專利名稱：用作炎癥調(diào)節(jié)劑的苯基乙酸衍生物的制作方法
用作炎癥調(diào)節(jié)劑的苯基乙酸衍生物
背景技術(shù)：
G-蛋白偶聯(lián)受體在包括涉及宿主防御機制的那些的各種信號傳導(dǎo)過程中起重要 作用。已經(jīng)將對傳染性疾病、創(chuàng)傷、腫瘤和器官移植及疾病和病癥例如哮喘、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤中的免疫應(yīng)答與GPCR調(diào)節(jié)相聯(lián)系。過強的或誤導(dǎo)的免疫應(yīng)答引起許多 炎性疾病和過敏性疾病，這些疾病未得到醫(yī)治會導(dǎo)致組織或器官損傷、疼痛和/或功能喪 失。組織炎癥與這類疾病的發(fā)病機理密切相關(guān)，最具特征的這些疾病有哮喘和變應(yīng)性疾病。 引起氣管炎癥和反應(yīng)過度(hyperreactivity)的機理與在其它組織例如皮膚和腸道引起 過敏性炎癥的機理相似。前列腺素是脂衍生的炎癥介質(zhì)，它從外周血液中募集巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性細(xì) 胞、嗜堿性細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞到損傷或發(fā)炎的組織中。而且，取決于靶細(xì)胞類型，前列腺 素可在響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)或抑制細(xì)胞內(nèi)的Ca2+的流動、cAMP生成、血小板聚集、白細(xì)胞聚集、 T細(xì)胞增殖、淋巴細(xì)胞遷移和Th2細(xì)胞趨化性、IL-Ia和IL-2分泌和血管和非血管平滑肌收 縮。前列腺素已與發(fā)熱、各種變態(tài)反應(yīng)疾病、血管和非血管平滑肌松馳、疼痛感覺、睡眠、血 小板聚集和增殖過程相關(guān)。前列腺素通過與特異性GPCRs相互影響發(fā)揮其作用。在免疫激發(fā)(challenge)后，前列腺素D2(POT2)是被活化的肥大細(xì)胞釋放的主要 的炎性介質(zhì)，它往往僅發(fā)現(xiàn)于近皮膚表面、粘膜和血管(Lewis等(1982) J. Immunol. 129 1627-1631)。在哮喘和變應(yīng)性反應(yīng)期間，PGD2被大量釋放。在小鼠哮喘模型中完全確定了 PGD2在過敏性炎癥的開始和維持中的作用。例如，已表明，小鼠哮喘模型中，由PGD2合酶體 內(nèi)生成過量的PGD2加重氣管的炎癥(Fujitani等(2002) J. Immunol. 168 :443_449)。已經(jīng)鑒別稱為DP的PGD2-選擇性受體(Power等人(1995) J. Biol. Chem. 270 19495-19500)。在人體中，DP表達于平滑肌、血小板、小腸和腦中，它在肺上皮中的表達被 變應(yīng)性激發(fā)誘發(fā)。受體活化誘發(fā)cAMP生成和細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流動，并被認(rèn)為抑制血小板聚集 和細(xì)胞遷移并誘發(fā)各種平滑肌松馳。DP主要與Ga s蛋白偶聯(lián)。有意義的是，在OVA誘發(fā)的哮喘模型中，DP+小鼠表現(xiàn)出減少的哮喘癥狀，例如， 減少嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在BAL液體中的細(xì)胞浸潤，減少BAL液體中的Th2細(xì)胞因子水 平和減少對乙酰膽堿的氣管的過度反應(yīng)(Matsuoka等(2002) Science 287 :2013_2019)。在 野生型小鼠中所觀察到的人哮喘特有的肺組織和氣管上皮細(xì)胞粘膜分泌物中的增加的細(xì) 胞浸潤在DP-缺乏小鼠中未觀察到。最近，已鑒定其它POT2-選擇性受體，所述受體表達于Th2細(xì)胞，被稱為化學(xué)吸引 劑的受體同系分子或CRTH2 (Hirai等(2001) J. Exp. Med. 193(2) =255-261) 所述受體先前 被稱作GPR44或DL1R。在外周血液T淋巴細(xì)胞中，人CRTH2被選擇性地表達于Th2細(xì)胞，而 高度表達于與過敏性炎癥相關(guān)的細(xì)胞類型例如嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和Th2細(xì)胞。已表 明，CRTH2活化誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+流動和Th2細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性的細(xì)胞浸潤。蛋白序列分析表明，CRTH2與DP無明顯同源性，但與N-甲?；氖荏w(FPR)亞家 族的成員有關(guān)(Nagata 等(1999) J. Immunol. 162 1278-1286) 與 DP 不同，已表明 CRTH2 主 要與Gai蛋白偶聯(lián)。
這些觀察表明，CRTH2和DP可以獨立地行使調(diào)節(jié)過敏性炎癥的作用。世界范圍內(nèi)的哮喘、變應(yīng)性疾病和免疫性疾病的發(fā)病率的增加強調(diào)需要新療法以 有效治療或預(yù)防這些疾病。發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體的小分子， 對由CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體誘發(fā)的生理過程的研究，以及對用于哮喘、 變應(yīng)性疾病和其它免疫性疾病的治療藥物的開發(fā)是有用的。本文描述表現(xiàn)出這類所需活性 的新化合物。WO 04/058164公開了一些用作哮喘和過敏性炎癥調(diào)節(jié)劑的芳基磺酰胺取代的羧 酸化合物。從在WO 04/058164中公開的這類化合物中，選擇AMG 009作為進入臨床試驗的 最優(yōu)選化合物。下面提供AMG 009的結(jié)構(gòu)。 當(dāng)如Can J Physiol Pharmacol 1995 ;73 191所述在綿羊氣道反應(yīng)模型中測試 時，AMG 009(1)抑制抗原誘導(dǎo)的晚期氣道反應(yīng)(LAR) ； (2)阻斷抗原誘導(dǎo)的針對卡巴膽堿的 氣道過度反應(yīng)性(AHR)發(fā)展；和(3)阻斷變應(yīng)原誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞向肺的募集(BAL)(分別參 見圖1，2和3)。在已經(jīng)接受AMG 009的健康志愿者中觀察到肝ALT/AST水平的意外增加后，停止 了 AMG 009的開發(fā)。在AMG 009的臨床前安全性研究中沒有預(yù)見到肝功能的變化。體外 代謝研究揭示，AMG 009可以代謝激活成有化學(xué)活性的中間體，后者能與蛋白形成共價加合 物。通過標(biāo)準(zhǔn)化的方法(Day，等人，J.Pharmacol. Toxicol.方法.，52，278-285 (2005))，研 究了產(chǎn)生活性代謝物的AMG 009代謝傾向，以體外評價與蛋白的共價結(jié)合。這些研究表明， 在有 50pmol等價物/mg蛋白水平的NADPH輔因子存在下，在與大鼠和人肝微粒體一起溫 育后，[14C]AMG 009放射性等價物與蛋白共價結(jié)合。[14C]AMG 009與微粒體中蛋白共價結(jié) 合，與文獻(Evans，等人Chem. Res. Toxicol.，17，3-16 (2004))報道的微粒體中的可接受的 共價結(jié)合的目標(biāo)截止值(50pmol等價物/mg蛋白)在相同范圍內(nèi)。目標(biāo)共價結(jié)合數(shù)，即50pmol藥物殘留物等價物/mg蛋白，是目標(biāo)共價結(jié)合值， 但不是閾值。50pmol藥物殘留物等價物/mg蛋白的數(shù)目不是任意產(chǎn)生的，而是來自對施 用已知肝毒素的動物中與肝蛋白的共價結(jié)合水平的徹底文獻檢索，所述肝毒素例如溴苯 (Monks, T.J.等人，(1982) Life Sci.，30，841-848)，異煙胼(Nelson, S. D.等人，(1978) J. Pharmacol. Exp. Ther.，206，574-585)，和對乙酰氨基酚(Matthews, A.M.等人，(1997) Toxicol. Lett.，90，77-82)，施用是在這些藥物會誘發(fā)肝毒性的條件下進行(Evans,D. C.等人，(2004Chem. Res. Toxicol.，17,3-16)。當(dāng)測量這些藥物對蛋白的共價結(jié)合值時， 水平高至 1000-2000pmol 等價物/mg 肝蛋白。因此，Merck Research Laboratories 采用 的共價結(jié)合目標(biāo)(Evans, D. C.等人，(2004) Chem. Res. Toxicol.，17，3-16)比許多這樣的模 型肝毒藥物造成的值小約20-倍。本領(lǐng)域的許多技術(shù)人員現(xiàn)在將有化學(xué)活性的代謝物視作任意藥物或藥物候選物 的不希望的特性(Baillie，T. A. (2007)Chem. Res. Toxicol. 2007 Dec 4[Epub 印刷前])。因 此，藥物開發(fā)的一個目標(biāo)是，消除或至少最小化藥物候選物的代謝活化傾向，因為這可能有 助于增加成功開發(fā)出更安全藥物的概率(Baillie,T. Α.等人，(2001) Adv. Exp. Med. Biol., 500，45-51 ；Park, B. K.，等人(2005)Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，45，177—202 ；Baillie, Τ. Α. (2006) Chem. Res. Toxicol. , 19,889-893 ；Doss, G. Α.禾口 Baillie，Τ. Α. (2006). Drug Metab.Rev. ，38，641—649 ；Kalgutkar, Α. S.禾口 Soglia， J. R. (2005)Expert Opin. Drug Metab. Toxicol.，1，91—142)。藥物化合物的臨床劑量也是一個重要的因素，因為當(dāng)日劑量小于10毫克時 已經(jīng)有非常少的藥物因為毒理學(xué)原因而從市場撤出(Uetrecht，J. P. (1999)Chem. Res. Toxicol.，12,387-395)。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出意外提高的DP效能，且與在WO 04/058164中公開的最接 近的化合物和該類中的最優(yōu)選化合物AMG 009相比，另外表現(xiàn)出提高的CRTH2和DP效能的 平衡。預(yù)期這樣的提高會實現(xiàn)比AMG 009所使用的劑量更低的臨床劑量。此外，預(yù)見到本 發(fā)明的化合物和AMG 009之間的結(jié)構(gòu)差異會阻斷在AMG 009中發(fā)現(xiàn)的代謝部位的代謝，這 可以進一步輔助避免使用AMG 009所遇到的共價結(jié)合問題。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防與變應(yīng)性炎癥過程相關(guān)的病癥和疾病的化合物、藥物 組合物和方法。具體說來，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防哮喘、變應(yīng)性疾病、炎性疾病和癌癥 的化合物、藥物組合物和方法。本發(fā)明涉及下式I的化合物 和其鹽其中R1是烷基或環(huán)烷基；
R2是鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基或環(huán)烷基；且X是氯或氟。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含式I的化合物、其活性代謝物或鹽以及藥學(xué)上 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明也提供治療或預(yù)防哮喘、變應(yīng)性鼻炎、C0PD、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā) 熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、移植物 排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病和癌癥的方法，其包含給予有需要的患者治療有效量的式I化合 物、其活性代謝物或鹽。本發(fā)明另外提供治療或預(yù)防由于調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體 引起的病癥或疾病的方法，其包含給予有需要的患者治療有效量的式I化合物、其活性代 謝物或鹽。本發(fā)明也提供治療或預(yù)防由CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體介導(dǎo)的病 癥或疾病的方法，其包含給予有需要的患者治療有效量的式I化合物、其活性代謝物或鹽。本發(fā)明也提供調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體的方法，其包含使細(xì) 胞接觸式I化合物、其活性代謝物或鹽。本發(fā)明也提供制備式I化合物和通過要求保護的方法產(chǎn)生的化合物的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員從下面的說明和權(quán)利要求書將容易明白本發(fā)明的其它目的、特 點和優(yōu)點。


圖1解釋了得到的證實AMG 009 (當(dāng)以7. 5mg/kg單次劑量給予時)在哮喘的綿羊 氣道反應(yīng)模型中的效能的數(shù)據(jù)。圖2解釋了得到的證實AMG 009 (當(dāng)以15mg/kg單次劑量給予時)在哮喘的綿羊 氣道反應(yīng)模型中的效能的數(shù)據(jù)。圖3解釋了得到的證實AMG 009 (當(dāng)以7. 5mg/kg多劑量給予時)在哮喘的綿羊氣 道反應(yīng)模型中的效能的數(shù)據(jù)。圖4解釋了證實AMG 009可以有效地阻斷不同炎癥細(xì)胞向綿羊肺募集的其它綿羊 模型數(shù)據(jù)。圖5解釋了表明當(dāng)用劑量高達0. 625mg/mL的氣霧化的POT2預(yù)處理受試動物時實 例化合物14會提供劑量依賴性反應(yīng)的豚鼠模型數(shù)據(jù)。圖6解釋了對比AMG 009和實例化合物14在豚鼠氣道收縮模型中的效能的數(shù)據(jù)。圖7解釋了用實例化合物14型I多形體得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖8解釋了用實例化合物14型II無水多形體得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖9解釋了用實例化合物14型III多形體得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖10解釋了用實例化合物14型IV多形體得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖11解釋了用實例化合物14型V多形體得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖12解釋了用實例化合物14型VI多形體得到的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。圖13解釋了用實例化合物14型I多形體得到的DSC熱分析圖，它顯示了 2個熱 躍遷(一個在約183. 41°C的放熱躍遷和一個在約203. 19°C的吸熱躍遷)。
13
