專利名稱：用作鈉離子通道調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作離子通道抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的 藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
背景技術(shù)：
Na通道是所有可興奮細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位的核心，所述可興奮細(xì)胞例如神經(jīng) 元和肌細(xì)胞。它們在可興奮組織中起重要作用，所述可興奮組織包括腦、胃腸道平滑 肌、骨骼肌、外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和氣道。因此，它們在多種疾病狀態(tài)中起重要作用， 例如癒痛(參見 Moulard, B.禾口 D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodiumchannel blockers，，Expert Opin. Ther. Patents 12(1) :85_91))、疼痛(參 ffaxman, S. G., S. Dib-Hajj 等人(1999) "Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci USA96(14) 7635-9 禾口 Waxman, S. G. , T. R. Cummins 等人(2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecularpathogenesis of pain -.a review，，J Rehabil Res Dev 37(5) 517-28)、肌強(qiáng)直(參見 Meola, G.和 V. Sansone (2000) "Therapyin myotonic disorders and in muscle channelopathies，，Neurol Sci 21(5) :S953_61 禾口 Mankod i, Α.禾口 C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes，，Curr Opin Neurol 15 (5) :545_52)、共濟(jì)失調(diào) (參見 Meisler, Μ. H. , J. Α. Kearney ^A (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels inmovement disorders and epilepsy^ovartis Found Symp 241 :72_81)、多發(fā) 性硬化(參見 Black, J. Α.，S. Dib-Hajj 等人(2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormallyexpressed in the brains of mice with experimental al lergicencephalomyel it is and humans with multiple sclerosis，，ProcNatl Acad Sci USA 97(21) : 11598-602 和 Renganathan，M.，M. Gelderblom 等人(2003) "Expression of Na(v)1. 8 sodiumchannels perturbs the firing patterns of cerebellarpurkinje cells，，Brain Res 959(2) :235_42)、腸易激(參見 Su, X. , R. Ε. ffachtel 等人 (1999)"Capsaicin sensitivity andvoltage-gated sodium currents in colon sensory neuronsfrom rat dorsal root RanRlia，，Am J Physiol 277(6 Pt 1) :G1180-8 禾口 Laird, J. Μ. ,V. Souslova ^A (2002) "Deficits invisceral pain and referred hyperalgesia inNavl. 8(SNS/PN3)-null mice，，.T Neurosci 22(19) :8352_6)、尿失禁和內(nèi)臟疼痛(參見 Yoshimura, N. , S. Seki 等人(2001) “Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa (ν) 1. 8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain，，JNeurosci 21 (21) 8690-6)，以及一系列精神病學(xué)功能障礙，例如焦慮和抑郁(參見Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update andits use in mood disorder s，，Ann Pharmacother 36(5) :860-73)。電壓-門控Na通道包括由9種不同的亞型組成的基因家族(NaVl. I-NaVl. 9)。
5如表1所示，這些亞型顯示組織特異性定位作用和功能差異(參見Goldin, A. L (2001) “Resurgence of sodiumchannel research，，Annu Rev Physiol 63 :871_94)。 該基因家族有三種成員(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滯劑TTX所阻滯， 證明在這種基因家族內(nèi)存在亞型特異性。突變分析已經(jīng)鑒別谷氨酸387是TTX結(jié)合的決 定性殘基(參見 Noda, M.，H. Suzuki 等人(1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin andsaxitoxin insensitivity on the sodium channel II，，F(xiàn)EBSLett 259(1) 213-6)。表1 (縮寫CNS =中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PNS =外周神經(jīng)系統(tǒng)，DRG =背根神經(jīng)節(jié)，TG =三叉神經(jīng)節(jié)) 一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負(fù)責(zé)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可興奮組織作用 電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常與異常疼痛感覺的電信號。NaV通道的拮 抗劑能夠減弱這些疼痛信號，可用于治療多種疼痛病癥，包括但不限于急性、慢性、 炎性和神經(jīng)病性疼痛。已知的NaV拮抗劑、例如TTX、利多卡因(參見Mao, J.和 L. L. Chen(2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief"Pain87(1) 7-17.)、布比卡因、苯妥英(參見 Tensen,T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain :rationale andclinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A) :61_8)、拉莫三 嗪(參見 Rozen, Τ. D. (2001) ‘‘Antiepileptic drugs in themanagement of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1 :S25_32 禾口 Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain :rationale andclinical evidenceIur T Pain 6 (Suppl A) :61_8.)和卡馬西平(參見 Backonia,Μ. Μ. (2002) "Useof anticonvulsants fortreatment of neuropathic pain，，NeuroloRy59(5Suppl 2) S14-7)，已經(jīng)顯示可用于減弱人和動(dòng)物模型的疼痛。在組織損傷或炎癥的存在下形成的痛覺過敏(對一定的疼痛極度敏感)至少在部 分程度上反映了神經(jīng)支配損傷部位的高閾值主要傳入神經(jīng)元的興奮性增加。電壓敏感性鈉 通道活化對神經(jīng)元作用電位的產(chǎn)生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據(jù)表明，NaV電流 的調(diào)控是用于控制神經(jīng)元興奮性的內(nèi)在機(jī)理(參見Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research，，Annu Rev Physiol63 :871_94)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元 中發(fā)現(xiàn)有若干動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)不同的電壓_門控鈉通道。TTX-耐受性電流對微摩爾濃度的 河豚毒素不敏感，并且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現(xiàn)緩慢的活化與失活動(dòng)力學(xué)和更 高的去極化活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要受到可能涉及傷害感受的感覺神經(jīng)元亞群的限 制。具體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細(xì)胞體直徑小的神經(jīng)元中被表達(dá)；引起小直徑 的、慢傳導(dǎo)的軸突，并且對辣椒堿有應(yīng)答。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖 維上被表達(dá)，在對脊髓感受傷害的信息傳遞中發(fā)揮重要作用。靶向于TTX-耐受性鈉通道(NaVl. 8)獨(dú)特區(qū)域的反義寡_脫氧核苷酸的鞘內(nèi)給 藥導(dǎo)致PGE2-誘導(dǎo)的痛覺過敏的顯著減少(參見Khasar, S. G.，M. S. Gold等人(1998) "A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat"NeurosciLett 256(1) =17-20) 最近，Wood和同事創(chuàng)建了一種剔除小鼠系，它缺乏功 能性NaVl.8。在評估動(dòng)物對致炎劑角叉菜膠的應(yīng)答的試驗(yàn)中，該突變具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)d Akopian，A· N·，V· Souslova 等人(1999) “ The tetrodotoxin-resi stant sodium channel SNS hasa specialized function in pain pathwaysyrNat Neurosci2 (6) :541_8.)。另夕卜， 在這些動(dòng)物中觀察到機(jī)械與溫度感受的缺陷。由Nav 1.8剔除突變體所顯示的鎮(zhèn)痛與關(guān)于 TTX-耐受性電流在傷害感受中的作用的觀察結(jié)果是一致的。免疫組織化學(xué)、就地雜交和體外電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)都已顯示，鈉通道NaVl. 8選擇性 地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見Akopian，A.N.，L. Sivilotti 等人(1996) "A tetrodotoxin-resi stant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons” Nature 379(6562) : 257-62.)。這些神經(jīng)元的主要作用是傷害性 刺激的檢測和傳遞。反義與免疫組織化學(xué)證據(jù)也支持了 NaVl.8在神經(jīng)病性疼痛中的 作用(參見 Lai，J.，M.S.Gold 等人(2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVL 8，，Pain 95(1-2) : 143-52 禾口 Lai，J. ，J. C. Hunter 等人(2000) "Blockade of neuropathic pain by antisensetargeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels insensory neurons"Methods Enzymol 314:201-13.)。NaVl. 8蛋白沿著與神經(jīng)損傷相鄰的未損傷 C-纖維被增量調(diào)節(jié)。反義處理預(yù)防NaVl. 8沿著神經(jīng)的再分布，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病性疼痛。綜合基 因_剔除和反義數(shù)據(jù)，支持了 NaVl. 8在炎性與神經(jīng)病性疼痛的檢測和傳遞中的作用。在神經(jīng)性疼痛狀態(tài)中存在Na通道分布和亞型的重塑。在受損神經(jīng)中，NaVl. 8和 NaVl. 9的表達(dá)顯著減少，而TTX敏感性亞單位NaVl. 3的表達(dá)被增量調(diào)節(jié)5_10倍(參見 Dib-Hajj, S. D. , J. Fjell 等人(1999) "Plasticity of sodium channel expressionin DRG neurons in the chronic constriction injury model ofneuropathic pain. ” Pain 83(3) :591-600)NaV1.3增加的時(shí)程與神經(jīng)損傷后動(dòng)物模型中出現(xiàn)異常性疼痛相似。NaVl. 3通道的生物物理學(xué)的特征在于它在動(dòng)作電位后的失活后顯示極為快速的修復(fù) (repriming) 0這允許持續(xù)高發(fā)放速率，正如通常在受損神經(jīng)中觀察到的(參見Cummins, Τ. R. , F. Aglieco 等 人(2001) "Navl. 3sodium channels rapid repriming and slow closed-stateinactivation display quantitative differences afterexpression in a mammalian cell line and in spinal sensoryneurons，，.丁 Neurosci 21 (16) :5952_61·)。 NaVl. 3在男性中樞和外周系統(tǒng)中表達(dá)。NaVl. 9與NaVl. 8類似，因?yàn)樗x擇性定位于背 根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見Fang, X.，L. Djouhri等人(2002)。"The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1. 9(NaN) in nociceptiveprimary afferent neurons·，，J Neurosci 22(17) :7425_33.)。 它具 有緩慢的失活速率和保持轉(zhuǎn)換的電壓活化依賴性(參見Dib-Haii, S.，J.A. Black等人 (2002) “NaN/Nav 1. 9 :a sodiumchannel with unique properties，，Trends Neurosci 25(5) :253-9.)。這兩種生物物理學(xué)特性使得NaVl. 9在建立感受傷害神經(jīng)元的靜息膜電 位中起作用。與大部分其他外周和中樞神經(jīng)元的_65mV相比，表達(dá)NaVl. 9的細(xì)胞的靜息 膜電位在-55至-50mV范圍。這種持續(xù)性去極化在很大程度上是因?yàn)镹aVl. 9通道的持續(xù) 低水平活化。這種去極化使得神經(jīng)元更易于達(dá)到發(fā)放動(dòng)作電位的閾值作為對傷害性刺激 的反應(yīng)。阻斷NaVl. 9通道的化合物可以在建立檢測痛性刺激的設(shè)定點(diǎn)中起重要作用。在 慢性疼痛狀態(tài)中，神經(jīng)和神經(jīng)末梢可以變腫脹和顯示具有輕度乃至無刺激的動(dòng)作電位發(fā) 放的高頻率的超敏感性。這些病理性神經(jīng)腫脹稱作神經(jīng)瘤，且在其中表達(dá)的主要Na通道 是 NaVl. 8 和 NaVl. 7(參見 Kretschmer，T.，L. T. Happel 等人(2002) "Accumulation of PNl and PN3 sodium channels in painfulhuman neuroma-evidence from immunocyto chemistry” ActaNeurochir (Wien) 144 (8) :803_10 ；討論 810.)。NaVl. 6 和 NaVl. 7 還在背 根神經(jīng)節(jié)中被表達(dá)并且貢獻(xiàn)在這些細(xì)胞中觀察到的小TTX敏感性成分。除其在神經(jīng)內(nèi)分 泌興奮性中的作用外，NaVl. 7由此還可以特別地成為潛在疼痛靶標(biāo)(參見Klimbauer，N.， L. Lacinova ^A (1995) "Structure and functional expression of a newmember of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activatedsodium channel family from human neuroendocrine cells，，Embo J 14(6) :1084_90)oNaVl. 1(參見 SuRawara, Τ. ， Ε. Mazaki-Miyazaki 等人(2001) "Navl. 1 mutations cause febrile seizures associated withafebriIe partial seizures. " NeuroloRy57 (4) 703-5.)禾口 NaVL 2 (參見 SuRawara，Τ. ，Y. Tsurubuchi 等人 (2001) ‘‘Amissense mutation of the Na+channel alpha II subunit geneNa(v)1. 2 in a patient with febrile and afebrile seizurescauses channel dysfunction，，Proc Natl Acad Sci U S A98(ll) 6384-9)與癲癇癥相關(guān)，包括發(fā)熱性癲癇發(fā)作。存在9種以 上與發(fā)熱性癲癇發(fā)作相關(guān)的NaVl. 1中的遺傳突變(參見Meisler，M. H.，J. A. Kearney等 A (2002) "Mutations of voltage-gatedsodium channels in movement disorders and epilepsy，，Novartis Found Symp241 :72_81)。已經(jīng)研發(fā)了 NaVl. 5拮抗劑并且用于治療心律失常。對電流產(chǎn)生較大非失活成分 的NaVl. 5中的基因缺陷與男性長QT相關(guān)并且口服可利用的局部麻醉藥mexilitine用于 治療該病(參見 ffanR, P. ff.，K. Yazawa 等人(1997)"Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.，，.丁 Clin Invest 99(7) :1714_20)o
8
