專利名稱：15,16-亞甲基-17-(1＇-丙烯基)-17-3＇-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途及包含所述 ...的制作方法
15，16-亞甲基-17-(Γ _丙烯基)-17-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途及包含所述衍生物的藥品本發(fā)明涉及具有促孕作用的新的15，16-亞甲基-17-(1’ -丙烯基)_17_3’ -環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途和含有該衍生物的藥物，其用于例如治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期 和絕經(jīng)后以及月經(jīng)前疾病。從文獻(xiàn)已知基于類固醇結(jié)構(gòu)的具有促孕作用、抗鹽皮質(zhì)激素作用、抗雄激素作用 或抗雌激素作用的化合物，它們衍生自例如19-去甲雄-4-烯-3-酮或其衍生物(該類 固醇結(jié)構(gòu)的編號可以得自例如 Fresenius/ Gorlitzer 3rd Ed. 1991〃 Organic-Chemistry Nomenclature" p.60ff)。因此，WO 2006/072467A1公開了具有促孕作用的化合物6β，7β-15β，16β-二 亞甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17 β -羧內(nèi)酯(屈螺酮)，其已經(jīng)用于例如口服避孕藥 和用于治療絕經(jīng)后疾病的制劑中。然而，由于其對孕激素受體的親合力較低而且其排卵抑 制劑量較高，所以屈螺酮以3mg的較高日劑量包含在所述避孕藥中。而且，屈螺酮還具有以 下特征除了促孕作用，它還具有醛固酮拮抗(抗鹽皮質(zhì)激素)作用和抗雄激素作用。這兩 種性質(zhì)使屈螺酮在其藥理學(xué)性質(zhì)方面非常類似于天然孕激素——孕酮，然而，不同于屈螺 酮，孕酮口服生物利用度不足。為了降低給藥的劑量，WO 2006/072467A1進(jìn)一步提出18-甲 基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧內(nèi)酯和含有它的藥物制劑，所述制劑具有比屈螺酮 更高的促孕效力。此外，例如US-A 3，705，179公開了具有抗雄激素活性并適合治療與雄激素有關(guān) 的疾病的類固醇。而且，EP 0245170A1中公開了在17位含有不飽和螺醚和在11位含有芳香性基團(tuán) 的類固醇化合物。據(jù)稱，這些化合物的作用是類孕酮的或抗類孕酮的、雄激素的或抗雄激素 的、和抗糖皮質(zhì)激素的。本發(fā)明的目的是提供與孕激素受體有力結(jié)合的化合物。而且，優(yōu)選地，所述化合 物還應(yīng)該具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，而且在雄激素受體方面具有中度至輕度的雄激素作用。 本發(fā)明的另一個基本目的是，在促孕作用與抗鹽皮質(zhì)激素作用相比方面達(dá)到平衡的活性特 征，以使促孕作用與抗鹽皮質(zhì)激素作用的比率小于屈螺酮。通過特別地用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病的權(quán)利要求1的 本發(fā)明的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌_4_烯-3-酮衍生物、權(quán)利要 求12的本發(fā)明的衍生物的用途和權(quán)利要求14的含有至少一種本發(fā)明的衍生物的藥物，解 決了此問題。在從屬權(quán)利要求中敘述了本發(fā)明有利的實(shí)施方案。具有化學(xué)通式I的本發(fā)明的衍生物的碳骨架的編號按照以常規(guī)的方式進(jìn)行的類 固醇結(jié)構(gòu)的編號，例如如Fresenius的上述引文中所述的。權(quán)利要求中所述的基團(tuán)的編號 類似地對應(yīng)于它們在所述衍生物的碳骨架上的連接位置，這涉及到R4、R6、R7和R18。因此例 如，基團(tuán)R4連接到本發(fā)明的衍生物的C4-位置。關(guān)于定義為Z的基團(tuán)，基團(tuán)NOR，和NNHSO2R'各自根據(jù)=NOR，或=NNH-SO2R'經(jīng) N以雙鍵與所述衍生物的碳骨架連接。NOR，中的OR和NNHSO2R'中的NHSO2R'可以是順位的或反位的。R'、R6a、R6b、R7、R18、R19、R2°、R21a、R21b和R22和其他情況中的烷基應(yīng)理解為指具有所 述碳原子數(shù)的或任選地1-10個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基或癸基。R18中的烷基應(yīng)特別地理 解為指甲基、乙基、丙基或異丙基，且R22指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、 戊基、異戊基、新戊基或己基。而且，烷基R'、R6a、R6b、R7、R18、R19、R2°、R21a、R21IP R22可以是 全氟化的，或可以被1-5個鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(它們又可以被1-3 個鹵素原子取代)取代。因此，特別地，烷基還可以代表羥基亞甲基(HO-CH2)、羥基亞乙基 (HO-C2H4)、羥基亞丙基(HO-C3H6)和羥基亞丁基(HO-C4H8)和它們的異構(gòu)體。R6\ R6b和R7中的烯基應(yīng)理解為指具有2-10個碳原子的直鏈的或支鏈的烯基，例 如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、異丁烯基或異戊烯基。R6\ R6b和R7中的炔基應(yīng)理解為指具有2-10個碳原子的直鏈的或支鏈的炔基，例 如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、異丁炔基或異戊炔基。烯基和炔基R6a、R6b和R7可以被1-5個鹵素原子、羥基X1-C3-烷氧基或C6-C12-芳 基(它們又可以被1-3個鹵素原子取代)取代。R7中的環(huán)烷基應(yīng)理解為指具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基和環(huán)己基。環(huán)烷基R7可以被鹵素、OH、0-烷基、C02H、CO2-烷基、NH2、NO2,N3> CN, C1-C10-烷 基、C1-C10-酰基或C1-Cltl酰氧基取代。R’和其他情況中的芳基應(yīng)理解為指取代的和未取代的碳環(huán)基或具有一個或多個 雜原子的雜環(huán)基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪 基、吡嗪基、喹啉基或噻唑基，它們可以單次或多次地被鹵素、OH、0-烷基、C02H、CO2-烷基、 NH2, NO2, N3、CN、C1-C10烷基、C1-Cltl?；駽1-Cltl酰氧基取代。如果芳基被另外提到作為烷 基、烯基或炔基上的取代基，這特別地為具有6-12個環(huán)碳原子的芳基。R’中的芳烷基應(yīng)理解為指在環(huán)中可含有至多14個碳原子、優(yōu)選6-10個碳原子，并 且在烷基鏈中可含有1-8個、優(yōu)選1-4個碳原子的芳烷基?？赡艿姆纪榛鶠槔缙S基、苯乙 基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基或吡啶基丙基。所述環(huán)可以單次地或多次地被 鹵素、OH、0-烷基、C02H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C20 烷基、C1-C2tl ?；?C1-C2tl-酰氧基取 代。在提到烷氧基(0-烷基)時，其為具有1-4個碳原子的烷氧基。特別地，烷氧基可
以是甲氧基、乙氧基和丙氧基。在提到?；?CO-烷基)時，其為具有1-20個碳原子的?；?。特別地，?；梢允?br> 甲酰基、乙?；⒈；投□；?。在提到酰氧基(0-C0-烷基)時，其為具有1-20個碳原子的酰氧基。特別地，酰氧 基可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。鹵素指氟、氯或溴。其中，優(yōu)選氯。本發(fā)明涉及具有化學(xué)通式I的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17_3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物
其中Z選自氧、兩個氫原子、NOR，和NNHSO2R'，其中R，是氫、C1-Cltl烷基、芳基或C7-C2tl 方燒基，R4選自氫和鹵素；而且R6a、R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基和C2-Cltl炔基，或者一起形 成亞甲基或1，2_乙二基(ethandiyl)，并且R7選自氫、C1-C10烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-Cltl烯基和C2-Cltl炔基，或者R6\ R7 一起形成氧或亞甲基，或者不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且R6b選自氫、C1-Cltl烷基、C2-Cltl烯基和C2-Cltl炔基，并且R18選自氫和C1-C3-烷基。而且，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的衍生物的溶劑合物、水合物和鹽，包括這些衍生物的 所有結(jié)晶變體和所有立體異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，Z選自氧、NOR，和NNHSO2R'。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，Z代表氧。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，R4選自氫和氯。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，R6a和R6b —起形成1，2_乙二基或各自是氫。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，R7選自氫、甲基、乙基和乙烯基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，R6a和R7 —起形成亞甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，R6a和R7不存在而形成C6和C7之間的雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，R18選自氫和甲基。特別優(yōu)選具有化學(xué)通式I的化合物，其中Z是氧或NOR’，其中R’是氫、C1-C6-烷基、芳基或C7-C12-芳烷基，R4是氫或鹵素，而且R6\ R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1-C6-烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，或者一起形 成亞甲基或1，2_乙二基，并且R7是氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或者R6\ R7 一起形成亞甲基，或不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且
R6b是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且R18是氫或C1-C2烷基，其中在此情況下還包括本發(fā)明的衍生物的溶劑合物、水合物和鹽，包括這些衍生 物的所有結(jié)晶變體和所有立體異構(gòu)體。還特別優(yōu)選具有化學(xué)通式I的化合物，其中Z是氧或NOR，，并且R，是氫或C1-C3烷基，R4是氫、氯或溴，而且R6a、R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1-C3烷基和C2-C4烯基，或者一起形成亞甲基或1， 2-乙二基，并且R7是氫、C1-C4烷基、C3-C4環(huán)烷基或C2-C4烯基，或者R6\ R7 一起形成亞甲基，或不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且R6b是氫、C1-C3烷基或C2-C4烯基，并且R18是氫或甲基，其中在此情況下還包括本發(fā)明的衍生物的溶劑合物、水合物和鹽，包括這些衍生 物的所有結(jié)晶變體和所有立體異構(gòu)體。因此，還明顯地包括具有化學(xué)通式I的化合物的所有可能的立體異構(gòu)體和異構(gòu)體 的混合物，包括外消旋物。所述類固醇基本結(jié)構(gòu)上的各所述取代基可以處于α位和β位。 而且，所述類固醇基本結(jié)構(gòu)上的含有雙鍵并且其中各碳原子上的所述雙鍵攜帶至少一個非 氫取代基的取代基可以是E-和Z-構(gòu)型的。與所述結(jié)構(gòu)的兩個相鄰碳原子連接的基團(tuán)，例 如氧原子、亞甲基或1，2-乙二基，以α，α-位或β，β-位連接。還明顯地包括的是具有化學(xué)通式I的化合物的所有結(jié)晶變體。還明顯地包括溶劑合物形式特別是水合物形式的本發(fā)明的衍生物，其中本發(fā)明的 化合物相應(yīng)地含有作為本發(fā)明化合物的晶格的結(jié)構(gòu)元素的極性溶劑、特別是水。所述極性 溶劑，特別是水可按化學(xué)計(jì)量的比例或也可按非化學(xué)計(jì)量的比例存在?；瘜W(xué)計(jì)量的溶劑合 物和水合物也稱為半_、(半_)、一 _、一倍半_、二 _、三_、四_、五-等溶劑合物或水合物。如果存在酸性基團(tuán)，那么有機(jī)和無機(jī)堿的生理學(xué)上相容的鹽適合作為鹽，例如容 易溶解的堿金屬和堿土金屬鹽，和N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、1， 6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿和 1-氨基_2，3，4- 丁三醇的鹽。如果存在堿性官能團(tuán)，那么有機(jī)和無機(jī)酸的生理學(xué)上相容的 鹽是合適的，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸等的鹽。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物和衍生物具有良好的促孕活性。而且，一些令人感興趣的 本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體相互作用，并能介導(dǎo)拮抗作用。而且，本發(fā)明的化合物在 雄激素受體方面表現(xiàn)出中度至輕度的雄激素活性。絕大多數(shù)所述化合物的另一個性質(zhì)是， 這些化合物與孕酮受體的結(jié)合以及與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合是相對地彼此平衡的，即，使 它們的與孕酮受體結(jié)合的能力對與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力的比率小于屈螺酮。因此， 在給定的促孕作用下，這些化合物的抗鹽皮質(zhì)激素作用小于屈螺酮。如果給定的本發(fā)明的 化合物的劑量是基于其促孕作用確定的，那么，該劑量的該化合物的抗鹽皮質(zhì)激素作用小于屈螺酮。以下命名的化合物是特別優(yōu)選的(此外，還參考后面所述的合成實(shí)施例)