圖14解釋了用實例化合物14型II無水多形體得到的DSC熱分析圖，它顯示了單 個熱躍遷(一個在約203. 21°C的吸熱躍遷)。圖15解釋了用實例化合物14型III多形體得到的DSC熱分析圖，它顯示了 3 個熱躍遷(一個在約142. irC的吸熱躍遷，一個在約174. 05°C的放熱躍遷，和一個在約 202. 35°C的吸熱躍遷)。圖16解釋了用實例化合物14型IV多形體得到的DSC熱分析圖，它顯示了 2個熱 躍遷(一個在約116. 18°C的吸熱躍遷，和一個在約202. 77°C的吸熱躍遷)。圖17解釋了用實例化合物14型V多形體得到的DSC熱分析圖，它顯示了 2個熱 躍遷(一個在約131. 45°C的吸熱躍遷，和一個在約202. 22°C的吸熱躍遷)。圖18解釋了用實例化合物14型VI多形體得到的DSC熱分析圖，它顯示了 2個熱 躍遷(一個在約141. 77°C的吸熱躍遷，和一個在約202. 07°C的吸熱躍遷)。本文采用的綿羊和豚鼠模型公開在出版物中，例如Abraham，W. Μ.，Sheep Models of AllerRic Bronchoconstriction)(見 AllerRY and AllerRicDisease 2 1045 1977)； Isenberg-Feig, H 等人，Animal Models of AllerRicAsthma(見 Current AllerRY and Asthma Reports 2003,3 :70-78) ； Abraham, W. Μ.,等人.Am T Respir Crit Care Med vol. 159. pp. 1205-1214,1999 ；Abraham,W. M.等人，Am T Respir Crit Care Med vol. 169. pp. 97-104，2004 ；和 Jones，T. R.等人 Can. T. Physiol. Pharmacol. 73 :191-201 1995。發(fā)明詳述縮寫和定義除非另有說明，本文所用縮寫為常用的。本文使用的術(shù)語“治療”、“治療的”和“處理”，指包括緩解或消除疾病和/或其伴 隨的癥狀和緩解或根除所述疾病本身的病因。本文使用的術(shù)語“預(yù)防”、“防止”和“阻止”，指延遲或預(yù)防疾病和/或其伴隨的癥 狀的發(fā)生，防止患者患上疾病或降低患者患病的風(fēng)險。術(shù)語“治療有效量”指會誘發(fā)組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的所述化 合物的量，它正被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生探求。術(shù)語“治療有效量”包括給藥時 足以預(yù)防要治療的病癥或疾病的一種或更多種癥狀的發(fā)展或在某種程度上緩解所述癥狀 的化合物的量。治療有效量會隨所述化合物、疾病及其嚴(yán)重性和要治療的哺乳動物的年齡、 體重等而變化?！皩ο蟆痹诖硕x為包括動物例如哺乳動物，包括但不限于，靈長目動物(例如， 人)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優(yōu)選實施方案中，所述患者為人。本文使用的術(shù)語“CRTH2”指CRTH2蛋白或其變體，它能在體外或體內(nèi)誘發(fā)對PGD2 的細(xì)胞反應(yīng)。CRTH2變體包括基本與天然CRTH2同源的蛋白，即，具有一個或更多個天然或 非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，CRTH2衍生物、同系物和片斷)。CRTH2 變體的氨基酸序列優(yōu)選與天然CRTH2有至少約80%的同一性，更優(yōu)選至少約90%的同一 性，最優(yōu)選至少約95%的同一性。本文使用的術(shù)語“其它POT2受體” “另一個POT2受體”等，指不同于CRTH2或其變 體的前列腺素類受體蛋白，它能在體外或體內(nèi)誘發(fā)對PGD2的細(xì)胞反應(yīng)。PGD2可選擇另一種 POT2受體(例如，DP)或另外一種或更多種其它前列腺素類(例如，EP1, EP2, EP3和EP4, FP，
14IP和TP)。其它PGD2受體變體包括不同于CRTH2的、基本同源于相應(yīng)天然前列腺素類受體 的蛋白，即具有一個或更多個天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如， 另一種PGD2受體的衍生物、同系物和片斷)。其它PGD2受體變體的氨基酸序列優(yōu)選與相應(yīng) 的其它天然PGD2受體有至少約80%的同一性，更優(yōu)選至少約90%的同一性，最優(yōu)選至少約 95%的同一性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”、“調(diào)整”等指化合物增加或減少CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2 受體的功能和/或表達的能力，其中這樣的功能可包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性和/或蛋白結(jié)合。調(diào) 節(jié)可發(fā)生于體外或體內(nèi)。本文所述的調(diào)節(jié)包括與CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受 體相關(guān)的功能或特性的直接或間接地抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激動或部分激動，和/或 CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體的表達的直接或間接地上調(diào)或下調(diào)。在優(yōu)選實施 方案中，所述調(diào)節(jié)是直接的。抑制劑或拮抗劑是例如要部分或完全阻斷刺激，減少、預(yù)防、抑 制、延緩激活，滅活，脫敏或下調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物?；罨瘎┗蚣觿┦且碳?、增加、開放、 激活、促進、增強活化、激活、敏化或上調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物?；衔镆种艭RTH2和/或一種 或更多種其它PGD2受體的功能的能力可在生物化學(xué)試驗例如結(jié)合試驗或基于細(xì)胞的試驗 例如瞬時轉(zhuǎn)染試驗中得到證實。術(shù)語“CRTH2-調(diào)節(jié)量”指在任何一種本文所述的基于細(xì)胞的試驗、生化試驗或動物 模型中產(chǎn)生希望的作用所需的化合物的量。一般說來，在報告基因細(xì)胞基試驗中，化合物的 CRTH2-調(diào)節(jié)量至少為顯示EC5tl的量(相對于未處理的對照組)。本文使用的術(shù)語“CRTH2-反應(yīng)的病癥或疾病”、“對CRTH2有反應(yīng)的病癥或疾病”和 相關(guān)術(shù)語及短語指，與不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腃RTH2活性和對CRTH2調(diào)節(jié)至少部 分有反應(yīng)或受其影響(例如CRTH2拮抗劑或激動劑引起患者至少是部分患者的某些改善) 有關(guān)的病癥或疾病。由于通常不表達CRTH2的細(xì)胞中的CRTH2表達，增加CRTH2表達或細(xì) 胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少CRTH2表達，可產(chǎn)生 不適當(dāng)?shù)腃RTH2功能活性。CRTH2-相關(guān)的病癥或疾病可以包括CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病。本文使用的短語“CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病”、“由CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病”和相 關(guān)短語和術(shù)語指，以不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腃RTH2活性為特征的病癥或疾病。由 于正常不表達CRTH2的細(xì)胞中的CRTH2表達，增加CRTH2表達或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例 如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少CRTH2表達，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)腃RTH2功能活性。 CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病可由不適當(dāng)?shù)腃RTH2功能活性完全或部分介導(dǎo)。然而，CRTH2-介 導(dǎo)的病癥或疾病為其中CRTH2的調(diào)節(jié)對初始的病癥或疾病產(chǎn)生某些作用的病癥或疾病(例 如CRTH2拮抗劑或激動劑導(dǎo)致患者、至少部分患者的某些改善)。術(shù)語"PGD2受體調(diào)節(jié)量”和相關(guān)術(shù)語和短語，指在任何一種本文所述的基于細(xì)胞的 試驗、生化試驗或動物模型中產(chǎn)生希望作用所需的化合物的量。一般說來，在報告基因細(xì)胞 基試驗中，化合物的PGD2受體-調(diào)節(jié)量至少為顯示EC5tl的量(相對于未處理的對照組)。本文使用的術(shù)語“對另一種PGD2受體有反應(yīng)的病癥或疾病”和相關(guān)術(shù)語和短語，指 與不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５牧硪环Np 2受體活性有關(guān)的和對另一種p 2受體調(diào)節(jié) 至少有部分反應(yīng)或受其影響(例如另一種PGD2受體拮抗劑或激動劑導(dǎo)致患者，至少部分康 復(fù)患者的某些改善)的病癥或疾病。由于通常不表達所述受體的細(xì)胞中的另一種PGD2受 體表達，增加另一種PGD2受體表達或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊
15亂和疾病)或減少另一種p 2受體的表達，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)牧硪环NP 2受體功能活性。與 另一種PGD2受體有關(guān)的病癥或疾病可包括被另一種PGD2受體介導(dǎo)的病癥或疾病。本文使用的短語“由另一種PGD2受體介導(dǎo)的病癥和疾病”和相關(guān)短語和術(shù)語，指以 不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５牧硪环N？6仏受體活性為特征的病癥或疾病。由于通常不表 達所述受體的細(xì)胞中的另一種PGD2受體表達，增加另一種PGD2受體的表達或細(xì)胞內(nèi)的激活 程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少另一種PGD2受體表達，可產(chǎn)生不 適當(dāng)?shù)牧硪环NPOT2受體功能活性。CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病可被不適當(dāng)?shù)牧硪环NPOT2受 體功能活性完全或部分介導(dǎo)。然而，另一種PGD2受體介導(dǎo)的病癥或疾病為其中另一種PGD2 受體的調(diào)節(jié)對初始的病癥或疾病產(chǎn)生某些作用(例如另一種PGD2受體拮抗劑或激動劑導(dǎo) 致患者、至少是部分患者的某些改善)的病癥或疾病。除非另有說明，術(shù)語“烷基”，本身或作為另一個取代基的一部分，指完全飽和的直 鏈或支鏈或其組合。優(yōu)選的烷基具有1-8個碳原子(即C1-C8)。更優(yōu)選的烷基具有1-6個 碳原子(即C1-C6K烷基的實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基， 仲丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，同系物等。術(shù)語“雜烷基”指其中一個或更多個碳原子被選自氮、氧或硫的雜原子取代的烷基。術(shù)語“烷氧基”和“鹵代烷氧基”按照它們的常規(guī)含義使用，指提供氧原子結(jié)合分 子的其它部分的那些烷基和鹵代烷基。除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”，自身或與其它術(shù)語結(jié)合，表示“烷基”的環(huán)狀變型。 優(yōu)選的環(huán)烷基具有3-8個碳原子(即C3-C8)。更優(yōu)選的烷基具有3-6個碳原子(即C3-C6)。 環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，I"環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，環(huán)庚基，等。術(shù)語“鹵代基”或“鹵素”，本身或作為另一取代基的一部分，除非另有說明，指氟、 氯、溴或碘原子。另外，術(shù)語例如“鹵代烷基”包括用可相同或不同的、其數(shù)量在1至(2m’+l) 之間的鹵原子取代的烷基，其中的m’是烷基中總碳原子數(shù)。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基” 包括三氟甲基、2，2，2-三氟代乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。因此，術(shù)語“鹵代烷基”包 括單鹵代烷基(被一個鹵原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被2至(2m’+l)個鹵原子取代 的烷基)。除非另有說明，術(shù)語“全鹵代烷基”指被(2m’ +1)個鹵原子取代的烷基，其中m’ 是所述烷基中的碳原子的總數(shù)。例如，術(shù)語“全鹵代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、五氯代乙 基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯代乙基等。除非另有說明，術(shù)語“芳基”指多不飽和的、典型芳香族的、可為單環(huán)或稠合在一起 或共價連接的多環(huán)(不超過三個環(huán))的烴取代基。術(shù)語“雜芳基”指含有1-4個選自N、0和 S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中的氮和硫原子任選被氧化，和氮原子任選被季銨化。雜芳基 可通過雜原子與所述分子的其余部分相連。芳基和雜芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘 基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1 -吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡 嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異 噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪 基、4-噠嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、IH-吲唑、咔唑、α -咔啉、 β -咔啉、γ -咔啉、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹噁啉基、5-喹噁啉基、2-喹啉基、3-喹
16啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。優(yōu)選地，術(shù)語“芳基”指未取代或取代的苯基或萘基。優(yōu)選地，術(shù)語“雜芳基”指未 取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、 吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹噁啉基或喹啉基。為簡便起見，術(shù)語“芳基”用于與其它術(shù)語(例如芳氧基、芳硫基氧基、芳烷基)結(jié) 合時，包括上述的芳基和雜芳基。因此，術(shù)語“芳基烷基”包括其中芳基連著烷基的那些基 團(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亞甲基)已經(jīng)被例如氧原 子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1_萘基氧基)丙基等)。除非另有說明，上述術(shù)語(例如“烷基，” “芳基”和“雜芳基”)各自包括所述基團 的取代和未取代形式。各種類型的基團的優(yōu)選的取代基提供如下。烷基(及稱為亞烷基、鏈烯基、雜亞烷基、雜鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團)的取代基可為選自下列的基團-OR’，= 0，= NR',= N-OR，，-NR，R，，，-SR，，鹵素，-SiR' R，，R，，，，-OC (0)R，，_C(0)R，，-CO2R', -CONR' R，，，-OC(O) NR，R，，，-NR，，C(0)R，，-NR，-C (0) NR，，R，”，-NR，-SO2NR" R，”，_NR，，C02R，，-NH-C (NH2)= NH, -NR，C (NH2) = NH, -NH-C (NH2) = NR，，-S (0) R，，-SO2R'，-SO2NR' R”，-NR”S02R，-CN和-NO2, 取代基數(shù)量在0-3之間，特別優(yōu)選這些基團具有0、1或2個取代基。R’、R”和R”’各獨立 表示氫、未取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被1-3個鹵素取代的芳基、未取代 的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基。當(dāng)R’和R”連著相同氮原子時，它們 可與所述氮原子結(jié)合形成5-、6_或7-元環(huán)。例如，-NR’ R”包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。 一般說來，烷基或雜烷基會有0-3個取代基，本發(fā)明優(yōu)選有2個或更少取代基的那些基團。 更優(yōu)選地，烷基或雜烷基為未取代或單取代的。最優(yōu)選地，烷基或雜烷基為未取代的。從取 代基的上述討論中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解術(shù)語“烷基”包括例如三鹵代烷基(例如，-CF3 和-CH2CF3)。