目前有若干種Na通道阻滯劑被用于或者臨床試用于癲癇(參見Moulard, B.和 D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodiumchannel blockers^Expert Opin. Ther. Patents 12(1) :85-91.)；急性(參見 Wiffen，P.，S. Collins 等人(2000) “Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev3)，慢件(參見 ffiffen, P.， S· Collins 等人(2000) "Anticonvulsant drugs for acute andchronic pain，，Cochrane Database Syst Rev3，禾口 Guay，D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronicpain”Pharmacotherapy 21 (9) :1070_81)，炎性(參見 Gold, Μ. S. (1999) “Τ etrodotoxin-resistant Na+ currents andinflammatory hyperalgesia. ”Proc Natl Acad Sci U S A96 (14) :7645_9)與神經(jīng)病性疼痛(參見 Strichartz，G. R.，Z. Zhou 等人 (2002) ”Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channelsin neuropathic pain，，Novartis Found Symp 241 :189_201 禾口 Sandner-Kiesling, A.，G. Rumpold Seitlinger 等人(2002) “Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia afternerve section，，Acta Anaesthesiol Scand 46(10) 1261-4)；心律失常(參見 An, R. H.，R. Bangalore 等人(1996) “Lidocaineblock of LQT-3 mutant human Na+channels，，Circ Res79(l) : 103—8，禾口 Wang, P. ff.，K. Yazawa 等 人(1997) "Pharmacologicaltargeting of long QT mutant sodium channels，，.]" Clin Invest99 (7) 1714-20)；神經(jīng)保護(hù)(參見 Taylor, C. P.禾P L S. Narasimhm (1997) “Sodium channels and therapy of centralnervous system diseases，，Adv Pharmacol 39 47-98)和用作麻醉劑(參見 Strichartz，G. R.，Ζ. Zhou 等人(2002) "Therapeuticconcen trations of local anaesthetics unveil the potentialrole of sodium channels in neuropathic pain，，NovartisFound Symp 241 :189_201)o已經(jīng)開發(fā)了各種具有臨床意義的動(dòng)物模型，用于大量不同疼痛適應(yīng)癥的鈉通道調(diào) 節(jié)劑研究。例如，惡性慢性疼痛，參見Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3 ；股骨癌癥疼痛(參見 Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3)；非惡性慢性骨疼痛(參見 Ciocon，J. 0.等人，J AmGeriatr Soc. 1994 ； 42(6) 593-6)；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見 Calvino，B.等人，Behav Brain Res. 1987 ；24(1) 11-29)；骨關(guān)節(jié)炎(參見 Guzman，R. Ε.等人，Toxicol Pathol. 2003 ；31 (6) :619_24)；脊 柱狹窄(參見 Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods. 2001 ；104(2) :191_8)；神經(jīng)病 性下背部疼痛(參見 Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) 361-5 ；Massie, J. B.等人， JNeurosci Methods. 2004 ； 137 (2) :283_9 ；神經(jīng)病性下背部疼痛(參見 Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) 361-5 ；Massie, J. B.等人，J Neurosci Methods. 2004 ； 137 (2) :283_9)； 肌筋)]莫疼痛綜合征(參見 Dalpiaz&Dodds，J Pain Palliat CarePharmacother. 2002 ； 16(1) 99-104 ；Sluka KA 等人，MuscleNerve. 2001 ；24(1) :37_46)；纖維肌痛(參見 Bennet&Tai, IntJ Clin Pharmacol Res. 1995 ； 15 (3) 115-9)；顳下頌關(guān)節(jié)疼痛(參 見 Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999 ；67(1) :87_97)；慢性內(nèi)臟疼痛，包括 腹部(參見 Al-Chaer，E. D.等人，Gastroenterology. 2000 ；119(5) 1276-85)；骨盆 / 會(huì)陰疼痛(參見 Wesselmann 等人，Neurosci Lett. 1998 ；246 (2) :73_6)；胰腺(參見 Vera-Portocarrero，L. B.等人，Anesthesiology. 2003 ；98 (2) :474_84) ；IBS 疼痛(參見 Verne, G. N.等人，Pain. 2003 ；105 (1-2) :223_30 ；La JH 等人，World Gastroenterol. 2003 ；
99(12) 2791-5)；慢性頭痛(參見 Willimas&Stark，Cephalalgia. 2003 ；23 (10) :963_71)； 偏頭痛(參見 Yamamura，H.等人，JNeurophysiol. 1999 ；81(2) :479_93)；緊張性頭痛， 包括簇性頭痛(參見Costa, Α.等人，Cephalalgia. 2000 ；20 (2) :85_91)；慢性和急 性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛(參見Attal，N.等人，Neurology. 2004 ；62 (2) 218-25 ；Kim&Chung 1992，Pain50 355)；糖尿病性神經(jīng)病(參見 Beidoun A 等人，Clin J Pain. 2004 ；20 (3) 174-8 ； Courteix, C.等人，Pain. 1993 ；53(1) :81_8)；與 HIV 有關(guān) 的神經(jīng)病(參見 Portegies&Rosenberg，NedTijdschr Geneeskd. 2001 ；145(15) :731_5 ； Joseph EK 等人，Pain. 2004 ； 107 (1-2) 147-58 ；Oh, S. B.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (14) 5027-35)；三叉神經(jīng)痛(參見 Sato，J.等人，OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004 ；97(1) 18-22 ；Imamura Y 等人，Exp Brain Res. 1997 ；116(1) 97-103)；夏科-瑪麗(Charcot-Marie)牙神經(jīng)病(參見 Sereda，Μ.等人，Neuron. 1996 ； 16 (5) 1049-60)；遺傳性感覺神經(jīng)病(參見 Lee，Μ. J.等人，Hum Mol Genet. 2003 ； 12(15) 1917-25)；外周神經(jīng)損傷(參見 Attal，N.等人，Neurology. 2004 ；62 (2) 218-25 ;Kim&Chung 1992, Pain 50 355 ;Bermett&Xie，1988， Pain 33 87 ；Decostered, I.&ffoolf, C.J. ，2000， Pain87 149 ；Shir, Y. &Seltzer， Ζ. 1990 ；Neurosci Lett 115 62)；疼痛性神經(jīng)瘤(參見 Nahabedian&Johnson，Ann Plast Surg. 2001 ；46(1) 15-22 ； Devor&Raber, Behav Neural Biol. 1983 ；37 (2) :276_83)；異位近側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液(參見 Liu, X.等人，Brain Res. 2001 ；900(1) 119-27)；神經(jīng)根病(參見 Devers&Galer，(參見 Clin J Pain. 2000 ； 16 (3) 205-8 ；Hayashi N 等人，Spine. 1998 ；23 (8) :877_85)；化療誘 發(fā)的神經(jīng)病性疼痛(參見 Aley，K. 0.等人，Neuroscience. 1996 ；73(1) :259_65)；放射 療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛(參見Devers&Galer，Clin J Pain. 2000 ； 16(3) 205-8)；中樞性疼痛(Cahana, A.等人，Anesth Analg. 2004 ；98 (6) 1581-4)，脊 髓損傷性疼痛(參見Hains，B.C.等人，Exp Neurol. 2000 ； 164 (2) :426_37)；中風(fēng)后疼 痛；丘腦疼痛(參見 LaBuda，C. J.等人，Neurosci Lett. 2000 ；290(1) :79_83)；復(fù)合區(qū) 域疼痛綜合征(參見 Wallace，M. S.等人，Anesthesiology. 2000 ；92(1) 75-83 ；Xantos D 等人，J Pain. 2004 ；5 (3 Suppl 2) :S1)；幻覺疼痛(參見 Weber，W. Ε·，Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 ；145(17) :813_7 ；Levit t&Heyback, Pain. 1981 ；10(1) :67_73)；頑固性 疼痛(參見 Yokoyama，Μ.等人，Can J Anaesth. 2002 ；49(8) :810_3)；急性疼痛、急性術(shù) 后疼痛(參見 Koppert，W.等人，AnesthAnalg. 2004 ；98 (4) 1050-5 ；Brennan, T. J.等 人，Pain. 1996 ；64(3) :493_501)；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛(參見Gotoh，S.等人， Ann Rheum Dis. 1993 ；52(11) :817_22)；機(jī)械性下背部疼痛(參見 Kehl，L. J.等人， Pain. 2000 ；85 (3) :333_43)；頸部疼痛；腱炎；損傷/運(yùn)動(dòng)性疼痛(參見Sesay，M.等人， CanJ Anaesth. 2002 ；49 (2) 137-43)；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽 囊炎、腸梗阻、疝等(參見 Giambernardino，Μ. A.等人，Pain. 1995 ；61 (3) :459_69)；胸部 疼痛，包括心臟疼痛(參見 Vergona，R. Α.等人，Life Sci. 1984 ；35 (18) 1877-84)；骨盆 疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛(參見Segal，S.等人，Anesth Analg. 1998 ； 87(4) 864-9)；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜 異位(參見Cason，A.M.等人，Horm Behav. 2003 ；44(2) :123_31)；急性帶狀皰疹疼痛；鐮 狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎(參見 Toma，H gastroenterology. 2000 ； 119 (5) :137_81)；
10突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛(參見Nusstein，J.等人，J Endod. 1998 ； 24(7) 487-91 ；Chidiac, J. J.等人，Eur JPain. 2002 ；6(1) :55_67)；多發(fā)性硬化(MS)疼 痛(參見 Sakurai&Kanazawa，J Neurol Sci. 1999 ；162 (2) 162-8)；抑郁中的疼痛(參 見 Greene B, Curr Med Res Opin. 2003 ； 19 (4) :272_7)；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；痛 性肥胖癥(參見 Devillers&Oranje，Clin Exp Dermatol. 1999 ；24(3) 240-1)；靜脈炎疼 痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動(dòng)性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛(參 見 Legroux-Crespel，E.等人，Ann Dermatol Venereol. 2003 ； 130 (4) :429_33)；法布里氏 病疼痛(參見 Germain, D. P.，J Soc Biol. 2002 ； 196 (2) 183-90)；膀胱與泌尿生殖疾病， 包括尿失禁(參見Berggren，Τ.等人，J Urol. 1993 ；150(5 Pt 1) 1540-3)；活動(dòng)過度性 膀胱(參見Chuang，Y. C.等人，Urology. 2003 ；61 (3) :664_70)；疼痛性膀胱綜合征(參 見 Yoshimura，N.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (21) :8690_6)；間質(zhì)性睫狀體炎(IC)(參 見 Giannakopoulos&Campilomatos, Arch Ital UrolNefrol Androl. 1992 ；64(4) :337_9 ； Boucher, Μ.等人，J Urol. 2000 ； 164(1) :203_8)；和前列腺炎(參見 Mayersak，J. S.， IntSurg. 1998 ；83 (4) :347_9 ；Keith, I. Μ.等人，J Urol. 2001 ；166(1) :323_8)。不幸地，如上所述，目前用于上述疾病狀態(tài)的鈉通道阻滯劑的功效在很大程度上 受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、惡心和鎮(zhèn)靜， 以及更多潛在威脅生命的心律失常和心衰。因此，對研發(fā)其他Na通道拮抗劑，優(yōu)選具有較 高效力和較少副作用的Na那些通道拮抗劑仍然存在需求。發(fā)明概述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物用作電壓門控鈉通道 抑制劑。這些化合物具有式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物和藥學(xué)上可接受的組合物用于治療各種疾病、障礙或病癥或減輕其嚴(yán) 重性，所述疾病、障礙或病癥包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭 痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、精 神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性 硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng) 根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、 突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或癌癥疼痛。發(fā)明詳述本發(fā)明在第一個(gè)實(shí)施方案中提供了式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)Z是任選地被0-2次出現(xiàn)的R取代的噻唑或噻二唑；且R、R1, R2, R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、芳基、C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)、鹵素、CN、NO2, CF3、0CF3、0H、NH2、NH(C1-C6 脂族基團(tuán))、N(C1-C6 脂族基團(tuán))2、C00H、C00(C1-C6 脂族基團(tuán))、 0(C1-C6 脂族基團(tuán))、CHF2 或 CH2F。就本發(fā)明的目的而言，根據(jù)元素周期表Periodic Table of theElements，CAS版， Handbook of Chemistry and Physics，第75版鑒別化學(xué)元素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理 描述在"OrganicChemistry，，，Thomas Sorrel 1, University Science Books, Sausalito 1999 禾口 “March' s Advanced Organic Chemistry”，第 5 版，Ed. Smith, M. B.禾口 March， J.，John ffiley&Sons, New York 2001中，將這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文參考。如本文所述，本發(fā)明化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上文的一 般闡述，或者例如本發(fā)明的確切種類、小類和品種所述。將理解的是，措辭“任選取代的”可 與措辭“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“任選”都表 示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)替代。除非另有指示，任選取代的基團(tuán)可 以在該基團(tuán)每一可取代的位置具有取代基(即具有可利用于指定取代基的必需化合價(jià))， 當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，取代基在 每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué) 上可行的化合物生成的那些取代基組合。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示當(dāng)出于本文公開 的一種或多種目的而受到允許它們的生產(chǎn)、檢測、優(yōu)選回收、純化和使用的條件處理時(shí)基本 上不改變的化合物。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在沒有 水分的存在或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下、在40°C或以下的溫度下保持至少一周時(shí)基本上沒有 改變的化合物。本文所用的術(shù)語“脂族基”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或 未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。除非另有指定，脂族基團(tuán) 含有1-20個(gè)脂族碳原子。在一些實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他 實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂 族碳原子，在其他實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不 限于直鏈或支鏈、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。術(shù)語“脂環(huán)族基團(tuán)”意指單環(huán)烴、雙環(huán)或 三環(huán)烴，它是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳族的并且具有單一的與 分子其余部分連接的點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，“脂環(huán)族基團(tuán)”意旨單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12 烴，它是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳族的，具有單一的與分子其余 部分連接的點(diǎn)，其中所述雙環(huán)系中的任意各環(huán)具有3-7個(gè)成員。除非另有指定，否則本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族基團(tuán)”或“雜環(huán)化合物”意指非芳族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原 子是獨(dú)立選擇的雜原子。雜環(huán)可以是飽和的或可以包含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵。在一些實(shí)施 方案中，“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族基團(tuán)”或“雜環(huán)化合物”基團(tuán)具有3-14個(gè)環(huán)成員，其中 一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子且環(huán)系中的各環(huán)包含3-7個(gè)環(huán)成
