專利名稱：在固體載體上的無(wú)定形的和具有改善的溶解度的活性藥物成分的制作方法
在固體載體上的無(wú)定形的和具有改善的溶解度的活性藥物
成分本發(fā)明涉及溶解性差的活性藥物成分(API)與藥學(xué)可接受的固體載體的組合。本 發(fā)明還涉及包含這種組合制劑的藥物制劑以及制備這種組合制劑的方法?；钚运幬锍煞?API)，是指作為治療活性化合物(成分)用于藥物產(chǎn)品的物質(zhì)或 化合物，有時(shí)具有在水中或水溶液中或在應(yīng)用環(huán)境中溶解度低的問(wèn)題。過(guò)去，已進(jìn)行了改善 API溶解度的多種嘗試。例如，EP 129893A提出通過(guò)制備溶解性差的結(jié)晶藥物與吸附劑的研磨混合物來(lái)增 加溶解度。作為吸附劑，提到了固體載體如活性炭、活性粘土、二氧化硅、合成吸附樹(shù)脂、活 性鋁土和其它生理學(xué)可接受的吸附劑。WO 03/000238A在其引言中提及了通過(guò)形成吸附物以改善溶解度的在先嘗試，隨 后，其教導(dǎo)了當(dāng)活性藥物主要以無(wú)定形形式吸附于固體載體中時(shí)，通過(guò)從包含該低溶解性 藥物和固體基質(zhì)的混懸液中迅速蒸干有機(jī)溶劑，如噴霧干燥，來(lái)增加低溶解性API的溶解 度。所述API優(yōu)選地為CCRl抑制劑或CETP抑制劑，并且考慮了大量無(wú)機(jī)載體和聚合物 載體。該文件進(jìn)一步教導(dǎo)了可以用多種取代基對(duì)基質(zhì)的表面進(jìn)行修飾，如改變連接到所 述基質(zhì)的取代基的端基以影響藥物與基質(zhì)間的相互作用。當(dāng)藥物為疏水性時(shí)，該文件指 出可能需要選擇具有疏水性取代基的基質(zhì)來(lái)改善藥物與基質(zhì)的結(jié)合。增加濃度的聚合物 (concentration-enhancing polymer)優(yōu)選與藥物共同吸附至丨J基質(zhì)。本發(fā)明的目的在于改善API與藥學(xué)可接受的固體載體之間的組合性能。具體而 言，相對(duì)于游離形式的該API的溶解度而言，能達(dá)到改進(jìn)API在水中或水溶液中的溶解度， 并且盡管結(jié)構(gòu)構(gòu)型不同，但能使其適用于多種可能的API，同時(shí)改善了系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)性。該目的是通過(guò)提供如在權(quán)利要求1中定義的組合制劑而達(dá)到的。優(yōu)選的實(shí)施方案 描述在其從屬權(quán)利要求中。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明的組合制劑的藥物制劑以及分別 根據(jù)權(quán)利要求15和16制備該組合制劑的方法。優(yōu)選的制備方法描述在其從屬權(quán)利要求17 中。根據(jù)本發(fā)明，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)不僅是固體載體的類型和性質(zhì)，而且特別是其與API 結(jié)構(gòu)中存在的適當(dāng)比例的疏水結(jié)構(gòu)部分和親水基團(tuán)的組合都對(duì)于下述方面很重要其不僅 保證了所吸附的API主要為無(wú)定形態(tài)，而且特別地提供了 API與固體載體間的特定和協(xié)調(diào) 的相互作用，這種相互作用似乎對(duì)于獲得二者間適宜的結(jié)合(在有機(jī)溶劑中)以及相對(duì)快 速和有效的解離(在水、水溶液或應(yīng)用的環(huán)境中)是協(xié)同地起作用。由于API的親水基團(tuán) 被定義為至少一個(gè)、優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)OH-和鹵素-(Hal)基團(tuán)，特別是至少一個(gè)，更優(yōu)選地兩 個(gè)或多個(gè)各自為OH和Hal (特別是F和/或Cl)的基團(tuán)，在吸附過(guò)程中形成多個(gè)強(qiáng)的氫鍵 和極性或離子基團(tuán)的相互作用(因此，緩慢蒸發(fā)吸附的方法優(yōu)于快速蒸發(fā))，隨后，當(dāng)將其 置于含水環(huán)境中時(shí)，其提供多位點(diǎn)的相互作用以增加溶解水分子，從而顯著改善溶解度，雖 然疏水結(jié)構(gòu)部分的存在會(huì)引起相對(duì)游離形式的該API在水中或水溶液中具有低溶解度。