所述烷基的優(yōu)選取代基選自:-0R，，=0，-NR，R”，-SR，，鹵素，-SiR，R”R”，，-OC(O) R，，-C (0) R，，-CO2R'，-CONR' R”，-OC (0) NR，R”，-NR" C (0) R，，-NR" CO2R'，-NR，-SO2NR" R”，，-S (0) R，，-SO2R'，-SO2NR' R”，-NR" SO2R, -CN 和-NO2，其中 R，和 R” 定義如上。更優(yōu)選的取代 基選自:-0R，，= 0，-NR，R”，鹵素，-OC(O) R，，-C02R，，-C0NR，R”，_0C(0)NR，R”，_NR”C(0)R ，，-NR” CO2R'，-NR，-SO2NR" R，，，，-SO2R'，-SO2NR' R，，，-NR” SO2R, -CN 禾口 -NO2。類似地，所述芳基和雜芳基的取代基是各種各樣的，并選自_鹵素，-OR',-OC(O) R，，-NR，R，，，-SR，，-R，，-CN, -NO2, -CO2R'，-CONR' R，，，-C (O)R', -OC(O)NR' R，，，-NR" C(O) R，，-NR”C(0)2R，，-NR，-C(0)NR”R”，，-NH-C (NH2) = NH, -NR，C(NH2) = NH, -NH-C (NH2) =NR，，-S(0)R，，-S (O)2R', -S (O)2NR' R”，-N3, -CH(Ph)2,全氟代(C1-C4)烷氧基，和全氟代 (C1-C4)烷基，取代基數(shù)量為0至所述芳環(huán)系統(tǒng)上可打開的價(openvalences)的總數(shù)；其 中的R’、R”和R”’獨立選自氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代芳基和雜芳基、(未取代芳 基HC1-C4)烷基和(未取代芳基)氧基-(C1-C4)烷基。所述芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-T-C(O)-(CH2) q-U-的取代基取代，其中T和U獨立為-NH-、-0-、-CH2-或單鍵，q為0-2的整數(shù)。此外，所 述芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選被式-A-(CH2)^B-取代基取代，其中 A 和 B 獨立為-CH2-、-0-、-NH-、-S-、-S (0)-、-S (0)2_、-S(0)2NR，-或單鍵，r 為 1-3 的整數(shù)。這樣形成的新環(huán)的一個單鍵可任選被雙鍵取代?；蛘撸龇蓟螂s芳基環(huán)的相鄰原子上 的兩個取代基可任選被式_ (CH2) S-X- (CH2) t-取代基取代，其中s和t獨立為0-3的整數(shù)，X 為-0-、-NR，-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2 或-S (0) 2NR，。-NR，-和-S (0) 2NR，-中的取代基 R，選 自氫或未取代的(C1-C6)烷基。本文使用的術(shù)語“雜原子”包括氧(0)、氮(N)、硫⑶和硅(Si)。本文使用的術(shù)語“過渡金屬催化劑”包含2種組分過渡金屬源和配體。所述配體 可以與過渡金屬源結(jié)合在一起，或所述配體可以獨立地引入裝有過渡金屬源的反應(yīng)罐中。 過渡金屬催化劑的激活形式?jīng)]有明確表征。因此，預(yù)見到本文使用的術(shù)語“過渡金屬催化 劑”應(yīng)當(dāng)包括原樣引入反應(yīng)罐中的任意催化性過渡金屬和/或催化劑前體，且其在必要時原 位轉(zhuǎn)化成活性形式，以及參與反應(yīng)的催化劑的激活形式。一般而言，任意的過渡金屬(即， 選自周期表的3-12族或鑭系)可以用于形成催化劑。但是，在優(yōu)選的實施方案中，所述金 屬選自后過渡金屬族，優(yōu)選選自5-12族，更優(yōu)選選自7-11族。優(yōu)選的過渡金屬包括鉬，鈀， 鐵，鎳，釕，銠和銅。更優(yōu)選的過渡金屬包括鎳，鈀和銅。鈀是最優(yōu)選的過渡金屬。合適的過渡金屬催化劑包括可溶的或不溶的鉬、鈀、鎳和銅復(fù)合物。合適的復(fù) 合物包括、但不限于，Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4，三(二亞芐 基丙酮)二鈀[Pd2(dba)3]，雙(二亞芐基丙酮)鈀[Pd(dba)2]，烯丙基鈀(II)氯化物 [(η 3-C3H5) 2Pd2Cl2]，Cl CuI，Ni (acac)2, NiCl2 [P (C6H5]2，Ni (1,5-環(huán)辛二烯)2，Ni (1，10-菲 咯啉)2，Ni (dppf)2, NiCl2 (dppf), NiCl2 (1-10-菲咯啉)，蘭尼鎳等，其中“acac”代表乙酰 丙酮。本文使用的術(shù)語“配體”包括鰲合配體，例如，作為實例，下述物質(zhì)的烷基和芳基衍 生物膦和二膦，胺，二胺，亞胺，胂和它們的雜合體，包括膦與胺的雜合體。弱或不親核的穩(wěn) 定離子是優(yōu)選的，以避免不希望的包含平衡離子的副作用。在優(yōu)選的實施方案中，所述配體 包括一個或更多個膦或氨基膦配體。膦配體可商業(yè)上得到，或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的方法來制備。所述膦可以是單配位基膦配體(例如三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦，三 異丙基膦，三丁基膦，三環(huán)己基膦，三苯基膦(“PCy3”)，三(鄰-甲苯基)膦，三甲基亞磷酸 酯，三乙基亞磷酸酯，三丙基亞磷酸酯，三異丙基亞磷酸酯，三丁基亞磷酸酯，三環(huán)己基亞磷 酸酯，三苯基亞磷酸酯，三(鄰-甲苯基)膦，4，5-二(二苯基膦基)-9，9_ 二甲基-9H-氧 雜蒽(“Xantphos”)，叔丁基2-二-叔丁基膦基_2，，4，，6，-三異丙基_1，1，- 二苯基 (“t-Bu-X-Phos”)，等)，或二齒螯合物膦配體(例如2，2’ - 二(二苯基膦基)-1，1’ - 二 萘基(BINAP)，1，2-二(二甲基膦基)乙烷，1，2-二(二乙基膦基)乙烷，1，2-二( 二丙基 膦基)乙烷，1，2-二(二異丙基膦基)乙烷，1，2-二(二丁基膦基)乙烷，1，2-二( 二環(huán)己 基膦基)乙烷，1，3_ 二(二環(huán)己基膦基)丙烷，1，3_ 二(二環(huán)異丙基膦基)丙烷，1，4_ 二 (二異丙基膦基)丁烷，2，4_ 二(二環(huán)己基膦基)戊烷，等)，或在諸如Organic Letters 2000，Vol. 2，Νο· 8，ρρ· 1101-1104，和 Journal of the American Chemical Society 2002， Vol. 124,pp. 6043-6048中公開的配體，或在化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員常識范圍內(nèi)的相似的類 似物。優(yōu)選的配體包括Xanthpos，PCy3, t-Bu-X-Phos，等。合適的配體還可以包括雜芳基膦例如2_( 二-叔丁基膦基)-l-(2-甲氧基苯 基)-1Η-吲哚，2-( 二-叔丁基膦基)-1-(2_甲氧基苯基)-1Η-吡咯，l-(2-甲氧基苯 基)-2-甲基-IH-吡咯，5- ( 二-叔丁基膦基)-1- (1，3，5-三苯基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡
18唑，和相似的類似物。本文使用的術(shù)語“堿”包括氟化物，胺，氫氧化物，碳酸鹽，磷酸鹽，醇鹽，金屬氨化 物和負(fù)碳離子。優(yōu)選的堿包括碳酸鹽(尤其碳酸銫)和磷酸鹽(尤其磷酸鉀)。本文使用的術(shù)語“酸”指作為氫供體的化合物，例如乙酸，氫氯酸，氟化氫，硫酸，硝 酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸(“TFA”)，等。術(shù)語“還原劑”意在包括具有切割C-O鍵和遞送H2的還原電位的化合物。術(shù)語還 原劑包括硼烷，硼化氫，有機硅烷，有機鍺烷，有機錫烷，亞磷酸酯，次磷酸酯，亞硫酸酯，硫 代硫酸酯，重亞硫酸酯，次亞硫酸酯，甲酸酯。該術(shù)語預(yù)見到電化學(xué)還原。術(shù)語“金屬碘化鹽”是指包含碘陰離子(Γ1)和金屬陽離子的化學(xué)當(dāng)量組合的鹽， 其中金屬選自堿或堿土家族。優(yōu)選的金屬碘化物鹽包括碘化鈉?！案邷亍笔侵赋^25°C的溫度?！岸栊詺夥铡笔侵冈诘逻M行的反應(yīng)條件，所述氮在正壓下供給反應(yīng)容器。使用“DSC”或“差示掃描測熱法”得到的數(shù)據(jù)，是指在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常認(rèn) 為可接受的標(biāo)準(zhǔn)條件下使用10°c /分鐘的加熱速率得到的DSC測量值。在DSC實驗中觀察到的“熱躍遷”包括吸熱躍遷和放熱躍遷。從粉末X-射線衍射光譜學(xué)得到的“2- θ，，值，是指在本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認(rèn)為可 接受的條件下使用銅Ka輻射作為輻射源時得到的值。當(dāng)與“。C”結(jié)合使用時，術(shù)語“約”意在提供士 0.25的誤差界限。當(dāng)與粉末X-射 線衍射圖譜中的2- θ值結(jié)合使用時，術(shù)語“約”意在提供士0. 1的誤差界限。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括所述活性化合物的鹽，它們?nèi)Q于在本文所述化合 物中發(fā)現(xiàn)的具體取代基，用相對無毒酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對酸性的官能度， 可通過使這類化合物的中性形式與足夠量的所需堿(有或無適用的惰性溶劑)接觸得到堿 加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基或鎂鹽，或類似鹽。當(dāng) 本發(fā)明化合物含有相對堿性的官能度時，可通過使這類化合物的中性形式與足夠量的所需 酸(有或無適用的惰性溶劑)接觸得到酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實例包括衍 生自無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一 氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些酸加成鹽，以及衍生自相對無毒的有機酸如乙酸、丙酸、 異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲 苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。氨基酸鹽例如精氨酸鹽等和有機酸例如葡糖醛酸 和半乳糖醛酸等的鹽(例如，參見Berge等(1977) J. Pharm. Sci. 66 :1_19)也包括在內(nèi)。含 堿性和酸性官能度的本發(fā)明的某些具體化合物允許所述化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽?？捎脡A或酸接觸所述鹽并用常規(guī)方法分離所述母體化合物，再生成所述化合物的 中性形式。在某些物理性能例如在極性溶劑中的溶解性方面，所述化合物的母體形式區(qū)別 于其各種鹽形式，然而，針對本發(fā)明的目的而言，所述化合物的鹽形式等同于其母體形式。除了鹽形式外，本發(fā)明還提供呈前藥形式的化合物。本文所述的化合物的前藥是 在生理學(xué)條件下易于經(jīng)歷化學(xué)變化而提供本發(fā)明化合物的那些化合物。而且，在來自體內(nèi) 的環(huán)境中，可通過化學(xué)或生物化學(xué)方法使前藥轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)與適用的酶 或化學(xué)試劑一起放置在經(jīng)皮貼劑貯庫中時，前藥會緩慢地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥往 往有用，因為在某些情況下，它們比其母體藥物更易于給藥。例如，經(jīng)口服給藥它們可以是
19可生物利用的，而其母體藥物則不能。所述前藥在藥物組合物中的溶解性也好于所述母體 藥物。本領(lǐng)域已知大量的前藥衍生物，例如根據(jù)所述前藥的水解裂解或氧化活化的那些。非 限制性的前藥的實例是本發(fā)明的一種化合物，它作為酯(所述“前藥”)給藥，但其后被代謝 水解成羧酸(所述活性實體)。其它實例包括本發(fā)明的化合物的肽基衍生物。本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式包括水合物形式存在。一 般說來，溶劑化物形式等同于非溶劑化物形式，且打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某 些化合物可以多晶型或非晶型形態(tài)出現(xiàn)。一般地，對本發(fā)明期待的用途而言，所有物理形態(tài) 都是等同的，且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物、對映體、 非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單一異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？捎贸Ｒ?guī)方法拆分或 不對稱合成這些異構(gòu)體，以提供所述“光學(xué)純”的異構(gòu)體，即基本不含它的其它異構(gòu)體。本發(fā)明化合物也可含有構(gòu)成所述化合物的一種或更多種原子的異常比率 (unnatural proportions)的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素例如氚 (3H)、碘-125 (125I)或碳-H(14C)放射標(biāo)記。經(jīng)放射標(biāo)記的化合物用作治療或預(yù)防藥物，例 如，癌癥治療藥物、研究試劑，例如CRTH2試驗試劑和診斷試劑，例如體內(nèi)顯像劑。本發(fā)明化 合物的所有同位素變體，無論是否有放射性，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。發(fā)明實施方案已發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體的一類化合物。根據(jù)生物 學(xué)環(huán)境(例如，細(xì)胞類型、宿主的病理學(xué)狀況等)，這些化合物可激活或抑制CRTH2和/或一 種或更多種其它PGD2受體(例如配體結(jié)合)的作用。通過激活或抑制CRTH2和/或一種 或更多種其它PGD2受體，所述化合物可用作治療藥物，其能調(diào)節(jié)對CRTH2和/或一種或更 多種其它PGD2受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)和/或由CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體介導(dǎo)的 疾病和病癥。如上所述，這樣的疾病和病癥的實例包括哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特 應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動脈粥樣 硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病和癌癥。而且，所述化合物用于治療和/或預(yù)防這些 疾病和紊亂的并發(fā)癥(例如，心血管疾病)。盡管相信本發(fā)明的化合物通過與CRTH2相互作用發(fā)揮其作用，但所述化合物的發(fā) 揮作用的機理并不限制本發(fā)明的實施方案。例如，本發(fā)明的化合物可與PGD2受體的亞型， 例如DP受體，和/或其它前列腺素類受體，例如血栓烷A2 (TXA2)受體，而不是CRTH2相互作 用。事實上，如上所述，本發(fā)明特別構(gòu)思了所公開的化合物用于調(diào)節(jié)一種或更多種PGD2受 體而不是CRTH2。本發(fā)明設(shè)計的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物。化合物一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物 和其鹽其中R1是烷基或環(huán)烷基；R2是鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基或環(huán)烷基；且X是氯或氟。在式I范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括這樣的化合物，其中X是氯。在式I范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物還包括這樣的化合物，其中R1是烷基，(C1-C5烷基更優(yōu) 選)(叔丁基最優(yōu)選)。在式I范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物還包括這樣的化合物，其中R2是環(huán)烷基，(C3-C5環(huán)烷基 更優(yōu)選)(環(huán)丙基特別優(yōu)選)。在式I范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括下述化合物