17α-(1，-丙烯基)-15α，16α-亞甲基-17β-3’-環(huán)氧雌-4-烯-3-
酮(實(shí)施例12)
17ot-(1’-丙烯基)-15β,16β-亞甲基-17β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-
酮(實(shí)施例8)
,O
7α-甲基-15α, 16oc-亞甲基-17α-( 1，-丙烯基)-17β-3’-環(huán)氧雌 -4-稀-3-酮(實(shí)施例14)
7α-甲基-15β, 16β-亞甲基-17α-(1 ’-丙烯基)-17β-3’-環(huán)氧雌 -4-烯-3-酮
7β-甲基-15α, 16ot-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3’-環(huán)氧雌 -4-烯-3-酮
7β-甲基-15β, 16β-亞甲基-17α-(1 ’-丙烯基)-17β-3’-環(huán)氧雌 -4-烯-3-酮
D
7α-乙基-15α, 16ot-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3’-環(huán)氧雌 -4-煉-3-酮(實(shí)施例15Α)
7ot-乙基-15β, 16β-亞甲基-17α-(1 ’-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌 -4-烯-3-酮
7β-乙基-15α, 16ot-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌 -4-烯-3-酮(實(shí)施例15Β)
7β-乙基-15Β, 16β-亞甲基-17ot-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧雌 -4-烯-3-酮
D
7ot-乙烯基-15α, 16oc-亞甲基-17ot-(1 ’-丙烯基)-17β-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮(實(shí)施例16Α)
7oc-乙烯基-15β，16β-亞甲基-17α-(1 ’-丙烯基)-17β-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮
14 由于它們的促孕活性，具有化學(xué)通式I的新型化合物可單獨(dú)地或與雌激素組合用 于避孕藥物。因此，本發(fā)明的衍生物特別適用于制備用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和 絕經(jīng)后疾病的藥物，包括在用于激素代替療法(HRT)的制劑中使用。由于它們有利的活性特征，本發(fā)明的衍生物還特別適合于治療月經(jīng)前疾病，諸如 頭疼、情緒抑郁、水潴留和乳痛癥。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明的衍生物用于制備具有促孕作用的藥物的用途，優(yōu)選地，所 述藥物還具有抗鹽皮質(zhì)激素作用和中度至輕度的雄激素作用。用本發(fā)明的衍生物進(jìn)行的治療優(yōu)選施用于人，但是也能對相關(guān)的哺乳動物種類例 如狗和貓實(shí)施。關(guān)于本發(fā)明的衍生物作為藥物的用途，使它們和至少一種合適的藥學(xué)上無害的添 加劑例如載體組合。例如，所述添加劑適合腸胃外給藥，優(yōu)選適合口服給藥。它們是藥學(xué)上 合適的有機(jī)或無機(jī)添加劑，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚 亞烷基二醇等。所述藥物可以是固體形式的，例如作為片劑、包衣片劑、栓劑、膠囊劑，或是 液體形式的，例如作為溶液劑、混懸劑或乳劑。任選地，它們還含有添加劑，諸如防腐劑、穩(wěn) 定劑、濕潤劑或乳化劑、用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。對于腸胃外給藥，油溶液劑是特別 適合的，例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液劑。為了增加溶解性，可加入增溶劑，例如苯 甲酸芐酯或苯甲醇。也可以將本發(fā)明的衍生物包含在經(jīng)皮系統(tǒng)中，從而將它們經(jīng)皮給藥。對 于口服給藥，片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、混懸劑或溶液劑是特別的選擇。給藥途徑的其他例子是陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥。對于生理學(xué)上耐受的溶液劑，諸如 具有或不具有合適的增溶劑、分散劑或乳化劑的水溶液劑或油溶液劑，這是可以的。合適的 油的例子是花生油、棉籽油、蓖麻油或芝麻油。選擇絕不限于這些。對于陰道內(nèi)或子宮內(nèi)給藥，可以使用特殊的系統(tǒng)，諸如陰道內(nèi)系統(tǒng)(例如陰道環(huán)， VRS)或子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)，這些系統(tǒng)在長時期(例如1、2、3、4或5年)內(nèi)從儲庫釋放本發(fā) 明的活性物質(zhì)?？梢蕴岬降淖訉m內(nèi)系統(tǒng)的代表性例子是MIRENA 。這是一種T形的、釋放左 炔諾孕酮的子宮內(nèi)系統(tǒng)，來自Bayer Schering Pharma AG。還可以通過植入的貯庫系統(tǒng)來給藥，該貯庫系統(tǒng)由惰性載體材料諸如生物可降解 的聚合物或合成的硅酮聚合物組成。這些貯庫系統(tǒng)以受控的方式在長時期(例如3個月至 3年)內(nèi)釋放活性成分，并且被植入皮下。本發(fā)明的衍生物在避孕制劑中的劑量應(yīng)該是0. Ol-IOmg/日。月經(jīng)前疾病的治療 中的日劑量是約0. l-20mg。在避孕制劑和用于治療月經(jīng)前疾病的藥物中的本發(fā)明的促孕制 劑優(yōu)選地經(jīng)口服給藥。所述日劑量優(yōu)選地作為單次劑量給藥。前述的劑量與口服給藥形式 有關(guān)。在使用貯庫制劑時，每天從以上所述的且長期使用的貯庫系統(tǒng)持續(xù)釋放相當(dāng)于上 述口服劑量的適當(dāng)劑量。貯庫劑型，例如IUS每日釋放0. 005-10mg量的通式I的化合物。促孕和雌激素活性物質(zhì)組分優(yōu)選地在避孕制劑中一起口服給藥。所述日劑量優(yōu)選 地作為單次劑量給藥。作為雌激素，合成的雌激素，優(yōu)選炔雌醇，還有美雌醇，以及天然雌激素包括植物 雌激素是選擇。所述雌激素的每日給藥的量對應(yīng)于0. 01-0. 04mg炔雌醇的藥理學(xué)作用。該量與口 服給藥形式有關(guān)。如果選擇不同的給藥途徑，應(yīng)使用相當(dāng)于前述口服劑量的適當(dāng)劑量。作為用于治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病和用于激素代替療法的藥物中的雌 激素，首先使用天然雌激素，尤其是雌二醇，還使用雌二醇的酯例如戊酸雌二醇或結(jié)合型雌
23激素(CEE=馬結(jié)合雌激素)。通過以下方法研究本發(fā)明的化合物的促孕作用、抗鹽皮質(zhì)激素作用和雄激素作用 或抗雄激素作用1.孕酮受體結(jié)合試驗(yàn)使用來自表達(dá)孕酮受體的昆蟲細(xì)胞(Hi5)的胞質(zhì)溶膠，通過從所述受體上代替作 為參照物質(zhì)的3H-孕酮的能力，來測定對孕酮受體的競爭性結(jié)合能力。如果化合物具有相 當(dāng)于孕酮的親合力，這對應(yīng)為1的競爭因子(CF)。大于1的CF值特征在于，對孕酮受體的 親和力更低，小于1的CF值的特征是更高的親合力。2.鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合試驗(yàn)采取以下修改，與1.類似地進(jìn)行該試驗(yàn)使用來自表達(dá)鹽皮質(zhì)激素受體的昆蟲細(xì) 胞(Hi5)的胞質(zhì)溶膠，并且參照物質(zhì)是3H-醛固酮。3.雄激素受體結(jié)合試驗(yàn)采取以下修改，與1.類似地進(jìn)行該試驗(yàn)，使用來自表達(dá)雄激素受體的昆蟲細(xì)胞 (Η 5)的胞質(zhì)溶膠，并且參照物質(zhì)是3H-睪酮。這些結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果以及競爭因子CF(PR)與CR(MR)的比率顯示在表1中，為了 比較，表1中還顯示了作為參照物質(zhì)A的屈螺酮的受體結(jié)合值。4.通過反式激活試驗(yàn)測定促孕作用為了培養(yǎng)用于本測定的細(xì)胞，將具有10%FCS (Biochrom，S0115，批次#615B)、4mM L-谷氨酰胺、青霉素/鏈霉素、lmg/ml G418和0. 5 μ g/ml嘌呤霉素的DMEM(達(dá)爾伯克 改良伊格爾培養(yǎng)基4500mg/ml葡萄糖；PAA，#E15-009)用作培養(yǎng)基。將報(bào)道基因細(xì)胞系(用融合蛋白和報(bào)道基因構(gòu)建體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO Kl細(xì)胞，所 述融合蛋白來自PR-配體_結(jié)合結(jié)構(gòu)域和Gal4-反式激活結(jié)構(gòu)域，所述報(bào)道基因構(gòu)建體含 有處于Gal4-效應(yīng)啟動子控制下的熒光素酶)以4X IO4細(xì)胞/孔的密度在白色不透明的 組織培養(yǎng)板(PerkinElmer，#P12-106-017)中培養(yǎng)，每塊板具有96個孔，并保持在含有3% DCC-FCS(用活性炭處理的血清，以除去血清中含有的干擾成分)的培養(yǎng)基中。8小時后加 入試驗(yàn)化合物，細(xì)胞與化合物一起培養(yǎng)16小時。試驗(yàn)進(jìn)行三次。培養(yǎng)結(jié)束時，除去含有效 應(yīng)物的培養(yǎng)基，用溶胞緩沖液代替。加入熒光素酶測定底物(Promega，#E1501)后，然后將 96孔板置于微板光度計(jì)(Pherastar，BMG Labtech)中，并測量發(fā)光。使用軟件評估IC5tl值 以計(jì)算劑量_反應(yīng)關(guān)系。表2提供試驗(yàn)結(jié)果，并且為了比較提供作為參照物質(zhì)A的屈螺酮 的相應(yīng)結(jié)果。5.通過反式激活試驗(yàn)測定抗鹽皮質(zhì)激素作用與上述反式激活試驗(yàn)類似地進(jìn)行試驗(yàn)物質(zhì)的抗鹽皮質(zhì)激素活性的測定。進(jìn)行以下修改這里使用報(bào)道基因細(xì)胞系(MDCK細(xì)胞)，該細(xì)胞系表達(dá)人鹽皮質(zhì)激 素受體并短暫地含有報(bào)道基因構(gòu)建體，該構(gòu)建體含有處于類固醇激素-效應(yīng)啟動子控制 下的熒光素酶。為了培養(yǎng)用于本測定的細(xì)胞，將具有100U青霉素/0. lmg/ml鏈霉素(PAA，Cat Pl 1-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA, Cat :M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker, Cat DE14-801F)的 DMEM EARLE' S MEM (PAA, Cat :E15_025)用作培養(yǎng)基。為了測定抗鹽皮質(zhì)激素活性，向細(xì)胞中加入InM醛固酮(SIGMAA-6628，Lot22H4033)，以獲得對報(bào)道基因幾乎最大程度的刺激。這種作用的抑制指示所述物質(zhì)的鹽皮 質(zhì)激素拮抗作用(表2;為了比較，顯示屈螺酮(A)的相應(yīng)值)。6.