此外，顯然由于API的合適親水基團(tuán)與具有表面OH-基團(tuán)的特定固體載體之間多 位點(diǎn)的極性或離子的分子間相互作用或氫鍵結(jié)合的存在，使得API間常規(guī)的相互作用被打亂，因此API的結(jié)晶受到抑制，從而保證了被吸附的API的無(wú)定形比例的增加，因此進(jìn)一步 有助于所給定API的溶解度更高。更令人吃驚的是，這些可以通過(guò)在吸附過(guò)程中進(jìn)行常規(guī) 蒸發(fā)有機(jī)溶劑來(lái)獲得，因此避免了特殊方法的需要，例如通過(guò)噴霧干燥、噴霧包衣、快速混 合沉淀或熱熔擠出方法進(jìn)行的快速溶劑蒸發(fā)。這特別是對(duì)系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)性作出了貢獻(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明組合制劑的優(yōu)選實(shí)施方案，能夠?qū)崿F(xiàn)API與固體載體間的相互作用， 其可以由差示掃描量熱法(DSC)的熱分析圖表征，沒(méi)有顯示出單獨(dú)的該API相應(yīng)游離形式 的任何轉(zhuǎn)變特性。確保了高比例的無(wú)定形態(tài)，達(dá)到至少75%的水平，優(yōu)選至少90 %，更優(yōu)選 至少95%，甚至達(dá)到100%的吸附的API都處于無(wú)定形態(tài)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，盡管具有高度的疏水 性并因此在水中和水溶液中顯示出低溶解度，但多個(gè)OH-和鹵素-基團(tuán)的存在，特別是當(dāng)1、 2、3或更多個(gè)各自為OH-和Hal-(F或Cl)取代基組合時(shí)，吸附在特定固體載體上的API的 基本上總量甚至全部量都是無(wú)定形態(tài)，并且隨后顯示出顯著改善的溶解度。在這一方面，在 所選擇的API與特定固體載體的親水基團(tuán)之間的雙-類型或多-類型的相互作用被認(rèn)為是 有利的。本發(fā)明的組合制劑提供了有益的性能，其相對(duì)于在相同的水溶液中為未結(jié)合和無(wú) 定形或結(jié)晶的該API的參照游離形式，顯示出所選擇的API在水中或水溶液中的溶解度增 加至少1. 5倍，優(yōu)選至少2. 0倍，甚至至少3. 0倍。上述溶解度的顯著提高相對(duì)于同一 API 和同一固體載體的物理混合物形式而言，g卩，與未進(jìn)行吸附處理的進(jìn)行比較，也是更優(yōu)選地 有效的。因此，本發(fā)明提供了有益和可靠的平臺(tái)技術(shù)，當(dāng)觀察如權(quán)利要求1所定義的和更 優(yōu)選地如從屬權(quán)利要求中所定義的特定的固體載體及所選API的結(jié)構(gòu)要求時(shí)，與系統(tǒng)經(jīng)濟(jì) 性和在合理范圍內(nèi)自由選擇合適的API分子相結(jié)合，通過(guò)實(shí)現(xiàn)吸附在固體載體上的高比例 的無(wú)定形態(tài)API而顯示出改善的性能，在水中或水溶液以及使用環(huán)境中的溶解度提高。下面，將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明、其概念和原理以及優(yōu)選的實(shí)施方案和示例性實(shí)施 例，但是需要注意的是，這些具體實(shí)施方案和實(shí)施例僅用于說(shuō)明目的，而不意味著限制本發(fā) 明。在附圖中