員O術(shù)語“雜原子”意指氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式 ’任意 堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)的可取代氮例如N(如在3，4- 二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在 吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語“不飽和的”意指結(jié)構(gòu)部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元、但不是芳 族的。本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”意指如上述所定義的通過氧(“烷氧基”) 或硫(“烷硫基”)原子與主碳鏈連接的烷基。單獨(dú)或者作為更大結(jié)構(gòu)部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使 用的術(shù)語“芳基”意指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其總計(jì)具有5-14個(gè)環(huán)碳原子，其中系統(tǒng)中至 少一個(gè)環(huán)是芳族的且其中系統(tǒng)中的各環(huán)包含3-7個(gè)環(huán)碳原子。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳 基環(huán)”互換使用。單獨(dú)或者作為更大結(jié)構(gòu)部分“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜 芳基”意指單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其總計(jì)具有5-14個(gè)環(huán)成員，其中系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳 族的、系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子且其中系統(tǒng)中的各環(huán)包含3-7個(gè)環(huán)成員。 術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族化合物”互換使用。本文所用的術(shù)語“亞烷基鏈”意指直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或具有一 個(gè)或多個(gè)不飽和單元并且具有兩個(gè)與分子其余部分連接的點(diǎn)。術(shù)語“螺亞環(huán)烷基”意指具有兩個(gè)來自同一碳原子的與分子其余部分連接的點(diǎn)的 脂環(huán)族基團(tuán)環(huán)。除非另有規(guī)定，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對 映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R與S構(gòu)型、 (Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體 以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有指定，否則本發(fā)明化合物的所有互變體形式屬于本發(fā)明的范圍。例如， 式(I)化合物的一些實(shí)施方案，其中氫且環(huán)Z是例如噻唑-2-基，可以以如下對其中Z是噻 唑-2-基的化合物所示的互變體形式存在 因此，本發(fā)明范圍內(nèi)包括式(I)化合物的互變體，其中環(huán)Z是噻唑或噻二唑，其中 環(huán)ζ上的環(huán)氮原子易于1-3互變異構(gòu)移位(例如當(dāng)環(huán)Z是噻唑-2-基環(huán)時(shí))或1-5互變異 構(gòu)移位(例如當(dāng)環(huán)Z是噻二唑-2-基環(huán)時(shí))。另外，除非另有指定，否則本文所述的結(jié)構(gòu)也意指包括僅在一個(gè)或多個(gè)富含同位 素的原子的存在下不同的化合物。例如，式(I)的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氘或氚 替代或一個(gè)或多個(gè)碳原子被富含13C-或14C-的碳替代，屬于本發(fā)明的范圍。這種化合物例 如用作分析工具、生物試驗(yàn)中的探針或具有改善治療特性的鈉通道阻滯劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，ζ是任選取代的環(huán)，其選自[Jk^ 在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，Z選自 又J^y氣在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，Z是O^y 在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，Z是、/Λ,Ν 在一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2> R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、鹵素、CF3> OCF3> CHF2, CH2F或-OCF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2、R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、鹵素或CF3。 在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是^^TtJC}n
1L Xv.,且 R” R2、R3 和 R4 是氫、C1-C6 脂族基團(tuán)、鹵素、CF3> OCF3> CHF2, CH2F 或 _0CF3。 S 疒， 在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是之Ji. /Λ .N且禮、1 2、1 3和1 4是氫、(1義6脂族
基團(tuán)、鹵素或CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z是^Xy且禮、1 2、1 3和1 4是氫、(1-06脂族 基團(tuán)、鹵素或CF3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2,民或禮中的至少一個(gè)是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中， R1、R2、R3或R4中的至少兩個(gè)是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2、R3和R4是氫或鹵素。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4是H或Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3是Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，禮、1 2、1 3或1 4中的至少一個(gè)是0&。在另一個(gè)實(shí)施方案中，禮、 R2> R3和R4是氫或CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是CF3。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是^且R2和R3是Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z是
,且 R2 是 CF3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IA的化合物 其中 環(huán)Z是任選地被0-2次出現(xiàn)的R取代的噻唑或噻二唑；且R、R1, R2, R3和R4是氫、C1_C6脂族基團(tuán)、芳基、C3_C8脂環(huán)族基團(tuán)、鹵素、CN、NO2, CF3、0CF3、0H、NH2、NH(C1-C6 脂族基團(tuán))、N(C1-C6 脂族基團(tuán))2、C00H、C00(C1-C6 脂族基團(tuán))、 0(C1-C6 脂族基團(tuán))、CHF2 或 CH2F。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是任選取代的環(huán)，其選自 X 在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，Z選自 在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，Z是( 在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，Z是,N 在一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2> R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、鹵素、CF3> OCF3> CHF2, CH2F或-OCF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2、R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、鹵素或CF3。 在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是
且禮、R2、R3 和 R4 是氫、C1-C6 脂族基團(tuán)、鹵素、CF3> OCF3> CHF2, CH2F 或-0CF: 在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是、。；^^ ,.N且RpR^R3和R4是氫、C1-C6脂族
基團(tuán)、鹵素或CF,。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z是<
且R1、R2> R,和R4是氫、C1-C6脂族 基團(tuán)、鹵素或CF3
在一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2, R3或R4中的至少一個(gè)是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中， R1、R2、R3或R4中的至少兩個(gè)是鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，禮、R2、R3和R4是氫或鹵素。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4是H或Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3是Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，禮、1 2、1 3或1 4中的至少一個(gè)是0&。在另一個(gè)實(shí)施方案中，禮、 R2> R3和R4是氫或CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是CF3。本發(fā)明典型化合物如下表2中所示。 表2 易于使用本領(lǐng)域公知的方法制備本發(fā)明的化合物。如下反應(yīng)路線1-反應(yīng)路線6 示例的是本發(fā)明化合物的制備方法。一般反應(yīng)路線1 P=H或PG，PG=保護(hù)基；(a)CLSO3H；(b)ZNH2，堿；9c)如果P=PG，則脫保護(hù)；(d)添加LG ； (e) 一般反應(yīng)路線2 ρ = H或PG，PG =保護(hù)基；(a)如果P = PG,則脫保護(hù)；(b)添加LG，
堿；
(d)ClS03H ;(e) ZNH2，堿。一般反應(yīng)路線3 P = H 或 PG，PG =保護(hù)基；Hal =鹵素(a) ZNH2JjE (b)聯(lián)苯 _2_ 基-二叔丁基膦，
Pd2(dba)3，NaOtBu,甲苯，70°C ； (c)如果 P = PG，則脫保護(hù)；添加 LG ； (d)
堿。-般反應(yīng)路線4 (a)聯(lián)苯-2-基-二叔丁基膦，Pd2 (dba) 3，NaOtBu，甲苯。一般反應(yīng)路線5 P = H或PG，PG =保護(hù)基；(a)環(huán)化或縮合；(b)如果P = PG,則脫保護(hù)；添加LG -般反應(yīng)路線6 P = H或PG，PG =保護(hù)基；LG =離去基(a)環(huán)化或縮合；(b)如果P = PG，則脫保 護(hù)；(c)添加LG，離去基 用涂、制劑和給藥
藥學(xué)上可接警的組合物如上所述，本發(fā)明提供了是電壓門控的鈉離子通道抑制劑的化合物，且由此本發(fā) 明的化合物用于治療疾病、障礙和病癥包括、但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān) 節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變 性疾病、精神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟(jì)失 調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征和失禁。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了藥學(xué)上可接 受的組合物，其中這些組合物包含如本文所述的任意化合物且任選包含藥學(xué)上可接受的載 體、佐劑或媒介物。在一些實(shí)施方案中，這些組合物任選還包含一種或多種其他治療劑。也將被領(lǐng)會(huì)到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥 學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的 鹽、酯、這種酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥即能夠直接或 間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)， 它們適合用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合 理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽， 一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余 物。本文所用的術(shù)語“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意指其代謝產(chǎn)物或殘余物也是電壓 門控的鈉離子通道抑制劑。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66,1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化 合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)酸與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受 的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如為鹽酸、氫溴酸、 磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如為乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸， 或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己 二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、 樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、 甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸 鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、 過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸 鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、i^一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包 括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(Ci_4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意 堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或 油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，其他藥 學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、 氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑 或媒介物，如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或 其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。在 Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 16 版，Ε. W. Martin (Mack Publishing Co. ,Easton,Pa. ,1980)中公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體 和用于其制備的已知技術(shù)，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文參考。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本 發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥 學(xué)上可接受的組合物的任何其他成分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上 可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血 清蛋白質(zhì)，例如血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物 脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯 化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯_聚氧 化丙烯_嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴 薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍 膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、 芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月 桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏 溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂 酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味 劑和香料、防腐劑和抗氧化劑?；衔锖退帉W(xué)上可接受的組合物的用途在另一個(gè)方面中，提供了治療受試者急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏 頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、 精神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā) 性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、 神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼 痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或癌癥疼痛或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括對有此需要 的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在一些實(shí)施方案中，提供了治療中風(fēng)、腦缺血癥、外傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、 應(yīng)激或鍛煉誘發(fā)的心絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常胃腸活動(dòng)或減輕其嚴(yán)重性的方法， 所述方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受 的組合物。在一些實(shí)施方案中，提供了治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或減輕其嚴(yán)重性 的方法，所述方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上 可接受的組合物。在一些其他實(shí)施方案中，提供了治療或減輕神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背部 疼痛、頭痛或頸部痛的嚴(yán)重性的方法，所述方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化 合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在其他實(shí)施方案中，提供了治療或減輕嚴(yán) 重或頑固性疼痛、急性痛、手術(shù)后疼痛、背部疼痛、耳鳴(tirmitis)或癌癥疼痛嚴(yán)重性的方 法，所述方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接 受的組合物。在一些實(shí)施方案中，提供了治療如下疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法股骨癌癥疼痛； 非惡性慢性骨疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部疼痛；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頌關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部、 胰腺；IBS疼痛；慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性和急性神經(jīng)病 性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；與HIV有關(guān)的神經(jīng)病；三叉神經(jīng)痛；夏科-瑪 麗牙神經(jīng)?。贿z傳性感覺神經(jīng)??；外周神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液；神 經(jīng)根?。