通過反式激活試驗(yàn)測定雄激素/抗雄激素活性與上述反式激活試驗(yàn)類似地進(jìn)行試驗(yàn)物質(zhì)的雄激素/抗雄激素活性的測定。做以下修改這里使用表達(dá)雄激素受體的報(bào)道基因細(xì)胞系(PC3細(xì)胞)和含有處于 類固醇激素_效應(yīng)啟動子控制下的熒光素酶的報(bào)道基因構(gòu)建體。為了培養(yǎng)用于本測定的細(xì)胞，將具有100U青霉素/0.1mg/ml鏈霉素(PAA，Cat Pl 1-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA, Cat :M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker, Cat DE14-801F)的無酚紅的RPMI培養(yǎng)基(PAA，#E 15-49)用作培養(yǎng)基。為了測定抗雄激素活性，向細(xì)胞中加入0. 05nM R1881，以獲得對報(bào)道基因幾乎最 大程度的刺激。這種作用的抑制指示所述物質(zhì)的雄激素拮抗作用(表2;為了比較，顯示屈 螺酮㈧的相應(yīng)值)。如果未說明起始化合物的制備，那么它們就是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，或者可 以與已知的化合物或本文中所述的方法類似地制備。通過常規(guī)方法例如結(jié)晶、色譜法或形 成鹽，可以將異構(gòu)體混合物分離成單一的化合物。以常規(guī)的方式，通過用等量的或過量的任 選地為溶液形式的堿或酸處理具有化學(xué)通式I的化合物的溶液，如果需要，以常規(guī)方式分 離沉淀物或處理溶液，來制備所述鹽。通過路線1中所示的方法，從具有化學(xué)通式1 (路線2)的化合物開始，制備具有化 學(xué)通式I的化合物，其中R4、R6a、R6b、R7> R18和Z具有上述的意義，并且R6、R7在5和6中一起形成氧或亞甲基，U是氧、兩個烷氧基OR19、可以是直鏈的或支鏈WC2-Cltl亞烷基-α，ω-二氧基，其 中R19 代表 C1-C20 烷基，R2° 是 C1-C2。烷基，X 是 NR21aR21b 基或烷氧基 OR22，R21a、R21b各自相互獨(dú)立地選自氫和C1-Cltl烷基，或者一起形成可以是直鏈的或支鏈 的C4-Cltl α，ω-亞烷基，并且R22 是 C1-C2tl-烷基。路線1中的化合物2和3各自在C5和C6之間或者在C5和Cki之間具有一個雙鍵 并在C2和C3之間或在C3和C4之間具有另一個雙鍵。路線1中的化合物7-9在C4和C5之間或在C5和C6之間或在C5和Cw之間各具有 一個雙鍵。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，顯然，在合成轉(zhuǎn)化的描述中始終假設(shè)，如果需要，類 固醇結(jié)構(gòu)上存在的其他官能團(tuán)以適當(dāng)?shù)男问奖槐Ｗo(hù)。通過溴化相應(yīng)的3，5- 二烯醇醚3、12或17，隨后除去溴化氫，引入6，7_雙鍵，形成 具有化學(xué)通式4、13或18的化合物(參見例如J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van NostrandReinhold Company 1972, p.265-374)。例如，可與來自Steroids 1,233(1963)的方法類似地進(jìn)行化合物3、12或17的二 烯醇醚溴化。通過在質(zhì)子惰性的溶劑諸如二甲基甲酰胺中，于50-120°C下，將6-溴代化合物與堿性試劑例如LiBr或Li2CO3 —起加熱，或者，通過在溶劑諸如三甲基吡啶或二甲基吡 啶中加熱6-溴代化合物，除去溴化氫，形成具有化學(xué)通式4、13或18的化合物。例如，從具有化學(xué)通式6、11、13、14、16或18的化合物開始，通過在堿性條件下用 過氧化氫使4，5-雙鍵環(huán)氧化，并在合適的溶劑中使所得環(huán)氧化物與具有化學(xué)通式H-R4的 酸反應(yīng)，可以引入取代基R4，其中R4可以是鹵素原子，優(yōu)選是氯或溴。例如，可以在碘化銅 (I)的存在下使其中R4是溴的化合物與2，2-二氟-2-(氟磺?；?甲酸乙酯在二甲基甲酰 胺中反應(yīng)，以將其轉(zhuǎn)化成其中R4是氟的化合物。或者，從具有化學(xué)通式6、11、13、14、16或 18的化合物開始，通過在合適的堿例如吡啶的存在下與硫酰氯或硫酰溴反應(yīng)，可以直接引 入鹵素，其中R4為氯或溴。通過已知的方法，例如使用二甲基 亞甲基硫氧使6，7_雙鍵亞甲基化(參見例如 DE-A 11 83 500,DE-A 29 22 500,EP-A 0 019 690,US-A 4，291，029 ;J. Am. Chem. Soc. 84， 867 (1962))，將化合物4轉(zhuǎn)化為化合物5 (R6、R7 一起為亞甲基)，從而獲得α -和β -異構(gòu) 體的混合物，該混合物可以通過例如色譜法分離成單一的異構(gòu)體。如實(shí)施例中所述地，或類似于這些方法，使用與那里所述的試劑類似的試劑，可以 獲得5型化合物。螺環(huán)化合物18(R6a、R6b —起形成1，2_乙二基)的合成從化合物11或14開始，化 合物11或14首先被轉(zhuǎn)化成3-氨基-3，5- 二烯衍生物15 (X = NR21aR21b)。通過在醇溶液中 與甲醛反應(yīng)，獲得6-羥基亞甲基衍生物16(R6 =羥基亞甲基)。將羥基轉(zhuǎn)化成離去基諸如 甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸酯后，可以通過在合適的溶劑諸如二甲基亞砜中，使用 堿諸如堿金屬氫氧化物或堿金屬醇化物，與三甲基碘化亞砜反應(yīng)來制備化合物18。為了引入6-亞甲基，可以用例如在二氧六環(huán)/水中的鹽酸使化合物16(R6 =羥 基亞甲基)脫水。還可以在將羥基轉(zhuǎn)化成離去基諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸 酯后制備化合物 18 (R6a、R6b—起為亞甲基)(SlDE-A 34 02 329，EP-A 0 150 157，US-A 4，584，288 ； J. Med. Chem. 34，2464 (1991))。用于制備6-亞甲基化合物18的其他可能方法是在乙酸鈉與例如磷酰氯或五氯 化磷的存在下，在合適的溶劑諸如氯仿中，使4(5)-不飽和的3-酮例如化合物16(R6 = 氫)與甲醛縮醛直接反應(yīng)(參見例如K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent和R. Wiechert, Synthesis 34(1982))。所述6-亞甲基化合物可以用于制備具有化學(xué)通式18的化合物，其中R6a是甲基， 并且R6b和R7不存在而形成C6和C7之間的雙鍵。為此，可以例如使用Tetrahedron 21，1619 (1965)中所述的方法，其中，通過在乙 醇中，將所述6-亞甲基化合物與5%鈀/炭催化劑一起加熱來實(shí)現(xiàn)雙鍵的異構(gòu)化，所述鈀/ 炭催化劑用氫或通過與小量環(huán)己烯一起加熱進(jìn)行預(yù)處理。如果在反應(yīng)混合物中加入小量環(huán) 己烯，還可以用未進(jìn)行預(yù)處理的催化劑來實(shí)現(xiàn)所述異構(gòu)化。通過加入過量乙酸鈉可以防止 小部分氫化產(chǎn)物的形成?；蛘?，化合物17 (X = OR22)可以用作前體。6-甲基-4，6_ 二烯-3-酮衍生物的 直接制備已經(jīng)有說明(參見 K. Annen，H. Hofmeister, H. Laurent 和 R. Wiechert，Lieb. Ann. 712(1983))。其中R6b代表α-甲基官能團(tuán)的化合物18，可以在合適的條件下，由所述6_亞甲基化合物(18:1^、儼一起形成亞甲基)通過氫化來制備。通過轉(zhuǎn)移氫化(J.Chem. Soc. 3578(1954))獲得最佳結(jié)果(外-亞甲基的選擇性氫化)。如果在氫化物供體 例如環(huán)己烯的存在下在合適的溶劑例如乙醇中加熱所述6-亞甲基衍生物18，那么 就以極高的收率獲得6α-甲基衍生物。小部分6β-甲基化合物可以被酸異構(gòu)化 (Tetrahedronl619(1965))。還可以選擇性地制備6β_甲基化合物。為此，在催化量的酸例如對甲苯磺酸的存 在下在二氯甲烷中使4-烯-3-酮諸如化合物16與例如乙二醇、原甲酸三甲酯反應(yīng)，將其轉(zhuǎn) 化成相應(yīng)的3-縮酮。在該縮酮化過程中，C5位的雙鍵異構(gòu)化。例如通過使用有機(jī)過酸例 如間氯過苯甲酸，在合適的溶劑諸如二氯甲烷中實(shí)現(xiàn)該5-雙鍵的選擇性環(huán)氧化。作為其備 選方案，還可以在例如六氯丙酮或3-硝基三氟乙酰苯的存在下，用過氧化氫實(shí)現(xiàn)所述環(huán)氧 化。然后，可以通過使用合適的烷基鹵化鎂或烷基鋰化合物軸向打開形成的5，6 α-環(huán)氧化 物。通過這種方法獲得5 α -羥基-6 β -烷基化合物。通過在弱酸性條件下(乙酸或4Ν鹽 酸，于0°C)處理，可以實(shí)現(xiàn)3-酮基保護(hù)基的裂解，同時保留5α_羥基官能團(tuán)。用例如稀釋 的氫氧化鈉水溶液堿除去所述5 α-羥基官能團(tuán)，得到在β位具有6-烷基的3-酮基-4-烯 化合物。或者，在更激烈的條件下(用鹽酸或另一種強(qiáng)酸的水溶液)進(jìn)行所述縮酮裂解得 到相應(yīng)的6 α _烷基化合物。通過在銅鹽的作用下，相應(yīng)有機(jī)金屬化合物與具有化學(xué)通式13 的前體的1，6-加成，實(shí)現(xiàn)引入7-烷基、7-烯基或7-炔基，以形成具有化學(xué)通式14的化合 物。優(yōu)選二價金屬，諸如鎂和鋅；優(yōu)選氯、溴和碘作為抗衡離子。合適的銅鹽是一價的或二 價的銅化合物，例如氯化銅、溴化銅或乙酸銅。該反應(yīng)在惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚或二 氯甲烷中發(fā)生。所得的化合物6、11、13、14、16、18或20(其中Z代表氧原子)可以通過在叔胺存 在下，在-20至+40°C的溫度下與鹽酸羥胺、烷氧基胺鹽酸鹽或磺酰胼反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化為它們 的相應(yīng)的E/Z-構(gòu)型的肟或磺酰腙(Z表示NOR’或NNHSO2R'的通式I)。合適的叔堿是例如 三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5_ 二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬-5-烯(DBN)和 1，5_ 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] -i^一碳-5-烯(DBU)，優(yōu)選吡啶。例如在WO 98/24801A中說明了 用于制備相應(yīng)的屈螺酮的3-氧亞氨基衍生物的類似方法。為了制備其中Z表示兩個氫原子的具有化學(xué)通式I的終產(chǎn)物，例如可以通過DE-A 28 05 490中所述的方法，通過還原性裂解基于合適的前體的3-酮基化合物例如通式6、 11、13、14、16、18或20的化合物的酮縮硫醇，來除去3-氧代基。從相應(yīng)的17-羥基丙烯基化合物5或10開始，通過將伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基，隨后 進(jìn)行分子內(nèi)取代，實(shí)現(xiàn)具有化學(xué)通式6或11之一的螺醚化合物的形成。鹵素原子例如氯、 溴或碘，和烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或芳烷基磺酸酯例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、 三氟甲磺酸酯和九氟丁基磺酸酯，是合適的離去基。通過使用合適的堿例如三乙胺、二乙 胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、氫化鈉、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨 基鉀、叔丁醇鉀或正丁基鋰使叔羥基去質(zhì)子化，可實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)化成所述螺醚。優(yōu)選能夠在 一個反應(yīng)容器中通過直接分子內(nèi)環(huán)化引入所述離去基的那些方法和條件。路線1 路線1(續(xù)) 路線2中的化合物1各自在C5和C6之間或C5和Cw之間具有雙鍵，并且在C2和C3 之間或C3和C4之間具有另一個雙鍵。路線2

以下的實(shí)施例用于更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，而本發(fā)明不局限于所示的實(shí)施例。實(shí)施例1:(合成螺醚)6β，7β ；15β，16β_ 二亞甲基-18-甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 在3°C，用346 μ 1的三乙胺、120mg的對甲苯磺酰氯處理88. 5mg按照實(shí)施例Ia制 備的化合物A在4. 76ml 二氯甲烷中的溶液，使其溫?zé)嶂?3°C并攪拌15小時。將其倒入飽和 的碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取幾次，并用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取 液，然后用硫酸鈉干燥。通過色譜法純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得41. Ig 的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 44 (IH) , 0. 57 (IH) , 0. 84 (3Η) , 0. 89-1. 02 (3Η), 1. 17-1. 79 (12Η)，1. 87 (IH)，2. 02-2. 19 (2Η)，2. 29 (IH)，2. 42 (IH)，4. 55 (IH)，4. 71 (IH)， 5. 81 (IH) ,5. 90 (IH) ,6. ll(lH)ppm。實(shí)施例Ia (Corey環(huán)丙烷化)6β，7β ；15β，16β_ 二 亞甲基-17 α (Z) - (3 ‘-羥基丙烯 _1，_ 基)_18_ 甲 基-17 β-羥基雌-4-烯-3-酮(A)禾口 6 α，7 α ； 15 β，16 β - 二亞甲基-17 α (Z)-(3，-羥 基丙烯-1’ -基)-18_甲基-17 β-羥基雌-4-烯-3-酮(B)
