和給藥方案可以通過在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的普通范圍內(nèi)的技術(shù)確定。 一般而言，預(yù)防或治療從低于化合物最佳劑量的劑量開始。之后，逐漸增加劑量直至在這種 情況下獲得最佳效果。在本發(fā)明組合物中，作為活性成分的VAP-I抑制劑的每日劑量通常 為約0. 03ng/kg體重/天-約300mg/kg體重/天，優(yōu)選約0. 003 μ g/kg體重/天-約IOmg/ kg體重/天。可以在飯前、飯中或飯后采用每天單次給藥和2-4次給藥。此外，組合物可以 持續(xù)方式給藥。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含“藥學(xué)可接受的載體”和一定量的作為活性成分的VAP-I 抑制劑，所述量足以預(yù)防或治療性治療白內(nèi)障。載體可以是任意的，只要它通常被用作藥 物，沒有特別地限制，除非受到需要考慮的物化項目(例如，溶解度和缺乏對化合物反應(yīng) 性)和給藥途徑限制。本發(fā)明組合物中VAP-I抑制劑的量可以不同，取決于組合物的組成。相對于總的 組合物，其通常為 0. 00001-10. 0wt%、優(yōu)選 0. 001-5wt%o本發(fā)明組合物的給藥形式(劑型)沒有特別地限制，可以各種形式給藥以實現(xiàn)所 需的VAP-I抑制作用。通過單獨使用本發(fā)明組合物或與藥學(xué)可接受的添加劑例如載體、稀 釋劑等組合，可以將本發(fā)明組合物配制成口服或腸道外制劑。制劑的特性和性質(zhì)由活性成 分的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選擇的給藥途徑和標準藥學(xué)實踐決定。用于口服給藥的制劑的 實例包括固體劑型(例如，膠囊、片劑、粉末)、液體形式(例如，溶液或混懸液)等。用于 腸道外給藥的制劑的實例包括無菌溶液或混懸液形式的注射劑、點滴和滴眼液、眼膏等。固 體口服制劑可以包含常規(guī)輔料(例如，乳糖、蔗糖、硬脂酸鎂、樹脂和類似物質(zhì))等。液體口 服制劑可以包含各種芳香劑、著色劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、助懸劑等。腸道外制劑是，例 如，無菌水性或非水性溶液或混懸液，并且可以特別含有各種防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增溶 劑、助懸劑等。如果需要，通過加入添加劑例如鹽水或葡萄糖可以使溶液等滲。本發(fā)明組合物可以包含其它藥學(xué)活性化合物，只要它不抑制本發(fā)明的效果。本發(fā)明組合物可以與其它藥學(xué)活性化合物同時給藥，只要本發(fā)明的效果不受損 害?！巴瑫r給藥”是指通過相同或不同的給藥途徑，在本發(fā)明組合物給藥之前、同時(例如， 在相同制劑或不同制劑中)或之后給予其它藥學(xué)活性化合物。其它藥學(xué)活性化合物的實例 包括皮質(zhì)類固醇、潑尼松、甲基強的松、地塞米松、醋酸曲安縮松或非皮質(zhì)類固醇抗炎化合 物(例如，布洛芬或氟比洛芬)。類似地，可以列舉維生素和礦物(例如，鋅、抗氧化劑例如 類胡蘿卜素(例如葉黃素類胡蘿卜素樣玉米黃素或葉黃素))，痕量營養(yǎng)物等。本發(fā)明提供VAP-I抑制劑用于制備治療白內(nèi)障的藥物組合物的用途。本發(fā)明還提供治療白內(nèi)障的方法，其包括以足以治療測試對象疾病或抑制白內(nèi)障發(fā)展或進展的量給予需要該治療的測試對象包含VAP-I抑制劑的藥物組合物的步驟。通過實施例(制備實施例和試驗實施例)更加詳細地解釋本發(fā)明，其不應(yīng)解釋為 是限制性的。實施例用于下列制備實施例的起始化合物可以通過已知方法(W02004/067521、 W02006/01163UW02006/028269)等制備。用于本發(fā)明的VAP-I抑制劑的制備實施例如下所示。制備實施例N-{4-[2-(4-胼基羰基甲基苯基)乙基]_1，3_噻唑_2_基}乙酰胺的合成 Ac:乙?；鵆DI 羰基二咪唑向2-(4-{2-[2_(乙酰氨基)-1，3_噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酸(913. lmg，
3.OOmmol)的無水二甲基甲酰胺(7.5ml)溶液中加入1，1’ -羰基二咪唑(729. 7mg，