圖1分別顯示了吸附在硅酸載體上的API (重量比為15%的依澤替米貝)、與之比 較的相同量和類型的API和相同硅酸載體的物理混合物(S卩，非吸附形式)的對(duì)照樣品，和 與之比較的無(wú)定形游離API與晶態(tài)游離API在水中各自的溶出曲線。圖2分別顯示了吸附在硅化的微晶纖維素(包含2重量％膠態(tài)熱解法二氧化硅和 98重量％的微晶纖維素)上的API (重量比為5%的依澤替米貝)、與之比較的晶態(tài)游離形 式的相同API在水中各自的溶出曲線。圖3分別顯示了吸附在硅酸固體載體上的API (重量比為5%的阿托伐醌)、與之 比較的晶態(tài)游離形式的相同API在IOmM三乙胺/HCL(pH= 10)緩沖液中各自的溶出曲線。本平臺(tái)適用于選擇具有至少一個(gè)疏水結(jié)構(gòu)部分的API，由于該疏水結(jié)構(gòu)部分，API 自身在水中或水溶液中具有低溶解度，因此提高溶解度變得與之相關(guān)。例如，造成API具有 低溶解度的疏水結(jié)構(gòu)部分通常包括分別為直鏈或支鏈形式的烷基、亞烷基、炔基，其環(huán)狀和 /或芳香形式，包括苯基、萘基，該疏水部分任選地被取代，或者包含一個(gè)或多個(gè)如0、N、S等 的雜原子。由于至少一個(gè)疏水結(jié)構(gòu)部分的存在，本發(fā)明的概念有益地應(yīng)用于在水中或水溶液中具有低溶解度的API。例如，用于本發(fā)明的低溶解度API具有在水中的溶解度(20°C， pH約=7-8)為約10mg/ml或更低，優(yōu)選約lmg/ml或更低，更優(yōu)選約100 μ g/ml或更低，特 別是約lOyg/ml或更低。用于本發(fā)明的API疏水性的另一個(gè)指征是它們的log P值(辛 醇-水)，典型地為約3或更高，優(yōu)選約4或更高，甚至約6或更高的范圍。另外，選擇的API包括多個(gè)，即至少2個(gè)，優(yōu)選3、4、5、6、7、8或更多個(gè)親水基團(tuán)，在 這些結(jié)合到所選擇的API的親水基團(tuán)中，優(yōu)選至少2個(gè)，更優(yōu)選至少3個(gè)，特別是4個(gè)或更 多個(gè)親水基團(tuán)選自O(shè)H-和鹵素-基團(tuán)。更優(yōu)選地，該API具有至少1個(gè)，優(yōu)選2個(gè)或更多個(gè) OH-基團(tuán)，和至少1個(gè)，優(yōu)選2個(gè)或更多個(gè)F和Cl。上述的親水基團(tuán)優(yōu)選分布于整個(gè)API結(jié) 構(gòu)中，即結(jié)合在整個(gè)化合物的不同位置和不同部分。API優(yōu)選具有易于與特定固體載體的 親水OH-基形成極性鍵、離子鍵、偶極-偶極鍵或氫鍵相互作用的其它親水基團(tuán)，這些親水 基團(tuán)與上述的OH-和鹵素-基團(tuán)不同。這些其它基團(tuán)優(yōu)選地包括但不限于胺_、酰胺_、羧 酸_、酯_、喹啉_、β-二酮_、羰基_、磺?；鵢、磺胺基_、磺酰氨基-和磺酸酯_基團(tuán)。這 些其它基團(tuán)本身優(yōu)選地位于API的不同位點(diǎn)。所選API與特定固體載體之間相互作用位點(diǎn)的分布是另一個(gè)相關(guān)因素。當(dāng)API內(nèi) 的結(jié)構(gòu)構(gòu)型具有至少3個(gè)相同或不同的疏水單元時(shí)，低溶解性API與載體的結(jié)合和解離是 適當(dāng)平衡的，其中至少一個(gè)如上文定義的親水基團(tuán)、優(yōu)選至少一個(gè)OH-或鹵素-基團(tuán)分別與 每個(gè)疏水結(jié)構(gòu)單元結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明，大量所選API可能粘附于特定固體載體，但仍然可提供改善的溶解 度。作為合適的吸附比例，最多為50重量％，優(yōu)選最多20重量％，更優(yōu)選最多15重量％， 特別地最多10重量％。作為吸附比例的下限，至少0.05重量％，優(yōu)選至少1重量％，特別 地至少2重量％是合適的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合中使用如下所述的代表性的API時(shí)可獲得符合本發(fā)明的特殊效 果下式中顯示的依澤替米貝(1- (4-氟苯基)-3- [3- (4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4- (4-輕 基苯基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮)和阿托伐醌(3-[4-(4_氯苯基)環(huán)己基]-4-羥基-萘-1， 2_ 酮) 依澤替米貝阿托伐醌盡管測(cè)試的API的實(shí)際結(jié)構(gòu)有實(shí)質(zhì)不同，但其同時(shí)顯示出疏水和親水特性的共同 特征證實(shí)了本發(fā)明的概念和如上文解釋的優(yōu)選的實(shí)施方案。