换熣T發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中 樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征；幻覺疼痛；頑 固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機(jī)械性下背部疼痛；頸 部疼痛；腱炎；損傷/運(yùn)動(dòng)性疼痛；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊 炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼 痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位；急性帶 狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛； 多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；痛性肥胖癥；靜脈炎疼 痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動(dòng)性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛；法布里 氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動(dòng)過度性膀胱、疼痛性膀胱綜合征、間質(zhì)性 膀胱炎(IC)或前列腺炎；復(fù)雜性局部痛綜合征(CRPS)I型和II型；或絞痛-誘發(fā)的疼痛， 包含對有此需要的受試者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是有 效治療一種或多種如下疾病或減輕其嚴(yán)重性的用量急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān) 節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變 性疾病、精神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟(jì)失 調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神 經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感 受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛、耳鳴或癌癥疼痛。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使用用于治療如下一種或多種疾病或減輕其嚴(yán)重性的任 意用量和給藥途徑給予所述化合物和組合物急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏 頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、 精神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā) 性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神 經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼 痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛、耳鳴或癌癥疼痛。所需的確切用量在受試者與受試者之間不 同，這取決于受試者的種類、年齡和一般狀況、感染的嚴(yán)重性、具體活性劑、其給藥方式等。 優(yōu)選將本發(fā)明化合物配制成易于給藥和劑量均勻的單位劑型。本文所用的表述“單位劑型” 意指適合于所治療患者的活性劑的物理分散單位。然而，將要被領(lǐng)會(huì)的是本發(fā)明化合物和 組合物的總每日使用量由主治醫(yī)師在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。用于任何具體患者或生物 體的具體有效劑量水平依賴于各種因素，包括所治療的疾病和該疾病的嚴(yán)重性；所用具體 化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和膳食；所用具 體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速率；治療期限；與所用具體化合物聯(lián)用或同時(shí)使 用的藥物等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之眾所周知的因素。本文所用的術(shù)語“受試者”意指動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng) 物且最優(yōu)選人。
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本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以對人和其他動(dòng)物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、 陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這 依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在一些實(shí)施方案中，可以通過口服或胃腸外給予約0. Olmg/ kg-約50mg/kg且優(yōu)選約lmg/kg-約25mg/kg受試者體重/天劑量水平的本發(fā)明化合物，每 日一次或多次，以得到期望的治療效果?？诜o藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖 漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或 其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、 丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、 蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。 除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯 味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無 菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑 或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山?受的載體和溶劑有水、林格液、U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā) 油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。 另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸?？勺⑸渲苿┛梢赃@樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固 體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì) 中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸 收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜?決于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶 解或懸浮在油類載體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬煨问绞沁@ 樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封 基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速 率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也 可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適 合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是 固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中， 將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸 二鈣，和/或a)填充劑或增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合 劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘 油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解 遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂 酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包 含緩沖劑。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑， 膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒 劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可 以任選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，任選 地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類 型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或 奶糖以及高分子聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏⒛野獾男问?，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠 劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣 和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性 稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以 外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、 片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是僅僅 或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，任選地為延遲的方式。可以使用的包埋組 合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉 劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性成分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何 必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu) 點(diǎn)。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強(qiáng) 劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基 質(zhì)或凝膠中來控制速率。一般如上所述，本發(fā)明的化合物用作電壓門控的鈉離子通道抑制劑。在一個(gè)實(shí)施 方案中，本發(fā)明的化合物和組合物是一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9的抑制劑，且由此不希望受任何特定理論約束，這些化合 物和組合物特別用于治療疾病、病癥或障礙或減輕其嚴(yán)重性，其中一種或?qū)е逻@種通道的 活化或活動(dòng)過度涉及所述疾病、病癥或障礙。當(dāng)NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活動(dòng)過度涉及具體疾病、病癥或障礙時(shí)，所述疾 病、病癥或障礙還可以稱作 “NaVl. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4, NaVl. 5, NaVl. 6，NaVl. 7, NaVl. 8或NaVl. 9-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”。因此，在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療疾 病、病癥或障礙或減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4， NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活動(dòng)過度涉及所述疾病狀態(tài)。可以根據(jù)一般本文實(shí)施例中所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的方法測 定本發(fā)明中使用的化合物作為 NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7， NaVl. 8或NaVl. 9抑制劑的活性。在一些典型實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用作NaVl. 3和/或NaVl. 1抑制劑。也將被領(lǐng)會(huì)到，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，
24也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序 同時(shí)、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療 劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會(huì)到，所用療法可以對同 一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時(shí)給 藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下 給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的其他治療劑被稱為“就所治療的疾病或病癥而言是適 當(dāng)?shù)摹薄＠?，典型的其他治療劑包括但不限于非類阿片止痛?吲哚類，例如依托度酸、 消炎痛、舒林酸、托美丁 ；萘基烷酮類，例如萘丁美酮；昔康類，例如吡羅昔康；對-氨基酚衍 生物，例如對乙酰氨基酚；丙酸類，例如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普 生鈉、奧沙普秦；水楊酸類，例如阿司匹林、膽堿鎂三水楊酸鹽、二氟尼柳；芬那酸類，例如 甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑類，例如保泰松)；或類阿片激動(dòng)劑(麻醉劑)(例如可待因、 芬太尼、氫嗎啡酮、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布 托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，可以利用無藥止痛方法與一種或多種本發(fā)明化 合物的給藥相結(jié)合。例如，還可以利用麻醉學(xué)(脊柱內(nèi)輸注、神經(jīng)阻滯)、神經(jīng)外科學(xué)(CNS 途徑的神經(jīng)松解術(shù))、神經(jīng)刺激性(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激、脊柱刺激)、物理性(物理療法、矯正 裝置、透熱法)或心理學(xué)(認(rèn)知方法-催眠、生物反饋或行為方法)方法。另外適當(dāng)?shù)闹委?劑或方法一般描述在 The Merck Manual，第 17 版，Ed. Mark H. Beers and RobertBerkow, Merck Research Laboratories,1999 ；禾口 Food and DrugAdministration website, www, fda. gov中，其全部內(nèi)容引用在此作為參考。其他治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成 分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，其他治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常 的包含該藥物作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的 組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、支架和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂 覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化 合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入 裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適 合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美 國專禾Ij 6，099，562,5, 886，026和5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如 水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和 它們的混合物。涂料可以任選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的 表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制NaVl. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活性，該方法包括對所述受試者給予或 者使所述生物樣品接觸式I的化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物 樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查 材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。在生物樣品中抑制NaVl. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4, NaVl. 5, NaVl. 6, NaVl. 7, NaVl. 8或NaVl. 9活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這種目的的實(shí)例包括但不
25限于鈉離子通道在生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的研究和新型鈉離子通道抑制劑的對比評價(jià)。 實(shí)施例 一般方法.得到作為氘代氯仿(⑶Cl3)或二甲亞砜-D6(DMSO)溶液的1H NMR (400MHz)和 13C NMR (IOOMHz)光譜。使用安裝了 Phenomenex 50x4. 60mm luna_5yC18 柱 的 Applied BiosystemsAPI EX LC/MS 系統(tǒng)得到質(zhì)譜(MS)。LC/MS 洗脫系統(tǒng)是含有 0. 035% ν/ν三氟乙酸的10-99%的乙腈H2O溶液，使用4. 5分鐘線性梯度且流速是4. OmL/分鐘。使 用具有230-400目粒度的硅膠-60進(jìn)行硅膠色譜。卩比啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氫呋喃(THF) 來自保持在干燥氮?dú)鈿夥罩械腁ldrich Sure-Seal瓶。除非另有指定，否則所有反應(yīng)均以
磁攪拌進(jìn)行，所有溫度均意指內(nèi)部反應(yīng)溫度。在如下方法中，Q表示
‘ 其中
