專利名稱：用于治療和預(yù)防心臟病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防心臟病的藥物組合物。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及具有 出色的心臟病治療和預(yù)防效果的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的基于 萘醌的化合物或其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物或異構(gòu)體作為活性成分，和(b)可藥用載 體、稀釋劑或賦形劑，或其任何組合。
背景技術(shù)：
心臟是負(fù)責(zé)全身血液循環(huán)的重要器官，它從靜脈接受血液，并將血液通過(guò)動(dòng)脈持 續(xù)供應(yīng)給全身。由心臟泵出的血液，將氧和各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從身體的一個(gè)部分運(yùn)載到另一個(gè) 部分，同時(shí)從身體的各種器官或組織帶走廢物，并經(jīng)腎臟或肺將它們排出體外。心臟的壁由三層構(gòu)成；心外膜(外層)，心肌(中間層)和心內(nèi)膜(內(nèi)層)。心內(nèi) 膜部分帶有褶皺，并具有負(fù)責(zé)打開(kāi)和關(guān)閉心臟的瓣膜。隨著心臟收縮，血液被泵入循環(huán)系統(tǒng)，心臟收縮由對(duì)應(yīng)于心壁的中間肌肉層的心 肌所引起。心肌是心臟最厚的層。當(dāng)由于高血壓或瓣膜性心臟病引起心室載荷增加，或由于心肌梗塞、心肌炎或心 肌病導(dǎo)致發(fā)生心肌細(xì)胞本身的功能障礙時(shí)，不能向身體的全身器官供應(yīng)足量血液，導(dǎo)致心 輸出量降低。隨后，身體作出響應(yīng)，以心肌細(xì)胞肥大造成心臟肥大的方式維持足夠的心室輸 出量。根據(jù)胚胎學(xué)而言，心臟是完全分化的器官，因此不能進(jìn)一步經(jīng)歷細(xì)胞增殖。因此，當(dāng) 需要增強(qiáng)心臟功能(心輸出量)時(shí)，唯一的解決方法是增加現(xiàn)有心肌細(xì)胞的大小，從而增強(qiáng) 心肌收縮力，在體內(nèi)觀察到的這種生理現(xiàn)象被稱為“心肌肥大”。長(zhǎng)期的心肌肥大可能導(dǎo)致心力衰竭的高度風(fēng)險(xiǎn)。心力衰竭是指這樣的病癥，其臨 床表現(xiàn)是由細(xì)胞凋亡引起的心壁變薄，以及動(dòng)脈和心室腔擴(kuò)大，從而導(dǎo)致心臟功能的顯著 惡化。也就是說(shuō)，已經(jīng)知道，如果不進(jìn)行相關(guān)治療以校正心肌肥大，心室肥大可能變得適應(yīng) 不良，由此促成了由持續(xù)的心室收縮和舒張功能障礙引起的心力衰竭的發(fā)生。此外，由于在 心室肥大階段中心室僵硬度增加，也可能由心臟舒張功能障礙和衰竭引起心力衰竭。常規(guī)使用增加心肌收縮力或誘導(dǎo)心臟負(fù)荷降低的物質(zhì)來(lái)治療心臟病，例如心肌肥 大、心力衰竭等。這些物質(zhì)的代表性例子可以包括洋地黃苷類物質(zhì)例如地高辛和洋地黃毒 苷，以及PDE3抑制劑例如氨力農(nóng)和米力農(nóng)。毛地黃苷類抑制Na、K-ATPase,由此增加心肌細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，這增強(qiáng) 了心肌收縮力，從而治療心臟病。PDE3抑制劑增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度以增強(qiáng)心肌收縮力，同 時(shí)它們松弛血管平滑肌(VSMCs)以降低左右心室壓力，這能夠?qū)е滦呐K負(fù)荷的降低和心輸 出量的增加。此外，其他藥物也已用于心臟病的治療，例如β -腎上腺素受體激動(dòng)劑(例如多巴 酚丁胺)、β _腎上腺素受體阻滯劑、血管舒張劑、腎素_血管緊張素抑制劑和利尿劑。由于在活生物體中心臟肥大的發(fā)病機(jī)理涉及大量因素，因此針對(duì)單一致病因素的 拮抗作用不足以應(yīng)對(duì)目標(biāo)疾病。此外，盡管改善心臟收縮力的物質(zhì)可以表現(xiàn)出快速的癥狀緩解效果，但心臟病例如心力衰竭的患者發(fā)病率和死亡率仍然非常高，在幾個(gè)月到幾年內(nèi) 猝死的風(fēng)險(xiǎn)非常高。此外，終末期心力衰竭患者處于心臟功能極度衰退的狀態(tài)中，因此心臟移植是唯 一的治療方案。不幸的是，可得到的供體心臟數(shù)量極其有限，因此除了使用人工心臟之外沒(méi) 有可替代的選擇。此外，術(shù)后結(jié)果并不總是令人滿意。從實(shí)現(xiàn)相關(guān)疾病的完全康復(fù)和延長(zhǎng)壽命的長(zhǎng)期目的和目標(biāo)的觀點(diǎn)來(lái)看，常規(guī)治療 不能提供足夠令人滿意的結(jié)果，有鑒于此，對(duì)于用于治療心臟病例如心臟肥大和心力衰竭 的活性藥劑的開(kāi)發(fā)，存在著迫切的需求。為此，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，某些萘醌化合物能夠?qū)εc心臟肥大和心力衰竭相關(guān) 的心臟病表現(xiàn)出出色的預(yù)防和治療效果。同時(shí)，某些含有常規(guī)的基于萘醌的化合物作為活性成分的藥物組合物，在本技術(shù) 領(lǐng)域中是已知的。在這些基于萘醌的化合物中，β-拉帕醌(β-lapachone)來(lái)源于原產(chǎn)于 南美的拉帕喬(Iaphacho)樹(shù)(褐色鐘花樹(shù)(Tabebuia avellanedae))，董尼酮和α -董尼 酮也來(lái)源于原產(chǎn)于南美的鄧氏旋果苣(Str印tocarpus dunnii)的葉子。這些天然存在的 三環(huán)萘醌衍生物已經(jīng)長(zhǎng)期使用，不僅作為抗癌藥物，而且作為被稱為南美的代表性地方病 的查加斯氏病(Chagas disease)的藥物，并且也已知表現(xiàn)出強(qiáng)有力的功效。特別是，自從 它們被西方國(guó)家知曉后，這些萘醌衍生物作為抗癌藥物的藥理作用吸引了大量關(guān)注。正如 在美國(guó)專利No. 5，969，163中公開(kāi)的，事實(shí)上，許多研究團(tuán)體正在開(kāi)發(fā)多種利用三環(huán)萘醌衍 生物的抗癌藥物。盡管在相關(guān)領(lǐng)域中進(jìn)行了各種研究，但還沒(méi)有報(bào)道證明這些基于萘醌的化合物對(duì) 治療或預(yù)防與心臟肥大和心力衰竭相關(guān)的心臟病顯示出藥理學(xué)有益效果。

發(fā)明內(nèi)容