由于其相反結(jié)構(gòu)特征的特殊構(gòu) 型和分布，即，具有合適親水基團(tuán)的疏水結(jié)構(gòu)單元與特定固體載體形成多個(gè)相互作用位點(diǎn)，所以符合本發(fā)明概念的其它相應(yīng)API也可獲得類似的效果。相應(yīng)地，本發(fā)明的平臺(tái)技術(shù)例如也可用于其它API，如甲狀腺素、苯碘達(dá)隆、胺碘 酮、依諾沙星、3-羥基-2-(1，3-茚滿二酮-2-基)喹啉、艾司氯胺酮、依他尼酸、氯苯乙烷、 非諾特羅、1，8，9_蒽三酚、環(huán)丙孕酮，氟他胺、克侖特羅、溴麥角隱亭、苯哌利多，他汀類如氟 伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀，卡維地洛、甲氟喹、雷米普利、呋塞米、吡咯他尼、噴他佐辛、 咪康唑、三環(huán)己基氫氧化錫、莫能星、潑尼莫司汀、米索前列醇、氯哌莫齊、溴鼠隆、伊曲康 唑、美替洛爾、羥氯喹、氟替卡松等，但并不限于此。作為對(duì)于形成包括氫鍵在內(nèi)的多個(gè)相互作用位點(diǎn)的其它相關(guān)要求，固體載體包括 選自硅酸、氫氧化鋁、氫氧化鈦的材料。固體載體的材料組分可以定義為結(jié)構(gòu)式Si(OH)4、 SiO2X ηΗ20、Α1(0Η)3、Α1203χ πΗ20、Ti (OH)4 或TiO2X ηΗ20 (η 分別為整數(shù))，以及其仍然具有親 水基團(tuán)的無(wú)水形式。親水基團(tuán)優(yōu)選存在于載體顆粒的外部表面或內(nèi)孔隙中。特別優(yōu)選的是 硅酸及其所有輕質(zhì)無(wú)水形式，優(yōu)選熱解法二氧化硅、二氧化硅殼(中空形式的硅酸顆粒)、 聚硅酸(SiO2X ηΗ20)、硅膠，還包括原硅酸、偏硅酸、中二硅酸(mesodisilicic acid)、中三 娃酸(mesotrisilicic acid)、中四娃酸(mesotetrasilicic acid)等。還可包括至少一禾中 選自硅酸，氫氧化鋁和氫氧化鈦的上述材料作為其組分的混合物或核/殼結(jié)構(gòu)或核/包衣 結(jié)構(gòu)。如上描述的選自硅酸、氧氧化鋁和氫氧化鈦的材料優(yōu)選地為細(xì)顆粒的形式，合適 地具有平均(初級(jí))粒度為至少5nm，更優(yōu)選至少lOnm，并合適地達(dá)到最多500 μ m,優(yōu)選最 多200 μ m,更優(yōu)選最多100 μ m。優(yōu)選的(初級(jí))粒度在7nm至1 μ m之間，更優(yōu)選地在IOnm 至IOOnm之間。初級(jí)顆?？梢孕纬删奂w，或者其可以與其它的水不溶性載體材料結(jié)合。以 細(xì)顆粒形式存在的選自硅酸、氫氧化鋁和氫氧化鈦的材料優(yōu)選具有特定BET表面積為至少 10m2/g，優(yōu)選至少50m2/g，更優(yōu)選至少150m2/g。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，將以細(xì)顆粒形式存在的選自硅酸、氫氧化鋁和氫氧化鈦的 材料與其它親水性的固體和顆粒載體基質(zhì)混合，并且優(yōu)選地粘附于其上。該另外的載體基 質(zhì)可以作為藥用賦形劑起到另外的作用，特別是改善流動(dòng)性或可能的其它賦形劑功能。一 種特別優(yōu)選的另外的固體載體基質(zhì)是微晶纖維素。用于提供有益地用作本發(fā)明固體載體的 整體固體載體的實(shí)例是硅化的微晶纖維素，其包括膠態(tài)熱解法二氧化硅和微晶纖維素。為了有效地顯示本發(fā)明的效果，選自硅酸、氫氧化鋁和氫氧化鈦的材料是親水性 的，因此不應(yīng)當(dāng)進(jìn)行疏水化處理修飾，更優(yōu)選的是，除API外沒(méi)有其它的物質(zhì)共同吸附在用 于本發(fā)明組合制劑的特定固體載體上。