隊(duì)、R2、R3和R4如上述所定義且一般稱作“胺”。用于制備化合物2的7-三氟甲基-1，2，3， 4-四氫-異喹啉商購自 PharmLab Product List 或 ASW MedChem Product List。1，2，4-噻二唑-5-基胺的合成方法A(E)-N ‘-氨基硫代甲酰基(carbamothioyl)-N，N- 二 甲基甲脒 (dimethylformimidamide) 在N2氣氣氛中、在RT下，將1，1_ 二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(174mL，150g， 1. 31mol)加入到硫脲(90. Og, 1. 2mol)和Me0H(950mL)的混合物中，將該反應(yīng)體系加熱至回 流4h。使該混合物冷卻至RT，攪拌19h。然后將該反應(yīng)體系冷卻至0°C，攪拌lh。過濾出形 成的沉淀，用1 1的MeOH和己烷的混合物洗滌，得到(E)-N'-氨基硫代甲?；鵢N，N-二 甲基甲脒，為白色固體(133g,85% ) ο 1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ 8. 62 (s, 1Η) ,8. 20 (s, 1Η), 7. 93 (s，1Η)，3· 13(s，3H)，2· 99(s，3H)。LC/MS (10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 132. 0 ;tE = 0. 37min。1，2，4-噻二唑-5-基胺 將(E)-N'-氨基硫代甲?；?隊(duì)^二甲基甲脒(3.98，30匪01)、羥基胺-0-磺酸 (3. 7g,33mmol)和EtOH(IOOmL)的混合物在80°C加熱8h。冷卻至RT后，加入三乙胺，將該混 合物在RT攪拌19h。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于9 IWCH2Cl2 MeOH混合物(IOmL)， 通過使用5% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化，得到1，2，4-噻二唑-5-胺，為白色固體(1.4g，47%)。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ 7. 95 (s，2H)，7. 85 (s，1H)。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 102. 1 ；tE = 0. 39min。方法B1，2，4-噻二唑-5-基胺 向甲脒(HOAc鹽，500g, 4. 8mol)在Me0H(1500mL)中的溶液中加入硫氰酸鉀 (465g，4.8mol)。在室溫?cái)嚢鐸Omin后，在0°C向得到的溶液中加入甲醇鈉(520g,9. 6mol) 的Me0H(1500mL)溶液，然后在_15°C向該溶液中滴加溴(250mL，4. 8mol)。在-10°C攪拌 0. 5h、0°C攪拌0. 5h和在室溫?cái)嚢?h后，減壓除去MeOH。將殘余物溶于EtOAc，過濾不溶性 物質(zhì)。將濾液傾入飽和NaCl水溶液，用EtOAc萃取水層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)。 用Et2O萃取殘余樹膠狀物，得到粗化合物[1，2，4]噻二唑-5-基胺(221g)，將其不經(jīng)進(jìn)一 步純化用于下一步。1，2，4-噻二唑-5-基胺鹽酸鹽 向1，2，4_ 噻二唑-5-基胺(220g，2. 19mol)在 MeOH(IOOOmL)中的溶液中加入 HCl的MeOH溶液(4M，IOOOmL)。添加后，將得到的混懸液在室溫?cái)嚢鑜h。通過過濾收集固 體產(chǎn)物，用MeOH洗滌，干燥至得到1，2，4-噻二唑-5-胺鹽酸鹽(137. 7g，兩步內(nèi)21% )。 1HNMR(300MHz, D2O) δ 8. 02 (s, 1H) MS (ESI)m/e (M+H+) 101. 2。一般方法1方法A 將4-溴苯-1-磺酰氯(1當(dāng)量)、氨基雜環(huán)(1當(dāng)量)和吡啶(2. 2-4. 4M)的混合物 在N2氣氣氛中、在RT下攪拌19h。通過使用5% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化，得 到期望的產(chǎn)物。方法B 將4-溴苯-1-磺酰氯(1當(dāng)量，lmmol)、氨基雜環(huán)(1當(dāng)量，lmmol)、1，4_氮雜雙環(huán) [2. 2. 2]辛烷(DABCO) (1當(dāng)量，lmmol)和乙腈(4. 8mL)的混合物在RT下攪拌過夜。通過使 用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。4-溴-N-(噻唑-1-基)苯磺酰胺 根據(jù)一般方法1 方法 A 合成。收率99 %。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 7. 77-7. 71(m，4H)，7· 29 (d, J = 4. 6Hz, 1H)，6· 87 (d, J = 4. 6Hz, 1H)。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 319. O ；tE = 3. 22min。一般方法2 在N2氣氣氛中、在0°C下向氨基雜環(huán)(2.4當(dāng)量，2.4mmol)和吡啶(0. 35mL)的攪 拌溶液中加入對碘苯磺酰氯(1當(dāng)量，lmmol)。將該混合物在環(huán)境溫度攪拌17小時(shí)。加入 CH2Cl2/Me0H-2/l。過濾該混合物，通過使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化濾液。研 磨固體，得到期望的產(chǎn)物。4-碘-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺在N2氣氣氛中、在0°C下向2-氨基噻唑(13. 2g，132. 2mmol)和吡啶(20mL)的攪拌 溶液中加入對碘苯磺酰氯(20. Og, 55. lmmol)。將該混合物在環(huán)境溫度攪拌17小時(shí)。加入 CH2Cl2/Me0H-2/l (IOOmL)。過濾該混合物，通過使用5% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法 純化濾液。與CH2Cl2 —起研磨固體，得到期望的磺酰胺，為白色固體(8. 4g，20. 9mmol,38% 收率)。1H NMR (400MHz, DMS0-d6) δ 12. 83 (s, 1H), 7. 94-7. 90 (m, 2Η), 7. 57-7. 54(m,2H), 7. 26 (d, J = 4. 6Hz, 1Η)，6· 86 (d, J = 4. 6Hz, 1Η)。途徑1(R) -5- (2-羥基乙基)-2，2- 二甲基-1，3_ 二氧戊環(huán) _4_ 酮
28 在0°C下、在N2氣氣氛中在60分鐘內(nèi)向00-(-)-二甲基-5-氧代-1，2-二氧戊 環(huán)-4-乙酸(15. 8g,91mmol)和THF(90mL)的攪拌溶液中滴加硼烷-THF絡(luò)合物(1. OM的 THF溶液，IOOmL, IOOmmol)。將該混合物在0°C攪拌2. 5小時(shí)，然后溫至25°C。將該混合物 在室溫?cái)嚢?9小時(shí)。將該混合物傾入Me0H(150mL)，在25°C減壓蒸發(fā)該溶液至干。通過使 用30% EtOAc的己烷溶液的硅膠色譜法純化殘余物，得到期望的醇，為澄清油狀物(7. Ig, 44. 6mmol,49 % 收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 4. 61—4. 51 (m，1H)，3. 89—3. 80 (m，2H)， 2. 20-2. 12 (m, 2H)，2. 05-1. 98 (m, 1H)，1. 64 (s, 3H)，1. 57 (s, 3H)。(R) -3-羥基二氫呋喃 _2 (3H)-酮將(R)-5-(2-羥基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-酮(33.0g，206mmol)、 一水合對-甲苯磺酸(400mg，2. Immo 1)和苯(300mL)的溶液在25°C攪拌3小時(shí)。在25°C減 壓蒸發(fā)該溶液至干。通過使用50% EtOAc的己烷溶液的硅膠色譜法純化殘余物，得到期望 的內(nèi)酯，為澄清油狀物(18. 0g, 176mmol，85%收率)。力 NMR(400MHz, CDCl3) δ 4. 57-4. 52 (m, 1H)，4· 44 (td, J = 9. 0,3. 6Hz, 1H)，4· 28-4. 21 (m, 1H)，3· 72 (s，1H)，2· 66-2. 58 (m, 1H)， 2. 35-2. 24 (m, 1H)。(R) -3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)二氫呋喃_2 (3H)-酮 在0°C下、在N2氣氣氛中在30分鐘內(nèi)向(R)-3-羥基二氫呋喃-2 (3H)-酮(41. 0g， 401mmol)、咪唑(61. 4g,920mmol)和CH2Cl2 (175mL)的攪拌溶液中滴加叔丁基二苯基甲 硅烷基氯(129mL，138g，497mm0l)。將該混合物在室溫?cái)嚢?9小時(shí)。使該混合物分配在 CH2Cl2 (700mL)與H2O(IOOmL)之間。將有機(jī)部分減壓濃縮至干。通過使用50 % EtOAc的 己烷溶液的硅膠色譜法純化殘余物，得到期望的內(nèi)酯，為白色固體(127g，373mm0l，93% 收率)。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 84-7. 82 (m，2H)，7. 73-7. 71 (m，2H)，7. 50-7. 40 (m，6H)， 4. 41-4. 31 (m, 2H)，4. 06-4. 00 (m, 1H)，2. 29-2. 19 (m, 2H)，1. 10 (s,9H)。一般方法3 鶴氣氣氛中、在0°C下在20分鐘內(nèi)向苯胺(1. 3mmol)和CH2Cl2 (5. 5mL)的混懸 液中滴加三甲基鋁(1.3mm0l)。將該溶液在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將該溶液冷卻至0°C， 然后在30分鐘內(nèi)滴加在CH2Cl2(LOmL)中的(R)_3_(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氫呋 喃-2(3H)_酮(Immol)。將該溶液在環(huán)境溫度攪拌19小時(shí)。將該溶液冷卻至0°C，在1. 5 小時(shí)內(nèi)滴加1.0M HCl水溶液。用1.0N HCl水溶液(2x1. OmL)洗滌有機(jī)部分，減壓蒸發(fā)至 干。通過使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠純化殘余物，得到期望的酰胺，為白色固體。(R) -2"(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羥基-N- (4_ (N-噻唑_2_基氨磺?；?苯 基)丁酰胺 使用磺胺噻唑(122g，477mmol)、CH2Cl2(1.5L)、三甲基鋁(2. OM的己烷溶液， 239mL,477mmol)和(R)_3_(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氫呋喃_2(3H)_酮(125g， 367mmol)在CH2Cl2 (250mL)中進(jìn)行反應(yīng)。通過使用10 % MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠純化 該反應(yīng)體系，得到期望的酰胺，為白色固體(2078，348讓01，95%收率)。1HNMR(400MHz， DMS0-d6) δ 8. 73 (s, 1H)，7· 76 (dd, J=L 8,7. OHz, 1Η)，7· 74 (s，1Η)，7· 59-7. 53(m，4H)， 7. 44-7. 28(m，8H)，7. 09(d，J = 4. 6Hz，1H)，6. 46 (d，J = 4. 6Hz，1H)，4. 34 (dd，J = 4. 1,6. 7Hz, 1H) ,3. 64-3. 59 (m, 1H)，3. 54 (dd, J = 6. 1,11. 4Hz, 1H)，1. 99-1. 91 (m, 1H)， 1. 81-1. 70 (m, 1H)，1. 10(s，9H)。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA))， m/z :M+lobs = 596. 5 ;tR = 1.93min。一般方法4 方法A在隊(duì)氣氣氛中、在0°C下在5分鐘內(nèi)向二叔丁基偶氮二甲酸酯(3.0當(dāng)量，3.0mmol) 和THF (2. OmL)的攪拌溶液中滴加三丁膦(3. 0當(dāng)量，3. Ommol)。將該無色溶液在0°C攪拌30 分鐘。在5分鐘內(nèi)滴加酰胺醇(amidealcohol) (1. 0當(dāng)量，1. Ommol)在THF (0. 60mL)中的溶液。將該溶液在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。向該溶液中加AH20(40uL)，將該溶液蒸發(fā)至干。使 用EtOAc的己烷溶液的硅膠純化殘余物，得到期望的內(nèi)酰胺。方法B攪拌在無水DCM (4. OmL)中的醇(1. 0當(dāng)量，1. Ommol)，冷卻至0°C。向其中緩慢加入 PPh3 (1. 5當(dāng)量，1. 5mmol)在無水DCM (0. 90mL)中的溶液，然后緩慢添加在無水DCM (0. 90mL) 中的CBr4 (1. 5當(dāng)量，1. 5mmol)。在CBr4添加完成時(shí)，將該反應(yīng)體系維持在0°C 5min。除去 冰浴，將該反應(yīng)體系在室溫?cái)嚢?h。通過LCMS監(jiān)測反應(yīng)。用DCM稀釋該反應(yīng)體系，用飽和 NaHCO3水溶液(X2)和鹽水(Xl)洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮。通過柱色譜法 純化粗產(chǎn)物(梯度0-100% EtOAc/己烷)，得到溴化物，為淡黃色固體(9.0g)。向溴化物 (1.0當(dāng)量，1. Ommol)在氯仿(3. 5mL ；HPLC級)中的溶液中加入DBU (等量，2. Ommol)，在室 溫、在N2氣氣氛中攪拌 lh。通過LCMS監(jiān)測反應(yīng)體系。用DCM稀釋該反應(yīng)體系，用IN HCl 水溶液(X3)、飽和NaHCO3水溶液(X2)和鹽水(Xl)洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃 縮，得到期望的內(nèi)酰胺，為黃色固體。(R) -4- (3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷基)_N_ (噻唑_2_基) 苯磺酰胺根據(jù)一般方法4方法A合成。使用二叔丁基偶氮二甲酸酯(1.81g，7.88mm0l)、 THF(15mL)、三 丁膦(1. 59g，7. 88mmol)和(R) _2_ (叔丁基 二苯基甲硅烷氧基)-4-羥 基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺?；?苯基)丁酰胺(1.56g，2.63mm0l)進(jìn)行反應(yīng)。通過 使用40% EtOAc的己烷溶液的硅膠純化殘余物，得到期望的內(nèi)酰胺，為白色固體(1. 3g， 2. 3mmol,86 % 收率)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 7. 83-7. 76(m，4H)，7· 70 (dd, J = 1· 9， 7. 0Ηζ，2Η)，7. 65(dd，J = 1. 5，8. 0Hz，2Η)，7. 39-7. 29 (m，6Η)，7. 06 (d，J = 4. 6Hz，1Η)， 6. 44 (d, J = 4. 6Hz, 1Η)，4. 35 (dd, J = 7. 9，9. 2Hz，1Η)，3. 67-3. 62 (m, 1Η)，3. 48-3. 42 (m, 1Η)，2· 18-1. 98(m,2H) 1. ll(s，9H)。根據(jù)一般方法4方法B合成。使用(R)-2_(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4_羥 基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺(10. Og, 16. 78mmol, 1. 0當(dāng)量)、 DCM(70mL)、PPh3(6. 6g，25. 2mmol，1. 5 當(dāng)量)、CBr4 (8. 35g，25. 2mmol，1· 5 當(dāng)量)、 DBU(3. 53mL，23. 58mmol，2.0當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)。用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮，得到內(nèi)酰胺， 為黃色固體(6. 25g,92% ) ο 1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 7. 83-7. 76(m,4H) ,7. 70 (dd, J = 1. 9,7. 0Ηζ，2Η)，7· 65 (dd, J=L 5,8. 0Ηζ，2Η)，7· 39-7. 29(m，6H)，7· 06 (d, J = 4. 6Hz, 1Η)， 6. 44 (d, J = 4. 6Hz, 1Η)，4. 35 (dd, J = 7. 9，9. 2Hz，1Η)，3. 67-3. 62 (m, 1Η)，3. 48-3. 42 (m, 1Η)，2· 18-1. 98(m,2H) 1. ll(s，9H)。一般方法5 在N2氣氣氛中、在0°C下向苯磺酰胺(1. 0!1111101)在012(12(2. 3mL)的攪拌混懸液中 加入N，N- 二異丙基乙胺(2. Ommol)，然后加入烯丙基溴(2. Ommol)。將該混合物在環(huán)境溫 度攪拌19小時(shí)。減壓蒸發(fā)該混合物至干。通過使用EtOAc的己烷溶液的硅膠純化殘余物， 得到期望的烷基磺酰胺。(R) -N-烯丙基-4- (3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷基)-N-(噻 唑-2-基)苯磺酰胺使用(R)-4-(3_(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2_氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻 唑-2-基)苯磺酰胺(50. 0g，86. 6mmol)、CH2Cl2(200mL)、N，N-二異丙基乙胺(30. 2mL, 173. 2mmol)和烯丙基溴(15. OmL，173. 2mmol)進(jìn)行反應(yīng)。通過使用50% EtOAc的己烷溶 液的硅膠純化殘余物，得到期望的磺酰胺，為白色固體(45.(^，72.7!1111101，84%收率)。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7. 85-7. 79 (m，6H)，7. 70 (dd，J = 1. 6，7. 7Hz，2H)，7. 49-7. 40 (m， 6H)，7· 36(d, J = 4. 7Hz, 1H)，6. 93(d, J = 4. 7Hz, 1H)，5. 90-5. 82 (m, 1H)，5. 16(dd, J = 1. 3， 10. 3Hz, 1H)，4. 97 (d, J=L 3Hz, 1H)，4. 56-4. 52 (m, 3H)，3. 76-3. 72 (m, 1H)，3. 56-3. 48 (m, 1Η)，2· 28-2. 25 (m, 1Η), 2. 19-1. 98 (m，1Η)，1· ll(s，9H)。(R) -N-烯丙基-4- (3-羥基_2_氧代吡咯烷基)_N_ (噻唑_2_基)苯磺酰胺 在N2氣氣氛中、在0°C下在20分鐘內(nèi)向(R)-N-烯丙基-4-(3-(叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)-2_氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(78. 7g,127mmol)和 THF(300mL)的攪拌溶液中滴加氟化四丁基銨(1. OM的THF溶液，255mL，255mmol)。將該混合 物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。向該溶液中加入H2O(5mL)，然后蒸發(fā)至干。通過使用30% EtOAc 的己烷溶液的硅膠純化殘余物，得到期望的醇，為白色固體(39. 5g，104mmol，82%收率)。 1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ 7. 86-7. 80 (m, 4H) ,7. 37(d, J = 4. 7Hz，1H)，6. 93 (d，J = 4. 7Hz，
1H), 5. 92-5. 83 (m, 2H), 5. 17 (dd, J = 1. 3，10. 3Hz, 1H), 4. 98 (q, J=L 4Hz, 1H)，4. 55 (dt, J = 5. 3，1. 7Hz，2H)，4. 36-4. 30(m，1H)，3. 81-3. 76(m，1H)，3. 70(td，J = 9. 5，5. 4Hz，1H)， 2. 45-2. 38 (m, 1H)，1. 90-1. 80 (m, 1H)。一般方法6 方法A在隊(duì)氣氣氛中、在-40°C下向醇(1. Ommo 1)和CH2Cl2 (3. 0ml)的攪拌溶液中加入N， N- 二異丙基乙胺(2. Ommol)，然后在20分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸酐(1. Immol)。將該混合物 在-40°C攪拌1小時(shí)。在-40°C向該溶液中加入胺(1. 5mmol)。將該溶液保持在特定溫度 (_20°C至25°C)下特定時(shí)間，然后用H20(5.5mmol)猝滅。減壓蒸發(fā)該反應(yīng)體系至干。通過 使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠純化殘余物，得到期望的內(nèi)酰胺。方法B在N2氣氣氛中、在-30°C下將N，N- 二異丙基乙胺(2-4當(dāng)量)滴加到醇(1當(dāng)量) 的CH3CN溶液(0. 5M)中。向該溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1. 1-2. 1當(dāng)量)，維持反應(yīng)混合物 的內(nèi)部溫度低于_30°C。向0°C的胺(1.5-3當(dāng)量)的CH3CN(0.5mL)溶液中滴加在CH3CN 中的NaH(相對于胺0.9當(dāng)量)。在添加完成時(shí)，將該混合物在0°C攪拌lh。在-30°C將該 胺反應(yīng)混合物加入到上述三氟甲磺酸酯混合物中。將該反應(yīng)體系溫至0°C，保持在該溫度 下24h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X)、鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥，濃縮。使用 0-40%乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法7 向烯丙基磺酰胺(1. Ommol)和CH3CN(3. 8mL)的攪拌混懸液中加入 Pd(PPh3)4(0. 2mmol)和1，3_ 二甲基巴比土酸(IOmmol)。將該混合物在60°C加熱4小時(shí)。 減壓蒸發(fā)該反應(yīng)體系至干。通過使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠純化殘余物，得到期望的磺 酰胺。途徑2一般方法8