和其鹽。 化合物的制備
本文提供的化合物的合成路線描述于實施例中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解所述合 成路線可以進行修改，以采用不同的起始原料和/或改變試劑以實現(xiàn)所需的轉(zhuǎn)化。而且，本 領(lǐng)域的技術(shù)人員會懂得，制備某些化合物時，保護基可以是必須的，且應(yīng)該意識到與所選擇 的保護基相合適的那些條件。因此，本文所述的方法和試劑都被表示為非限制性實施方案。本發(fā)明包括生產(chǎn)式II化合物的方法A 其中R1 是叔丁基；R2是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基或環(huán)烷基(其中優(yōu)選的R2基團與關(guān)于式 I中的R2所列出的那些相同)；且
X是氯或氟； 其包含下述步驟
在有a)過渡金屬催化劑和b)堿存在下， 使式A的化合物接觸式B的化合物 本發(fā)明還包括這樣的方法，其中在有酸存在下，使式C的化合物進一步接觸式D的 化合物R1-O-C ( = 0)-烷基 D形成式E的化合物 接觸選自R2-BY和R2-M-X1的化合物其中Y 是-(OR)2,-F3-,或 R，2 ；R獨立地是H，烷基，芳基或芳基烷基；或2個R基團可以結(jié)合形成頻哪醇或兒茶酚；R’是烷基，或2個R’基團可以結(jié)合形成9-硼雜二環(huán)壬烷(9-BBN)M 是 Zn 或 Mg;且X1是 Cl，Br或 I;形成式J的化合物 R2-BY 和 R2-M-X1 的合適實例包括 R2ZnCl, R2ZnBr, R2ZnI, R2MgCl, R2MgBr, R2MgI, R2B (OH)2, R2B (頻哪醇)，R2B (兒茶酚)，R2B (OiPr)2, R2BF3K,和 R2_9_BBN)。本發(fā)明還包括這樣的方法，其中通過包含下述步驟的方法制備式F的化合物使式K的化合物 其中R5 是 CN，-C( = 0)0H 或 _C( = 0)0-烷基接觸(1)碘化氫水溶液或金屬碘化物鹽，在有強酸存在下；或(2)還原劑，在有酸存在下。優(yōu)選的反應(yīng)條件包括，使用高溫和惰性氣氛。
中間體
本發(fā)明還包括可以用于制備式II化合物的新穎的式C中間體。
Cl
R2
O
Q-坑基
C
4中或更多種本發(fā)明的組合物另一方面，本發(fā)明提供適用于藥用的藥物組合物，其包括-化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本文使用的術(shù)語“組合物”包括含特定成分(如果指定的話，并為特定量)的產(chǎn)物， 和直接或間接來自特定量的特定成分的組合的任何產(chǎn)物?！八帉W(xué)上可接受的”意指所述載體 或賦形劑與所述制劑的其它成分相適配，且對其賦形劑無害。制劑可改善本發(fā)明化合物(本文中稱為活性成分)的一種或更多種藥物動力學(xué)特 性(例如，口服生物利用度、膜滲透性)。用于給予本發(fā)明化合物的藥物組合物可以便利地單位劑型存在，所述藥物組合物 可用本領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有的方法包括使所述活性成分與載體混和的步驟，載 體由一種或更多種輔助成分組成。一般說來，通過使所述活性成分與液體載體或細(xì)分散的 固體載體或二者均勻和密切地混和，接著，如果需要，使所述產(chǎn)物成型為所需的制劑來制備 藥物組合物。在所述藥物組合物中，包括足以對疾病的過程或狀況產(chǎn)生所需作用的量的活 性目標(biāo)化合物。含有所述活性成分的藥物組合物可以為適于口服用途的形式，例如，片劑、糖錠 劑、錠劑、水性或油性懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。可根據(jù)本 領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法制備口服使用的組合物。這些組合物可含有一種或 更多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)美觀和適口的制劑。片劑 含有與其它無毒藥學(xué)上可接受的、適用于片劑制備的賦形劑相混合的所述活性成分。例如， 這些賦形劑可為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解 劑，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、 硬脂酸或滑石。所述片劑可不包衣或經(jīng)已知技術(shù)包衣以延緩崩解和胃腸道內(nèi)的吸收，從而 提供較長時間的延長的作用。例如，可用延時材料例如單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。 也可用美國專利號4，256，108 ；4, 166，452和4，265，874所述的技術(shù)包衣以形成控制釋放的 滲透治療片劑?？诜褂玫闹苿┮部勺鳛橛裁髂z膠囊存在，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或油性介質(zhì)， 例如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。含水懸液含有與適用于含水懸液的制備的賦形劑相混合的所述活性成分。這類 賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧 與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如 十七烷基亞乙基氧基十六烷醇(h印tadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂 肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂 肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨坦單油酸酯。所述含水懸液也可含一 種或更多種防腐劑，例如，乙基，或正丙基、對羥基苯甲酸酯，一種或更多種著色劑，一種或 更多種增香劑和一種或更多種甜味劑例如蔗糖或糖精。通過使所述活性成分懸浮于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦 物油，例如液體石蠟中，可制備油性懸液。所述油性懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或 鯨蠟醇。可加入甜味劑例如上述的那些甜味劑，和增香劑以提供適口的口服制劑?？赏ㄟ^ 加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。適用于加水制備含水懸液的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和 一種或更多種防腐劑混合在一起的所述活性成分。適用的分散劑或濕潤劑和懸浮劑由上文 已經(jīng)敘述的那些來舉例說明。其它賦形劑，例如甜味劑、增香劑和著色劑也可存在。本發(fā)明的藥物組合物也可呈水包油的乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或 花生油，或礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。適用的乳化劑可為天然存在的樹膠，例 如阿拉伯膠或黃芪膠、天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇 酐的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山 梨坦單油酸酯。所述乳液也可含甜味劑和增香劑?？捎锰鹞秳绺视?、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。這類制劑也可含 緩和劑、防腐劑、增香劑和著色劑。所述藥物組合物可呈無菌的可注射含水或含油懸液形式?？筛鶕?jù)已知技術(shù)，用前 面已介紹過的那些適用的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制所述懸液。所述無菌的可注射制 劑也可以是無菌可注射的無毒胃腸外可接受的稀釋液或溶劑的溶液或懸液，例如作為1， 3_ 丁二醇的溶液。在可接受的可用載體和溶劑中，有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此 外，無菌的、固定油方便地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。因此，可用任何溫和的固定油，包括合成的 甘油單或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射制劑中。所述藥物組合物也可以栓劑形式對直腸給藥?？赏ㄟ^使所述藥物與適用的非刺激 賦形劑(它在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，從而于直腸中融化，釋放出藥物)混 合，制備這些組合物。這類原料有可可脂和聚乙二醇。對局部使用，可用含有本發(fā)明化合物的霜劑、軟膏、膠凍劑、溶液或懸液等。本文所 用的局部使用也包括漱口水和漱口劑。本發(fā)明的藥物組合物和方法還可以含有本文提及的用于治療哮喘、變應(yīng)性疾病、 炎性疾病和癌癥和與此有關(guān)的疾病(例如心血管疾病)的其它有治療活性的化合物或其它 輔助劑。在許多例子中，當(dāng)給予包括本發(fā)明化合物和其它藥物的組合物時有加成或協(xié)同作用。使用方法在另一方面，本發(fā)明提供通過給予患有這樣的病癥或疾病的患者治療有效量的本 發(fā)明化合物或組合物來治療或預(yù)防與CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體有關(guān)的疾 病或病癥的方法。在一組實施方案中，可用CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體的調(diào) 節(jié)劑或拮抗劑治療包括人或其它物種的慢性病在內(nèi)的疾病和病癥。這些疾病和病癥包括 (1)炎性或變應(yīng)性疾病例如全身性過敏癥和超敏反應(yīng)病癥、C0PD、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、藥物 過敏、昆蟲螫傷過敏、食物過敏(包括腹部疾病等)和肥大細(xì)胞病(mastocytosis)，(2)炎 性腸道疾病例如Crohn’ s病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和小腸炎，(3)脈管炎、貝切特氏綜合 征，(4)銀屑病和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒 性皮膚疾病例如源于人乳頭瘤病毒(papillomavirus)、HIV或RLV感染的皮膚病、細(xì)菌、真 菌和其它寄生蟲性皮膚病和皮膚紅斑狼瘡，(5)哮喘和呼吸道過敏性疾病例如變應(yīng)性哮喘、 變應(yīng)性鼻炎、中耳炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫性疾病， 例如關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性的和銀屑病的)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重癥肌無力、多 發(fā)性硬化、格雷夫斯氏病、腎小球腎炎等，(7)移植物排斥反應(yīng)(包括同種異體移植物排斥 反應(yīng)和移植物抗宿主病)，例如皮膚移植排斥反應(yīng)、實體器官移植排斥反應(yīng)、骨髓移植排斥 反應(yīng)，(8)發(fā)熱，(9)心血管疾病例如急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗死、心 肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、再狹窄和血管狹窄，(10)腦血管疾病例 如創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、局部缺血性再灌注損傷和動脈瘤，(11)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、宮 頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結(jié)腸癌和胃腸道(例如食 道、胃、胰腺)癌、腦癌、甲狀腺癌、血癌和淋巴系統(tǒng)癌，(12)纖維化、結(jié)締組織病和類肉瘤 病，(13)生殖器和生殖疾病例如勃起功能障礙，(14)胃腸道疾病例如胃炎、潰瘍、惡心、胰 腺炎和嘔吐；(15)神經(jīng)疾病，例如阿爾茨海默氏病，(16)睡眠障礙，例如失眠、發(fā)作性睡眠、 睡眠性呼吸暫停綜合征和匹克威克綜合征Pickwick，(17)疼痛，(18)腎病，(19)眼病例如 青光眼，和(20)傳染性疾病，例如HIV。在另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防對CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體 的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥或疾病的方法，它包括給予患有這樣的疾病或病癥的患者治療有效量 的一種或更多種所述化合物或組合物。在另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防由CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體 介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，它包括給予患有這樣的疾病或病癥的患者治療有效量的一種或 更多種所述化合物或組合物。在另一方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體的方法， 它包括使細(xì)胞與一種或更多種所述化合物或組合物接觸。根據(jù)要治療的疾病和患者的狀況，本發(fā)明的化合物可經(jīng)口服、胃腸外(例如肌內(nèi)、 腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局 部(例如透皮、局部)給藥途徑給藥，并可單獨或一起配制于含有常規(guī)的無毒的、藥學(xué)上可 接受的載體、輔劑和適于各種給藥途徑的介質(zhì)的合適的單位劑量制劑中。本發(fā)明也設(shè)計了 為埋入制劑的本發(fā)明化合物的給藥，其中的活性成分在限定的時間段內(nèi)釋放。在哮喘、C0PD、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑
30狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾 病、癌癥或與CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體有關(guān)的其它病癥或疾病的治療或 預(yù)防中，適當(dāng)?shù)膭┝克揭话銥槊抗锘颊唧w重每天約0. OOl-lOOmg，該劑量水平可一次或 更多次給藥；優(yōu)選劑量水平為約0. 01-約25mg/kg每天，更優(yōu)選為約0. 05-約10mg/kg每 天。合適的劑量水平可以是約0. 01-25mg/kg每天，約0. 05-10mg/kg每天，或約0. l_5mg/ kg每天。在這個范圍內(nèi)，所述劑量可為0.005-0. 05、0. 05-0. 5或0.5-5. 0mg/kg每天。對 于口服，優(yōu)選提供含有1. 0-1000毫克的所述活性成分的片劑形式的組合物，特別是含1. 0、 5. 0,10. 0,15. 0,20. 0,25. 0,50. 0,75. 0,100. 0,150. 0,200. 0,250. 0,300. 0,400. 0,500. 0、 600. 0,750. 0,800. 0,900. 0和1000. 0毫克的活性成分用于對要治療的患者的劑量的對癥 調(diào)節(jié)。所述化合物可以每天1-4次的給藥方案給藥，優(yōu)選每天1或2次。然而，應(yīng)理解對任何具體患者的特定劑量水平和給藥次數(shù)可能不同，這取決于包 括所用特殊化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間的長短、體重、健康狀況、性 另IJ、飲食、給藥方式和時間、排泄速度、聯(lián)合用藥情況、具體病況的嚴(yán)重性和宿主經(jīng)受的治療 在內(nèi)的各種因素。本發(fā)明化合物可以聯(lián)合用藥或與用于治療、預(yù)防、抑制或緩解疾病或病癥的其它 藥物聯(lián)合使用，對這些疾病或病癥本發(fā)明化合物是有用的，包括哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀 屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、 動脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、和上述的那些疾病。這樣的其它藥劑或藥物可經(jīng)其所常用途徑和用量，與本發(fā)明化合物同時或相繼給 藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或更多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選除本發(fā)明化合物外還含有 所述這樣的其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明化合物 外還含有一種或更多種其它活性成分或治療劑的藥物組合物?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合，或單獨給藥，或在同一藥物組合物中給予的其它治 療劑的實例包括，但不限于(a)VLA_4拮抗劑，(b)皮質(zhì)類固醇，例如倍氯米松、甲潑 尼龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍(prenisolone)、地塞米松、氟替卡松、和氫化可的 松，和皮質(zhì)類固醇類似物例如布地奈德；(c)免疫抑制劑例如環(huán)胞菌素(環(huán)胞菌素A、 Sandimmune 、Neoral )、他克莫司(FK-soe，Prograf )、雷帕霉素(西羅莫司、 Rapamune )和其它ra-506類的免疫抑制劑，和麥考酚酸酯，例如麥考酚酸嗎乙酯 (CellCept );⑷抗組胺藥(hi-組胺拮抗劑)例如溴吡拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲
普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他 定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非 索非那定、descarbo乙氧基Ioratadine等；(e)非類固醇抗哮喘藥例如β 2_激動劑(例 如，特布他林、異丙喘寧、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、沙美特羅、比托特羅和吡布特羅)和 β 2-激動劑-皮質(zhì)類固醇結(jié)合劑(例如沙美特羅-氟替卡松(Advair )、福莫特羅-布地 奈德(Symbicort )、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、溴化異丙托品、白三烯拮抗劑(例如扎魯司 特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(文 留通、BAY-1005) ； (f)非類固醇消炎藥(NSAIDs)例如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁 洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例 如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬 酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸、N-苯基鄰 氨基苯甲酸(fenamic acid)衍生物(如氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬 那酸)、聯(lián)苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類藥物(oxicams)(例如，伊索昔 康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯(例如乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑 啉酮(例如阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和保泰松)；(g)環(huán)加氧
酶-2(cox-2)抑制劑例如塞來考昔(Celebrex )和羅非考昔(Vioxx ); (h)磷酸二酯酶 IV(PDE-IV)型抑制劑；(i)其它PGD2受體拮抗劑，尤其是DP拮抗劑；(j)阿片類鎮(zhèn)痛藥例 如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、右丙氧芬、 丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛；(k)膽固醇降低藥例如HMG-CoA還原酶 抑制劑(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀)、膽汁 酸螯合劑(例如，考來烯胺和考來替泊)、維生素B3 (也稱為煙酸或煙堿酸)、維生素B6 (吡 哆辛)、維生素B12(氰鈷胺)、纖維酸衍生物(例如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎 貝特)、普羅布考、硝酸甘油和膽固醇吸收抑制劑(例如，β-谷甾醇和?；鵆oA-膽固醇 酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑例如亞油甲芐胺)、HMG-CoA合酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑 和角鯊烯合成酶抑制劑；(1)抗血栓形成藥，例如溶栓藥(例如，鏈激酶、阿替普酶、阿龍普 酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和華法林衍生物、β-阻斷劑(例如，阿替洛爾)、β-腎上 腺素能激動劑(例如，異丙腎上腺素)、ACE抑制劑和血管舒張藥(例如，硝普鈉、鹽酸尼 卡地平)、硝酸甘油和依那普利拉)；(m)抗糖尿病藥例如胰島素和擬胰島素、磺脲類(例 如，格列本脲、美格列奈(meglinatide))、雙胍類例如二甲雙胍(GlllCOphage )、α -葡 萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、噻唑烷酮類化合物例如羅西格列酮(Avandia )、曲格列 酮(Rezulin ；)、環(huán)格列酮、吡格列酮(Actos )和恩格列酮；(n)β干擾素制劑(β- α干 擾素、β-1β干擾素)；(O)金化合物例如金諾芬和硫化葡萄糖金，(P) TNF抑制劑，例如 etanercept (Enbrel )、抗體療法例如。rth。Cl。ne (0KT3)、達克珠單抗(ZenapaX )、巴 利昔單抗(Simulect )、英夫利昔單抗(Remicade )和D2E6 TNF抗體，(q)潤滑劑或軟 化劑例如凡士林和羊毛脂、角質(zhì)層分離劑、維生素D3衍生物(例如，卡泊三烯和卡泊三醇 (Dovonex )、puva、地蒽酚(Drithrocreme )、阿維 A 酯(Tegison )和異維 A 酸；(r)多 發(fā)性硬化治療藥物，例如β- β干擾素(Betaseron )、β-ι α干擾素(Avonex )、硫唑
嘌呤(Imurek 、Imuran )、格拉默乙酸酯(Capoxone )、糖皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼
松龍)和環(huán)磷酰胺；(s)其它化合物，例如5-氨基水楊酸及其前藥；(t) DNA-烷基化劑(例 如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥(例如，硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸鹽拮抗 劑和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑)、微管破裂劑(例如，長春新堿、長春堿、紫杉醇、秋水仙堿、 諾考達唑和長春瑞濱)、DNA插入劑intercalators (例如，多柔比星、道諾霉素和順鉬)、DNA 合成抑制劑例如羥基脲、DNA交聯(lián)劑例如絲裂霉素C、激素療法(例如他莫昔芬和氟他胺) 和細(xì)胞抑制劑，例如伊馬替尼(STi57i，oieevee )和利妥昔單抗(Rituxan )。本發(fā)明化
32合物與所述第二種活性成分的重量比可以變化，它取決于各種成分的有效劑量。一般說采， 使用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與NSAID聯(lián)合用藥時，本發(fā)明化合物與 NSAID的重量比一般為約1000 1-約1 1000，優(yōu)選約200 1-約1 200。本發(fā)明化 合物和其它活性成分的聯(lián)合用藥一般也在前述范圍內(nèi)，但在各種情況下，應(yīng)該采用各活性 成分的有效劑量。
實施例提供下面的實施例，用于解釋，而不是限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，可變動 或修改各種非關(guān)鍵參數(shù)，以產(chǎn)生基本類似的結(jié)果。實施例1 2－(4－(4－(叔丁基氨基甲?；?－2)－(2－氯－4－環(huán)丙基苯基磺酰胺基)苯氧基)－2－5－二氟苯基)乙酸(A). 1-烯丙基-2，5-二氟-4-甲氧基苯(A. 2)。在氬氣氛下，在有于無水DMF (IOOml) 中的 Pd(PPh3)4(2. 59g，2. 24mmol)存在下，在 110°C攪拌化合物 A. l(5g，22. 4mmol)和烯丙 基三丁基錫(8.91g，27mmol)的混合物4小時。用醋酸乙酯稀釋溶液，然后過濾。用水和鹽 水洗滌濾液，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。通過快速色譜法(硅膠，100%己烷洗脫液)純化殘 余物，得到化合物 A. 2(4. 0g，97% )。1H NMR (400MHz) (CDCl3) δ 7. 30 (d, J= 13·7Ηζ，1Η)； 7. 19 (d, J = 7·8Ηζ，1Η) ；5. 87-5. 97 (m, 1Η) ；5· 07-5. 12 (m，2Η) ；3.91(s，3H) ；3.33 (d，J = 6. 45Hz，2H) 2-(2，5- 二氟-4-甲氧基苯基)乙酸(A. 3)。向化合物A. 2 (4. 0g, 22mmol)在混合 溶劑(CCl4 CH3CN H2O=I 1 1. 5,350ml)中的溶液中，一次性加入 NaIO4 (23. 25g， 22mmol)和RuCl3. H2O(0. 68g，3. 3mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)反應(yīng)混合物1小時，然后倒入水 中。用DCM萃取水層(3x)，用水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到 化合物 A. 3(2. 7g，56% )。LC-MS ESI (neg. )m/z :201·1 (M-H)。 2-(2，5-二氟-4-羥基苯基)乙酸(Α. 4)。在隊下，向在_78°C的化合物Α. 3(2. 7g， 13. 4mmol)于DCM(60ml)中的溶液中，經(jīng)1小時逐滴加入BBr3于二氯甲烷(lM,38mmol)中 的溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物5小時，然后倒入冰水中。用醋酸乙酯萃取水層(3x)， 用水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到化合物A. 4 (2. 5g，97% )0 LC-MSESI (pos. )m/z 188. 9(M+H)。1H NMR(500MHz) (DMS0_d6) δ 7. 14 (dd, J = 11. 0,7. 2Hz 1H) ；6. 74 (dd, J = 11. 0,7. 2Hz, 1H) ；3. 49(s，2H)。
N-叔丁基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(Α. 5)。向溶于冰浴冷卻的325mLTHF中的 4-氯-3-硝基苯甲酸(56. 17g,255mmol)溶液中，經(jīng)30分鐘逐滴加入叔丁基胺(26. 9mL， 255mmol)和39. ImL三乙基胺于75mLTHF中的溶液。使反應(yīng)平衡至室溫。5小時后，通過過 濾去除固體，真空濃縮濾液。將得到的固體分配到各250mL醋酸乙酯和0. 5N氫氯酸水溶 液中。用4X150mL飽和重碳酸鹽(bicarb)溶液洗滌有機層，然后用各IOOmL水和鹽水洗 滌。在硫酸鎂上攪拌有機層，過濾，真空濃縮濾液，得到米色固體。1H NMR(500MHz)(⑶Cl3) δ 8. 07 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；7. 93 (d, J = 2. 2Hz, 1H) ；7. 73 (s, 1H) ；7. 49 (dd, J1 = 1. 9Hz, J2 =8. 6Hz, 1H) ；7. 38 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 22 (s, 1H) ；7. 17 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 62 (d, J =A.6甲基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)-2，5_ 二氟苯基)醋酸酯 (A. 6)。向化合物A. 4(500mg，2. 66mmol)和 N-叔丁基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(A. 5) (682mg， 2. 66mmol)于 DMSO (25ml)中的溶液中，一次性加入 Cs2CO3 (1. 73g，5. 32mmol)。在 80°C攪拌 反應(yīng)混合物1小時，用醋酸乙酯稀釋，然后加入10%檸檬酸，調(diào)節(jié)pH = 2。用醋酸乙酯萃 取水層(2x)，用水和鹽水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。將殘余物溶于甲醇 (10ml)，然后將氯代三甲基硅烷加入溶液中。在室溫攪拌反應(yīng)物1小時，真空濃縮。通過快 速柱色譜法(硅膠，30%醋酸乙酯在己烷洗脫液中)純化殘余物，得到化合物A.6(340mg， 30 %，2 步)· LC-MS ESI (pos.) m/ζ 423. 1 (M+H)。 將化合物A. 6(0. 81mmol)溶于醋酸乙酯(5ml)和甲醇(5ml)的混合物。加入10% Pd/C(86mg，0. 081mmol)，在H2下在室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時。過濾反應(yīng)混合物，真空濃 縮濾液，得到化合物A. 7a。
2-氯-4-環(huán)丙基苯胺(A. 8)。向在氮氣下配備有機械攪拌器和回流冷凝器的5L 夾套反應(yīng)器中，加入在2. 5L甲苯中的4-溴-2-氯苯胺(103g，499mmOl)、環(huán)丙基硼酸(58g， 673mmol)和磷酸氫二鉀(376g，1771mmol)。將反應(yīng)燒瓶抽真空，用氮氣回充，然后加入三環(huán) 己基膦(14g，51mm0l)，隨后加入水(IOOmL)。將反應(yīng)物再次抽真空，用氮氣回充3次，然后加 入醋酸鈀(II) (5.8g，26mmol)。將燒瓶抽真空，用氮氣再次回充，使用加熱套加熱至94°C。 在加熱下，樹膠狀沉淀變成褐色溶液。2. 5小時后，通過HPLC檢查反應(yīng)物，發(fā)現(xiàn)沒有剩余原 料。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后轉(zhuǎn)至分液漏斗，用水(2X500mL)、然后用鹽水(500mL)萃 取。將有機物在MgSO4上攪拌10分鐘，然后過濾，在真空下濃縮濾液，得到橙色油作為粗產(chǎn) 物(80g)。然后通過快速色譜法(Silica ；在己烷中的1-10% EtOAc作為梯度)純化粗產(chǎn) 物。收集最終的純化的物質(zhì)A. 8 (67. 7g，81%產(chǎn)率)橙色油，結(jié)晶過夜。LC-MS ESI(pos.)m/ e 168. 1(M+H)。
2-氯-4-環(huán)丙基苯-1-磺酰氯(A.9)。向配備頂部攪拌器、氮氣入口和溫度探頭 的5L夾套反應(yīng)罐中，溶解在1.6L乙腈中的2-氯-4-環(huán)丙基苯胺(66.0g，394mmol)。向該 攪拌溶液中，加入濃鹽酸(632ml).[注為了加入HC1，將夾套反應(yīng)器設(shè)定在15°C]。加入 HCl后，反應(yīng)物緩慢放熱(從18°C至22°C)。然后將反應(yīng)物冷卻至-2-0°C，再經(jīng)20分鐘通 過滴液漏斗加入亞硝酸鈉(15ml，472mm0l)的水(80.0ml)溶液。然后在冷卻條件(0_5°C ) 下攪拌這樣得到的橙色混合物另外1小時，再加入750mL冷乙酸。然后用氣閥瓶通過氣 體分散管將二氧化硫(141g)吹入反應(yīng)混合物，持續(xù)20分鐘。然后，將氯化銅(II) (27g， 201mmol)和氯化亞銅(I) (0. lml,5mmol)的混合物一次性加入反應(yīng)物。使得到的綠色反應(yīng) 混合物平衡至室溫，攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，去除固體。然后真空濃縮濾液，直到形成 沉淀。然后用醋酸乙酯(IL)稀釋混合物，用水(2X500mL)和鹽水(lX500mL)萃取。在硫 酸鎂上攪拌有機層，過濾，將濾液濃縮成深橙色油性固體。通過柱色譜法(Silica;在己烷 中的0-5% EtOAc)純化粗產(chǎn)物。得到終產(chǎn)物A.9(86g，87%產(chǎn)率)淺黃色(油性質(zhì)地的)固 體。1H NMR(500MHz) (CDCl3) δ 8.01 (d，J = 8.4Hz，1H) ；7. 29 (d, J=L 7Hz, 1H) ；7. 13 (dd, J = 2. 0,8. 6Hz, 1H) ； 1. 99 (m, 1H) ； 1. 21(m,2H) ;0.87(m，2H)。