在23°C，用3. 33g的氫化鈉在白油中的55 %懸浮液分批地處理16. Sg碘化亞砜在 373ml 二甲亞砜中的溶液。再攪拌2小時，用10. 6g按照實(shí)施例Ib制備的化合物處理，并使 其再反應(yīng)2. 5小時。將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取幾次，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并 的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。通過色譜法分離純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余 物。分離得1. 5Ig標(biāo)題化合物A和1. Olg標(biāo)題化合物B。實(shí)施例Ib (形成二烯酮)17 a (Z)-(3，-羥基丙烯 _1，-基)_18_ 甲基-15 β，16 β -亞甲基-17 β -羥基 雌-4，6-二烯-3-酮 在3°C，用1. 03g醋酸鈉，IOml水和分批的共計(jì)4. 23g的二溴乙內(nèi)酰脲處理10. 4g 按照實(shí)施例Ic制備的化合物在125ml 二甲基甲酰胺中的溶液。30分鐘后，將其用3. 91g溴 化鋰和3. 42g碳酸鋰處理，并在浴溫100°C下加熱3小時。將其倒入水中，并用乙酸乙酯萃 取幾次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。通過色譜法純 化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得6. 35g標(biāo)題化合物。實(shí)施例Ic (Lindlar 氫化)17 a (Z) -(3，-羥基丙烯 _1，-基)_3_ 甲氧基-18-甲基-15 β，16 β -亞甲 基-17 β-羥基雌-3，5-二烯 用IOOml吡啶和5g硫酸鋇載鈀處理75g按照實(shí)施例Id制備的化合物在1. 5L四 氫呋喃中的溶液，并在1個大氣壓的氫氣下氫化。經(jīng)硅藻土過濾，然后濃縮，分離得75. 7g 標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例Id (羥基丙炔加成)17 α (Ζ)_(3，-羥基丙炔-1，-基)-3_ 甲氧基-18-甲基-15 β，16 β -亞甲 基-17 β-羥基雌-3，5-二烯 在-78°C，用IL的2. 5M 丁基鋰在己烷中的溶液處理83ml的2_丙炔醇在IL四 氫呋喃中的溶液。30分鐘后，滴加入90g的3-甲氧基-18-甲基-15 β，16 β-亞甲基雌-3， 5- 二烯-17-酮在0. 5L四氫呋喃中的溶液，使混合物溫?zé)嶂?3°C，并再攪拌3小時。將其 倒入冰冷的飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取幾次，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。通過重結(jié)晶純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離 得90. 3g標(biāo)題化合物。實(shí)施例2 :6 α，7 α ；15β，16β- 二 亞甲基-18-甲基-17 α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 與實(shí)施例1類似，使114mg按照實(shí)施例Ia制備的化合物B反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化 后，分離得43mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 42 (IH)，0. 74-1. 01 (5Η)，0. 86 (3Η)，1. 19 (IH)，1. 26 (IH)， 1. 35-1. 51 (3Η)，1. 60-1. 92 (6Η)，1. 98-2. 15 (3Η)，2. 26 (IH)，2. 49 (IH) ,4. 56 (IH)， 4. 71 (IH)，5. 82 (IH)，5. 89 (IH)，6. 04 (IH) ppm。實(shí)施例3:18-甲基-15 β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4，6_ 二
烯-3-酮 與實(shí)施例1類似，使4. 67g按照實(shí)施例Ia制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化后， 分離得3. 66g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 51 (IH) , 0. 93 (3Η) , 1. 01 (IH) , 1. 09-1. 35 (4Η), 1. 42-1. 64 (3Η)，1. 72-1. 86 (3Η) , 2. OO(IH) , 2. 23-2. 63 (5Η) ,4. 21 (IH) ,4. 75 (IH)， 5. 84 (2Η)，5. 95 (IH)，6. 30 (IH)，6. 53 (IH) ppm。實(shí)施例4: (1，6-加成)7α，18_ 二 甲基 _15β，16β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β ,18- 二甲基-15β，16β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮(B) 將1. 24ml的3M甲基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液滴加入冷卻至_30°C的30mg氯化 銅(I)在5ml四氫呋喃中的懸浮液，并再攪拌混合物10分鐘。冷卻至_25°C，并將溶液滴加 入500mg按照實(shí)施例3制備的化合物在5ml四氫呋喃中的溶液。1分鐘后，將其倒入IN鹽 酸中，用乙酸乙酯萃取幾次，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉 干燥。通過色譜法純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得267mg標(biāo)題化合物A，以 及含有部分標(biāo)題化合物B的仍未純化的混合物。A ^ 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 87 (3Η) , 0. 88 (3Η) , 0. 90 (IH) , 1. 03 (IH), 1. 11-1. 30 (4Η)，1. 43-1. 89 (8Η) , 2. 05 (IH) , 2. 20-2. 44 (5Η) , 2. 55 (IH) ,4. 56 (IH)，4. 71 (IH)，5. 81 (IH)，5. 85 (IH)，5. 89 (IH) ppm。實(shí)施例5:7a-乙基-18-甲基-15 β，16 β -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮(B) 與實(shí)施例4類似，使用乙基氯化鎂，使300mg按照實(shí)施例3制備的化合物反應(yīng)，經(jīng) 后處理和純化后，分離得26mg標(biāo)題化合物A和26mg標(biāo)題化合物B。A 的 1H-WR(CDCl3) δ = 0. 40 (IH)，0. 87 (3Η)，0. 90 (IH)，0. 93 (3Η)，1. 01 (IH)， 1. 06-1. 17 (3Η)，1. 20-1. 26 (2Η)，1. 42-1. 54 (3Η) , 1. 66 (IH) , 1. 71 (IH) , 1. 79 (IH), 1. 86 (IH)，1. 90 (IH)，1. 95 (IH)，2. 06 (IH)，2. 22-2. 29 (2Η)，2. 35-2. 43 (2Η)，2. 60 (IH)，
4.56 (IH)，4. 70 (IH)，5. 81 (IH)，5. 86 (IH)，5. 89 (IH) ppm。B 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 45 (IH)，0. 89 (3Η)，0. 93—1. 24 (5Η)，0. 98 (3Η)， 1. 33-1. 89 (9Η)，1. 96 (IH)，2. 02-2. 38 (6Η)，2. 64 (IH)，4. 56 (IH)，4. 67 (IH)，5. 81 (IH)，
5.84 (IH) ,5. 91 (IH) ppm。實(shí)施例6:7α-乙烯基-18-甲基-15 β，16 β -亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮(B)與實(shí)施例4類似，使用乙烯基氯化鎂，使200mg按照實(shí)施例3制備的化合物反應(yīng)， 經(jīng)后處理和純化后，分離得32mg標(biāo)題化合物A，以及含有部分標(biāo)題化合物B的仍未純化的混 合物。A 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 39 (IH)，0. 89 (3Η)，0. 98 (IH)，1. 04—1. 33 (4Η)， 1. 37-1. 61 (3Η)，1. 65-1. 99 (5Η) , 2. 10-2. 43 (4Η) , 2. 54 (IH) , 2. 69 (IH) , 2. 85 (IH)， 4. . 55 (IH)，4. 67 (IH)，5. 17 (IH)，5. 22 (IH)，581-6. 01 (4Η) ppm。實(shí)施例7:7α-環(huán)丙基-18-甲基-15 β，16 β -亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮(A)和7β-環(huán)丙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮(B) 與實(shí)施例4類似，使用環(huán)丙基溴化鎂，使200mg按照實(shí)施例3制備的化合物反應(yīng)，
經(jīng)后處理和純化后，分離得17mg標(biāo)題化合物A，以及含有部分標(biāo)題化合物B的仍未純化的混 合物。A 的 1H-WR(CDCl3) δ = 0. 11 (IH)，0. 31-0. 75 (5Η)，0. 90 (3Η)，0. 96-1. 25 (4Η)， 1. 38-1. 77 (8Η)，1. 84-2. 03 (2Η)，2. 11-2. 57 (6Η)，4. 57 (IH)，4. 69 (IH)，5. 84-5. 97 (3Η) ppm。實(shí)施例8 15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮 與實(shí)施例1類似，使5g按照實(shí)施例8a制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化后，分 離得3. 37g標(biāo)題化合物。1H-NMR (CD2C12) δ = 0. 31 (IH)，0. 84 (IH)，0. 97 (3Η)，1. 05-1. 32 (7Η)，1. 58 (2Η)， 1. 65 (IH)，1. 76 (IH)，2. 03-2. 41 (6Η)，2. 52 (IH)，4. 52 (IH)，4. 61 (IH)，5. 77 (IH)，5. 81 (IH)， 5. 89 (IH) ppm。實(shí)施例8a (由二烯醇醚和草酸形成烯酮)17α (Ζ)-(3，_羥基丙烯-1，-基)_15β，16β-亞甲基-17β-羥基雌-4-烯-3-酮 用50ml飽和草酸水溶液處理5. Og按照實(shí)施例8b制備的化合物在30ml丙酮和 30ml水中的懸浮液，加入30ml甲醇和50ml四氫呋喃，并在23°C攪拌混合物5小時。將其 倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取幾次，用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī) 萃取液，然后用硫酸鈉干燥。通過色譜法純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得 4. 26g標(biāo)題化合物。實(shí)施例8b :17 α (Z) - (3，-羥基丙烯，-基)_3_甲氧基-15 β，16 β -亞甲 基-17 β-羥基雌-3，5-二烯與實(shí)施例Ic類似，使23. Sg按照實(shí)施例8c制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化 后，分離得23. 7g標(biāo)題化合物。