4.50mmol)，混合物在50°C下攪拌1小時。在冷卻至室溫后，加入一水合胼(0.73ml， 15mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(25ml)，攪拌混合物，過濾收集生成的固體。 固體使用水洗滌3次，使用乙酸乙酯洗滌3次，使用四氫呋喃洗滌2次。減壓干燥固體，得 到標題化合物，為白色固體(538. lmg，1.69mmol，產(chǎn)率56. 3% )。熔點200-202°C1H-NMR(200MHz, DMS0_d6) δ (ppm) 12. 08 (1H, brs) , 9. 18 (1Η, brs)， 7. 20-7. 04 (4H, m)，6. 74 (1H, s)，4. 21 (2H, brs)，3. 40-3. 25 (2H, m)，3. 00-2. 80 (4H, m)， 2. 11 (3H, s)13C-NMR (50MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :169· 8，168. 4，157. 6，150. 5，139. 6，133. 9， 129. 0，128. 2，107. 5,40. 3,34. 3,33. 0,22. 7試驗實施例1購買大鼠(Crj :Wistar，雄性，5周齡)，適應(yīng)環(huán)境6天后分組，禁食20小時。在禁食后，向尾靜脈給予鏈脲佐菌素(以下稱為STZ，50mg/kg(2mL/kg))。在STZ給藥24小時后，測量血糖水平，血糖水平不小于250mg/dL的大鼠被視為 STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠(測量工具:ACCU-CHEK Aviva, Roche Diagnostics K. K.)(第 2-4 組)。從血糖水平測量的第二天起，一天三次(9:00，13:00，17:00)向第2_4組的雙眼 (每只眼10 μ L)中重復(fù)滴入鹽水、測試物質(zhì)1和測試物質(zhì)2。在第2組病理模型發(fā)病達到 100% (46天)時的時間點測定測試物質(zhì)的白內(nèi)障抑制率。以相同方式向未接受鏈脲佐菌 素給藥的組(第1組)重復(fù)滴入鹽水。此外，晶狀體核部分變得明顯不透明的當天記為白內(nèi)障發(fā)病日。表1 測試物質(zhì)1 :N-{4-[2-(4-胼基羰基甲基苯基)乙基]_1，3_噻唑_2_基}乙酰胺 (制備實施例中描述的化合物)測試物質(zhì)2:N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞胺基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙 基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺(W02006/011631中描述的化合物，制備實施例25)結(jié)果示于表2中。表2 白內(nèi)障發(fā)病率(白內(nèi)障發(fā)病眼睛的數(shù)量/總的眼睛數(shù)量X100)由表2可知，測試物質(zhì)1和2抑制白內(nèi)障的發(fā)病。試驗實施例2購買大鼠(Crj :Wistar，雄性，3周齡)，從第二天(0天)起，自由攝食粉末飼 料(CRF-1，Oriental Yeast Co.，ltd.)禾口 30 % 半乳糖(特級，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Lot#075-00035)的混合物。從O天起，重復(fù)口服給予測試物質(zhì)1。以 2mL/kg的劑量每天一次給予第1組載體(溶解液)，給予第2組測試物質(zhì)1 (0. 5% )，在20 天內(nèi)觀察白內(nèi)障發(fā)病或不發(fā)病。表3 溶解液0. 5%甲基纖維素溶液測試物質(zhì)1 :N-{4-[2-(4-胼基羰基甲基苯基)乙基]_1，3_噻唑_2_基}乙酰胺 (制備實施例中描述的化合物)結(jié)果示于表4中。[表 4] 由表4可知，測試物質(zhì)1抑制白內(nèi)障的發(fā)病。本申請基于在日本提交的專利申請NO. 2007-272993，其內(nèi)容通過參考全部引入本文。
權(quán)利要求