2- (4- (4-(叔丁基氨基甲?；?-2- (2_氯_4_環(huán)丙基苯基磺酰胺基)苯氧基)-2， 5-二氟苯基)乙酸(A)。向化合物A. 7a(100mg，0. 255mmol)在吡啶(2ml)中的溶液中，加 入磺酰氯A. 9(76. 8mg，0. 306mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后真空濃縮。將濃縮
物溶于混合溶劑(THF MeOH
H2O = 2
2 1,2ml)，向溶液中加入氫氧化鋰(75. 5mg，
l.Smmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后真空濃縮。通過HPLC純化殘余物，得到化 合物 A(90mg，60%，分 2 步)。MS ESI (pos. )m/e :593· 0 (M+H)。1H NMR(400MHz) (DMS0-d6) δ 7. 96 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 75 (d, J = 8. 3Hz, 1Η) ；7. 50 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7. 48 (dd, J =8. 0，2. OHz, 1Η) ；7. 08 (d, J=L 4Hz, 1Η) ；6. 98 (dd, J = 8· 3，1. 4Hz, 1Η) ；6. 71 (d, J = 8. 6Ηζ，1Η) ；6. 32-6. 35 (m, 1Η) ；3. 33(s，2H) ； 1. 89-1. 90 (m，1H) ； 1.46(s，9H) ； 1. 06-1. 10 (m， 2H) ；0. 72-0. 75(m，2H)。根據(jù)實施例1所述的方法，制備下面的實例化合物2-12。實施例1中的在“條件 1，，下將化合物A. 6轉(zhuǎn)化成化合物A. 7a的步驟，改成如下所述條件2. (X = Cl)將化合物六.6(1.02讓01)溶于六(0!1(201111)和!120(81111)的混合物。向溶液中加入 Fe粉(3. 07mmol)。在60°C攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后真空濃縮。用醋酸乙酯稀釋殘余 物，加入飽和Na2CO3，調(diào)節(jié)PH = 8。用醋酸乙酯萃取水層(2x)，用水和鹽水洗滌合并的有機 層，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到化合物A. 7b。
37 2-(4-(4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2，4_ 二氯苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(B. 1) ο MS ESI (pos.) m/e 605. 0 (M+H) 1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 98 (d, J=L 7Hz, 1H) ；7. 90 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；7. 47-7. 55 (m, 3H) ；7. 37 (d, J = 8. 5Hz 1H) ；6. 72 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；6. 35 (d, J = 10. OHz, 1Η) ；3. 68(s，2H) ；1. 46(s，9H)。
2- (5-氯-4- (2- (2_氯_4_環(huán)丙基苯基磺酰胺基)~4~ ((1_甲基環(huán)丁基)氨基甲酰 基)苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 2)。MS ESKpos. )m/e 621. 1 (M+H)1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 04 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 77 (d, J = 8·3Ηζ，1Η)； 7. 53 (dd, J = 8. 6，2. OHz, 1Η) ；7. 47 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ；7. 09 (d, J=L 4Hz, 1H) ；6. 98 (d, J = 8. 3,1. 4Hz, 1H) ；6. 64 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 26 (d, J = 10. OHz, 1Η)，3. 68 (s,2H)； 2. 40 (dd, J = 21. 3,9. 5Hz,2H) ；2· 07-2. 13 (m，2H) ； 1· 87-1. 94 (m，3H) ；0· 71-0. 75 (m，2H)。2- (4- (4-(叔丁基氨基甲?；?-2- (2-氯-4- (1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基磺酰胺 基)苯氧基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(B. 3)。MS ESKneg. )m/e 683. (M-H) 1H NMR(400MHz) (MeOD) 7. 98-8. 03 (m, 2H) ；7. 53 (dd, J = 2. 1,4. 0，2H) ；7. 47 (d, J = 7. 5，1H) ；7. 38 (d, J = 2. 1Hz, 1H) ；7. 26 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；6. 68 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；6. 24-6. 46 (m, 2H) ；3. 36 (s, 2H) ；1. 46(s，9H)。2-(4-(4_(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2_氯-4-甲基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(B. 4)。MS ESKneg. )m/e 581. O(M-H) 1H NMR(400MHz) (MeOD) δ 7. 99(d, J = 2. IHz, 1Η) ；7. 81(d，J = 8. IHz, 1H) ；7. 65 (d, J = 8. IHz, 1Η) ；7. 47-7. 51 (m, 2H) ；7. 23 (s，1H) ；7. 16(d, J = 8. 1，1H) ；6. 68(d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 19(d, J = 10. IHz, 1Η)， 3.67 (s，2H) ；2.33 (s，3H) ;1.46(s，9H)。2-(5-氯-4-(2_(2-氯_4_甲基苯基磺酰胺基)_4_(環(huán)丁基氨基甲?；?苯 氧基)-2_ 氟苯基)乙酸(B. 5)。MS ESKpos. )m/e 581. 0 (M+H) 1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 08(d, J = 2. IHz, 1H) ；7. 80(d, J = 8. IHz, 1Η) ；7. 57(dd, J = 8. 6,2. IHz, 1H) ；7. 48 (d, J = 7·5Ηζ，1Η) ；7.23 (s，1Η) ；7. 15 (d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ) ；6.68 (d，J = 8· 6，1H) ；6. 21 (d, J = 10. 2Ηζ，1Η) ；4. 44-4. 53 (m, 1H) ；3. 67(s，2H) ；2. 32—2. 40 (m，5H) ；2. 07—2. 17 (m，2H)； 1. 75-1. 83 (m, 2H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯_4_環(huán)丙基苯基磺酰胺基)_4_ (環(huán)丁基氨基甲酰基)苯 氧基)-2_ 氟苯基)乙酸(B. 7)。MS ESI (neg. )m/e 605. 0 (M-H) 1HNMR(400MHz) (MeOD) δ 8. 08(d, J = 1. 8Hz, 1H) ；7. 77(d, J = 8. 2Hz, 1H) ；7. 56(dd, J = 1. 9,8. 6Hz, 1H) ；7. 48 (d, J = 7. 4Hz, 1H) ；7. 09 (s, 1H) ；6. 98 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ；6. 65 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 27 (d, J = 9·9Ηζ，1Η) ；4. 44-4. 52(m，1H)，3. 68(s，2H) ； 2. 34-2. 67 (b，2H) ； 2. 10-2. 14 (m，2H)； 1.87-1.91(m，lH) ； 1. 76-1. 82 (m，2H) ； 1. 05-1. 10 (m，2H) ；0. 72-0. 75 (m，2H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯-4-甲基苯基磺酰胺基)_4_((1_甲基環(huán)丁基)氨基甲酰 基)苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 8)。MS ESKpos. )m/e 595. 0(Μ+Η)1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 00 (d, J = 2. IOHz, 1Η) ；7. 74(d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ)； 7. 48 (dd, J = 8· 6，2. IHz, 1Η) ；7. 41 (d, J = 7. 5Hz, 1Η) ；7. 60 (s, 1Η) ；7. 09 (d, J = 8. IHz, 1Η) ；6. 61 (d, J = 8· 6，1Η) ；6. 11 (d，J = 10. 1Hz, 1H)，3· 60(s，2H) ；2. 30-2. 38 (m, 2H)； 2.26(s，3H) ； 1. 98-2. 08 (m, 2H) ； 1. 81-1. 88 (m, 2H) ； 1.6(m，3H)。2- (5-氯-4- (2- (2_氯_4_ (三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)_4_ ((1_甲基環(huán)丁基)
39氨基甲?；?苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 9)。MS ESI(pos.)m/e :665.0(M+H)1H NMR (400MHz) (MeOD) δ 8. 05 (d, J = 3·3Ηζ，1Η) ；8. 04 (d, J = 3·3Ηζ，1Η)； 7. 58 (dd, J = 8. 6，2. IHz, 1Η) ；7. 48 (d, J = 7. 5Hz, 1Η) ；7. 42 (s, 1Η) ；7. 28 (d, J = 8. 8Hz, 1Η) ；6.67 (d，J = 8·6Ηζ，1Η) ；6. 48 (d, J = 9. 9Hz，1H)，3· 68 (s，2H) ；2· 37-2. 45 (m，2Η)； 2. 09-2. 15(m，2H) ； 1. 88-1. 95 (m，2H) ;1.59(s，3H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)_4_ ((1_甲基環(huán)丁基)氨 基甲?；?苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 10)。MS ESKpos. )m/e 649. 0(Μ+Η)1H NMR(400MHz) (MeOD) δ 8· 11 (d，J = 8. 2Hz，1H) ；8· 03-8. 04 (m，1Η) ；7. 79 (s, 1H)； 7. 66 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ；7. 58-7. 61 (m, 1H) ；7. 45 (d, J = 7. 5Hz, 1H) ；6. 68 (d, J = 8. 6， 1.8Hz, 1H) ；6.42 (d，J = 9· 9，1. 8Hz，1H)，3· 66 (s，2H) ；2. 38-2. 45 (m，2H) ；2. 09-2. 15 (m, 2H) ； 1. 90-1. 96(m，2H) ;1.56(s，3H)。2- (5-氯-4- (2- (2_氯_4_ (三氟甲基)苯基磺酰胺基)~4~ (叔戊基氨基甲?；? 苯氧基)-2-氟苯基)乙酸(B. 11)。MS ESKpos. )m/e 651. 0 (M+H) 1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 8. 11 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ；7. 97 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 84 (s，1H) ；7. 65 (d, J = 8. 2Hz, 1H)； 7. 54 (dd, J = 9. 0,2. OHz, 1H) ；7. 44 (d，J = 7. 5Hz，1H) ；6. 68 (d，J = 8. 6Hz，1H) ；6.43 (d，J =10. OHz, 1H) ；3.66 (s，2H) ； 1. 87 (q，J = 7. 4Hz，2H)，1. 41 (s，6H) ；0. 91 (t，J = 7. 4Hz，3H)。2-(5-氯-4-(2-(2-氯_4_甲基苯基磺酰胺基)_4_ (叔戊基氨基甲?；?苯氧 基)-2_ 氟苯基)乙酸(B. 12)。MS ESKpos. )m/e 597. 1.0 (M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 98 (d, J = 2. OHz, 1Η) ；7. 81 (d, J = 8. IHz, 1Η) ；7. 47-7. 50 (m, 2H) ；7. 23 (s, 1H)； 7. 16 (d, J = 8. OHz 1H) ；6. 68 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 21 (d, J = 10. OHz, 1H) ；3. 67 (s, 2H)； 2.32(s，3H) ；1. 87 (q, J = 7. 4Hz，2H)，1. 40 (s，6H) ；0. 91 (t, J = 7·4Ηζ，3Η)。實施例13 2-(4-(4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(D)。
叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲?；?-2- (2_氯_4_ (三氟甲氧基)苯基磺酰胺 基)苯氧基)-5-氯-2-氟苯基)醋酸酯(D. 1)。根據(jù)實施例C的方法(方案C. 5)，進行 苯胺C. 4的磺酰化。以84%產(chǎn)率得到酯D. 1淺黃色玻璃狀固體。1H NMR(500MHz)(⑶Cl3) δ 8. 10 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ；7. 96 (s，1H) ；7. 67 (s, 1H) ；7. 47 (dd, J = 2. 1,8. 5Hz, 1H)； 7. 39 (d, J = 7. 4Hz, 1H) ；7. 27 (s, 1H) ；7. 19 (dd, J=L 0,8. 8Hz, 1H) ；6. 64 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 39 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ；5.91(s，lH) ；3.57(s，2H) ；1.49(s，9H) ；1.48(s，9H)。 2-(4-(4_(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2_氯-4_(三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)苯 氧基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(D)。根據(jù)實施例C的方法(方案C. 6)，進行叔丁基酯的水 解。以 98%產(chǎn)率得到酸 D 無色固體。LC-MS ESI (neg. )m/e :651. O(M-H)。1H NMR(500MHz) (CDCl3) δ 8. 07(d, J = 8. 8Hz, 1H) ；7. 93(d, J = 2. 2Hz, 1H) ；7. 73 (s, 1H) ；7. 49(dd, J = 1. 9， 8. 6Hz, 1H) ；7. 38 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 22 (s, 1H) ；7. 17 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 62 (d, J = 8·6Ηζ，1Η) ；6. 38 (d, J = 9. 5Hz, 1Η) ；5. 94 (s, 1Η) ；3.67(s，2H) ； 1· 47 (s，9H) ppm。實施例14 2-(4-(4_(叔丁基氨基甲?；?-2_(2-氯-4-環(huán)丙基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(C)。