實(shí)施例8c :17 α (Z)_(3，-羥基丙炔-1，-基)-3_甲氧基-15β，16β -亞甲 基-17 β-羥基雌-3，5-二烯 與實(shí)施例Id類似，使38g的3-甲氧基-15 β，16 β-亞甲基雌-3，5-二烯-17-酮 反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化后，分離得39. 2g標(biāo)題化合物。 實(shí)施例9 (6-羥基甲基加成)6 β-羥基亞甲基-18-甲基-15 β，16 β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮 用323 μ 1的37%甲醛水溶液處理322mg按照實(shí)施例9a制備的化合物在3ml甲苯 和7ml乙醇的混合物中的溶液，并在23°C攪拌15小時。將其濃縮，然后通過色譜法純化剩 余物。分離得80mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 38 (IH) , 0. 89 (3Η) , 0. 92-1. 23 (5Η) , 1. 33 (IH), 1. 40-1. 85 (9Η)，2. 13 (IH)，2. 18-2. 33 (3Η)，2. 40 (IH)，2. 71 (IH)，3. 75 (2Η)，4. 56 (IH)， 4. 68 (IH)，5. 85 (IH)，5. 91 (IH)，5. 92 (IH) ppm。實(shí)施例9a (用于6-烷基化的二烯胺)18-甲基-15 β，16 β-亞甲基-3-吡咯烷基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧 雌-3，5-二烯用282 μ 1的吡咯烷處理500mg按照實(shí)施例8制備的化合物在5ml甲醇中的溶液 并在回流下加熱2小時。冷卻，用泵過濾沉淀，然后用少量冷甲醇洗滌，得到329mg標(biāo)題化 合物，其不經(jīng)另外純化進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例10 (6-螺環(huán)丙烷化)6，6-(1，2_ 乙二基)_18_ 甲基 _15β，16 β -亞甲基 _17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 將98mg三甲基碘化亞砜溶于1. 9ml 二甲亞砜，用17. 8mg的60%氫化鈉分散體處 理，并在23°C攪拌2小時。接著，滴加58mg按照實(shí)施例IOa制備的化合物在0. 76ml 二甲亞 砜中的溶液，并在23°C再攪拌2小時。將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取幾次，并用水和飽和 的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。通過色譜法純化經(jīng)過濾和除去 溶劑后所得的剩余物。分離得15mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 35 (IH) ,0. 45 (IH) ,0. 62 (IH) ,0. 83 (IH) ,0. 91 (3Η), 0. 95-1. 35 (8Η)，1. 43-1. 88 (7Η)，1. 95 (IH) , 2. 15-2. 42 (4Η) ,4. 56 (IH) ,4. 67 (IH)， 5. 68 (IH)，5. 86 (IH)，5. 92 (IH) ppm。實(shí)施例IOa (6_甲苯磺酰氧基甲基) 18-甲基-15β，16β-亞甲基-6β_(對甲苯磺酰氧基甲基)-17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 用1. Iml三乙胺和395mg對甲苯磺酰氯處理245mg按照實(shí)施例9制備的化合物在 Ilml 二氯甲烷中的溶液，并在23°C攪拌15小時。將其倒入飽和碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯 萃取幾次，并用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。通過色 譜法純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得58mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例11 15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，_ 環(huán)氧雌 _4，6_ 二烯 _3_ 酮 與實(shí)施例Ib類似，使2. 5g按照實(shí)施例Ila制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化 后，分離得884mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 44 (IH)，1. 04 (3Η)，1. 11 — 1. 61 (8Η)，1. 74—1. 88 (2Η)， 2. 22-2. 55 (5Η)，4. 57 (IH)，4. 67 (IH)，5. 78 (IH)，5. 86 (IH)，5. 95 (IH)，6. 30 (IH)，6. 53 (IH)實(shí)施例1 Ia (形成二烯醇醚)15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌 _4，6_ 二烯 _3_ 酮 用290mg對甲苯磺酸吡啶鐺處理2. 5g按照實(shí)施例8制備的化合物在35ml 2，2_ 二 甲氧基丙烷中的溶液，并在回流下加熱3小時。將其倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙 酯萃取幾次，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾和 除去溶劑后所得的剩余物不經(jīng)純化進(jìn)一步反應(yīng)。分離得2. 6g標(biāo)題化合物。實(shí)施例12 17 α-(1，-丙烯基)-15 α，16 α -亞甲基-17 β _3，_ 環(huán)氧雌 _4_ 烯 _3_ 酮 與實(shí)施例1類似，使2. 5g按照實(shí)施例12a制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化 后，分離得1. 66g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 56-0. 68 (2Η)，0. 77 (IH)，0. 97 (IH)，1. 06-1. 39 (5Η)， 1. 24 (3Η)，1. 49-1. 68 (3Η)，1. 77 (IH)，2. 09-2. 48 (6Η)，2. 56 (IH)，4. 61 (IH)，4. 70 (IH)，5. 75 (IH)，5. 88 (IH)，5. 95 (IH) ppm。實(shí)施例12a:17 α (Z) - (3，-羥基丙烯 _1，-基)-15 α，16 α -亞甲基-17 β -羥基雌 _4_ 烯 _3_ 酮 用0. 83ml的4N鹽酸處理300mg按照實(shí)施例12b制備的化合物在15ml丙酮中的 溶液，并在23°C攪拌1小時。將其倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取幾次，并用 飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。通過色譜法純化經(jīng)過濾和 除去溶劑后所得的剩余物。分離得135mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例12b 17α(Ζ)-(3，_ 羥基丙烯 _1，-基)-15 α，16 α -亞甲基-17β-羥基 雌-5-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮和17 α (Z) - (3‘-羥基丙烯_1，-基)-15 α，16 α -亞甲 基-17 β -羥基雌-5 (10)-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮 與實(shí)施例Ic類似，使300mg按照實(shí)施例12c制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理后，分離 得300mg標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例12c 17α(Ζ)_(3，_ 羥基丙炔 _1，-基)-15 α，16 α -亞甲基-17β-羥基 雌-5-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮和17 α (Z) - (3‘-羥基丙炔_1，-基)-15 α，16 α -亞甲 基-17 β -羥基雌-5 (10)-烯-3-酮-3-亞乙基縮酮 與實(shí)施例Id類似，使278mg按照實(shí)施例12d制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理后，分離 得347mg標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例12d 15 α，16 α -亞甲基雌-5-烯_3，17-二酮_3_亞乙基縮酮和15 α，16 α-亞甲基 雌-5 (10)-烯-3，17- 二酮-3-亞乙基縮酮 用一刮勺尖的分子篩4入、700mg的N-甲基嗎啉代-N-氧化物和90mg四丁基過 釕酸銨處理1. 06g按照實(shí)施例12e制備的化合物在32ml 二氯甲烷中的溶液，并在23°C攪拌 約16小時。將其濃縮，然后通過色譜法純化剩余物。分離得878mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12e 15 α，16 α -亞甲基-17 α -羥基雌_5_烯_3_酮_3_亞乙基縮酮和15 α，16 α-亞 甲基-17 α -羥基雌-5 (10)-烯-3-酮_3_亞乙基縮酮 用IOml乙二醇和4. 4mg對甲苯磺酸水合物處理500mg按照實(shí)施例12f制備的化 合物在IOml四氫呋喃中的溶液，并在23°C攪拌2小時。將其倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中， 用乙酸乙酯萃取幾次，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。 通過色譜法純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得359mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例12f 3-甲氧基-15 α，16 α-亞甲基-17 α-羥基雌-2，5 (10)-二烯 在-75°C，用9. 91g鋰處理597ml氨，并在1小時內(nèi)滴加入24. 6g按照實(shí)施例12g 制備的化合物在1.2L四氫呋喃中的溶液。將其用720ml乙醇處理，1小時后使其溫?zé)?至-50°C，并再攪拌2小時。接著，用600ml水處理，使其溫?zé)嶂?3°C，用乙酸乙酯萃取幾 次，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾和除去溶劑 后，分離得27. Ig標(biāo)題化合物，其不經(jīng)純化進(jìn)一步反應(yīng)。實(shí)施例12g 3-甲氧基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -羥基雌-1，3，5 (10)-三烯 用86. 6g鋅粉處理1. 5g醋酸銅(II)在900ml乙醚中的懸浮液，并在回流下加熱 10分鐘。接著，用11.7ml 二碘甲烷處理，并在回流下再加熱30分鐘。加入37，6g按照實(shí) 施例12h制備的化合物在IOOml四氫呋喃中的溶液，而且在40小時內(nèi)分批加入另外的總計(jì) 35ml的二碘甲烷。經(jīng)硅藻土過濾冷卻的混合物，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌濾液，然后用 硫酸鈉干燥。通過重結(jié)晶純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得24. 6g標(biāo)題化合 物。實(shí)施例12h 3-甲氧基-17 α-羥基雌-1，3，5 (10)，15-四烯 用75. 5g碳酸鉀處理96. 3g按照實(shí)施例12i制備的化合物在1. IL甲醇中的溶液， 并在50°C攪拌2小時。將其濃縮，用水處理，用乙酸乙酯萃取幾次，用水洗滌合并的有機(jī)萃 取液，然后用硫酸鈉干燥。通過重結(jié)晶純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得46g標(biāo)題化合物。實(shí)施例12i 3-甲氧基雌-1，3，5 (10)，15-四烯_17_基4_硝基苯甲酸酯 用121g三苯基膦、27. Ig 4_硝基苯甲酸和30. 9ml偶氮二羧酸二異丙酯處理 43. 9g 3-甲氧基-17 β -羥基雌-1，3，5 (10)，15-四烯在1. 6L四氫呋喃中的溶液，并在23°C 攪拌2小時。用飽和的氯化鈉溶液處理，用乙酸乙酯萃取，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并 的有機(jī)萃取液，然后用硫酸鈉干燥。將經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物溶于1. 2L丙酮， 在冷卻下用80ml的30%過氧化氫溶液處理，20分鐘后，在冷卻下倒入600ml半濃縮的硫代 硫酸鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，并用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后用硫 酸鈉干燥。通過重結(jié)晶純化經(jīng)過濾和除去溶劑后所得的剩余物。