作為為了解決上面描述的問(wèn)題的多種廣泛深入的研究和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā) 明人新近證實(shí)，某些基于萘醌的化合物可用于心臟病的治療或預(yù)防，并發(fā)現(xiàn)，這些化合物當(dāng) 被配制成可以吸收到身體的靶位點(diǎn)中時(shí)，能夠執(zhí)行所需的藥理效果。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)完成了 本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，上述以及其他目的可以通過(guò)提供用于治療和預(yù)防心臟病 的藥物組合物來(lái)完成，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的一種或多種選自如下式1和 2所表示的化合物；或其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物或異構(gòu)體；以及(b)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或其任何組合。 其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基或C1-C6低級(jí)烷基或烷氧基，或者R1和R2可以 合在一起形成取代或未取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是飽和或者部分或完全不飽和 的；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、羥基、C1-C20烷基、烯基或烷氧基，或C4-C2tl 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或者R3至R8中的兩個(gè)可以合在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述 環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是飽和或者部分或完全不飽和的；X選自C(R) (R，)、N(R”)，其中R、R，和R”各自獨(dú)立地是氫或C1-C6低級(jí)烷基、 和 S，優(yōu)選為0或S，更優(yōu)選為0;Y是C、S或N，條件是當(dāng)Y是S時(shí)R7和R8不存在，當(dāng)Y是N時(shí)R7是氫或C1-C6低級(jí) 烷基且R8不存在；以及η是0或1，條件是當(dāng)η是0時(shí)，與η相鄰的碳原子通過(guò)直接鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。從為了調(diào)查本發(fā)明的藥物組合物對(duì)心臟病的藥物效果而進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在誘發(fā)心臟病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，施用本發(fā)明的藥物組合物顯著降低了心臟重量 和大小，增加了心臟收縮力，從而證實(shí)了對(duì)心臟病例如心臟肥大和心力衰竭的有益治療效果。因此，本發(fā)明的藥物組合物能夠治療性或預(yù)防性地用于各種類型的心臟病。在本 發(fā)明的背景中，術(shù)語(yǔ)“心臟病”是一個(gè)廣義的概念，涵蓋所有種類的心臟疾病和病癥，可以包 括例如心臟肥大、心力衰竭、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞等。優(yōu)選的是心臟肥大或心 力衰竭。本公開(kāi)中使用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指化合物的一種制劑，它對(duì)所給藥的生物體不 引起顯著刺激，并且不消除化合物的生物學(xué)活性和性質(zhì)?？伤幱名}的例子可以包括化合物 與酸的酸加成鹽，所述酸能夠形成含有可藥用陰離子的無(wú)毒性酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)酸例如 鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸；有機(jī)含碳酸例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯 乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來(lái)酸和水楊酸；或磺酸例如甲磺酸、乙 磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸。具體來(lái)說(shuō)，可藥用羧酸鹽的例子包括與堿金屬或堿土金屬例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的鹽，與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸和胍的鹽，與有機(jī)堿例如二環(huán)己胺、 N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽堿和三乙胺的鹽。本發(fā)明的化合物 可以通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成它們的鹽。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物，，是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成母體藥物的藥劑。前體藥物通 常是有用的，這是因?yàn)樵谀承┣闆r下，它們可能比母體藥物更容易給藥。例如，它們通過(guò)口 服給藥可能是可生物利用的，而母體藥物可能不是。前體藥物也可能在藥物組合物中具有 超過(guò)母體藥物的增加的溶解度。前體藥物的一個(gè)非限制性例子是本發(fā)明的化合物作為酯 (“前體藥物”)給藥，以便于跨細(xì)胞膜的運(yùn)輸，在這種情況下水溶性對(duì)遷移性不利，但是一 旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，在那里水溶性是有利的，則所述酯被代謝水解成有活性實(shí)體——羧酸。前 體藥物的另一個(gè)例子可以是與酸性基團(tuán)結(jié)合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代謝以顯露出 活性部分。作為這種前體藥物的例子，本發(fā)明的藥物化合物可以包含由下式Ia所表示的前 體藥物作為活性物質(zhì) 其中，RpRyRyRpRpRpR^IVX和η與式1中的定義相同。R9和Rltl各自獨(dú)立地是-SO3-Na+,或由式A所表示的取代基或其鹽， 其中，R11和R12各自獨(dú)立地是氫，或者取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷 基，R13選自下列i)到viii)的取代基i)氫； )取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基；iii)取代或未取代的胺；iv)取代或未取代的C3-Cltl環(huán)烷基或C3-Cltl雜環(huán)烷基；
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ν)取代或未取代的C4-Cltl芳基或C4-Cltl雜芳基；vi)-(CRR' -NR” CO) ^R14，其中R、R’和R”各自獨(dú)立地是氫或者取代或未取代的 C1-C20直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基，R14選自氫、取代或未取代的胺、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基 和雜芳基，1選自1 5;vii)取代或未取代的羧基；vi ii)-OSO3-Na+ ；k選自0 20，條件是當(dāng)k為0時(shí)，R11和R12不存在，且R13直接鍵結(jié)至羰基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽還包含通過(guò)非共價(jià)分 子間力與其結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性、無(wú)毒性的，和/或 可接受用于人體給藥的。