這也改善了系統(tǒng)經(jīng)濟(jì)性。作為制備上述本發(fā)明的組合制劑的優(yōu)選和有益的方法，其包括以下步驟提供混 懸溶液，其包含特定固體載體、所選擇的API和溶解該API的有機(jī)溶劑，然后通過(guò)蒸發(fā)除去 有機(jī)溶劑，隨后通過(guò)吸附作用獲得結(jié)合于所述固體載體的API的組合制劑，其中主要比例 的API是無(wú)定形態(tài)。為了提供該混懸溶液，優(yōu)選地首先將API溶于有機(jī)溶劑中，然后再加入 固體載體。合適的溶劑的實(shí)例包括但不限于二烷基酮如叔丁基-甲基-酮、己烷、乙醚、叔丁 基甲基醚、二異辛基醚、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、四氯乙烯、氯仿及其混合物。 在吸附步驟中優(yōu)選地?cái)嚢杷龌鞈乙?。隨后，通過(guò)在常壓下或在部分真空下蒸發(fā)除去有機(jī) 溶劑。蒸發(fā)優(yōu)選地采取使有機(jī)溶劑緩慢蒸發(fā)，合適地至少持續(xù)30分鐘，更優(yōu)選至少2小時(shí) 的方式進(jìn)行。據(jù)推斷，緩慢蒸發(fā)可以使特定固體載體和具體的API之間定向良好地相互作用，使得吸附過(guò)程更有效和更徹底。而且，據(jù)推斷，結(jié)構(gòu)要求和緩慢蒸發(fā)過(guò)程二者均促進(jìn)了 單層的形成，從而為隨后在水中、水溶液中或應(yīng)用環(huán)境中的溶解步驟提供了有利的條件。此 外，用于制備本發(fā)明組合制劑的方法有利地避免了不經(jīng)濟(jì)的、復(fù)雜的和費(fèi)力的方法步驟和 設(shè)備，而這些是快速蒸發(fā)、研磨混合或熱擠壓過(guò)程所必需的。本發(fā)明的組合制劑可有益地用作藥物制劑?？梢杂行У刂委熖囟ㄟx擇的API所通 常治療的疾病，且具有相關(guān)優(yōu)點(diǎn)，即在本發(fā)明的固體載體上特定吸附的形式提供了顯著改 善的溶解度。因此，所選擇的API的生物利用度也可得到改善。或者，除了應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明獲得的組合制劑外，也可以從固體載體中解離出活性 API，隨后將其以溶于水溶液中的游離形式用于醫(yī)學(xué)治療中。由于其顯著提高的溶解度，與 特定固體載體的組合能夠在醫(yī)療應(yīng)用中作為有益的賦形劑。包含上述組合制劑的藥物制劑還可包含其它藥學(xué)可接受的賦形劑。藥物制劑除了包括上述的組合制劑外，還可包括與吸附在固體載體上的API不同 的其它活性藥物。當(dāng)使用時(shí)，藥學(xué)可接受的賦形劑可以選自通常用來(lái)與所選擇的API—起使用的那 些賦形劑。這也可取決于各自適當(dāng)?shù)慕o藥方式，包括但不限于口服給藥形式或其它合適的 給藥形式。也可以選擇相應(yīng)合適的制劑和劑型，包括但不限于片劑、丸劑、膠囊劑、混懸劑、 乳劑、油、其它固體、半固體、凝膠狀或水凝膠狀或液體形式、粉劑、軟膏、乳膏、油劑、緩釋劑 型等。包含本發(fā)明組合制劑的藥物制劑優(yōu)選地配制成口服給藥形式。在優(yōu)選的實(shí)施方案 中，用于吸附所選的API的載體材料不僅包含選自硅酸、氫氧化鋁和氫氧化鈦的結(jié)合載體， 還包括起到另外的賦形劑作用，例如流動(dòng)性。在該實(shí)施方案中，硅酸、氫氧化鋁和/或氫氧 化鈦?zhàn)顑?yōu)選與微晶纖維素組合形成有用的固體載體，在需要時(shí)，也可省略整個(gè)藥物制劑中 的其他輔料。本發(fā)明的組合制劑還提供了各種API的合適貯存形式。此外，按照本發(fā)明的方法， 在吸附過(guò)程中可采用相對(duì)溫和的條件也有利于給定的API的穩(wěn)定性。