入氟化四丁基銨在THF中的溶液(1M，4當(dāng)量)。在添加完成時(shí)，將該混合物在RT攪拌過夜。 將該反應(yīng)混合物傾入水，用CH2C12(2X)萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過使用2-10% MeOH 的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。(R) -4- (3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基_N_ (噻唑_2_基)苯磺酰胺 向(R)-4-(3_(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2_氧代吡咯烷-1-基-N-(噻 唑-2-基)苯磺酰胺(5. 5g，9. 53mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入氟化四丁基銨在THF 中的溶液(lM，40mL，38. 12mmol)。在添加完成時(shí)，將該混合物在RT攪拌過夜。將該反應(yīng)混 合物傾入水，用CH2Cl2 (2 X 50mL)萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過使用2-10% MeOH的CH2Cl2 溶液的硅膠色譜法純化，得到(R) -4- (3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基-N-(噻唑-2-基)苯 磺酰胺(2. 6g,76% )。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 340. 0 ；tE = 0. 54min。一般方法9方法A 在N2氣氣氛中、在-40°C下將N，N-二異丙基乙胺(2_4當(dāng)量)滴加到醇(1當(dāng)量) 的CH2Cl2溶液(0.5M)中。向該溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.1-2.1當(dāng)量)，維持反應(yīng)混合物 的內(nèi)部溫度低于_40°C。在添加完成時(shí)，將該混合物在_40°C攪拌lh。在_40°C將胺(1.5-3 當(dāng)量)在CH2Cl2(40mL)中的溶液滴加到該溶液中，維持反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度低于_40°C。 將該反應(yīng)體系溫至-20°C，保持在該溫度下48h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X)、鹽水洗滌反 應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥，濃縮。使用0-40%乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠色譜法純化，得到 期望的產(chǎn)物。方法B 方法A在N2氣氣氛中、在RT下將甲磺酸酯(1當(dāng)量)、三乙胺(3當(dāng)量)和胺(2_5當(dāng)量) 在DMF(0. 3-0. 5M)中的溶液攪拌 19h。通過使用 10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA)的反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。方法B將甲磺酸酯(1當(dāng)量)、氟化鉀(1當(dāng)量)和胺(2-5當(dāng)量)在乙腈(0. 3-0. 5M)中的 溶液在 150°C攪拌微波照射 IOmin0 通過使用 10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA)的反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法11 在N2氣氣氛中、在_20°C下將DMAP(1. 5-3當(dāng)量)加入到醇(1當(dāng)量)的CH2Cl2溶 液(0.5M)中。向該反應(yīng)混合物中加入三乙胺(3當(dāng)量)。在-20°C向該溶液中滴加對-甲 苯磺酸酐(3當(dāng)量)。在添加完成時(shí)，將該混合物在RT攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入水， 用CH2Cl2 (2 X)萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過使用2-10% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色 譜法純化，得到期望的甲苯磺酸化醇。一般方法12 在N2氣氣氛中、在-30°C下將N，N-二異丙基乙胺(2_4當(dāng)量)滴加到醇(1當(dāng)量) 的CH3CN溶液(0.5M)中。向該溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1. 1-2. 1當(dāng)量)，維持反應(yīng)混合 物的內(nèi)部溫度低于_30°C。向0°C的胺(1. 5-3當(dāng)量)的CH3CN(0. 5mL)溶液中滴加在CH3CN 中的NaH(相對于胺0.9當(dāng)量)。在添加完成時(shí)，將該混合物在0°C攪拌lh。在-30°C將該 胺反應(yīng)混合物加入到上述三氟甲磺酸酯混合物中。將該反應(yīng)體系溫至0°C，保持在該溫度 下24h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X)、鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥，濃縮。使用 0-40%乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法10 在N2氣氣氛中、在60°C下將甲苯磺酸化醇(1當(dāng)量)、三乙胺(4當(dāng)量)和胺(4 當(dāng)量)在 DMF(0. 3-0. 5M)中的溶液攪拌 19h。通過使用 10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/ H2O(0. 05% TFA)的反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。途徑3一般方法13 在隊(duì)氣氣氛中、在-20°C下，將N，N-二異丙基乙胺(3eq)滴加到(R)-⑴α-輕 基-Y-丁內(nèi)酯(Ieq)在二氯甲烷(0. 5mL)中的溶液中。然后滴加三甲磺酸酐(l-1.2eq)，維 持反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度< _20°C。在添加完成時(shí)，將該混合物在_20°C攪拌1小時(shí)。在_20°C 滴加胺(1. 5eq)。將該反應(yīng)體系在30分鐘期限內(nèi)溫至RT，在RT持續(xù)攪拌16h。用200mL乙 酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉(3x)洗滌。用飽和NaCl水溶液(2x)洗滌有機(jī) 層。用硫酸鎂干燥該溶液，過濾，濃縮。通過使用10-30%乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠色譜 法純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法14在氮?dú)鈿夥罩?、在RT下在5min內(nèi)向磺胺噻唑(1_1. 2eq.)在CH2Cl2 (0. 5M)中的 溶液中加入三甲基鋁的己烷溶液(2.0M，l-1.2eq.)。在RT攪拌20min后，在IOmin內(nèi)加入 內(nèi)酯(leq.)在CH2Cl2(0.4M)中的溶液。在RT或回流持續(xù)攪拌18_36h，然后將該反應(yīng)混合 物冷卻至0°C，通過謹(jǐn)慎添加IM HCl水溶液猝滅。分離各相，用CH2Cl2 (2x)萃取水相。用 MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濃縮。通過使用2-10% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠純化，得 到期望的產(chǎn)物。一般方法15
向偶氮二甲酸二叔丁酯(2_4eq.)在THF(0. 4M)中的黃色溶液中緩慢加入三丁膦 (2-4eq.)。將得到的Mitsunobu試劑的無色溶液在RT攪拌lOmin，然后在0°C下、在N2氣 氛中加入到酰氨基醇(leq.)在THF(0.3M)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌 lOmin，通過添加飽和NaHCO3水溶液猝滅。加入EtOAc，分離各相，用EtOAc (2X)萃取水層。 用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取物。濃縮。通過使用EtOAc的己烷溶液的硅膠色譜法純化， 得到期望的產(chǎn)物。一般方法16 在N2氣氛中、在0°C下向偶氮二甲酸二叔丁酯(2_4eq.)在THF(0.4M)中的黃色 溶液中加入三丁膦(2_4eq.)。在N2氣氛中、在0°C下將得到的Mitsimobu試劑的無色溶 液在RT攪拌lOmin，然后加入到酰氨基醇(leq.)在THF(0.3M)中的溶液中。將該反應(yīng)混 合物在該溫度下攪拌lOmin，通過添加NaHCO3飽和水溶液猝滅。加入EtOAc，分離各相，用 EtOAc (2 X)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濃縮。通過使用EtOAc的己烷溶 液的硅膠色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法17 在隊(duì)氣氛中、在0°C下向氯磺酸(5_30eq.)中分部分加入苯基-吡咯烷_2_酮 (leq.)。將該反應(yīng)混合物加熱至50-60°C 15-20min,冷卻至RT后，謹(jǐn)慎傾入冰水。加入 EtOAc或CH2Cl2,分離各相，用EtOAc或CH2Cl2 (2 X)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃 取物，濃縮。通過使用EtOAc的己烷溶液的硅膠色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法18 方法A將磺酰氯(leq.)、2_叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(5eq.)和噻唑或噻二唑胺
(leq.)在乙腈(0. 3-0. 5M)中的溶液在N2氣氛中、在RT下攪拌19h。通過使用10%-99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA)的反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。方法B將磺酰氯(leq. )、DABCO (5eq.)和噻唑或噻二唑胺(leq.)在乙腈(0. 3-0. 5M)中 的溶液在N2氣氛中、在RT下攪拌19h。通過使用10 % -99 % CH3CN (0. 035% TFA) /H2O (0. 05% TFA)的反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。方法C將磺酰氯(leq.)和噻唑或噻二唑胺(leq.)在吡啶(0. 3-0. 5M)中的溶液在N2氣 氛中、在 RT 下攪拌 19h。通過使用 10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA)的反 相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。方法D將磺酰氯(leq.)、磷氮烯堿Pl_t-Bu_三(四亞甲基)(5eq.)和噻唑或噻二唑胺 (leq.)在乙腈(0. 3-0. 5M)中的溶液在N2氣氛中、在RT下攪拌19h。通過使用10%-99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA)的反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法19 在微波小瓶中合并4-溴苯磺酰胺(leq.)、吡咯烷_2_酮(1. 2eq.)、碘化亞銅(I) (10mol% ),N,N' - 二甲基乙二胺(20mol%)和K2CO3 (4eq.)并且靜置在氮?dú)鈿夥罩?。?入NMP (0. 4M)，使用微波照射將該反應(yīng)混合物加熱至200°C 30min。冷卻至RT后，用DMSO/ MeOH(l 1)稀釋該反應(yīng)混合物，通過反相HPLC、使用10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/ H2O(0. 05% TFA)純化，得到期望的產(chǎn)物。途徑42-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙硫酸(R)-S-乙酯 在隊(duì)氣氛中、在0°C下在5分鐘內(nèi)向(R)-(-)-二甲基-5-氧代-1，2-二氧戊 環(huán)-4-乙酸(3. 5g，20mmol)和CH2Cl2 (40mL)的攪拌混懸液中滴加異戊酰氯甲酸酯(2. 9mL， 22mmol)。將該混合物在0°C攪拌10分鐘。在0°C滴加三乙胺(5. 5mL，40mmol)，然后滴 加乙硫醇(3.4mL，44mmol)。將該粉紅色混合物在0°C攪拌10分鐘。向該反應(yīng)體系中加 入Et2O (40mL)，過濾該混合物。用1. ON HCl水溶液(20mL)、0. IN NaOH水溶液(20mL)、 H20(20mL)和鹽水(20mL)洗滌濾液。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶液至干，得到期望的硫酯，為澄清油狀 物(3. 4g，16mmol，82% 收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 4. 71-4. 65 (m，1H)，3. 91-3. 81 (m， 1H)，3. 11-2. 70(m，3H)，1. 53(s，3H)，1. 50(s，3H)，0. 87-0. 86(m，3H)。LC/MS(10 % -99 %CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 219. 4 ；tE = 1. 33min。一般方法20 在隊(duì)氣氛中、在25°C下在10分鐘內(nèi)向2-(2，2_ 二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊 環(huán)-4-基)乙硫酸(R) -S-乙酯(1當(dāng)量)、10%鈀/碳(470mg)和CH2Cl2 (0. 5-1M)的攪拌混 合物中滴加三乙基硅烷(1. 5當(dāng)量)。將該混合物在25°C攪拌1小時(shí)。過濾該混合物，減壓蒸 發(fā)濾液至干，得到期望的醛，為澄清油狀物。將該醛加入到磺胺噻唑(0.5當(dāng)量)、MeOH(lM) 和三氟乙酸(0. 1M)的攪拌混合物中。在10分鐘內(nèi)逐步向該溶液中加入硼氫化鈉(2. 5當(dāng) 量)。將該混合物攪拌10分鐘，減壓蒸發(fā)。通過使用5% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法 純化殘余物，得到期望的胺。(R)-4-(2_(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙氨基)_N_(噻 唑-2-基)苯磺酰胺 在隊(duì)氣氛中、在25°C下在10分鐘內(nèi)向2-(2，2_ 二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊 環(huán)-4-基)乙硫酸(R)-S-乙酯(1.98，8.7讓01)、10%鈀/碳(470mg)和 CH2Cl2(20mL)的 攪拌混合物中滴加三乙基硅烷(2. 08mL, 13. Ommol)。將該混合物在25°C攪拌1小時(shí)。過濾 該混合物，減壓蒸發(fā)濾液至干，得到期望的醛，為澄清油狀物(1.2g)。將該醛加入到磺胺噻 唑(1. Ig,4. 3mmol)、MeOH(25mL)和三氟乙酸(2. 5mL)的攪拌混合物中。在10分鐘內(nèi)逐步 向該溶液中加入硼氫化鈉(813mg，21.4mm0l)。將該混合物攪拌10分鐘，減壓蒸發(fā)。通過 使用5% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化殘余物，得到期望的胺，為白色固體(1. 5g， 3. 9mmol, 45 % 收率)。LC/MS (10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA) /H2O (0. 05 % TFA))，m/z :M+1 obs = 398. 3 ;tE = 1. 18min。一般方法21 將苯磺酰胺(1當(dāng)量)、一水合對-甲苯磺酸(0. 1當(dāng)量)和THF(0. 5_1M)的攪拌溶 液在80°C攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該混合物至干。通過使用5% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠 色譜法純化殘余物，得到期望的內(nèi)酰胺。
(R) -4- (3-羥基-2-氧代吡咯烷基)_N_ (噻唑_2_基)苯磺酰胺 將(R)-4-(2_(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙氨基)_N_(噻 唑-2-基)苯磺酰胺(833mg，2. 15mmol)、一水合對-甲苯磺酸(42mg g,0. 22mmol)和 THF(IOmL)的攪拌溶液在80°C攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該混合物至干。通過使用5% MeOH 的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化殘余物，得到期望的內(nèi)酰胺，為白色固體(496g，1. 4mmol, 65 % 收率)。1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ 7. 85 (dd，J = 2. 1，6. 9Hz，4H) ,7. 25(d, J = 4. 6Hz， 1H)，6· 82 (d, J = 4. 6Hz, 1H)，5. 83 (d, J = 5. 9Hz, 1H)，4· 32 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，3. 77 (dd, J =1. 9,9. OHz, 1Η)，3· 71-3. 69 (m, 1Η)，2· 41-2. 38 (m, 1Η)，1. 84(dd, J = 9. 2，12. 3Hz, 1Η)。)。 LC/MS(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA) /H2O (0. 05 % TFA))，m/z :M+1 obs = 340. 2 ；tE = 0. 50mino一般方法22 在N2氣氛中、在0°C下向N-苯磺酰胺(1當(dāng)量)在CH2Cl2 (0. 5_1M)中的攪拌混懸 液中加入N，N-二異丙基乙胺(1當(dāng)量)，然后加入烯丙基溴(1當(dāng)量)。將該混合物在環(huán)境 溫度攪拌19小時(shí)。減壓蒸發(fā)該混合物至干。通過使用50% EtOAc的己烷溶液的硅膠純化 殘余物，得到期望的磺酰胺。(R) -N-烯丙基-4- (3-羥基_2_氧代吡咯烷基)-N-(噻唑_2_基)苯磺酰胺 在隊(duì)氣氛中、在0°C下向(R)-4-(3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基) 苯磺酰胺(200mg，0. 59mmol)在CH2Cl2 (0. 50mL)中的攪拌混懸液中加入N，N-二異丙基乙 胺(0. IOmL, 0. 59mmol)，然后加入烯丙基溴(51uL，0. 59mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度攪拌 19小時(shí)。減壓蒸發(fā)該混合物至干。通過使用50% EtOAc的己烷溶液的硅膠純化殘余物， 得到期望的磺酰胺，為白色固體(220mg，0. 57mmol，96%收率)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 7. 86-7. 80 (m, 4Η)，7. 37 (d, J = 4. 7Hz, 1Η)，6. 93 (d, J = 4. 7Hz, 1Η)，5. 92-5. 83 (m, 2Η)， 5. 17 (dd, J= 1. 3，10. 3Hz, 1H)，4· 98 (q, J=L 4Hz, 1Η)，4· 55 (dt, J = 5. 3，1. 7Ηζ，2Η)， 4. 36-4. 30 (m, 1Η)，3. 81-3. 76 (m, 1Η)，3. 70 (t d, J = 9. 5，5. 4Hz, 1Η)，2. 45-2. 38 (m, 1Η)，
將磺酰胺(1當(dāng)量)、Na0H(10當(dāng)量)和H2O (0. 25M)的溶液在RT攪拌lh，然后冷卻 至0°C。加入乙酸(10當(dāng)量)，將該反應(yīng)體系在0°C攪拌20min。過濾出形成的沉淀，真空干 燥，得到期望的產(chǎn)物。一般方法27
1. 90-1. 80 (m, 1H)。
在隊(duì)氣氛中、在_78°C下將2，2，2_三氟乙酐(1當(dāng)量)滴加到苯胺(1當(dāng)量)、三 乙胺(1當(dāng)量)和CH2Cl2(0.6M)的溶液中。將該反應(yīng)體系在30分鐘期限內(nèi)溫至RT。吉娜 呀蒸發(fā)溶劑后，通過使用7/3己烷/EtOAc的硅膠色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法24 將乙酰胺(1當(dāng)量)和氯磺酸(5當(dāng)量)的混合物在155°C加熱15min。冷卻至RT 后，將該混合物傾入冰水，用EtOAc萃取。濃縮有機(jī)層，通過使用7/3己烷/EtOAc的硅膠色 譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法25 在N2氣氛中將磺酰氯(Immol)、胺(Immol)和吡啶(1. OmL)的混合物在RT攪拌 19h。通過使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物。一般方法26