當(dāng)溶劑是水時(shí)，溶劑化物被稱為水合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”是指本發(fā)明的化合物或其鹽具有同樣的化學(xué)式或分子 式，但是光學(xué)上或空間上與其不同。除非另有指明，否則術(shù)語(yǔ)“式1或2的化合物”意圖包 含化合物本身，及其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物和異構(gòu)體。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指脂族烴基。烷基部分可以是“飽和烷基”，這意味著 它不包含任何烯或炔部分?；蛘?，烷基部分也可以是“不飽和烷基”部分，這意味著它含有 至少一個(gè)烯或炔部分。術(shù)語(yǔ)“烯”部分是指其中至少兩個(gè)碳原子形成了至少一個(gè)碳-碳雙 鍵的基團(tuán)，“炔”部分是指其中至少兩個(gè)碳原子形成了至少一個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)。烷基部 分，無(wú)論它是取代的還是未取代的，都可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀的。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被氧、氮或硫取代的 碳環(huán)基團(tuán)，包括例如但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、 咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠 嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指帶有至少一個(gè)具有共軛pi ( π )電子體系的環(huán)的芳 族取代基團(tuán)，包括碳環(huán)芳基(例如苯基)和雜環(huán)芳基(例如吡啶)二者。該術(shù)語(yǔ)包括單環(huán) 或稠環(huán)多環(huán)(即共有相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有至少一個(gè)雜環(huán)的芳族基團(tuán)。芳基或雜芳基的例子包括但不限于苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基和三嗪基。本發(fā)明的式1或2中的R” R2、R3、R4、R5, R6, R7和R8,可以被任選地取代。當(dāng)被取 代時(shí)，取代基是一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，它(們)單獨(dú)并獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán) 基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、商素、羰基、硫代羰基、0-氨甲酰 基、N-氨甲?；?-硫代氨甲?；?、N-硫代氨甲?；?、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亞磺酰氨 基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、0-羧基、異氰酸根合、硫氰酸根合、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷 基、三鹵代甲磺?；桶被?，包括單取代和二取代的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。此外，式 Ia中的取代基Rn、R12和R13也可以如上定義被取代，當(dāng)被取代時(shí)，它們可以被上面提到的取 代基取代。在式1的化合物中，優(yōu)選的是下式3和4的化合物。式3的化合物是其中η為0并且相鄰的碳原子通過(guò)它們之間的直接鍵形成環(huán)狀結(jié) 構(gòu)(呋喃環(huán))的化合物，在后文中通常被稱為“呋喃化合物”或“呋喃并-ο-萘醌衍生物”。
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式4的化合物是其中η為1的化合物，在后文中通常被稱為“吡喃化合物”或“吡 喃并-ο-萘醌”。 在式1中，特別優(yōu)選R1和R2各為氫。在式3的呋喃化合物中，特別優(yōu)選的是其中禮、R2和R4是氫的式3a的化合物，或 其中禮、R2和R6是氫的式3b的化合物。 此外，在式4的吡喃化合物中，特別優(yōu)選的是其中禮、R2、R5、R6、R7和R8是氫的式 4a化合物。
在式2的化合物中，優(yōu)選的是下式2a和2b的化合物，但不限于此。式2a的化合物是其中η為0，相鄰的碳原子通過(guò)它們之間的直接鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)， 并且Y是C的化合物。 在式2a或2b中，禮、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X與式2中定義相同。在本發(fā)明中對(duì)前列腺和/或睪丸(精液腺)相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防行使治療 效果的有效物質(zhì)，在后文中通常被稱為“活性成分”。活件成分的制備在本發(fā)明的藥物組合物中，正如將在后文中說(shuō)明的，可以通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的 常規(guī)方法和/或基于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的通用技術(shù)與實(shí)踐的各種不同方法，來(lái)制備式1或 式2的化合物。下面描述的制備方法僅僅是示例方法，其他方法也可以使用。因此，本發(fā)明 的范圍不限于下列方法?！銇?lái)說(shuō)，主要可以通過(guò)兩種方法合成三環(huán)萘醌(吡喃并-ο-萘醌和呋喃 并-ο-萘醌)衍生物。一種是在酸催化劑條件下使用3-烯丙基-2-羥基-1，4-萘醌引起 環(huán)化反應(yīng)，正如下面的β-拉帕醌合成流程圖。
也就是說(shuō)，可以通過(guò)在2-烯丙氧基-1，4_苯醌與苯乙烯或1-乙烯基環(huán)己烷衍生 物之間引起Diels-Alder反應(yīng)，并使用空氣中存在的氧或氧化劑例如NaIO4和DDQ將所生 成的中間產(chǎn)物脫水，來(lái)獲得3-烯丙氧基-1，4-菲醌。通過(guò)將上述化合物進(jìn)一步重新加熱， 可以經(jīng)Claisen重排合成拉帕醇(Lapachole)形式的2_烯丙基_3_羥基_1，4_菲醌。 當(dāng)將這樣得到的2-烯丙基-3-羥基-1，4-菲醌最終在酸催化劑條件下進(jìn)行環(huán)化 時(shí)，可以合成各種基于3，4-菲醌或基于5，6，7，8-四氫-3，4-菲醌的化合物。在這種情況 下，取決于上式中顯示的取代基(上式中的R21、R22、R23)的類型，發(fā)生5元或6元環(huán)的環(huán)化， 所述取代基也轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的適當(dāng)取代基(下式中的Rn、R12、R13、R14、R15、R16)。
此外，在酸(H+)或堿(0H_)催化劑條件下，3-烯丙氧基-1，4_菲醌被水解成3-氧 基-1，4-菲醌，然后與各種烯丙基鹵化物反應(yīng)，通過(guò)C-烷基化合成2-烯丙基-3-羥基-1， 4-菲醌。將由此得到的2-烯丙基-3-羥基-1，4-菲醌衍生物在酸催化劑條件下進(jìn)行環(huán)化， 合成了各種基于3，4-菲醌或基于5，6，7，8-四氫-3，4-萘醌的化合物。在這種情況下，取