4-溴-2-氯-5-氟苯酚(C. 1)。將2_氯_5_氟苯酚(24. lg, 165mmol)溶于無水氯 仿(200mL)，加熱至75°C，經(jīng)5分鐘逐滴加入溴(8. 5mL，165mmol)在無水氯仿(40mL)中的溶液進行處理。3小時后，用在無水氯仿(15mL)中的其它溴(1.7mL，33mm0l)處理反應(yīng)物， 在75°C攪拌。2小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用二氯甲烷(300mL)和Na2S2O3(lOOmL，飽和 水溶液)處理。劇烈混合后，分離各層，有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。通過真 空蒸餾純化得到的黃色液體。得到化合物C. 1(22. 3g，60% )無色液體。LC-MS ESI (neg.) m/e 224. 9 (M-H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 51 (d, J = 6. 9Hz, 1H) ；6. 85 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ；5. 69 (s，1H)。
4-(4_溴-2-氯-5-氟苯氧基)-N-叔丁基-3-硝基苯甲酰胺(C. 2)。將化合物 C. 1(13. Og, 58. Ommol)溶于 DMSO (140mL)，用 Cs2CO3 (24. 6g，75. 4mmol)處理。10 分鐘后，一 次性加入N-叔丁基-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(A. 5) (12. 9g，50. 2mmol)，將得到的混合物加 熱至75°C。18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用醋酸乙酯(450mL)和水(200mL)處理。 用吐0(2乂150!^)洗滌分離的有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將得到的褐色固 體溶于熱醋酸乙酯(200mL)，倒入己烷(200mL)。過濾沉淀物，用冷己烷(50mL)洗滌。得到 化合物 C. 2(16. lg，72% )白色固體。LC-MS ESI (pos. )m/e :445· 0 (M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 8. 32 (d, J = 2. IHz, 1Η) ；7. 97 (dd, J = 8· 6，2. IHz, 1Η) ；7. 72 (d, J = 6. 9Hz, 1Η)； 6. 91 (dd, J = 19. 0，8. 6Ηζ，2Η) ；5. 93 (s, 1Η) ;1.50(s，9H)。
叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-硝基苯氧基)_5_氯_2_氟苯基)醋酸 酯(C. 3)。將化合物C. 2(17. 38g，39. lmmol)溶于無水THF (150mL)，用氮氣流將混合物脫氣 20 分鐘。然后將 Pddba2 (672mg，1. 17mmol)和 CTC-Q-Phos (833g，1. 17mmol) 一次性加入攪 拌的反應(yīng)混合物。10分鐘后，經(jīng)10分鐘通過加料漏斗逐滴加入0.5M 2-叔丁氧基-2-氧 乙基鋅氯化物(117.3mL，58.6mm0l)的Et2O溶液。加入結(jié)束后，將反應(yīng)物加熱至回流。1 小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，將混合物溶于醋酸乙酯(400mL)和水(200mL)。分離的有 機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，15%醋酸乙酯于己烷洗 脫液中)純化殘余物。得到化合物C. 3 (13. 2g，70% )淡黃色固體· LC-MS ESI (pos. )m/e 481. 1 (M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 8. 29 (d, J = 2. IHz, 1Η) ；7. 89(dd, J = 8. 6,2. IHz, 1Η) ；7. 35 (d, J = 7·3Ηζ，1Η) ；6. 80 (dd, J = 8. 6,7. 3Ηζ,2Η) ；6. 43 (s, 1Η) ；3.48(s，2H)； 叔丁基2-(4-(2_氨基_4-(叔丁基氨基甲?；?苯氧基)_5_氯_2_氟苯基) 醋酸酯。將化合物C. 3(13. 2g，27. 5mmol)溶于乙酸(108mL)和水(72mL)，用鐵粉(7. 7g， 137. 5mmol)處理，然后加熱至65°C。3小時后，在減壓下濃縮反應(yīng)物，用醋酸乙酯(500mL) 稀釋得到的殘余物。小心地逐滴加入NaHCO3 (飽和水溶液，200mL)，分離的有機層經(jīng)MgSO4 干燥，過濾，在減壓下濃縮。通過快速色譜法(硅膠，10% MeOH于CH2Cl2洗脫液中)純化 殘余物。分離出化合物 C. 4(9. 2g，74% )白色泡沫。LC-MSESI (pos. )m/e :451. 1(M+H)。 1H 匪R(400MHz) (CDCl3) δ 7. 33 (d，J = 7. 5Hz，1H) ；7. 25 (s, 1H) ；6. 96 (d, J = 7. 5Hz, 1H)； 6. 76(d，J = 8. 2Hz，1H) ；6. 58 (d，J = 10. ΙΗζ,ΙΗ) ；5. 94 (s, 1H) ；3. 50(s，2H) ； 1· 44 (s，18H)。 叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲?；?-2- (2_氯_4_環(huán)丙基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)醋酸酯(C. 5)。將化合物C. 4 (10. 4g，23. Immo 1)溶于吡啶(IOOmL)， 用2-氯-4-環(huán)丙基苯-1-磺酰氯(6.4g，25.4mmol)處理。2小時后，在減壓下濃縮混合 物，通過快速色譜法(硅膠，10%甲醇于CH2Cl2洗脫液中)純化得到的殘余物。得到化合 物 C. 5(11. 5g，75% )白色固體。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7. 90-7. 87 (m，2H) ；7. 62 (s, 1H)； 7. 46 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；7. 38 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 01 (s, 1H) ；6. 96 (d, J = 8. 6Hz, 1H)； 6. 63 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ；6. 27 (d，J = 9. 8Hz，1H) ；5. 86 (s, 1H) ；3.55(s，2H) ；1. 85-1. 75 (m， 1H) ； 1. 46 (s, 18H) ； 1. 10-1. 07 (m, 2H) ；0. 75-0. 73 (m，2H)。
43 2-(4-(4_(叔丁基氨基甲?；?-2-(2_氯-4-環(huán)丙基苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5-氯-2-氟苯基)乙酸(C)。將化合物C. 5(7. 2g，10.8mmol)溶于乙酸(60mL)，冷卻 至10°C，用在30%的HBr在Ac0H(18mL)中的溶液處理。15分鐘后，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?5 分鐘，然后倒入水(IOOmL)。將得到的沉淀溶于醋酸乙酯(300mL)，然后用H2O(IOOmL)和鹽 水(IOOmL)洗滌。得到的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。得到化合物C(3.8g， 58% )白色固體。LC-MS ESI(pos. )m/e :609· 0(M+H)。1H NMR(400MHz) (CDCl3) δ 7· 88 (s， 1Η) ；7. 87 (d, J = 6. 5Hz, 1Η) ；7. 62 (s, 1Η) ；7. 52 (dd, J = 8. 5,2. IHz, 1Η) ；7. 39 (d, J = 7. 4Hz, 1H) ；7. 01 (s, 1H) ；6. 96 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ；6. 63 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ；6. 27 (d, J = 9·6Ηζ，1Η) ；5. 88 (s, 1H) ；3.69(s，2H) ； 1. 87-1. 81 (m，1H) ；1.47(s，9H) ；1. 11-1. 07 (m，2H)； 0. 75-0. 71(m，2H)。替代合成 磺酰胺合成 制備4-溴-2-氯苯磺酰氯1 (4. OKg, 13. 8mol)于庚烷(32L)中的料漿。經(jīng)2h裝 入叔丁基胺(7. 25L，69mol)，維持溫度低于40°C。將料漿過夜老化，然后裝入5N HCl (8. 5L， 42mol)，維持溫度低于40°C。通過過濾分離產(chǎn)物，然后進行水洗滌(40L)。干燥后，得到 4. 2Kg(93% )2。合并150g 2(0. 46mol)，環(huán)丙基硼酸(50g，0. 58mol)，磷酸氫二鉀(195g， 0. 92mol)，醋酸鈀(200mg，0. 92mmol)，三苯基膦(480mg，1. 83mmol)，茴香醚(300mL)和水 (900mL)，加熱至80°C過夜。冷卻混合物至環(huán)境溫度，加入異丙基醋酸酯(1050mL)。用5N HCl(150mL)中和混合物，溶解固體。加入水(600mL)，去除水相。在減壓下蒸餾出異丙基醋 酸酯，加入三氟乙酸(410mL)。將混合物加熱至50°C過夜，然后冷卻至環(huán)境溫度，加入異丙 基醋酸酯(1500mL)。用5N Na0H(1050mL)中和混合物，然后水(750mL)，去除水相。在減 壓下蒸餾出異丙基醋酸酯，然后加入庚烷(900mL)。過夜老化后，過濾分離產(chǎn)物，進行庚烷 (450mL)洗滌。干燥后，回收IOlg物質(zhì)，純度校正的產(chǎn)率為91%。扁桃酸合成
用于制備扁桃酸反應(yīng)物的程序如下所述
1.裝入2-氯-5-氟苯酚(1當(dāng)量)
2.裝入NaCl(0. 86當(dāng)量)
3.裝入水。
4.開始攪拌。
5.裝入Na0H(10N,1. 8當(dāng)量)，維持溫度低于40°C
6.逐滴加入乙醛酸(1.2當(dāng)量)，維持溫度低于40°C
7.調(diào)節(jié)pH約8.6。
8.維持?jǐn)嚢韬蜏囟?35士5°C)24h。
9.取樣(HPLC)。IPC< 3% 原料
10.緩慢加入HCl(5N)，維持溫度低于400C。調(diào)節(jié)pH至5. 9。
11.冷卻過夜
12.停止攪拌樣品母液。IPC< 12mg/mL
13.過濾白色晶狀固體。
14.用10%NaCl水溶液洗滌濾餅。
15.在氮氣流下在40°C真空干燥箱中干燥至恒重。扁桃酸的還原1.在燒瓶中裝入10. 93g/10當(dāng)量/扁桃酸鈉鹽，然后裝入2. 44g/0. 5當(dāng)量/次磷酸鈉。2.在氮氣下，在室溫向燒瓶中裝入25mL 50%甲磺酸水溶液。3.進行有效的攪拌。4.加熱燒瓶內(nèi)容物至95士 1.5°C。5.在氮氣下，緩慢加入1. 023g/0. 15當(dāng)量/碘化鈉和3. 655g/0. 75當(dāng)量/次磷酸 鈉于25mL 50%甲磺酸水溶液中的溶液。在95士 1. 5°C持續(xù)攪拌均質(zhì)的反應(yīng)器內(nèi)容物，直到 轉(zhuǎn)化達到彡99% LCAP產(chǎn)物。6.停止加熱。經(jīng)Ih緩慢冷卻至55°C。7.在55°C用50mg加種。保持種子。在55°C 士 1. 5°C保持至少lh。8.經(jīng)Ih緩慢冷卻至45°C，然后經(jīng)Ih冷卻至35°C，再經(jīng)不短于3h的時間段(或過 夜)冷卻至0-4°C。停止攪拌。取樣進行ML測定(c = 8. 8mg/g)。9.在玻璃釉料上過濾懸浮液。10.使用濾液再次沖洗反應(yīng)器和過濾器?？侻L 67. 92g(53ml)，含有0. 60g(6. 5%
產(chǎn)率)。11.通過應(yīng)用單次冰冷卻的去離子水沖洗(IOml)，洗滌濾餅(濾液16. 459g，含有 123mg(l. 3% )產(chǎn)物)12.在45-55 °C干燥濾餅至恒重，3_4h后進行粉碎。13.測定重量8.45g(89%校正產(chǎn)率；97.3wt% )白色晶狀粉末固體，99. 7 % LCAP{220nm}。芳基溴化物合成 在25°C，將苯基乙酸(1. 82Kg,8. 89mol, 1. Ieq)和腈(1. 62Kg,8. 08mol, 1. Oeq)溶 于DMSO(8L)。向該溶液中分份加入K2CO3 (2. 46Kg，17. 8mol，2. 2eq)，以控制尾氣排出。將 紫色料漿加熱至60°C，老化過夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物緩慢地反轉(zhuǎn)淬入(16L)MTBE、 (12. 9L)去離子水和(3.5L)甲磺酸的混合物中。混合30分鐘后，去除水層，用16L去離 子水洗滌有機層，濃縮至干燥。加入MeOH(4L)，將溶液濃縮至干燥2次，直到通過GC確定 剩余的MTBE < 5%。向該產(chǎn)物，加入MeOH(22L)和8. 3mL甲磺酸，將原料加熱至63°C超過 15小時，直到99%轉(zhuǎn)化。通過降至20°C，冷卻反應(yīng)物，過濾得到的懸浮液，用MeOH (2 X 3L) 洗滌。在N2下干燥固體餅，提供74%產(chǎn)率，101. 8wt%效能和99. 5A%純度。氯代異構(gòu)體 含量是2. 16A%。使用23.6L MeOH進行第二次重結(jié)晶，加熱至68°C，以67 %得到希望的 產(chǎn)物，100wt%效能，99. 7A%純度和0. 74A%氯代異構(gòu)體含量。重復(fù)重結(jié)晶過程，直到達到 <0. 5A%氯代異構(gòu)體含量。Pd-催化的磺酰胺偶聯(lián)
將2330. 9g甲基2- (4_ (2_溴_4_氰基苯氧基)_5_氯_2_氟苯基)醋酸酯、1490. 3g 2-氯-4-環(huán)丙基-苯磺酰胺、47. Og tBu X-Phos、4513. Ig碳酸銫和 38. 3g Pd2dba3*CHCl3 裝 入100L反應(yīng)器。通過抽空至3psia，清潔反應(yīng)器一次，然后用N2恢復(fù)至大氣壓。將23L甲 苯裝入反應(yīng)器，再次將反應(yīng)器抽空至5psia。將反應(yīng)器夾套設(shè)定在85°C，在350rpm攪拌過 夜。在過去 16小時反應(yīng)時間后，對樣品分析反應(yīng)完全，證實0.88%芳基溴化物原料。將6L純化水裝入反應(yīng)器，將另外6L裝入50L便攜式反應(yīng)器。然后將反應(yīng)器內(nèi)容物 轉(zhuǎn)入50L便攜式。使用3L甲苯部分來沖洗反應(yīng)器，向前沖洗進入便攜式反應(yīng)器。經(jīng)1小時 10分鐘，將6455mL 5N HCl裝入反應(yīng)器；該速率受到CO2放出的約束。攪拌物料1小時，取 樣進行PH檢測，證實pH < 1。停止攪拌進行相分離，可以看見固體從有機相沉淀出來。裝 入2. 3L HC1，攪拌物料來嘗試溶解固體，但是停止攪拌后，它們?nèi)匀豢梢?。裝入2. 3L MTBE， 攪拌物料，當(dāng)停止攪拌時，物料相徹底分開。為了從終產(chǎn)物去除鈀，將547. 6g Silicycle Si-Thiourea硅膠裝入反應(yīng)器， 攪拌過夜。然后用2kg硅藻土 521，經(jīng)5um聚丙烯濾布過濾物料，以便去除Silicycle 。 使用8.75L甲苯來沖洗便攜式反應(yīng)器和餅床。將濾液回填進50L便攜式反應(yīng)器，用另外 255.4gSilicycle 攪拌過夜。然后將物料在相同的硅藻土床上過濾，將8L甲苯洗液從反 應(yīng)器向前沖過過濾器。使用另外2L洗液來清潔50L罐。樣品分析證實了 13ppm的鈀水平。Ritter 反應(yīng)向45_50°C的在甲苯(9L)中的3358g芐腈原料(6. Imol，1.0當(dāng)量)中，加入甲磺 酸(397ml)，隨后加入叔丁基醋酸酯(8.24L)。將反應(yīng)物維持在45°C。2h后，加入另外的 MsOH(0. 177L)和tBuOAc (1. 84L)，攪拌反應(yīng)物，直到達到97%轉(zhuǎn)化。用甲苯(13. 43L)稀釋反 應(yīng)物，冷卻至25°C，用磷酸氫二鈉IM當(dāng)量溶液(2X4. 5vol,15L)和水(1X15L)洗滌。將溶 液加熱至45-50°C，在減壓下濃縮至5vol。加入另外的甲苯，再次調(diào)節(jié)至7. 4vol (24. 85L)。 將溶液加熱至60°C和正庚烷(6. 21L = 1. 85vol)。給溶液加入Ig種晶，經(jīng)4h時間段或過 夜緩慢冷卻至20°C。通過緩慢加入正庚烷(7. 17L)，將甲苯/庚烷比調(diào)節(jié)至65 35。過濾 懸浮液，分離白色晶狀固體。在室溫用正庚烷-甲苯35 65(2vol，6. 7L)和正庚烷(2vol， 6. 7L)洗滌濾餅，在氮氣流下在室溫干燥至恒重，得到2. 68kg Ritter產(chǎn)物，77 %，97LCAP， 0. 84LCAP Cl-異構(gòu)體，9ppm Pd。7KU向甲基酯原料(1139g，l當(dāng)量)于乙醇(10. 3L)和水(2. 9L)中的料漿中，加入ION Na0H(455mL，2. 5當(dāng)量)。達到100%轉(zhuǎn)化后，polish過濾溶液。將溶液加熱至60°C，加入檸 檬酸(1. 29M，3. 6L，2. 5當(dāng)量)。給溶液接種62g產(chǎn)物，緩慢加入水(4. 5L)，將混合物冷卻至 室溫。通過過濾分離產(chǎn)物，用1 1乙醇/水(2. 3L)洗滌，然后用水(4. 5L)洗滌。在40°C 在真空干燥箱中干燥產(chǎn)物，得到1，048. 5g標(biāo)題化合物，88. 5%產(chǎn)率。多形體實例化合物14存在至少6種不同的物理形式。無水型II游離酸是優(yōu)選的實施方 案。根據(jù)下述方法，從化合物原料的甲基酯前體的水解，分離型II 型 II向甲基酯原料(1139g，l當(dāng)量)于乙醇(10. 3L)和水(2. 9L)中的料漿中，加入ION Na0H(455mL，2. 5當(dāng)量)。達到100%轉(zhuǎn)化后，polish過濾溶液。將溶液加熱至60°C，加入檸