在N2氣氛中、在5°C下(冰浴)向磺酰胺(leq.)和DMF (0. 6M)的攪拌溶液中加入 隊(duì)^二異丙基乙胺(1叫.)。在10分鐘內(nèi)向該溶液中逐步加入4-氟苯磺酰氯(leq.)。將 該溶液在環(huán)境溫度攪拌20分鐘。向該溶液中加入MeOH。將該混合物通過冰浴冷卻至5°C， 攪拌30分鐘。過濾得到的沉淀，用MeOH洗滌，真空干燥，得到期望的雙磺酰胺。((R) -4-氟-N- (4- (3_羥基_2_氧代吡咯烷基)苯基磺酰基)-N- ( B塞 唑-2-基)苯磺酰胺 在N2氣氛中、在0°C下向偶氮二甲酸二叔丁酯(2_4eq.)在THF(0.4M)中的黃色 溶液中緩慢加入三丁膦(2_4eq.)。將得到的Mitsimobu試劑的無色溶液在RT攪拌lOmin， 然后在0°C下、在N2氣氛中加入到酰氨基醇(leq.)在THF(0. 3M)中的溶液中。將該反應(yīng)混 合物在該溫度下攪拌lOmin，通過添加飽和NaHCO3水溶液猝滅。加入EtOAc，分離各相，用 EtOAc (2X)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取物。濃縮。通過HPLC純化，得到期望 的產(chǎn)物。途徑5一般方法29 在氮?dú)鈿夥罩小⒃赗T下在5min內(nèi)向磺胺噻唑(1-1. 2eq.)在CH2Cl2 (0. 5M)中的溶 液中加入三甲基鋁的己烷溶液(2.0M，l-1.2eq.)。在RT攪拌20min后，在IOmin內(nèi)加入內(nèi) 酯(leq.)在CH2Cl2 (0.4M)中的溶液。在RT或回流持續(xù)攪拌18_36h，然后將該反應(yīng)混合物 冷卻至0°C，通過謹(jǐn)慎添加IM HCl水溶液猝滅。分離各相，用CH2Cl2 (2)萃取水相。用MgSO4 干燥合并的有機(jī)萃取物，濃縮。通過HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法28 在N2氣氛中、在5°C下(冰浴)向(R) -4- (3_羥基_2_氧代吡咯烷基)_N_ (噻 唑-2-基)苯磺酰胺(5. 0g，14. 8mmol)和DMF(25mL)的攪拌溶液中加入二異丙基乙胺 (2. 5mL, 14. 8mmol)。在10分鐘內(nèi)向該溶液中逐步加入4-氟苯磺酰氯(2. 9g，14. 8mmol)。 將該溶液在環(huán)境溫度攪拌20分鐘。向該溶液中加入MeOH(75mL)。通過冰浴將該混合物 冷卻至5°C，攪拌30分鐘。過濾沉淀，用MeOH(20mL)洗滌，真空干燥，得到期望的磺酰胺， 為白色固體(6. 5g, 13. Immo 1,89 % 收率)。1H-NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 03-7. 96 (m, 2H)， 7. 83-7. 80(m,2H) ,7. 72 (d, J = 5. 1Hz，1H)，7. 61 (dd，J = 1. 8，7. 1Hz，1H)，7. 59 (s，1H)， 7. 37 (s，1H)，7. 37 (dd, J = 2· 0，15. 6Hz, 1Η)，7. 02 (d, J = 5. IHz, 1Η)，5. 88 (d, J = 5. 9Hz, 1Η)，4. 38-4. 32 (m, 1Η)，3. 83-3. 78 (m, 1H)，3. 71 (td, J = 9. 5,5. 4Hz, 1H)，2. 52-2. 42 (m, 1H)，1. 87 (td, J = 9. 4,4. IHz，1H)。LC/MS(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA) /H2O (0. 05 % TFA))，m/z :M+lobs = 498. 3 ;tE = 1. 32min。一般方法30 方法Α·在隊(duì)氣氛中將醇(L(kimol，1.0eq·)、N，N-二異丙基乙胺(3·0_ο1， 3. Oeq.)和CH2Cl2 (5. OmL)的攪拌混懸液冷卻至_20°C。在10分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸 酐(1. 5mmol, 1. 5eq.)。將該混懸液在_20°C攪拌1小時(shí)。在5分鐘內(nèi)滴加胺(1. Ommol,
1.Oeq.)和CH2Cl2 (2. OmL)的溶液。將該混合物在_20°C攪拌1. 5小時(shí)。在5分鐘內(nèi)滴加嗎 啉(2.0!1111101，2.0當(dāng)量)。將該混合物在_20°C攪拌2小時(shí)。將該溶液溫至室溫，減壓濃縮 至干。通過硅膠色譜法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物。方法B.在隊(duì)氣氛中將醇(L(kimol，1.0eq·)、N，N-二異丙基乙胺(2·0_ο1，
2.Oeq.)和CH2C12(7. 5mL)的攪拌混懸液冷卻至_40°C。在10分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸酐 (1. lmmol，L Ieq.)。將該混懸液在_40°C攪拌1小時(shí)。在10分鐘內(nèi)滴加胺(1. 5mmol, 1. 5eq.)和CH2Cl2 (0. 5mL)的溶液。將該混合物在6小時(shí)內(nèi)緩慢溫至室溫。加入水(20 μ L)， 將該混合物通過硅膠床(5g)、然后通過CH2Cl2 (20mL)過濾。減壓蒸發(fā)濾液至干。將殘余 物溶于無水THF(5mL)。在N2氣氛中、在25°C下向該攪拌的溶液中一次加入氟化四丁基銨 (1.0M的溶液，1. Ommol, Ieq. )0將該溶液在25°C攪拌30分鐘，然后減壓濃縮至干。通過硅 膠色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物。方法C.在隊(duì)氣氛中、在_20°C攪拌醇(1.0mmol，leq.)在DCM(5mL)中的溶液。向該 反應(yīng)混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(2. Ommol，2eq.)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1. 2mmol， 1. 2eq.)。將該反應(yīng)體系在_20°C攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入胺(1. 5mmol, 1. 5eq.) 和氫化鈉(60%的礦物油分散液，0. 9mmol,0. 9eq.)在DCM(1. 25mL)中的溶液，在_20°C持續(xù) 攪拌。將該反應(yīng)體系溫至室溫，攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至_20°C。將嗎啉(2. Ommol,2eq.)加入到該反應(yīng)混合物中，在氮?dú)鈿夥罩?、?20°C持續(xù)攪拌1小時(shí)。通過硅膠色譜法 純化該反應(yīng)體系，得到期望的產(chǎn)物。一般方法31 在隊(duì)氣氛中、在_40°C向醇(1. Ommol，Ieq.)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入N， N-二異丙基乙胺(3. Ommol，3eq.)，然后加入三氟甲磺酸酐(2. Ommol，2eq.)。將該反應(yīng)體系 攪拌lh，保持溫度在-400CM "500C ο加入胺(1. 5mmol, 1. 5eq.)在二氯甲烷(1. 5mL)中的 溶液。將該反應(yīng)體系緩慢溫至室溫，攪拌過夜。使用硅膠色譜法純化粗物質(zhì)，得到期望的產(chǎn) 物。一般方法32 在室溫向雙磺酰胺(1. Omm0l，leq.)在無水乙腈(IOmL)中的溶液中滴加嗎啉 (2. Ommol, 2eq.)。將該反應(yīng)混合物攪拌15min，然后除去溶劑，通過硅膠柱色譜法純化得到 的殘余物，得到產(chǎn)物。2-(3，4-二氯苯基)_ 乙胺 方法A.在吐氣氣氛(Iatm)中將3，4_ 二氯苯基乙腈(3. OOlg, 16. 13mmol)在乙醇 (33mL)和 29% NH4OH(6. 7ml,611. 2mg, 17. 44mmol)中的溶液在阮內(nèi)鎳(333mg，3. 887mmol)
的存在下劇烈攪拌6h。通過C鹽過濾該反應(yīng)混合物，然后減壓濃縮濾液，得到2-(3，4-二氯苯基)乙胺(2. 82g，92% )，為淡黃色油狀物。LC/MS((10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/
H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 190. 3 ;tr = 0. 80min。 方法B.在N2氣氛中、在0°C在30分鐘內(nèi)向硼氫化鈉(10. 17g,0. 2688mol)在無水 四氫呋喃(160ml)中的攪拌混懸液中加入三氟乙酸(30. 65g,20. 71ml,0. 2688mol)在無水 四氫呋喃(25ml)中的溶液。將該混合物在10°C攪拌10分鐘。在30分鐘內(nèi)滴加2-(3，4-二 氯苯基)乙腈(50g，0.268mol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?1小時(shí)，然后緩慢傾倒在500g碎冰上。用二氯甲烷(300ml)將該混合物萃取三次。合并有 機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液(250ml)洗滌三次，用水(250ml)洗滌一次，用硫酸鈉干燥，減 壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(56g)。將該粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(560ml，10ml/g)，用 2M HCl溶液(300ml)萃取三次。用二氯甲烷(300ml)洗滌合并的有機(jī)層，在0°C通過添加 IMNaOH堿化至pH 10，用二氯甲烷(500ml)萃取三次。用硫酸鈉干燥包含產(chǎn)物的合并有機(jī) 相，過濾，減壓濃縮，得到期望的2-(3，4_ 二氯苯基)乙胺游離堿，為淡黃色油狀物(32. 07g, 62%收率)。N- (3，4- 二氯苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺 在0°C將在 THF(3mL)中的 2_ (3，4_ 二氯苯基)乙胺(2. 82g, 14. 84mmol)滴加到三 氟乙酐的純?nèi)芤?8.5mL，61. 15mmol)中。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，然后在0°C通過 途徑水(IOml)猝滅。減壓除去溶劑，通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(120g，梯度5-60% AcOEt 的己烷溶液)，得到N-(3，4-二氯苯乙基)-2，2，2_三氟乙酰胺(2. 86g，67% )，為白色固體。 LC/MS((10% -99% CH3CN (0. 035% TFA) /H2O (0. 05 % TFA) )，m/z :M+1 obs = 286. 1 ；tE = L74min。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7. 40 (d, J = 8. 2Hz，1H)，7· 31 (d，J = 2. ΙΗζ,ΙΗ)， 7. 03(dd, J = 2. 1,8. 2Hz, 1H)，6· 37 (s, 1H)，3. 60(dd, J = 6. 8，13. 6Hz，2H)和 2. 86(dd, J = 7. 1,7. 1Ηζ，2Η)。6，7- 二氯-3，4- 二氫異喹啉_N_三氟乙酰胺 將N-(3，4_ 二氯苯乙基)-2，2，2_三氟乙酰胺(2. 860g，10. Ommol)和低聚甲醛 (453mg，15. Immo 1)放入圓底燒瓶。在室溫一次加入由H2SO4(20mL)和Ac0H(13mL)組成的 混合物。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將該混合物傾入冰水(230mL)，用Et0Ac(3X40mL) 萃取。合并有機(jī)相，用水(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，然后用硫 酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱色譜法純化得到的殘余物(梯度1-45% EtOAc的己烷 溶液，120g)，得到6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-N-三氟乙酰胺(1.3g，44% )和7，8-二 氯-3，4-二氫異喹啉-N-三氟乙酰胺(652mg，22%)，為產(chǎn)物混合物(通過NMR測定比例)。 LC/MS((10% -99% CH3CN (0. 035% TFA) /H2O (0. 05 % TFA) )，m/z :M+1 obs = 298.3 ；tE =將6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉-N-三氟乙酰胺(1. 95g，6. 5mmol)部分溶于甲 醇(45mL)和水(12mL)。一次加入K2CO3 (4. 77g，34. 5mmol)，將該反應(yīng)混合物在90°C攪拌 lh。減壓除去溶劑，使得到的殘余物分配在DCM(23mL)與水(34mL)之間。分離有機(jī)相，用 DCM(23mL)將水相再萃取兩次。合并有機(jī)相，用鹽水(23mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓 濃縮。純化方法A將得到的粗殘余物再溶于甲醇(IOOmL)和IMHCl (IOOmL)。減壓除去 溶劑，得到鹽酸鹽(2. 80g)。如下通過使用AcOEt從甲醇中選擇性沉淀得到550mg 6,7- 二氯_1，2，3，4_四氫 異喹啉HCl鹽將2. 8g預(yù)先得到的HCl鹽混合物溶于少量甲醇(35mL)。加入AcOEt (50mL)， 直到白色沉淀開始形成。使沉淀出現(xiàn)lOmin，然后通過過濾收集沉淀(6，7_ 二氯類似物與 7，8_ 二氯類似物之比通過NMR證實(shí)95/5)。將沉淀再溶于甲醇，重復(fù)一次沉淀(6，7_ 二氯 類似物與7,8- 二氯類似物外之比98. 5/1. 5)。減壓濃縮母液，重復(fù)沉淀順序。將6，7_ 二氯-1，2，3，4-四氫異喹啉 HCl 鹽(550mg,2. 31mmol)溶于水(5mL)和 DCM(20mL)。加入飽和NaHCO3水溶液(IOmL)，分離有機(jī)相。用DCM(20mL)將水層萃取兩次， 合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過濾，得到6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(470mg，定量)。6，7-二氯-3，4-二氫異喹啉 純化方法B通過硅膠柱色譜法純化得到的粗游離堿殘余物(120g，4% MeOH的DCM 溶液)，得到6，7-二氯-1，2，3，4-四氫異喹啉(3. OgAlVo).1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm :7· 20 (s，1H)，7· 12 (s，1H)，3· 96 (s，2H)，3· 12 (dd，J = 6. 0,6. 0Hz，2H)和 2. 75 (dd, J = 5. 9,5. 9Hz，2H)。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/ H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 202. 3 ;tE = 0. 82min。(S)-4-(3-(6，7- 二氯-3，4- 二氫異喹啉 _2(1Η)_ 基)_2_ 氧代卩比咯 烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺 向羥基γ內(nèi)酰胺(613mg，1. 23mmol)在無水DCM (4mL)中的混懸液中加入 DIEA(477mg,0. 64mL，3. 70mmol)。將該混合物冷卻至_25°C，滴加三氟甲磺酸酐(694mg, 0. 41mL，2. 46mmol)。將該反應(yīng)混合物在該溫度攪拌lh，然后滴加在DCM (2mL)中的6，7- 二 氯-1，2，3，4-四氫異喹啉(373mg，1.85mmol)。在_25°C 3h后，滴加嗎啉溶液(0. 21ml， 2.46mmol)，除去冷卻浴。將該反應(yīng)混合物在室溫再攪拌lh，然后在C鹽的存在下濃 縮。用0.5% MeOH的DCM溶液洗滌得到的C鹽，直到洗脫全部深色物為止，然后通過硅 膠柱色譜法純化(40g，梯度0. 5-10 % MeOH的DCM溶液)，得到終產(chǎn)物(68mg，61 % ) 0 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 12. 73(s，1Η)，7. 83 (dd，J = 9. 1，20. 5Hz，4H)，7. 39(d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 25(d，J = 4. 6Hz，1H)，6. 82 (d，J = 4. 6Hz，1H)，4. 03 (d，J = 15. 4Hz，lH)， 3. 90-3. 70 (m, 4H)，3. 08-3. 05 (m, 1H)，2. 82-2. 76 (m, 3H)，2. 32-2. 24 (m, 1H)，2. 16-2. 08 (m, 1H)。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 523. 1 ；tE =1. 17min。(S)-4-(2-氧代-3-(7_(三氟甲基)_3，4_ 二氫異喹啉_2(1Η)_基)吡咯 烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺 在氮?dú)鈿夥罩?、在_25°C攪拌(R)-4-氟-N-(4-(3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基) 苯基磺?；?-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(12.4g，24.9mmol)在DCM(80mL)中的溶液。向該 反應(yīng)混合物中加入DIEA (9. 6g，13mL，74. 6mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(10. 5g，6. 30mL, 37. 3mmol)。將該反應(yīng)混合物在_25°C攪拌90分鐘。將7-三氟甲基-四氫異喹啉(5. Og,24. 9mmol)在DCM(IOmL)中的溶液加入到該反應(yīng)混合物中，在氮?dú)鈿夥罩小⒃赺25°C持續(xù)攪 拌lh。加入嗎啉(4. 33g，4. 3mL，49. 7mmol)，除去冷卻浴。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0 分鐘，減壓濃縮，通過硅膠柱色譜法純化(0.5-10% MeOH的DCM溶液)。將得到的產(chǎn)物溶 于DCM，通過添加Et2O沉淀，得到白色固體(5. 25g，40% )，通過過濾收集。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ :12. 0(s, 1Η)，7· 84 (dd, J = 9. 0,22. 8Ηζ，4Η)，7· 46(bs，2H)，7· 32-7. 30 (m, 1H)， 7. 26 (d, J = 4. 6Hz, 1H)，6· 83 (d, J = 4. 6Hz, 1Η)，4· 12 (d, J = 15. 3Hz, 1Η)，3· 92-3. 78 (m, 4Η)，3. 15-3. 10 (m, 1Η)，2. 90-2. 83 (m, 3Η)，2. 34-2. 27 (m, 1Η)和 2. 19-2. 10 (m, 1H)。LC/ MS (10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA) /H2O (0. 05 % TFA)), m/z :Μ+1 obs = 523. 3 ；tE= 1. 18min MS(ESI)m/e(M+H+)523. 3，保留時(shí)間:1· 18min (10-99% CH3CN 的 H2O 溶液)。下表3描述了上表2化合物的分析數(shù)據(jù)。表3 檢測和測定化合物的NaV抑制特件的測定法測定化合物的NaV抑制特件的光學(xué)方法 本發(fā)明的化合物用作電壓門控的鈉離子通道拮抗劑。如下評價(jià)測試化合物的拮 抗劑特性。將表達(dá)所關(guān)注的NaV的細(xì)胞放入微量滴定板。在孵育期后，用對跨膜電位敏感 的熒光染料染色細(xì)胞。將測試化合物加入到微量滴定板中。用化學(xué)或電方式刺激細(xì)胞以 引起來自未阻滯通道的NaV依賴性膜電位改變，檢測，用跨膜電位-敏感性染料測定。將 拮抗劑檢測為對刺激有反應(yīng)的膜電位下降。光學(xué)膜電位測定法使用Gonzalez和Tsien所 述的電壓-敏感性 FRET 傳感器(參見，Gonzalez, J. Ε.和 R. Y. Tsien(1995) "Voltagesensing byfluorescence resonance energy transfer in single cells"Biophys J 69(4) : 1272-80 和 Gonzalez，J. E.和 R. Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cell membranepotential that use fluorescence resonance energytransfer" Chem Biol 4(4) 269-77)in combination withinstrumentation for measuring fluorescence changes such asthe Voltage/Ion Probe Reader(VTPR ) (See,Gonzalez, J. Ε. ,K. Oades 等 A (1999) "Cell-based assays and instrumentationfor screening ion-channel targets”Drug Discov Today4(9) :431_439)。俥用化學(xué)刺激的VIPR 光學(xué)臘電位測定方法細(xì)胞處理和染料負(fù)荷在使用VII3R測定前24小時(shí)，將內(nèi)源性表達(dá)NaVl. 2型電壓門控NaV的CHO細(xì)胞以 60，000個(gè)細(xì)胞/孔接種在96-孔聚-賴氨酸包被的培養(yǎng)板中。其他亞型安裝類似模式在表 達(dá)所關(guān)注的NaV的細(xì)胞系中進(jìn)行。在測定的當(dāng)天，抽吸培養(yǎng)基，用225 4 1^谷溶液#2出5#2)將細(xì)胞洗滌兩次。通過混合5mM香豆素儲備溶液與10%普盧蘭尼克127 1 1，然后將該混合物溶 于適當(dāng)體積的BS#2制備15uM CC2-DMPE溶液。在從96-孔培養(yǎng)板中除去浴溶液后，給細(xì)胞加載80 μ L CC2-DMPE溶液。將培養(yǎng)板 在室溫下和黑暗中孵育30分鐘。在用香豆素染色細(xì)胞的同時(shí)，制備15yL氧雜菁(oxonol)的BS#2溶液。除 DiSBAC2 (3)外，該溶液還應(yīng)包含0. 75mM ABSCl和30 μ L藜蘆定(由IOmM EtOH儲備溶液制 備，Sigma#V-5754)。5) 30分鐘后，除去CC2-DMPE并且用225 μ L的BS#2將細(xì)胞洗滌兩次。如上所述， 殘留體積應(yīng)為40 μ L。在除去浴后，給細(xì)胞加載80 μ L DiSBAC2 (3)溶液，此后，加入溶于DMSO的測試化 合物，從藥物添加板得到各孔的期望的測試濃度并且劇烈混合?？字械捏w積應(yīng)約為121 μ L。 然后將細(xì)胞孵育20-30分鐘。一旦孵育完成，則使用鈉回加方案將細(xì)胞準(zhǔn)備用VIPR 測定。加入120 μ L浴溶 液#1以刺激NaV依賴性去極化。將200 μ L 丁卡因用作阻斷NaV通道的拮抗劑陽性對照。VI PR 數(shù)據(jù)分析:分析數(shù)據(jù)并且報(bào)道為在460nm和580nm通道中測定的扣除背景的發(fā)射強(qiáng)度的校準(zhǔn) 比例。然后從沒有測定通道中扣除背景強(qiáng)度。通過在同一時(shí)間期限過程中測定來自不存在 細(xì)胞的同樣處理測定孔中的發(fā)射強(qiáng)度得到背景強(qiáng)度。然后將作為時(shí)間函數(shù)的響應(yīng)值報(bào)道為 使用如下公式得到的比值