決于上式中顯示的取代基(上式中的R21、R22、R23)的類型，發(fā)生5元或6元環(huán)的環(huán)化，所述 取代基也轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的適當(dāng)取代基(下式中的Rn、R12、R13、R14、R15、R16)。
但是，通過(guò)酸催化的環(huán)化作用不能獲得其中取代基R11和R12同時(shí)為氫的化合物。 這些衍生物是基于 J. K. Snyder 等(Tetrahedron Letters 28 (1987)，3427-3430)報(bào)道的方 法來(lái)獲得，更具體來(lái)說(shuō)，首先通過(guò)環(huán)化引入呋喃環(huán)得到呋喃并苯醌，然后通過(guò)以ι-乙烯基 環(huán)己烯衍生物進(jìn)行環(huán)化，得到三環(huán)的菲醌，隨后通過(guò)氫加成進(jìn)行還原。上述的合成方法可以 概述如下。 除了上述的合成方法之外，其中取代基R11和R12同時(shí)為氫的本發(fā)明化合物可以通 過(guò)下述方法合成。制備方法1是通過(guò)酸催化的環(huán)化來(lái)合成活性成分，該方法可以概述在下述通用化學(xué)反應(yīng)流程圖中,
也就是說(shuō)，當(dāng)2-羥基-1，4-萘醌與各種烯丙式溴化物或其等價(jià)物在存在堿的情況 下反應(yīng)時(shí)，同時(shí)得到了 C-烷基化產(chǎn)物和0-烷基化產(chǎn)物。取決于反應(yīng)條件，只合成兩種衍生 物中的任一種也是可能的。因?yàn)橥ㄟ^(guò)使用溶劑例如甲苯或二甲苯對(duì)0-烷基化衍生物進(jìn)行 回流，經(jīng)Claisen重排將O-烷基化衍生物轉(zhuǎn)變成另一種類型的C-烷基化衍生物，因此有可 能得到各種類型的3-取代-2-羥基-1，4-萘醌衍生物。由此得到的各種類型的C-烷基化 衍生物，可以使用硫酸作為催化劑進(jìn)行環(huán)化，從而能夠合成化合物中的吡喃并-ο-萘醌或 呋喃并-ο-萘醌衍生物。制備方法2是使用3-亞甲基-1，2，4_[3H]萘三酮的Diels-Alder反應(yīng)。正如由 V. Nair 等，Tetrahedron Lett. 42 (2001)，4549-4551 所教導(dǎo)的，它報(bào)道可以通過(guò)將 2-羥 基-1，4-萘醌和甲醛一起加熱后產(chǎn)生的3-亞甲基-1，2，4-[3H]萘三酮，與各種烯烴化合物 進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)，相對(duì)容易地合成多種多樣的吡喃并-ο-萘醌衍生物。該方法的優(yōu) 點(diǎn)在于，與使用硫酸作為催化劑誘導(dǎo)環(huán)化反應(yīng)相比，可以以相對(duì)簡(jiǎn)化的方式合成各種形式 的吡喃并-ο-萘醌衍生物。
制備方法3是通過(guò)自由基反應(yīng)進(jìn)行的鹵代烷基化和環(huán)化。用于合成隱丹參酮和 15，16- 二氫-丹參酮的的相同方法，也可以方便地用于合成呋喃并-ο-萘醌衍生物。也就 是說(shuō)，正如A. C. Bai 11 ie等(J. Chem. Soc. (C) 1968，48-52)所教導(dǎo)的，可以將源自于3-鹵代丙酸或4-鹵代丁酸衍生物的2-鹵代乙基或3-鹵代乙基自由基化學(xué)物，與2-羥基-1，4-萘 醌反應(yīng)，從而合成3- (2-鹵代乙基或3-鹵代丙基)-2-羥基-1，4-萘醌，然后將其在適合的 酸性催化劑條件下進(jìn)行環(huán)化，從而合成各種吡喃并-ο-萘醌或呋喃并-ο-萘醌衍生物。
制備方法4是通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行的4，5-苯并呋喃二酮的環(huán)化。在隱丹參 酮和15，16-二氫-丹參酮的合成中使用的另一種方法可以是J. K. Snyder等(Tetrahedron Letters 28 (1987)，3427-3430)教導(dǎo)的方法。根據(jù)該方法，可以在4，5-苯并呋喃二酮衍生 物與各種二烯衍生物之間通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行環(huán)化加成，來(lái)合成呋喃并-ο-萘醌衍 生物。 基于上述的制備方法，根據(jù)取代基的種類使用相關(guān)合成方法，可以合成各種衍生 物。在本發(fā)明的化合物中，特別優(yōu)選的是下表1中的化合物，但不限于此。[表 1] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指式1或2的化合物與其他化學(xué)成分例如稀 釋劑或載體的混合物。藥物組合物有助于化合物向生物體的給藥。各種化合物給藥技術(shù)在
24本技術(shù)領(lǐng)域中是已知的，包括但不限于口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部給藥。也可以通過(guò) 將目標(biāo)化合物與酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等進(jìn)行 反應(yīng)，以得到藥物組合物。對(duì)再狹窄的治療和預(yù)防有治療效果的有效成分，包括所有上述式 中的化合物，在后文中稱為“活性成分”。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指當(dāng)施用化合物時(shí)，在某種程度上有效緩解或減輕需要治療 的疾病的一種或多種癥狀、或延遲需要預(yù)防的疾病的臨床標(biāo)記或癥狀起動(dòng)的活性成分量。 因此，治療有效量是指表現(xiàn)出下述效果的活性成分的量(i)逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展的速度；(ii)在 某種程度上抑制疾病的進(jìn)一步發(fā)展；和/或(iii)在某種程度上緩解(或優(yōu)選消除)與疾 病相關(guān)的一種或多種癥狀。通過(guò)在需要治療的疾病的已知體內(nèi)和體外模型體系中使用所關(guān) 心的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定治療有效量。在本發(fā)明的藥物組合物中，正如后文中將會(huì)說(shuō)明的，可以通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的 常規(guī)方法和/或基于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的通用技術(shù)與實(shí)踐的各種方法，來(lái)制備作為活性成 分的式1或2的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方式制造，例如利用常規(guī)的混合、溶解、成 粒、糖衣丸制造、磨細(xì)、乳化、囊封、包封或冷凍干燥方法。因此，本發(fā)明使用的藥物組合物可以另外包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或其 任何組合。它們可以使用一種或多種可藥用載體以常規(guī)方式進(jìn)行配制，所述可藥用載體包 括便于將活性化合物加工成可以藥用的制劑的賦形劑和助劑。藥物組合物有利于化合物向 生物體的給藥。術(shù)語(yǔ)“載體”是指有利于將化合物引入細(xì)胞或組織內(nèi)的化合物。例如，二甲亞砜 (DMSO)是一種常用載體，它有利于許多有機(jī)化合物攝入到生物體的細(xì)胞或組織中。