47檬酸(1. 29M，3. 6L，2. 5當(dāng)量)。給溶液接種62g產(chǎn)物，緩慢加入水(4. 5L)，將混合物冷卻至 室溫。通過過濾分離產(chǎn)物，用1 1乙醇/水(2. 3L)洗滌，然后用水(4. 5L)洗滌。在40°C 在真空干燥箱中干燥產(chǎn)物，得到1，048. 5g標(biāo)題化合物，88. 5%產(chǎn)率。無水的型II (前述步驟的型II產(chǎn)物，在60°C溶于7. 8vol EtOH。加入水作為反溶 劑，接種65% EtOH，在室溫持續(xù)加入水直到50% EtOH，冷卻，過濾，分離104. 7g_96%。型II是無水的且不吸濕的形式。以10°C /分鐘加熱，使用差示掃描測熱法(DSC) 分析，該型具有單個熱躍遷(圖#)。該單個熱躍遷是吸熱躍遷，峰溫度是約203°C。通過 χ-射線粉末衍射，確定型Π是晶體。型II的X-射線粉末衍射圖譜和DSC熱分析圖分別如 圖8和14所示。如下制備型I，III，IV，V 和 VI。無水的型I 向無水的型II的IPA飽和溶液中，加入庚烷作為反溶劑。型I的X-射 線粉末衍射圖譜和DSC熱分析圖分別如圖7和13所示。無水的型III 通過在色譜法后濃縮溶劑，粉碎制備無水的型II。型III的X-射 線粉末衍射圖譜和DSC熱分析圖分別如圖9和15所示。型IV —水合物(將在50mL Me0H/20mL水中的3. 5當(dāng)量LiOH水合物加入化合物 14的甲基酯前體，在室溫攪拌。Ih結(jié)束水解(HPLC)。在5°C，將溶液緩慢地滴入20% (w/ ν)檸檬酸(28mL)。在0-5°C攪拌固體沉淀物lh，過濾，用水洗滌，在40°C在真空干燥箱中干 燥，結(jié)晶后有非常高的水濃度。型VI的X-射線粉末衍射圖譜和DSC熱分析圖分別如圖10 和16所示。型V乙醇溶劑化物將無水型II于EtOH 水(1 1)中的飽和溶液從55°C冷卻 至室溫。型V的X-射線粉末衍射圖譜和DSC熱分析圖分別如圖11和17所示。型VI —水合物通過加熱使無水的型II溶于EtOH(lOvol)。冷卻，一次性加入水， 高度飽和。型VI的X-射線粉末衍射圖譜和DSC熱分析圖分別如圖12和18所示。在下面提供的表中，闡明了實例化合物14的多形體型I至VI的Raman和Near IR 數(shù)據(jù)通過NIR(分辨率4CHT1，彌散反射模式，Antaris , Near-IR分析儀，Nicolet)測
定的化合物14多形體的特征峰 通過 Raman(分辨率 13CHT1，Millennia Ili Nd:YAG 激光 532nm，F(xiàn)alcon II， ChemImage)測定的化合物14多形體的特征峰叔丁基2- (4- (4-(叔丁基氨基甲?；?-2- (2_氯_4_ (三氟甲基)苯基磺酰胺基) 苯氧基)-5_氯-2-氟苯基)醋酸酯(F. 1)。根據(jù)實施例C的方法(方案C. 5)，實現(xiàn)苯胺 C. 4的磺?；?。得到酯F. 1，是淺黃色玻璃狀固體。LC-MSESI (pos. )m/e 693. 1 (M+H)。 2-(4-(4-(叔丁基氨基甲?；?-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯氧 基)-5_氯-2-氟苯基)乙酸(F)。根據(jù)實施例C的方法(方案C. 6)，實現(xiàn)叔丁基酯的水解。得 到酸 F 無色固體，72% 產(chǎn)率。LC-MS ESKneg. )m/e :651· O(M-H)。1H NMR (500MHz) (d6_DMS0) δ 12. 58 (br s, 1H) ；10. 60 (br s, 1H) ；8. 02 (d, J = 8. OHz, 1H) ；7. 94 (d, J=L 2Hz, 1H)；
7.90 (d, J = 2. 2Hz, 1H) ；7. 83 (s, 1H) ；7. 75 (dd, J=L 2,8. 3Hz, 1H) ；7. 67 (dd, J = 2. 2，
8.6Hz, 1H) ；7. 53 (d, J = 10. 2Hz, 1H) ；6. 73 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ；6. 41 (d, J = 10. 2Hz, 1H)； 3. 61(s，2H) ；1. 38(s，9H)。生物學(xué)試驗人CRTH2結(jié)合試驗用人基因組DNA作為模板通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)生成全長人CRTH2cDNA，隨后 克隆進 PCDNA3. 1 (+) (Invitrogen)，生成 CRTH2 表達質(zhì)粒 pHLT124。用 LipofectAMINETM 試劑(Gibco/BRL)，使所述質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到正常表達CRTH2的293細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染48小時后，將 G418 (800mg/mL)加入培養(yǎng)物中，使細(xì)胞保持選擇3周以確保所有存活細(xì)胞穩(wěn)定表達CRTH2。 此后這些細(xì)胞標(biāo)記為293(124)。用293(124)細(xì)胞進行3H-POT2結(jié)合試驗。簡要說來，洗滌細(xì)胞并懸浮于含0. 5% BSA和20mM HEPES的RPMI中。每個試驗含25，000個細(xì)胞、適量測試化合物(若需要)還 有存在 200mL 最終體積中的 InM3H-PGD2 (Amersham Pharmacia Biotech)和 30nM 未標(biāo)記 POT2(CaymanChemicaIs)。于室溫下、振搖培養(yǎng)所述細(xì)胞混合物2. 5小時，用細(xì)胞收集器從 游離3H-PGD2中分離出所述細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到過濾培養(yǎng)皿上。用液體閃爍計數(shù)器測定結(jié)合到所述 細(xì)胞的放射性。在IOmM未標(biāo)記PGD2的存在下測定非特異性結(jié)合。
51
可通過其它體外和體內(nèi)試驗測定測試化合物對CRTH2和/或一種或更多種其它 POT2受體的調(diào)節(jié)。這類試驗的實例包括測定第二信使(例如，(^1^，1&或0!2+)水平、離子 通量(ion flux)、磷酸化水平、轉(zhuǎn)錄水平等?？捎弥亟M或天然存在的CRTH2多肽和/或其 它PGD2受體肽，所述蛋白可被分離、表達于細(xì)胞，表達于衍生自細(xì)胞的膜，表達于組織或動 物中。用嵌合分子，例如，共價連接到異種信號傳導(dǎo)域的受體的細(xì)胞外域，或共價連接到受 體的跨膜域和/或胞質(zhì)域的異種細(xì)胞外域，也可體外測定伴有可溶解或固態(tài)反應(yīng)的信息傳 導(dǎo)。也可測定基因擴增。而且，所述蛋白的配體結(jié)合域可體外用于可溶解或固態(tài)反應(yīng)，以測 試配體結(jié)合。例如，通過分析G-蛋白對所述受體的結(jié)合或它從所述受體的釋放，也可測定 CRTH2-G-蛋白或另一種POT2受體-G-蛋白的相互作用。已經(jīng)測試了本文例證的化合物的CRTH2和DP活性，在下面的表1中提供了測量的 IC5tl值。為了對比目的，在下面的參照表2中也提供了 AMG 009和在WO 04/058164中例證 的最接近的化合物的相應(yīng)活性。可以容易地看出，本發(fā)明的化合物是比AMG 009和其它現(xiàn) 有化合物顯著更有效的DP抑制劑(特別在血漿和/或全血中)。同時，本發(fā)明的化合物可 以維持或提高在現(xiàn)有化合物中發(fā)現(xiàn)的CRTH2活性-導(dǎo)致CRTH2活性和DP活性之間的平衡 的顯著提高。表 1
52 參照表2 本說明書所引用的全部出版物和專利申請通過引用結(jié)合到本文中，就如每個單一 出版物或?qū)＠暾埍惶貏e和個別指明要通過引用結(jié)合到本文中一樣。雖然為了清楚理解的 目的，通過說明和實施例，已經(jīng)詳盡地描述了前述發(fā)明，但是，根據(jù)本發(fā)明的講解，在不脫離 所附權(quán)利要求的精神或范圍下可以進行某些改變或修飾，這對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言 是顯而易見的。
權(quán)利要求
下式I的化合物和其鹽其中R1是烷基或環(huán)烷基；R2是鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基或環(huán)烷基；且X是氯或氟。FPA00001160450300011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氯。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是叔丁基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是環(huán)丙基。
7.權(quán)利要求1的化合物，選自 和其鹽。
8.權(quán)利要求7的化合物，選自 和其鹽。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是當(dāng)使用DSC分析時具有單個熱躍遷的型II 無水游離酸，所述單個熱躍遷是在約203°C的吸熱躍遷。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述單個熱躍遷是在約203.22°C的吸熱躍遷。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是型II無水游離酸，其粉末X-射線衍射圖 譜包含按照2- θ計算在約19. 2的特征峰。
12.權(quán)利要求11的化合物，其粉末X-射線衍射圖譜另外包含按照2-Θ計算在約9.5 的特征峰。
13.權(quán)利要求12的化合物，其粉末X-射線衍射圖譜另外包含按照2-Θ計算在約22.0， 20. 2，17. 2和16.6的特征峰。
14.權(quán)利要求13的化合物，其粉末X-射線衍射圖譜包含按照2-θ計算如圖8所述的 特征峰。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或稀釋劑。
16.治療哮喘的方法，其包含給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的 化合物。
17.治療COPD的方法，其包含給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的 化合物。
18.治療鼻炎的方法，其包含給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的 化合物。
19.治療皮炎的方法，其包含給需要這種治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的 化合物。
20.生產(chǎn)式II化合物的方法 II其中R1是叔丁基；R2是烷基，商代烷基，烷氧基，商代烷氧基或環(huán)烷基；且 X是氯或氟； 其包含下述步驟在有a)過渡金屬催化劑和b)堿存在下， 使式A的化合物接觸式B的化合物 其中R3是氯，溴，碘，-OS (0) 2烷基或-OS (0) 2芳基; 形成式C的化合物
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述過渡金屬包含鈀。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述鈀源選自(Il3-C3H5)2Pd2Cl2, Pd2(dba)3，Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd [P (C6H5) 3]4， Pd2(Clba)3JP Pd(dba)2。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含配體叔丁基-2-二-叔丁基膦 基-2，，4，，6，-三異丙基-1，1，- 二苯基。
24.權(quán)利要求20的方法，其中在有酸存在下，使式C的化合物進一步接觸式D的化合物 R1-O-C ( = 0)-烷基 D形成式E的化合物 其中式E的化合物隨后水解，形成式II的化合物。
25.權(quán)利要求20的方法，其中如下制備式A的化合物 在有堿存在下，使式F的化合物接觸式G的化合物 其中R4是鹵素或OTs。
26.權(quán)利要求20的方法，其中通過包含下述步驟的方法制備式B的化合物 在有a)過渡金屬催化劑和b)堿存在下， 使式H的化合物 接觸選自R2-BY和R2-M-X1的化合物其中 Y 是-(OR)2, -F3-,或 R，2 ；R獨立地是H，烷基，芳基或芳基烷基；或2個R基團可以結(jié)合形成頻哪醇或兒茶酚；R’是烷基，或2個R’基團可以結(jié)合形成9-硼雜二環(huán)壬烷(9-BBN)M是Zn或Mg ；且X1 是 Cl，Br 或 I ；形成式J的化合物
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述過渡金屬包含鈀。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述鈀源選自(Il3-C3H5)2Pd2Cl2, Pd2(dba)3，Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd [P (C6H5) 3]4， Pd2(Clba)3JP Pd(dba)2。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述過渡金屬催化劑包含選自三芳基膦和三烷基膦的配體。
30.權(quán)利要求26的方法，其中式J的化合物隨后用酸處理，形成式B的化合物。
31.權(quán)利要求25的方法，其中通過包含下述步驟的方法制備式F的化合物 使式K的化合物 其中 R5 是 CN，-C( = 0)0H 或-C( = 0)0-烷基 接觸(1)碘化氫水溶液或金屬碘化物鹽，在有強酸存在下；或(2)還原劑，在有酸存在下。
32.通過權(quán)利要求24的方法制備的式II化合物 其中R1是叔丁基；R2是烷基，商代烷基，烷氧基，商代烷氧基或環(huán)烷基；且X是氯或氟。
33.式C的中間體 其中R2是烷基，商代烷基，烷氧基，商代烷氧基或環(huán)烷基；且 X是氯或氟。
34.通過權(quán)利要求20的方法制備的權(quán)利要求33的化合物c
全文摘要
提供用于治療與炎性和免疫相關(guān)的疾病和病癥的化合物、藥物組合物和方法。具體地，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)參與特應(yīng)性疾病、炎性疾病和癌癥的蛋白的功能和/或表達的化合物。所述化合物是式I的羧酸衍生物，其中R1是烷基或環(huán)烷基；R2是鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基或環(huán)烷基；且X是氯或氟。
文檔編號A61P17/00GK101903338SQ200880121526
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者A·阿爾蓋爾, J·C·梅迪娜, J·F·帕亞克, J·喬納, J·米爾恩, J·默里, M·格里洛, T·斯托爾茨, 劉紀(jì)文, 李安蓉, 王英才, 蘇泳麗 申請人:安姆根有限公司