分離得52. 5g標(biāo)題化合 物。實(shí)施例13 17 α-(1，-丙烯基)-15 α，16 α -亞甲基-17 β _3，_ 環(huán)氧雌 _4，6_ 二烯 _3_ 酮 與實(shí)施例Ib類似，使1. 13g按照實(shí)施例13a制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化 后，分離得1. 03g標(biāo)題化合物。1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 60 (IH) ,0. 75 (IH) ,0. 90-1. 74 (9Η) , 1. 19 (3Η), 2. 19-2. 50 (5Η)，4. 52 (IH)，4. 62 (IH)，5. 70 (IH)，5. 72 (IH)，5. 92 (IH)，6. 23 (IH)，6. 45 (IH) ppm0實(shí)施例13a: 與實(shí)施例Ila類似，使1. 66g按照實(shí)施例12制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化 后，分離得1. 13g標(biāo)題化合物。實(shí)施例14 7α-甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮(A)禾口 7β-甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮(B) 與實(shí)施例4類似，使250mg按照實(shí)施例13制備的化合物反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化后， 分離得130mg標(biāo)題化合物A，以及含有部分標(biāo)題化合物B的仍未純化的混合物。A 的 1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 59 (IH)，0. 74 (IH)，0. 87 (3Η)，0. 92—1. 33 (6Η)， 1. 22 (3Η) ,0. 48-1. 62 (2Η)，1. 76-1. 88 (2Η) , 2. 08 (IH) , 2. 23-2. 41 (5Η) , 2. 58 (IH)， 4. 56 (IH)，4. 64 (IH)，5. 76-5. 83 (2Η)，5. 95 (IH) ppm。實(shí)施例15 7α-乙基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β_3，_ 環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮(A)禾口 7β-乙基-15 α，16 α -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮(B)
與實(shí)施例4類似，使用乙基氯化鎂，使250mg按照實(shí)施例13制備的化合物反應(yīng)，經(jīng) 后處理和純化后，分離得58mg標(biāo)題化合物A和5. 7mg標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR(CDCl3) δ = 0. 53 (IH)，0. 78 (IH)，0. 86—1. 27 (7Η)，0. 90 (3Η)，
1.17 (3Η)，1. 34-1. 56 (3Η)，1. 72-1. 86 (2Η)，1. 93 (IH)，2. 05 (IH)，2. 17-2. 37 (4Η)，
2.58 (IH)，4. 52 (IH)，4. 59 (IH)，5. 74 (IH)，5. 78 (IH)，5. 90 (IH) ppm。B 的 1H-WR(CDCl3) δ = 0. 59 (IH)，0. 64 (IH)，0. 75 (IH)，0. 91 (3Η)，0. 94 (IH)， 1. 04 (IH)，1. 17 (3Η)，1. 19-1. 74 (9Η)，1. 96 (IH)，2. 07-2. 35 (5Η)，2. 46 (IH)，4. 52 (IH)， 4. 59 (IH)，5. 71 (IH)，5. 75 (IH)，5. 90 (IH) ppm。實(shí)施例16 7α -乙烯基-15α，16α -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮(A)禾口 7β_乙烯基-15 α，16 α -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮(B) 與實(shí)施例4類似，使用乙烯基氯化鎂，使250mg按照實(shí)施例13制備的化合物反應(yīng)， 經(jīng)后處理和純化后，分離得21. 4mg標(biāo)題化合物A和4. Img標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 46 (IH)，0. 65 (IH)，0. 88—1. 06 (3Η)，1. 17 (3Η)，
1.13-1. 30 (2Η)，1. 44-1. 87 (4Η) , 2. 11 (IH) , 2. 19-2. 37 (3Η)，2. 48 (IH)，2. 60 (IH)，
2.79 (IH)，4. 51 (IH)，4. 58 (IH)，5. 09 (IH)，5. 18 (IH)，5. 32 (IH)，5. 67-5. 77 (2Η)，5. 79 (IH)， 5. 88 (IH) ppm。B 的 1H-NMR(CD2Cl2) δ = 0. 47 (IH) ,0. 66 (IH) ,0. 73-0. 81 (2Η), 1. 06 (IH), 1. 15 (3Η)，1. 17-1. 65 (7Η)，1. 73 (IH)，2. 00-2. 37 (6Η)，4. 51 (IH)，4. 58 (IH)，4. 92 (IH)， 5. 06 (IH)，5. 70 (IH)，5. 76 (IH)，5. 86-5. 99 (2Η) ppm。實(shí)施例17 7α -環(huán)丙基-15 α，16 α -亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮(A)禾口 7 β-環(huán)丙基-15 α，16 α -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán)
氧雌-4-烯-3-酮(B) 與實(shí)施例4類似，使用環(huán)丙基溴化鎂，使250mg按照實(shí)施例13制備的化合物反應(yīng)， 經(jīng)后處理和純化后，分離得47mg標(biāo)題化合物A和5. 3mg標(biāo)題化合物B。A 的 1H-NMR (CD2Cl2) δ = -0. 07 (IH)，0. 35-0. 62 (5Η)，0. 93-1. 30 (8Η)，1. 17 (3Η)， 1. 48-1. 62 (2Η)，1. 77-1. 89 (2Η) , 2. 11 (IH) , 2. 22-2. 38 (3Η) , 2. 44 (IH) , 2. 53 (IH)，
4.51 (IH)，4. 60 (IH)，5. 77 (IH)，5. 82 (IH)，5. 91 (IH) ppm。B 的 1H-WR (CD2Cl2) δ = 0. 02 (IH)，0. 40-0. 73 (7Η)，0. 94-1. 04 (2Η)，1. 19 (3Η)， 1. 22-1. 30 (4Η)，1. 52-1. 77 (4Η) , 2. 08-2，30 (5Η) , 2. 58 (IH) ,4. 52 (IH) ,4. 60 (IH)，
5.71-5. 74(2Η) ,5. 90 (IH) ppm。實(shí)施例18 將惰性貯庫系統(tǒng)引入大鼠子宮腔中，所述惰性貯庫系統(tǒng)適于子宮內(nèi)植入并包含 生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物，所述惰性貯庫系統(tǒng)由適當(dāng)聚合物_活性成分混合比 率的含活性成分核芯組成，該核芯被聚合物膜包圍，確保期望的每日釋放率。雌性動物預(yù)先 去勢并用雌二醇預(yù)治療三天。不同長度(5-20mm)和限制直徑(1. l_2mm)的植入物在大鼠 子宮內(nèi)保留4至14天，以便基于不同組織中的各種參數(shù)研究被釋放的活性成分的局部和全 身促孕作用。測定以下參數(shù)1)對子宮的局部促孕作用，基于子宮的重量、組織學(xué)上可檢測 的上皮高度和孕激素調(diào)節(jié)的標(biāo)記基因(例如IGFBP-1)的表達(dá)；2)對乳腺的全身促孕作用， 基于孕激素調(diào)節(jié)的標(biāo)記基因(例如RankL)的表達(dá)，3)對腦垂體的全身促孕作用，基于LH水 平(雌激素誘導(dǎo)的LH水平升高的減少)。與用含左炔諾孕酮的貯庫系統(tǒng)諸如MIRENA 進(jìn)行相應(yīng)的治療相比，本發(fā)明的 化合物在子宮內(nèi)顯示明顯的促孕作用。

權(quán)利要求
具有化學(xué)通式I的15，16 亞甲基 17 (1’ 丙烯基) 17 3’ 環(huán)氧雌 4 烯 3 酮衍生物其中Z選自氧、兩個氫原子、NOR’和NNHSO2R’，其中R’是氫、C1 C10烷基、芳基或C7 C20芳烷基，并且R4選自氫和鹵素；而且R6a、R6b各自相互獨(dú)立地選自氫、C1 C10烷基、C2 C10烯基和C2 C10炔基，或一起形成亞甲基或1，2 乙二基，并且R7選自氫、C1 C10烷基、C3 C6環(huán)烷基、C2 C10烯基和C2 C10炔基，或者R6a、R7一起形成氧或亞甲基，或不存在而形成C6和C7之間的雙鍵，并且R6b選自氫、C1 C10烷基、C2 C10烯基和C2 C10炔基，并且R18選自氫和C1 C3烷基，以及其溶劑合物、水合物和鹽并包括所有結(jié)晶變體和所有立體異構(gòu)體。FPA00001171808400011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的15，16-亞甲基-17-(1’ -丙烯基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 衍生物，其特征在于Z選自氧、NOR，和NNHSO2R'。
3.如以上權(quán)利要求之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于Z代表氧。
4.如以上權(quán)利要求之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于R4選自氫和氯。
5.如以上權(quán)利要求之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于R6a和R6b —起形成1，2-乙二基或各自是氫。
6.如以上權(quán)利要求之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于R7選自氫、甲基、乙基和乙烯基。
7.如權(quán)利要求1-4之一所述的15，16_亞甲基-17-(1’-丙烯基)_17_3’ -環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于R6a和R7 —起形成亞甲基。
8.如權(quán)利要求1-4之一所述的15，16_亞甲基-17-(1’-丙烯基)_17_3’ -環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于R6a和R7不存在而形成C6和C7之間的雙鍵。
9.如以上權(quán)利要求之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其特征在于R18選自氫和甲基。
10.如以上權(quán)利要求之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧衍生物雌-4-烯-3-酮衍生物，其選自'17 α-(1，-丙烯基)-15 0，16 0-亞甲基-17旦-3，-環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 17 α-(1，-丙烯基)-15 3，16 3-亞甲基-17 3-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7α -甲基-15 α ,16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 7β-甲基-15 α，16 α-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯_3_酮 7α-甲基-15 β，16 β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 73-甲基-153，163-亞甲基-170-(1，-丙烯基)-173-'3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7α -乙基-15 α ,16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)_17 β _3，_環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 7旦-乙基-15 0，16 α-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯_3_酮 7α -乙基-15 β，16 β -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 7旦-乙基-'153，'163-亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-173-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7α -乙烯基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 73-乙烯基-15 0，16 0-亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-173-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7α -乙烯基-15 β，16 β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 73-乙烯基-153，163-亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-173-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7 α -環(huán)丙基-15 α，16 α -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 7 β-環(huán)丙基-15 α，16 α-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7 α-環(huán)丙基-15 β，16 β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 7 β-環(huán)丙基-15 β，16 β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 6-亞甲基-15 α ,16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)_17 β _3，_環(huán)氧雌_4_烯_3_酮 6-亞甲基-15 β，16 β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 6α -羥基亞甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮6β -羥基亞甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮6α-羥基亞甲基-15 β，16 β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮6β-羥基亞甲基-15 β，16 β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮'6，6-(1，2-乙二基)_15α，16α -亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮'6，6-(1，2-乙二基)-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮6α ,7α15 α , 16 α -二亞甲基_-17 Q_(1，-丙烯基)-17 β-3'-環(huán)氧雌—1-烯-3-酮6β，7β15 α , 16 α -二亞甲基_-17 Q_(1，-丙烯基)-17 β-3'-環(huán)氧雌—1-烯-3-酮6α ,7α15β , 16β -二亞甲基_-17 Q_(1，-丙烯基)-17 β-3'-環(huán)氧雌—1-烯-3-酮6β，7β15 β , 16 β -二亞甲基_-17 Q_(1，-丙烯基)-17 β-3'-環(huán)氧雌—1-烯-3-酮17α -(1’-丙烯基)_-15 α ,16 α-亞甲基-17 β-3，-環(huán)氧雌-4，6-二烯-3-酮17α -(1’-丙烯基)_-15 β，16 β-亞甲基-17 β-3，-環(huán)氧雌-4，6-二烯-3-酮 (E/Z) -3-(肟基)-17 α - (1，-丙烯基)-15 α，16 α -亞甲基-17 β _3，-環(huán)氧雌 ~4~ 烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-17 α - (1，-丙烯基)-15 β，16 β -亞甲基-17 β -3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 α -甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 β -甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) _3-(肟基)-7 α -甲基-15 β，16 β -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 β -甲基-15 β，16 β -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β -3，-環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 α -乙基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 β -乙基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) _3-(肟基)-7 α -乙基-15 β，16 β -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 β -乙基-15 β，16 β -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β -3，-環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)_7 α -乙烯基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)_7 β -乙烯基-15 α ,16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-7 0-乙烯基-15 3，16 3-亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-17 3-3，-環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-7 3-乙烯基-15 3，16 3-亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-17 3-3，-環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(月虧基)_7 0-環(huán)丙基-15 0，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)_7 β -環(huán)丙基-15 α ,16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)_7 α -環(huán)丙基-15 β，16 β -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-7 β -環(huán)丙基-15 β ,16 β -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β -3，-環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3_(肟基)-6_ 亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)_15 α，16 α -亞甲基-17 β _3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-6_ 亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)_15 β，16 β -亞甲基-17 β _3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-6α -羥基亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_15α，16α-亞甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ) -3-(肟基)-6β -羥基亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_15α，16α-亞甲 基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ) -3-(肟基)-6α -羥基亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_15β，16β-亞甲 基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3-(肟基)-6β -羥基亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-15β，16β-亞甲 基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3-(肟基)-6，6-(1，2-乙二基)-17α-(1，-丙烯基)-15α，16 α -亞甲 基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3-(肟基)-6，6-(1，2-乙二基)-17α-(1，-丙烯基)-15β，16β-亞甲 基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3-(肟基)-6 α，7 α ；15α，16 α - 二亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β _3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3_(肟基)_6β，7β ；15α，16α-二亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3_(肟基)_6α，7α ；15 β，16 β - 二亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-17 β _3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3-(肟基)-6β，7β ；15β，16β-二亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯 (E/Ζ)-3_(肟基)-17α-(Γ -丙烯基)-15α ,16α--亞甲基--17 β-3，-環(huán)氧雌-4，6- 二烯 (E/2)-3-(肟基)-170-(1，-丙烯基)-15β，16β--亞甲基--17 β-3，-環(huán)氧雌-4，6- 二烯 17 α-(1，-丙烯基)-18-甲基-15 α，16α-亞甲基--17 β-3，-環(huán)氧雌—1-烯-3-酮 17 α-(ι，-丙烯基)-18-甲基-15 β，16 β-亞甲基--17 β-3，-環(huán)氧雌—l·-烯-3-酮 7 α，18- 二甲基-15α，16α-亞甲基-17α -(1，-丙烯基)_17β-3’ _環(huán)氧雌4-烯-3-酮 7β，18- 二甲基-15α，16α-亞甲基-17α -(1，-丙烯基)_17β-3’ _環(huán)氧雌4-烯-3-酮 7 α，18- 二甲基-15β，16β_ 亞甲基-17α -(1，-丙烯基)_17β-3’ _環(huán)氧雌4-烯-3-酮 7β，18- 二甲基-15β，16β_ 亞甲基-17α -(1，-丙烯基)_17β-3’ _環(huán)氧雌4-烯-3-酮 7 α-乙基-18-甲基-15 α，16 α-亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)_17β-3’ _環(huán)氧雌-4-烯-3-酮7β-乙基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7α-乙烯基-18-甲基-15 α，16 α-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7β-乙烯基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7α-乙烯基-18-甲基_15β，16β_亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7β-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7α-環(huán)丙基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7β-環(huán)丙基-18-甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7α-環(huán)丙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 7β-環(huán)丙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 6-亞甲基-18-甲基-15α，16α -亞甲基-17α -(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 6-亞甲基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 6 α-羥基亞甲基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮 6 β-羥基亞甲基-18-甲基-15 α，16 α-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮 6 α-羥基亞甲基-18-甲基-15 β，16 