術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”是指在水中稀釋后將溶解目標(biāo)化合物并使化合物的生物活性形式 穩(wěn)定的化合物。在本技術(shù)領(lǐng)域中，溶解在緩沖溶液中的鹽被用作稀釋劑。一種常用的緩沖 溶液是磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，因?yàn)樗M了人體液的離子強(qiáng)度條件。因?yàn)榫彌_鹽能夠在低 濃度下控制溶液的PH，因此緩沖稀釋劑很少改變化合物的生物活性。本文描述的化合物可以本身或以藥物組合物的形式施用于人類患者，在藥物組 合物中它們與其他活性成分混合，類似于組合療法，或與適合的載體或賦形劑混合。適合 的制劑取決于所選的給藥途徑。用于化合物的配制和給藥的技術(shù)可以在《雷明頓藥物學(xué)》 (“Remington' s Pharmaceutical Sciences，，)，Mack Publishing Co. , Easton, PA,第 18 版，1990中查到。在本技術(shù)領(lǐng)域中，已知有多種用于將活性成分施用到體內(nèi)的藥物制劑相關(guān)技術(shù)， 包括但不限于口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部給藥。如果需要，也可以通過(guò)將目標(biāo)化合物 與酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等進(jìn)行反應(yīng)，來(lái)得到 它們。藥物配制可以通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選情況下，藥物制劑可以是口 服、外用、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜和注射制劑，特別優(yōu)選的是口服制劑。同時(shí)，對(duì)于注射來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的藥劑可以配制在水溶液中，優(yōu)選在生理相容的緩沖 液例如漢克斯(Hanks' s)溶液、林格(Ringer‘ s)溶液或生理鹽水中。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥 來(lái)說(shuō)，在制劑中使用適合待穿透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本技術(shù)領(lǐng)域中是公知的。
特別優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物可以是口服藥物組合物，它被制備成腸靶向 (intestine-targeted)制劑?！銇?lái)說(shuō)，口服藥物組合物在口服給藥后通過(guò)胃，大部分被小腸吸收，然后擴(kuò)散到 身體的所有組織中，由此行使對(duì)靶組織的治療效果。就此而言，通過(guò)活性成分的腸靶向制劑，本發(fā)明的口服藥物組合物增強(qiáng)了式1或 式2的活性成分化合物的生物吸收性和生物利用度。更具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物 中的活性成分主要在胃和小腸上部吸收時(shí)，吸收到體內(nèi)的活性成分直接經(jīng)歷肝臟代謝，然 后伴隨著活性成分的顯著降解，因此不能發(fā)揮所需水平的治療效果。另一方面，預(yù)計(jì)當(dāng)活性 成分主要在小腸下部附近或下游吸收時(shí)，吸收的活性成分通過(guò)淋巴管遷移到靶組織，從而 發(fā)揮了高的治療效果。此外，由于構(gòu)建的方式使得本發(fā)明的藥物組合物最遠(yuǎn)靶向消化過(guò)程的最后終點(diǎn)結(jié) 腸，因此可增加藥物的體內(nèi)滯留時(shí)間，也可使藥物給藥到體內(nèi)后由于身體代謝而可能發(fā)生 的藥物分解最小化。結(jié)果，可改進(jìn)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，顯著降低治療疾病所需的活性成 分的臨界有效劑量，并且即使施用痕量活性成分也能獲得所需治療效果。此外，在口服藥物 組合物中，通過(guò)減少可能由胃內(nèi)PH變化和飲食攝入模式引起的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)生物利用 度的差異，也可能使藥物的吸收差異降到最低。因此，本發(fā)明的腸靶向制劑被構(gòu)造成使得活性成分主要在小腸和大腸中吸收，更 優(yōu)選在對(duì)應(yīng)于小腸下部的空腸、回腸和結(jié)腸中吸收，特別優(yōu)選在回腸或結(jié)腸中吸收。腸靶向制劑可以利用消化道的眾多生理參數(shù)，通過(guò)多種方法來(lái)設(shè)計(jì)。在本發(fā)明的 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腸靶向制劑可以通過(guò)下述方法制備(1)基于PH敏感性聚合物的配 制方法，⑵基于可以被腸特異性細(xì)菌酶分解的可生物降解聚合物的配制方法，⑶基于可 以被腸特異性細(xì)菌酶分解的可生物降解基質(zhì)的配制方法，或(4)允許在給定延遲時(shí)間后釋 放藥物的配制方法，或其任何組合。具體來(lái)說(shuō)，使用PH敏感性聚合物的腸靶向制劑(1)是基于消化道的PH變化的藥 物遞送體系。胃的PH在1到3的范圍內(nèi)，而小腸和大腸的pH具有7以上的值?；谶@個(gè) 事實(shí)，可以使用PH敏感性聚合物以確保藥物組合物到達(dá)腸的下部分，而不受消化道pH波動(dòng) 的影響。PH敏感性聚合物的例子可以包括但不限于選自如下的至少一種甲基丙烯酸-丙 烯酸乙酯共聚物(Eudragit =Rohm Pharma GmbH的注冊(cè)商標(biāo))、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯(HPMCP)、及其混合物。優(yōu)選地，pH敏感性聚合物可以通過(guò)包衣工藝來(lái)添加。例如，可以通過(guò)將聚合物在 溶劑中混合以形成水性包衣懸液，噴涂所生成的包衣懸液以形成薄膜包衣，以及將薄膜包 衣干燥，來(lái)進(jìn)行聚合物的添加。使用可以被腸特異性細(xì)菌酶分解的可生物降解聚合物的腸靶向制劑(2)，是基于 利用可以由腸細(xì)菌產(chǎn)生的特異性酶的降解能力。特異性酶的例子可以包括偶氮還原酶、細(xì) 菌水解酶糖苷酶、酯酶、多糖酶等。當(dāng)希望使用偶氮還原酶作為靶來(lái)設(shè)計(jì)腸靶向制劑時(shí)，可生物降解聚合物可以是含 有偶氮芳族連鍵的聚合物，例如苯乙烯和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)的共聚物。當(dāng)聚合物被 加入到含有活性成分的制劑中時(shí)，經(jīng)腸細(xì)菌例如脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)和粘 液真桿菌(Eubacterium limosum)特異性分泌的偶氮還原酶的作用，將聚合物的偶氮基團(tuán)還原，可以使活性成分釋放到腸中。當(dāng)希望使用糖苷酶、酯酶或多糖酶作為靶來(lái)設(shè)計(jì)腸靶向制劑時(shí)，可生物降解聚合 物可以是天然存在的多糖或其取代的衍生物。例如，可生物降解聚合物可以是選自葡聚糖 酯、果膠、直鏈淀粉、乙基纖維素及其可藥用鹽中的至少一種。