實(shí)施例實(shí)施例1 將0. 15g依澤替米貝(IogP/疏水性值為4. 584)溶解于50ml 20%的己烷在叔丁 基甲基醚中的混合物中，加入0.85g的熱解法二氧化硅(AerOSilTM200)。依澤替米貝的重 量比為15%。隨后，蒸發(fā)除去溶劑。實(shí)施例2 將0.05g依澤替米貝溶解于20ml 20%的己烷在叔丁基甲基醚中的混合物中，加 入0. 95g在微晶纖維素(MCC ；98% ) (Prosolv )上的膠態(tài)二氧化硅(CSD ；2重量％ )。依 澤替米貝的重量比為5%。隨后，蒸發(fā)除去溶劑。實(shí)施例3 將0. 05g阿托伐醌(IogP/疏水性值為5. 251)溶解于20ml 10%己烷在叔丁基甲 醚中的混合物中，加入0. 95克的熱解法二氧化硅(Aerosil 200)(阿托伐醌的重量比為 5%)0隨后，蒸發(fā)除去溶劑。實(shí)施例4
通過(guò)使用差示掃描量熱法(DSC)、動(dòng)態(tài)蒸氣吸附法(DVS)和X-射線粉末衍射法 (XRPD)分析樣品。DSC和DVS的結(jié)果表明在API與固體載體間存在相互作用。DSC熱分析圖顯示API 沒(méi)有轉(zhuǎn)變特性。另外，與API和固體載體的物理混合物相比，其吸濕性降低。此外，發(fā)現(xiàn)由 于API的存在，固體載體的比表面積減小。這些結(jié)果證實(shí)發(fā)生了 API在固體載體上的吸附。使用XRPD證實(shí)，在依澤替米貝在Aerosil和Prosolv上的情況中(實(shí)施例1和 2)，API是無(wú)定形的，而在阿托伐醌在Aerosil上的情況中(實(shí)施例3)，檢測(cè)到有少量的晶 體 API。在所有的三個(gè)實(shí)施例中，在固體載體上的API都顯示出顯著改善的溶解度。結(jié)果 顯示在表1至3和圖1至3中。表1.依澤替米貝和Aerosil 200 表2.依澤替米貝和Prosolv 表3.阿托伐醌和Aerosil 200
權(quán)利要求
組合制劑，其包括活性藥物成分(API)和藥學(xué)可接受的固體載體，其中所述固體載體為水不溶性顆粒形式，其包括選自硅酸、氫氧化鋁和氫氧化鈦的材料，其中所述API為同時(shí)具有至少1個(gè)疏水結(jié)構(gòu)部分和多個(gè)親水基團(tuán)的化合物，所述疏水結(jié)構(gòu)部分使API在水中或水溶液中具有低溶解度，所述多個(gè)親水基團(tuán)排列形成包括極性鍵或離子鍵或氫鍵在內(nèi)的與所述固體載體的多種分子間相互作用，其中，所述API的親水基團(tuán)獨(dú)立地相同或不同，且包括至少1個(gè)由OH 和鹵素 基團(tuán)組成的組中的基團(tuán)；其中，所述API通過(guò)吸附作用結(jié)合于所述固體載體，并且其中大部分的所述API為無(wú)定形態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合制劑，其中相對(duì)于在相同水溶液中的該API的參照游離形式， 所述固體載體和吸附在其上的所述API的組合顯示出在水中或水溶液中的溶解度增加至 少1.5倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合制劑，其特征在于所述API和所述固體載體之間的相互 作用使得所述組合制劑的差示掃描量熱法(DSC)的熱分析圖不顯示單獨(dú)的相應(yīng)游離形式 的所述API的任何轉(zhuǎn)變特性。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述API具有至少2個(gè)，優(yōu)選至少3個(gè)或 4個(gè)或更多選自O(shè)H-和鹵素-基團(tuán)的親水基團(tuán)。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述API具有至少1個(gè)、優(yōu)選至少2個(gè) OH-基團(tuán)和至少1個(gè)、優(yōu)選至少2個(gè)鹵素-基團(tuán)。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述API具有不同于OH-與鹵素-基團(tuán) 的其它親水基團(tuán)，所述其它基團(tuán)選自喹啉_、β _ 二酮_、氨基_、酰胺_、羧酸_和酯_基團(tuán)。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述API具有下述結(jié)構(gòu)構(gòu)型的特征 存在至少3個(gè)疏水部分，其獨(dú)立地相同或不相同； 至少2個(gè)所述疏水部分的每個(gè)分別結(jié)合至少一個(gè)所述親水基團(tuán)。