(強(qiáng) 460 nm -背景 460 nm )
R(t)--------------------------
(強(qiáng) ^^ 580 η m 背景 580 nm )再通過計(jì)算起始(Ri)和最終(Rf)比減小數(shù)據(jù)。這些是部分或全部預(yù)刺激期過程 中和刺激期過程中同一樣品點(diǎn)中的平均比值。然后計(jì)算對刺激的響應(yīng)R = Rf/Ri。就Na+添加反饋分析時(shí)間窗而言，基線是2-7seC且在15-24seC對最終響應(yīng)取樣。通過在具有期望特性的化合物例如丁卡因的存在下(陽性對照)和在沒有藥物活 性劑的存在下(陰性對照)進(jìn)行試驗(yàn)得到對照響應(yīng)。如上所述計(jì)算對陰性(N)和陽性(P) 對照的響應(yīng)。將化合物拮抗劑活性A定義為 」=7^*100.其中R是測試化合物的比響應(yīng) 溶液「mMl浴溶液#1 =NaCl 160，KCl 4. 5，CaCl22, MgCl2 1，HEPES10, ρΗ 7. 4 與 NaOH浴溶液#2 TMA-Cl 160，CaCl2 0. 1，MgCl2 1，HEPES 10，ρΗ7· 4 與 KOH (最終 K 濃 度 5mM)CC2-DMPE 制備成在DMSO中的5mM儲備溶液并且貯存在_20 "CDiSBAC2 (3)制備成在DMSO中的12mM儲備溶液并且貯存在_20°CABSCl 制備成在蒸餾水中的200mM儲備溶液并且貯存在室溫細(xì)胞培養(yǎng)使CHO細(xì)胞生長在補(bǔ)充了 10% FBS (胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140_071)和 1 % Pen-Strep (青霉素-鏈霉素；GibcoBRL#15140_122)的 DMEM (Dulbecco 改進(jìn)的 Eagle 培 養(yǎng)基；GibcoBRL#10569-010)中。使細(xì)胞在通氣孔道燒瓶中，在90%濕度和10% CO2下生長 至100%匯合。根據(jù)取決于計(jì)劃方案的需求不同，它們通常通過胰蛋白酶消化按照1 10 或1 20分裂，并且生長2-3天，此后進(jìn)行下一次分裂。使用電刺激的VI PR 光學(xué)膜電位測定方法下面是如何使用光學(xué)膜電位方法#2測定NaV 1.3抑制活性的實(shí)施例。按照與在 表達(dá)所關(guān)注NaV的細(xì)胞系中類似的模式操作其他亞型。將穩(wěn)定表達(dá)NaV 1. 3的HEK 293細(xì)胞放入96-孔微量滴定板。在適當(dāng)孵育期后， 如下用電壓敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2 (3)染色細(xì)胞。試劑100mg/mL 普盧蘭尼克 F-127 (Sigma#P2443)，在干 DMSO 中 IOmM DiSBAC2 (3) (Aurora#00-100-010)，在干 DMSO 中 IOmM CC2-DMPE (Aurora#00-100-008)，在干 DMSO 中 200mM ABSCl H2O 溶液補(bǔ)充了IOmM HEPES(Gibco#15630_080)的 Hank' s 平衡鹽溶液荷載方案2X CC2-DMPE = 20 μ L M CC2-DMPE 使用等體積的10%普盧蘭尼克渦旋IOmM CC2-DMPE，然后渦旋所需量的含有IOmM HEPES的HBSS。細(xì)胞培養(yǎng)板各孔需要5mL 2X CC2-DMPE。50 μ L 2Χ CC2-DMPE用于含有洗滌細(xì)胞的孔，得到10 μ M最終染色濃度。將細(xì)胞 在RT下和黑暗中染色30分鐘。2Χ DISBAC2 (3)與 ABSCl = 6μΜ DISBAC2 (3)禾口 ImM ABSCl 將所需量的 IOmM DISBAC2 (3)加入到50ml圓錐形試管中并且與制成的1 μ L 10%普盧蘭尼克/mL溶液混合， 且一起渦旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最終加入ABSCl。2X DiSBAC2 (3)溶液可以用于使化合物平板溶劑化。注意制成2X藥物濃度的化合 物培養(yǎng)板。再洗滌染色的培養(yǎng)板，得到殘留體積50 μ L。加入50uL/孔的2Χ DiSBAC2(3)w/ABSCl0在RT下和黑暗中染色30分鐘。電極刺激儀器和使用方法描述在ION Channel Assay MethodsPCT/USOl/21652 中，在此引入?yún)⒖?。該儀器包含微量滴定板處理器、用于激發(fā)香豆素染料同時(shí)記錄香豆素和 氧雜菁(oxonol)發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流_或電壓-控制的放大器和用于將電 極插入孔中的裝置。在集成計(jì)算機(jī)控制下，該儀器通過了針對微量滴定板各孔內(nèi)細(xì)胞的用 戶程序電刺激方案。IMW測定緩沖液#1140mM NaCl,4. 5mM KCl,2mM CaCl2, ImM MgCl2,1 OmMHEPES, IOmM葡萄糖，ρΗ 7. 40， 330m0sm普盧蘭尼克儲備溶液(1000X) 100mg/mL普盧蘭尼克127的干DMSO溶液氧雜菁(oxonol)儲備溶液(3333X)=IOmM DiSBAC2 (3)的干 DMSO 溶液香豆素儲備溶液(1000X) =IOmM CC2-DMPE的干DMSO溶液ABSCl 儲備溶液(400X) :200mM ABSCl 的水溶液測定方案將電極插入所測定的各孔或在其中使用。使用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖3s。進(jìn)行2秒預(yù)刺激記錄以得到未刺激的 強(qiáng)度。進(jìn)行5秒后刺激記錄以檢驗(yàn)松弛至靜息狀態(tài)。數(shù)據(jù)分析分析數(shù)據(jù)并且報(bào)道為在460nm和580nm通道中測定的扣除背景的發(fā)射強(qiáng)度的校準(zhǔn) 比。然后從各測定通道中扣除背景強(qiáng)度。通過在與不存在細(xì)胞的相同處理測定孔的相同時(shí) 間期限過程中測定發(fā)射強(qiáng)度得到背景強(qiáng)度。然后使用如下公式將作為時(shí)間函數(shù)的響應(yīng)值報(bào) 道為得到的比值
(強(qiáng)^· 46 0 nro -背景 460 nm )
R(t)-------------------------
(強(qiáng)580 nm - 背景 580 nm )通過計(jì)算起始(Ri)和最終(Rf)比進(jìn)一步減小數(shù)據(jù)。這些是部分或全部前刺激期 和刺激期相同樣品點(diǎn)過程中的平均比值。然后計(jì)算這些對刺激的響應(yīng)值R = Rf/%。通過在具有期望特性的化合物(陽性對照)例如丁卡因和無藥理活性劑(陰性對 照)存在下進(jìn)行測定得到對照響應(yīng)值。如上計(jì)算對陰性(N)和陽性(P)對照的響應(yīng)值。將 測定孔與陽性對照和陰性對照對比的活性A定義為
R-PA = 其中R是測試化合物的比響應(yīng)。測試化合物的NaV活件和抑制的電牛理學(xué)測定法膜片鉗電生理學(xué)用于評價(jià)鈉通道阻滯劑在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的效力和選擇性。 從背根神經(jīng)節(jié)中分離大鼠神經(jīng)元并且在NGF(50ng/ml)存在下維持在培養(yǎng)物中2_10天(培 養(yǎng)基由補(bǔ)充了 B27，谷氨酰胺和抗生素的NeurobasalA組成)。視覺鑒定小直徑神經(jīng)元(疼 痛感受器，8-12 μ m直徑)并且使用與放大器(Axon Instruments)連接的細(xì)尖玻璃電極探
51測?！半妷恒Q”模式用于評價(jià)保持在_60mV下細(xì)胞中的化合物的IC50。此外，“電流鉗”模式 用于測試化合物在阻斷動(dòng)作電位生成作為對電流注入的反應(yīng)中的效力。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果貢獻(xiàn) 了化合物效力特性的定義。DRG神經(jīng)元中電壓-鉗測定法使用膜片鉗技術(shù)的全細(xì)胞變型，根據(jù)DRG體記錄TTX-抗性鈉電流。在室溫( 220C )下，使用厚圍繞的硼硅玻璃電極(WPI ；電阻3-4ΜΩ，應(yīng)用Axopatch 200B放大器 (Axon Instruments)進(jìn)行記錄。在建立全細(xì)胞結(jié)構(gòu)后，使移液管溶液在約15分鐘內(nèi)在細(xì) 胞中達(dá)到平衡，此后開始記錄。在2-5kHz用低通濾波器過濾電流，并且在IOkHz下以數(shù)字 方式取樣。補(bǔ)償串連電阻60-70%，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中連續(xù)監(jiān)測。在數(shù)據(jù)分析中未計(jì)胞內(nèi) 移液管溶液與胞外記錄溶液之間的液體接界電位(_7mV)。使用重力驅(qū)動(dòng)的快速灌流系統(tǒng) (SF-77 ；WarnerInstruments)將測試溶液施加到細(xì)胞上。通過使細(xì)胞每60秒1次從實(shí)驗(yàn)特異性保持電位到+IOmV測試電位反復(fù)去極化測 定劑量-響應(yīng)關(guān)系。在進(jìn)行下一個(gè)測試濃度前使阻滯效果達(dá)到穩(wěn)定水平。溶液胞內(nèi)溶液(以mM 計(jì)):Cs-F(130), NaCl (10)，MgCl2(I), EGTA (1. 5)，CaCl2 (0. 1)， HEPES (10)，葡萄糖(2)，pH = 7. 42，290m0sm。胞外溶液(以mM 計(jì))NaCl (138)，CaCl2 (1. 26)，KCl (5. 33)，KH2PO4 (0. 44)， MgCl2 (0. 5)，MgSO4 (0. 41)，NaHCO3 (4)，Na2HPO4 (0. 3)，葡萄糖(5. 6)，HEPES (10)，CdCl2 (0. 4)， NiCl2 (0. 1)，TTX (0. 25xl0_3)。用于化合物的NaV通道抑制活性的電流_鉗測定法使用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)以全細(xì)胞結(jié)構(gòu)對細(xì)胞進(jìn)行電流鉗固 定。用(以mM計(jì)算):150K-葡糖酸鹽，IONaCl，0. 1EGTA，IOH印es，2MgCl2 (使用KOH緩沖至 PH 7. 34)充滿葡糖酸鹽移液管(4-5Mohm)。將細(xì)胞浸入(以mM計(jì)):140NaCl, 3KC1, IMgCl， ICaCl2和IOH印es)。在密封形成前給移液管電位調(diào)零點(diǎn)；在獲取過程中未校準(zhǔn)液體接界電 位。在室溫下進(jìn)行記錄。本文表2的典型化合物對一種或多種鈉通道具有活性，正如使用表4中舉出的如 上文所述測定法測定的。表 4 本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見可以在不脫離范圍的情況下對本文所述的實(shí)施方案進(jìn) 行許多變型和改變。本文所述的具體實(shí)施方案僅作為實(shí)例提供。
權(quán)利要求
式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)Z是任選地被0 2次出現(xiàn)的R取代的噻唑或噻二唑；且R、R1、R2、R3和R4是氫、C1 C6脂族基團(tuán)、芳基、C3 C8脂環(huán)族基團(tuán)、鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、NH2、NH(C1 C6脂族基團(tuán))、N(C1 C6脂族基團(tuán))2、COOH、COO(C1 C6脂族基團(tuán))、O(C1 C6脂族基團(tuán))、CHF2或CH2F。FPA00001162319400011.tif
1.式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中環(huán)Z是任選地被0-2次出現(xiàn)的R取代的噻唑或噻二唑；且R、R1^ R2> R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、芳基、C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)、鹵素、CN、NO2, CF3> OCF3> OH、NH2, NH(C1-C6 脂族基團(tuán))、N(C1_C6 脂族基團(tuán))2、C00H、COO(C1-C6 脂族基團(tuán))、 0(C1-C6 脂族基團(tuán))、CHF2 或 CH2F。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是<
4.權(quán)利要求1的化合物，其中禮、R2、R3和R4是氫、鹵素或CF3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是(
6.權(quán)利要求1的化合物，其中禮、R2、R3和R4是鹵素或氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3是Cl。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中禮、R2、R3或R4中的至少一個(gè)是CF3
9.權(quán)利要求1的化合物，其中禮、R2、R3和R4是CF3或H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是CF3。
11.式IA的化合物N且RpR^R3和R4是氫、鹵素環(huán)Z是任選地被0-2次出現(xiàn)的R取代的噻唑或噻二唑；且R、R1^ R2> R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、芳基、C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)、鹵素、CN、NO2, CF3 OCF3> OH、NH2, NH(C1-C6 脂族基團(tuán))、N(C1_C6 脂族基團(tuán))2、C00H、COO(C1-C6 脂族基團(tuán)) 0(C1-C6 脂族基團(tuán))、CHF2 或 CH2F。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Z是選自如下的任選取代的環(huán)
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Z是
14.權(quán)利要求11的化合物，其中禮、R2、R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)、鹵素或CF3
15.權(quán)利要求11的化合物，其中Z是 且R1、R2、R3和R4是氫、C1-C6脂族基團(tuán)-鹵素或CF3。
16.權(quán)利要求11的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氫或鹵素。
17.權(quán)利要求11 的化合物，其中R1、R2、R3和R4是H或Cl。
18.權(quán)利要求11的化合物，其中R2和R3是Cl。
19.權(quán)利要求11 的化合物，其中禮、R2、R3或R4中的至少一個(gè)是CF3
20.權(quán)利要求11的化合物，其中禮、R2、R3和R4是氫或CF3。
21.權(quán)利要求11的化合物，其中R2是CF3。
22.權(quán)利要求11 的化合物，選自 和
23.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
24.在受試者中治療疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述疾病為急性、慢性、神經(jīng)病性 或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或 癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙，例如焦慮和抑郁、雙極障礙、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障 礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼 痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、 嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、中風(fēng)、腦缺血 癥、外傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、應(yīng)激-或鍛煉誘發(fā)的絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異 常胃腸活動(dòng)，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或包含化 合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中該方法用于治療疾病或減輕其嚴(yán)重性，所述疾病為股 骨癌癥疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部 疼痛；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頌關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟疼 痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性 和急性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；與H I V有關(guān)的神經(jīng)??；三叉 神經(jīng)痛；夏科_瑪麗牙神經(jīng)?。贿z傳性感覺神經(jīng)??；外周神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近 側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液；神經(jīng)根?。换熣T發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房 切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合 征；幻覺疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機(jī)械 性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/運(yùn)動(dòng)性疼痛；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎 炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科 疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮 內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括 竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；痛性 肥胖癥；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動(dòng)性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢 痛癥疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動(dòng)過度性膀胱、疼痛性 膀胱綜合征、間質(zhì)性膀胱炎(IC)或前列腺炎；復(fù)雜性局部痛綜合征(CRPS)I型和II型；或 絞痛-誘發(fā)的疼痛。
全文摘要
涉及用作離子通道抑制劑的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
文檔編號A61K31/427GK101910166SQ200880122335
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月13日
發(fā)明者D·斯塔默斯, E·馬丁波羅, M·M·D·紐瑪, N·齊默曼, T·L·漢普敦, T·惠特尼, T·紐伯特 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司