當(dāng)聚合物被加入到活性成分 中時(shí)，經(jīng)腸細(xì)菌例如雙歧桿菌(Bifidobacteria)和類桿菌屬(Bacteroides spp)特異性分 泌的各種酶的作用使聚合物水解，可以使活性成分釋放到腸中。這些聚合物是天然材料，具 有體內(nèi)毒性風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)點(diǎn)。使用可以被腸特異性細(xì)菌酶分解的可生物降解基質(zhì)的腸靶向制劑(3)，可以采取 其中可生物降解聚合物彼此交聯(lián)并添加到活性成分或含有活性成分的制劑中的形式。可 生物降解聚合物的例子可以包括天然存在的聚合物例如硫酸軟骨素、瓜爾膠、殼聚糖、果膠 等。藥物釋放的程度可以隨著構(gòu)成基質(zhì)的聚合物的交聯(lián)程度而變。除了天然存在的聚合物之外，可生物降解基質(zhì)可以是基于N-取代丙烯酰胺的合 成水凝膠。例如，可以使用通過(guò)N-叔丁基丙烯酰胺與丙烯酸的交聯(lián)、或者甲基丙烯酸2-羥 乙酯與4-甲基丙烯酰氧基偶氮苯的共聚而合成的水凝膠作為基質(zhì)。交聯(lián)可以是例如上面 提到的偶氮連鍵，制劑可以采取這樣的形式，即其中維持交聯(lián)的密度以提供腸內(nèi)藥物遞送 的最適條件，并且當(dāng)藥物遞送到腸時(shí)，連鍵被降解，從而與腸粘膜相互作用。此外，在延遲時(shí)間后隨時(shí)間進(jìn)程釋放藥物的腸靶向制劑(4)，是利用了無(wú)關(guān)pH的 變化而允許在預(yù)定時(shí)間后釋放活性成分的機(jī)理的藥物遞送體系。為了實(shí)現(xiàn)活性藥物的腸內(nèi) 釋放，制劑應(yīng)該對(duì)胃的pH環(huán)境具有抗性，并應(yīng)該具有5到6個(gè)小時(shí)的沉默期，該時(shí)期對(duì)應(yīng)于 將藥物從身體遞送到腸，在活性成分釋放到腸中以前所花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)度。時(shí)間特異性延遲 釋放制劑，可以通過(guò)添加由聚氧化乙烯與聚氨酯共聚而制備的水凝膠來(lái)制備。具體來(lái)說(shuō)，延遲釋放制劑可以具有下述構(gòu)造其中在將藥物施加于不溶性聚合物， 然后添加具有上述組成的水凝膠后，當(dāng)制劑停留在胃和小腸的上消化道內(nèi)時(shí)，它吸收水然 后溶脹，然后遷移到作為下消化道的小腸下部并釋放出藥物，藥物的延遲時(shí)間由水凝膠的 長(zhǎng)度決定。作為聚合物的另一個(gè)例子，可以在延遲釋放劑量配方中使用乙基纖維素(EC)。EC 是一種不溶性聚合物，對(duì)由水的滲透引起的溶脹介質(zhì)的溶脹、或由蠕動(dòng)引起的腸內(nèi)部壓力 的變化作出響應(yīng)，可以擔(dān)當(dāng)延遲藥物釋放時(shí)間的因素。延遲時(shí)間可以通過(guò)EC的厚度進(jìn)行控 制。作為另外的例子，羥丙基甲基纖維素(HPMC)也可以用作遲滯劑，其通過(guò)控制聚合物的 厚度使藥物在給定時(shí)期后釋放，并可以具有5 10小時(shí)的延遲時(shí)間。在本發(fā)明的口服藥物組合物中，活性成分可以具有高結(jié)晶度的晶體結(jié)構(gòu)，或低結(jié) 晶度的晶體結(jié)構(gòu)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶度”被定義為總晶體化合物的晶體部分的重量分?jǐn)?shù)，可以 通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的常規(guī)方法測(cè)定。例如，可以通過(guò)下列方法來(lái)進(jìn)行結(jié)晶度的測(cè)量密度 方法或沉淀方法，其中通過(guò)向/從晶體部分和無(wú)定形部分的各密度加上和/或/減去適當(dāng) 的值而得到的事先假定的預(yù)設(shè)值來(lái)計(jì)算結(jié)晶度；涉及熔解熱的測(cè)量的方法；X-射線方法， 其中通過(guò)X-射線衍射分析，從X-射線衍射強(qiáng)度分布中分離開(kāi)晶體衍射部分和非晶體衍射 部分來(lái)計(jì)算結(jié)晶度；或紅外方法，該方法從紅外吸收光譜晶帶之間的寬度峰來(lái)計(jì)算結(jié)晶度。在本發(fā)明的口服藥物組合物中，活性成分的結(jié)晶度優(yōu)選為50%以下。更優(yōu)選，活性成分可以具有無(wú)定形結(jié)構(gòu)，從中材料的固有結(jié)晶性完全喪失。無(wú)定形化合物與晶體化合物 相比，顯示出相對(duì)高的溶解度，并能夠明顯改善藥物的溶解速率和體內(nèi)吸收速率。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，無(wú)定形結(jié)構(gòu)可以在將活性成分制備成微?；蚣?xì) 粒(活性成分的微粉化)的過(guò)程中形成。微?？梢酝ㄟ^(guò)例如活性成分的噴霧干燥、涉及活 性成分與聚合物的熔體形成的熔化方法、涉及活性成分溶解在溶劑中后活性成分與聚合物 形成共沉淀物的共沉淀、包合體形成、溶劑揮發(fā)等來(lái)制備。優(yōu)選的是噴霧干燥。即使當(dāng)活性 成分不是無(wú)定形結(jié)構(gòu)，也就是說(shuō)具有晶體結(jié)構(gòu)或半晶體結(jié)構(gòu)時(shí)，通過(guò)機(jī)械研磨將活性成分 微粉化成細(xì)粒，由于粒子的比表面積大，有助于改善溶解度，從而導(dǎo)致活性藥物的溶解速率 和生物吸收速率的改進(jìn)。噴霧干燥是通過(guò)將活性成分溶解在某種溶劑中，并對(duì)所生成的溶液進(jìn)行噴霧干燥 以制造細(xì)粒的方法。在噴霧干燥過(guò)程中，萘醌化合物失去了高百分率的結(jié)晶度，由此產(chǎn)生了 無(wú)定形狀態(tài)，因此得到了細(xì)粉形式的噴霧干燥產(chǎn)物。機(jī)械研磨是通過(guò)向活性成分粒子施加強(qiáng)的物理力，將活性成分研磨成細(xì)粒的方 法。機(jī)械研磨可以使用多種多樣的研磨工藝來(lái)進(jìn)行，例如噴射研磨、球磨研磨、振動(dòng)研磨、錘 磨研磨等。特別優(yōu)選的是噴射研磨，它可以在低于40°C的溫度下使用空氣壓力來(lái)進(jìn)行。同時(shí)，無(wú)關(guān)乎晶體的結(jié)構(gòu)，減小顆粒狀活性成分的粒徑都將導(dǎo)致比表面積增加，從 而增加了溶解速率和溶解度。但是，粒徑過(guò)小則使具有這種尺寸的細(xì)粒制備困難，而且也引 起粒子聚團(tuán)或聚集，可能導(dǎo)致溶解度變差。因此，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，活性成分的粒徑 可以在5nm至500 μ m的范圍內(nèi)。在該范圍內(nèi)，可以最大程度地抑制粒子的聚團(tuán)或聚集，并 且由于粒子的比表面積高，可以使溶解速率和溶解度最大化。優(yōu)選，可以另外添加表面活性劑以防止在細(xì)粒形成過(guò)程中可能發(fā)生的粒子聚團(tuán)或 聚集，和/或可以另外添加抗靜電劑以防止出現(xiàn)靜電。如果需要，在研磨過(guò)程中可以進(jìn)一步添加吸濕材料。式1或式2的化合物具有被 水結(jié)晶的傾向，因此摻入吸濕材料抑制了基于萘醌的化合物隨時(shí)間重新結(jié)晶，并且能夠維 持由微粉化引起的化合物粒子增加的溶解度。此外，吸濕材料用于抑制藥物組合物的凝結(jié) 和聚集，同時(shí)對(duì)活性成分的治療效果沒(méi)有不利影響。