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述API為依澤替米貝。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述API為阿托伐醌。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述固體載體材料包括硅酸。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述固體載體材料包括熱解法二氧化 硅或膠態(tài)二氧化硅。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述固體載體是硅化的微晶纖維素。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其中除所述API之外沒(méi)有其它物質(zhì)共同吸 附于所述固體載體上。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合制劑，其通過(guò)權(quán)利要求16或17所定義的方法獲得。
15.包含上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的組合制劑的藥物制劑。
16.制備包含活性藥物成分(API)和藥學(xué)可接受的固體載體的組合制劑的方法，該方 法包括a)提供包含下述物質(zhì)的混懸溶液 固體載體，其為親水性顆粒形式且包括選自硅酸、氫氧化鋁和氫氧化鈦的材料； API，具有至少1個(gè)疏水結(jié)構(gòu)部分和多個(gè)親水基團(tuán)，所述疏水結(jié)構(gòu)部分使API在水中或 水溶液中具有低溶解度，所述多個(gè)親水基團(tuán)排列形成包括極性鍵或離子鍵或氫鍵在內(nèi)的與 所述固體載體的多種分子間相互作用，其中，所述API的親水基團(tuán)獨(dú)立地相同或不同，且包 括至少1個(gè)由OH-和鹵素-基團(tuán)組成的組中的基團(tuán)；和 溶解所述API的有機(jī)溶劑；b)通過(guò)蒸發(fā)除去所述有機(jī)溶劑；和c)獲得具有通過(guò)吸附作用結(jié)合于所述固體載體的所述API的組合制劑，其中大部分的 該API為無(wú)定形態(tài)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述步驟(b)是通過(guò)在超過(guò)約30分鐘的時(shí)間內(nèi)緩慢 蒸發(fā)所述有機(jī)溶劑而進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含有活性藥物成分(API)和藥學(xué)可接受的固體載體的組合制劑，其中所述固體載體為水不溶性顆粒形式，其包括選自硅酸、氫氧化鋁和氫氧化鈦的材料，其中所述API為同時(shí)具有至少1個(gè)疏水結(jié)構(gòu)部分和多個(gè)親水基團(tuán)的化合物，所述疏水結(jié)構(gòu)部分使API在水中或水溶液中具有低溶解度，所述多個(gè)親水基團(tuán)排列形成包括極性鍵或離子鍵或氫鍵在內(nèi)的與所述固體載體的多種分子間相互作用，其中，所述API的親水基團(tuán)獨(dú)立地相同或不同，且包括至少1個(gè)由OH-和鹵素-基團(tuán)組成的組中的基團(tuán)；其中，所述API通過(guò)吸附作用結(jié)合所述固體載體，并且其中大部分的所述API為無(wú)定形態(tài)。本發(fā)明還公開(kāi)了包含這種組合制劑的藥物制劑以及制備這種組合制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K31/122GK101903015SQ200880121834
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者A·巴斯塔德, A·雷斯曼, M·茨爾努熱利, R·格拉海克 申請(qǐng)人:力奇制藥公司