β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮 6 β-羥基亞甲基-18-甲基-15 β，16 β-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)_17β_3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮·6，6-(1，2-乙二基)-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯基)-17 β _3，_ 環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮·6，6-(1，2-乙二基)-18-甲基-15 β，16 β-亞甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β-3，-環(huán) 氧雌-4-烯-3-酮 6α ,7α ； 15 α，16 α-二亞甲基-18-甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮·6β，7β ； 15 α，16 α-二亞甲基-18-甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 6α ,7α ； 15 β，16 β-二亞甲基-18-甲基-17 α - (1，-丙烯基)-17 β _3，-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮 6β，7β ； 15β，16β-二亞甲基-18-甲基-17α-(1，-丙烯基)-17β-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮 17 α -(1，-丙烯基)-18-甲基-15α，16α -亞甲基-17 β-3，-環(huán)氧雌-4，6- 二 烯-3-酮 17α-(1，-丙烯基)-18-甲基-153，163-亞甲基-173-3，-環(huán)氧雌-4，6-二 烯-3-酮 伍/2)-3-(肟基)-18_ 甲基-17 α-(1，-丙烯基)-15α，16 α -亞甲基-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-18_ 甲基-17 α -(1，-丙烯基)-15 β，16 β -亞甲基-17 β-3，-環(huán) 氧雌-4-烯甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_ 基)_Ε/Ζ) -3-(肟基)_7α，18-7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 Ε/Ζ)-3-(肟基)-7β ,Ιδ-γβ ， -環(huán)氧雌-4-烯 Ε/Ζ) -3-(肟基)_7α，18-7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 Ε/Ζ)-3-(肟基)-7β，18_甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯 甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯`7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ) -3-(肟基)-7α -乙基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯 7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3-(肟基)-7β -乙基-18-甲基-15α，16α -亞甲基-17α -(1，-丙烯 7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3_(肟基)-7α-乙基-18-甲基-15 β，16 β -亞甲基-17α-(1，-丙烯 7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3-(肟基)-7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯(Ε/Ζ)-3_(肟基)-7α-乙烯基-18-甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 α -(1，-丙烯 7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 β -乙烯基-18-7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 α -乙烯基-18-7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 β -乙烯基-18-7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3_(肟基)-7α-環(huán)丙基-18-7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-7 β -環(huán)丙基-18-7 β-3，-環(huán)氧雌-4-烯甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯 甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯 甲基-15α，16α-亞甲基-17α-(1，-丙烯 (E/Z)-3_(肟基)-7α-環(huán)丙基-18-甲基-15 β，16 β -亞甲基-17 α -(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-7β-環(huán)丙基-18-甲基-15β，16β-亞甲基-17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3_(肟基)-18-甲基-6-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-15α，16 α -亞甲 基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-18-甲基-6-亞甲基-17 α-(1，-丙烯基)-15 β，16 β -亞甲 基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)_6 0-羥基亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-18_甲基-15 α，16 α -亞 甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6 3-羥基亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-18_甲基-15 α，16 α -亞 甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6 0-羥基亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-18_甲基_15β，16β-亞 甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)-6 3-羥基亞甲基-17 0-(1，-丙烯基)-18_甲基_15β，16β-亞 甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-6，6- (1，2-乙二基)-17 α - (1，-丙烯基)-18-甲基-15 α，16 α -亞 甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-6，6- (1，2-乙二基)-17 α - (1，-丙烯基)-18-甲基-15 β，16 β -亞 甲基-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(月虧基)-6α，7α ；15 α，16 α - 二 亞甲基-18-甲基-17 α -(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)_6β，7β ；15α，16α - 二 亞甲基-18-甲基-17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ) -3-(肟基)-6α，7α ； 15 β，16 β -二亞甲基-18-甲基-17 α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 (Ε/Ζ)-3-(肟基)-6β，7β ； 15β，16β-二亞甲基-18-甲基-17α-(1，-丙烯 基)-17 β-3’ -環(huán)氧雌-4-烯 伍/2)-3-(肟基)_17 0-(1，-丙烯基)-18_ 甲基-15 α，16 α -亞甲基-17 β _3，-環(huán) 氧雌-4，6-二烯 伍/2)-3-(肟基)-17 0-(1，-丙烯基)-18_ 甲基-15 β，16 β-亞甲基-17 β-3，-環(huán) 氧雌-4，6-二烯。
11.如以上權(quán)利要求之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物，其用于口服避孕并用于治療絕經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期疾病。
12.如權(quán)利要求1-11之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)_17_3’ -環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物用于制備用于口服避孕并用于治療絕經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期 疾病的藥物的用途。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述藥物具有促孕活性、抗鹽皮質(zhì)激素活 性和中度至輕度的雄激素活性。
14.藥物，其含有至少一種如權(quán)利要求1-11之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯 基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物和至少一種合適的藥學(xué)上無害的添加劑。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物，其還含有至少一種雌激素。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物，其特征在于所述雌激素是炔雌醇。
17.如權(quán)利要求15所述的藥物，其特征在于所述雌激素是戊酸雌二醇。
18.如權(quán)利要求15所述的藥物，其特征在于所述雌激素是天然雌激素。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物，其特征在于所述天然雌激素是雌二醇。
20.如權(quán)利要求18所述的藥物，其特征在于所述天然雌激素是結(jié)合型雌激素。
21.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的15，16-亞甲基-17-(1，-丙烯基)-17-3，-環(huán)氧 雌-4-烯-3-酮衍生物用于制備子宮內(nèi)使用的藥品的用途。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，用于制備子宮內(nèi)系統(tǒng)(IUS)。
23.藥品，其包含至少一種如權(quán)利要求1-9之一所述的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯 基)-17-3’ -環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物和至少一種適合的藥學(xué)上無害的添加劑，其特征在 于，所述藥品被設(shè)計(jì)成供子宮內(nèi)使用。
24.如權(quán)利要求23所述的藥品，其特征在于所述藥品是子宮內(nèi)系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有化學(xué)通式(I)的15，16-亞甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-環(huán)氧雌-4-烯-3-酮衍生物及其溶劑合物、水合物和鹽，包括所述化合物的所有結(jié)晶變體和所有立體異構(gòu)體，其中基團(tuán)Z、R4、R6a、R6b、R7和R18具有權(quán)利要求1給出的指定。本發(fā)明還涉及所述衍生物用于制備用于口服避孕和治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后疾病的藥物的用途，還涉及含有所述衍生物的藥物，特別是其在所述疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的衍生物具有促孕作用，而且在優(yōu)選的情況中還具有抗鹽皮質(zhì)激素作用和中度至輕度的雄激素作用。
文檔編號A61P5/42GK101918427SQ200880123419
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者F·門吉斯, H·P·穆恩, J·庫恩克, J·許布納, K·普雷萊, R·博爾曼, S·博登, S·林, T·弗倫策爾, U·克拉爾 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司