表面活性劑的例子可以包括但不限于陰離子表面活性劑，例如多庫(kù)酯鈉和月桂基 硫酸鈉；陽(yáng)離子表面活性劑，例如苯扎氯銨、苯索氯銨和西曲溴銨；非離子表面活性劑，例 如甘油單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯和失水山梨糖醇酯；兩親性聚合物，例如 聚乙烯-聚丙烯聚合物和聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物(泊洛沙姆)，以及GelucireTM系列 (Gattefosse Corporation, USA)；丙二醇單辛酸酯，油酰聚乙二醇_6_甘油酯，亞油酰聚乙 二醇-6-甘油酯，辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯，丙二醇單月桂酸酯，以及聚甘油基-6- 二 油酸酯。這些材料可以單獨(dú)或以其任何組合使用。吸濕材料的例子可以包括但不限于膠體二氧化硅、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、重質(zhì)無(wú)水硅酸、 氯化鈉、硅酸鈣、鋁硅酸鉀、鋁硅酸鈣等。這些材料可以單獨(dú)或以其任何組合使用。一些上述的吸濕劑也可以用作抗靜電劑。表面活性劑、抗靜電劑和吸濕劑以能夠達(dá)到上面提到的效果的一定量添加，該 量可以根據(jù)微粉化條件適當(dāng)調(diào)整。優(yōu)選，使用的添加劑，以活性成分的總重量計(jì)，可以在 0. 05 20重量％的范圍內(nèi)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在本發(fā)明的藥物組合物配制成口服給藥制劑的過(guò)程中， 可以進(jìn)一步添加水溶性聚合物、增溶劑和崩解促進(jìn)劑。優(yōu)選，可以通過(guò)將添加劑與顆粒狀活 性成分在溶劑中混合并將混合物噴霧干燥，將組合物配制成所需的劑型。水溶性聚合物通過(guò)使基于萘醌的化合物分子或粒子的周圍介質(zhì)具有親水性，從而 增加水溶性，由此幫助阻止顆粒狀活性成分的聚集，并優(yōu)選保持優(yōu)選維持式1或式2的活性 成分化合物的無(wú)定形狀態(tài)。優(yōu)選，水溶性聚合物是pH不依賴性聚合物，即使在個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)胃腸pH變化的 情況下，也可以引起活性成分結(jié)晶性的喪失并增加親水性。水溶性聚合物的優(yōu)選例子可以包括選自下列的至少一種纖維素衍生物例如甲基 纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基纖維素鈉和羧甲基乙基纖維素； 聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)以，及含 有它們的聚合物；聚氧化烯或聚亞烷基二醇，以及含有它們的聚合物。優(yōu)選的是羥丙基甲基 纖維素。在本發(fā)明的藥物組合物中，高于給定水平的過(guò)度含量的水溶性聚合物，不提供進(jìn) 一步增加的溶解度，反而不利地引起各種問(wèn)題，例如制劑硬度的全面增加，以及由于水溶性 聚合物在暴露于溶出液后過(guò)度溶脹所引起的在制劑周圍形成薄膜，從而導(dǎo)致溶出液不能滲 透入制劑。因此，優(yōu)選加入增溶劑，從而通過(guò)改變式1或式2化合物的物理性質(zhì)，來(lái)最大化 制劑的溶解度。就此而言，增溶劑用于增加式1或式2的微溶化合物的溶解和潤(rùn)濕性，并能夠顯著 降低由于飲食和飲食攝入后藥物給藥時(shí)間的不同所引起的基于萘醌的化合物的生物利用 度的差異。增溶劑可以選自通常廣泛使用的表面活性劑或兩親物，增溶劑的具體例子可以 參考上面定義的表面活性劑。崩解促進(jìn)劑用于增進(jìn)藥物釋放速率，并能夠使藥物在靶位點(diǎn)快速釋放，從而增加 藥物的生物利用度。崩解促進(jìn)劑的優(yōu)選例子可以包括但不限于選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、 羧甲基纖維素鈣、羧甲淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素的至少一種。優(yōu)選的是交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉。在考慮了上面描述的各種因素后，優(yōu)選以100重量份的活性成分計(jì)，添加10 1000重量份的水溶性聚合物、1 30重量份的崩解促進(jìn)劑和0. 1 20重量份的增溶劑。除了上面提到的成分之外，如果需要，可以任選地添加本技術(shù)領(lǐng)域中已知的與配 制相關(guān)的其他材料。用于噴霧干燥的溶劑是顯示出高溶解度而不改變其物理性質(zhì)、并且在噴霧干燥過(guò) 程中容易揮發(fā)的物質(zhì)。這樣的溶劑的優(yōu)選例子可以包括但不限于二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙 醇。這些物質(zhì)可以單獨(dú)或以其任何組合使用。優(yōu)選，噴霧溶液中固形物的含量，以噴霧溶液 總重量計(jì)，在5 50重量％的范圍內(nèi)。對(duì)于如上制備的制劑粒子，可以優(yōu)選執(zhí)行上面提到的腸靶向配制方法。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服藥物組合物可以通過(guò)包含下述步驟的方法 進(jìn)行配制
(a)將式1或式2的化合物單獨(dú)添加或與表面活性劑和吸濕材料組合后添加，使用 噴射磨機(jī)研磨式1的化合物以制備活性成分微粒；(b)將活性成分微粒與水溶性聚合物、增溶劑和崩解促進(jìn)劑一起溶解在溶劑中，將 所生成的溶液噴霧干燥以制備制劑粒子；以及(c)將制劑粒子與PH敏感性聚合物和增塑劑一起溶解在溶劑中，將所生成的溶液 噴霧干燥，以在制劑粒子上進(jìn)行腸靶向包衣。表面活性劑、吸濕材料、水溶性聚合物、增溶劑和崩解促進(jìn)劑如上所定義。增塑劑 是添加用來(lái)防止包衣硬化的添加劑，可以包括例如聚合物，如聚乙二醇?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)將步驟(b)的介質(zhì)(vehicle)和步驟(C)的腸靶向包衣材料相繼 或同時(shí)噴霧到作為種子的步驟(a)的噴射研磨過(guò)的活性成分粒子上，來(lái)進(jìn)行活性成分的配 制。適合用于本發(fā)明的藥物組合物，包括其中包含的活性成分量能夠有效實(shí)現(xiàn)其預(yù)期 目的的組合物。更具體來(lái)說(shuō)，治療有效量意味著有效防止、緩解或減輕疾病癥狀，或延長(zhǎng)被 治療對(duì)象的存活的化合物的量。治療有效量的確定，完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之 內(nèi)，特別是在本文提供的詳細(xì)公開(kāi)內(nèi)容的指導(dǎo)下。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物配制成單位劑型時(shí)，優(yōu)選所含式1或式2的化合物作為活 性成分的單位劑量是約0. 1 1，OOOmgo式1或式2的化合物的給藥量，將由主治醫(yī)師根據(jù) 待治療患者的體重和年齡、疾病的特質(zhì)和嚴(yán)重性來(lái)確定。但是，一般來(lái)說(shuō)，用于成年人治療 所需的給藥量，根據(jù)給藥頻率和強(qiáng)度，在每天約1 3000mg之間。通常，對(duì)于向成年人肌肉 內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，每天約1 500mg的總給藥量就足夠了 ；但是，某些患者將會(huì)需要更 大的給藥量。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式1或2的化合物在制備心臟病治療和預(yù)防藥物 中的應(yīng)用。心臟病的例子可以包括心臟肥大、心力衰竭、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞 等。優(yōu)選為心臟肥大或心力衰竭。術(shù)語(yǔ)“治療”是指當(dāng)式1或2的化合物或含有它們的組合物被給藥于表現(xiàn)出疾病 癥狀的對(duì)象時(shí)，終止或延遲了疾病的進(jìn)展。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指當(dāng)式1或2的化合物或含有它 們的組合物被給藥于沒(méi)有表現(xiàn)出疾病癥狀、但是具有發(fā)生疾病癥狀的高度風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象時(shí)， 終止或延遲了疾病的癥狀。