用于治療白內(nèi)障的藥物組合物，其包含有效量的血管粘附蛋白 1(VAP 1)抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述VAP-I抑制劑是下式(I)所示的化合物，或其衍 生物，或其藥學(xué)可接受的鹽R1-NH-X-Y-Z (I) 其中R1是?；籜是由任選取代的噻唑衍生的二價殘基； Y是鍵、低級亞烷基、低級亞烯基或-CONH-； Z是式 其中R2是式-A-B-D-E 其中A是鍵、低級亞烷基、-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氫、低級烷基或?；?； B是鍵、低級亞烷基、-CO-或-0-；D是鍵、低級亞烷基、-NR2b-或-CH2NH-,其中R2b是氫、低級烷基、烷氧基羰基或?；?；和 E是任選取代的氨基、-N = CH2, 其中Q 是-S-或-NH-；R3是氫、低級烷基、低級烷硫基或-NH-R4，其中R4是氫、-NH2或低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中在式(I)中，Z是式(II) 其中 R2是式 其中G是鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基；R4是氫、-NH2或低級烷 基；-NH2 ；-CH2NH2 ；-CH2ONH2 ；-CH2ON = CH2 ；
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中在式(II)中，R2是式 其中G是鍵、-NHCOCH2-或低級亞烷基，R4是氫、-NH2或低級烷
5.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中在式(I)中，R2是下式(III) 其中J 是-NR2a-、-NR2a-C0-、_ (CH2)n-或-(CH2)nC0_，其中 R2a 是氫、低級烷基或?；?；η 是 0_6 的整數(shù)；L是-NR21S其中R2b是氫、低級烷基、烷氧基羰基或?；缓蚆是任選取代的氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中在式(III)中，J-L-M是-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH2 、-CH2-CO-NH-NH-CH3、-CH2-CO-N (CH3) -NH2、-CH2-CO-NH-NH-C2H5、-CH2-CO-NH-N (CH3) 2、- (CH2) 2_C0 -NH-NH2、-NH-CO-NH-NH2、-NH-NH2、-CH2-NH-NH2、- (CH2) 2_ΝΗ_ΝΗ2 或-(CH2) 3-ΝΗ_ΝΗ2。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺酰 基苯甲基取代的噻唑衍生的二價殘基，以及Z是式其中R2如上文所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺酰 基苯甲基取代的噻唑衍生的二價殘基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺酰 基苯甲基取代的噻唑衍生的二價殘基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任選被甲基磺 ?；郊谆〈泥邕蜓苌亩r殘基，以及Z是式 其中R2如上文所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述VAP-I抑制劑是N-{4-[2-(4-胼基羰基甲基苯 基)乙基]-1，3-噻唑_2_基}乙酰胺；或其衍生物；或其藥學(xué)可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述VAP-I抑制劑是N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亞 胺基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺；或其衍生物；或其藥 學(xué)可接受的鹽。
13.VAP-I抑制劑用于制備治療白內(nèi)障的藥物組合物的用途。
14.治療白內(nèi)障的方法，包括以足以治療測試對象疾病的量給予需要該治療的測試對 象包含VAP-I抑制劑的藥物組合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供有效治療白內(nèi)障的藥物組合物。包含VAP-1抑制劑作為活性成分的用于治療白內(nèi)障的藥物組合物，特別是包含式(I)所示化合物等作為活性成分的用于治療白內(nèi)障的藥物組合物R1-NH-X-Y-Z(I)，其中每個符號如說明書中所定義。
文檔編號A61K31/426GK101903045SQ20088012134
公開日2010年12月1日 申請日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者井上亮, 岸本中行, 真島行彥 申請人:株式會社·R-技術(shù)上野