圖1 3是顯示了在實(shí)驗(yàn)例1的心臟肥大模型中測(cè)量到的HW/BW比率、HW/TL比 率和縮短分?jǐn)?shù)的結(jié)果的圖(圖1 冊(cè)/BW比率，圖2 :HW/TL比率，圖3 縮短分?jǐn)?shù))；圖4 6是顯示了在實(shí)驗(yàn)例1的心力衰竭模型中測(cè)量到的HW/BW比率、HW/TL比 率和縮短分?jǐn)?shù)的結(jié)果的圖(圖4 :HW/BW比率，圖5 :HW/TL比率，圖6 縮短分?jǐn)?shù))；圖7 9是顯示了在實(shí)驗(yàn)例2的心臟肥大模型中測(cè)量到的HW/BW比率、HW/TL比 率和縮短分?jǐn)?shù)的結(jié)果的圖(圖7 :HW/BW比率，圖8 :HW/TL比率，圖9 縮短分?jǐn)?shù))；圖10 12是顯示了在實(shí)驗(yàn)例2的心力衰竭模型中測(cè)量到的HW/BW比率、HW/TL比 率和縮短分?jǐn)?shù)的結(jié)果的圖(圖10 :HW/Bff比率，圖11 :HW/TL比率，圖12 縮短分?jǐn)?shù))；
圖13是顯示了在實(shí)驗(yàn)例3的心臟肥大模型中體重和飲食攝入的時(shí)間進(jìn)程變化的 圖；圖14是顯示了在實(shí)驗(yàn)例3中測(cè)量到的HW/BW比率對(duì)MB660劑量的響應(yīng)的圖；圖15是顯微鏡照片，顯示了在實(shí)驗(yàn)例4的心臟肥大模型中，心臟大小的變化；圖16是顯微照片，顯示了在實(shí)驗(yàn)例5的心臟肥大模型中，心肌細(xì)胞線粒體響應(yīng) MB660給藥的變化；以及圖17是顯微照片，顯示了在實(shí)驗(yàn)例5的心力衰竭模型中，心肌細(xì)胞線粒體響應(yīng) MB660給藥的變化。優(yōu)詵實(shí)施方案詳細(xì)描述現(xiàn)在，將參考下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。提供這些實(shí)施例僅僅是 為了例示本發(fā)明，不應(yīng)該被解釋為限制了本發(fā)明的范圍和精神。本發(fā)明的藥物組合物的治 療效果將如下所述進(jìn)行驗(yàn)證。材料和方法1.動(dòng)物樽型購(gòu)買了 8周齡的C57BL/6J雄性小鼠(n = 40，20_23g，SLC,日本)，并進(jìn)行橫向主 動(dòng)脈縮窄(TAC)。為了進(jìn)行TAC手術(shù)，通過(guò)腹膜內(nèi)注射液體麻醉劑(開(kāi)他敏甲苯噻嗪=20 1， kg/ml)將C57BL/6雄性小鼠進(jìn)行麻醉，將22號(hào)IV導(dǎo)管針頭置于氣管中，然后與呼吸器 (Harvard Apparatus)相連用于人工強(qiáng)制呼吸。切開(kāi)胸腔，除去胸腺。在除去胸腺后，將右 鎖骨下動(dòng)脈和左鎖骨下動(dòng)脈之間的橫向主動(dòng)脈，壓住平頭27號(hào)針頭一起綁扎(7-0，絲線)， 然后將針頭快速取出，產(chǎn)生了確定的縮窄。將胸腔用(5-0)絲線縫合以完成外科手術(shù)，然后 確認(rèn)動(dòng)物的呼吸。對(duì)于心臟肥大模型來(lái)說(shuō)，在TAC手術(shù)后2周，測(cè)量了心臟重量(HW)與脛骨長(zhǎng)度的 比率(HW/TL比率)以證實(shí)與對(duì)照組相比心臟肥大的程度，并確定是否恰當(dāng)?shù)卣T發(fā)了心臟肥 大。對(duì)于心力衰竭模型來(lái)說(shuō)，在TAC手術(shù)后5周，使用超聲心動(dòng)圖證實(shí)了與對(duì)照組的縮短分 數(shù)(F. S)值的差異(％)，然后確定了心力衰竭誘發(fā)程度和治療效果。2.化合物對(duì)心臟肥大和心力衰竭的抑制或減輕效果使用超聲心動(dòng)圖，分別估算了心臟重量(HW)與體重(BW)的比率(HW/BW比率)和 心臟重量(HW)與脛骨長(zhǎng)度的比率(HW/TL比率)。此外，按照美國(guó)超聲波心動(dòng)描記術(shù)學(xué)會(huì)(American Society for Echocardiography)的標(biāo)準(zhǔn)方法，測(cè)量了左心室舒張末期和收縮末期直徑。按照下述等式計(jì) 算了作為心室收縮性指標(biāo)的縮短分?jǐn)?shù)(％ )。F. S =(左心室舒張末期直徑)-(左心室收縮末期直徑)/左心室舒張末期直徑實(shí)驗(yàn)例1 :MB660對(duì)心臟肥大和心力衰竭的抑制效果在式1的化合物中，檢測(cè)了 7，8_ 二氫-2，2-二甲基-2H-萘并(2，3_b) 二氫吡 喃-7，8-二酮(在后文中稱為“MB660”)對(duì)心臟肥大和心力衰竭的抑制效果。為此目的，如 下面表2中給出的，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分成4組SHAM組(綁扎；對(duì)照組)，TAC組(綁扎；實(shí)驗(yàn)組)，
介質(zhì)(vehicle)處理(_)組，和接受實(shí)施例1化合物的組⑴。在TAC處理后2天，對(duì)動(dòng)物給予測(cè)試樣品。在TAC處理后經(jīng)2周誘發(fā)心臟肥大。在 TAC處理后經(jīng)5周誘發(fā)心力衰竭。[表2]
組名條件劑量N 數(shù)量SHAM MB(-)未綁扎/未給藥 MB660SLS(10mg/kg，介質(zhì))10SHAM MB(+)未綁扎/給藥MB660MB660 (30mg/kg)10TAC MB(-)綁扎/未給藥MB660SLS(10mg/kg，介質(zhì))10TAC MB(+)綁扎/給藥MB660MB660(150mg/kg)10對(duì)于心臟肥大誘發(fā)模型來(lái)說(shuō)，HW/BW比率和HW/TL比率分別顯示在圖1和2中，縮 短分?jǐn)?shù)顯示在圖3中。參考圖1和2，正常對(duì)照組(SHAM)沒(méi)有顯示出與MB660處理組和未處理組的顯著 差異，而用MB660處理具有TAC誘發(fā)心臟肥大的組，與MB660未處理的對(duì)應(yīng)組相比，顯示出 明顯低的心臟肥大值，因此與正常對(duì)照組的水平相近。參考圖3，MB660處理組與MB660未 處理組相比，顯示出縮短分?jǐn)?shù)的顯著增加，從而證實(shí)了心肌收縮性的改善。對(duì)于心力衰竭誘發(fā)模型來(lái)說(shuō)，HW/BW比率和HW/TL比率分別顯示在圖4和5中，縮 短分?jǐn)?shù)顯示在圖6中。參考圖4和5，用MB660處理的心力衰竭誘發(fā)模型與對(duì)照組(MB660未處理組)相 比，也表現(xiàn)出明顯低的HW/BW和HW/TL比值，因此顯示了與正常對(duì)照組相似的特征。從這些 結(jié)果可以看出，MB660對(duì)由心臟肥大等引起的心臟重量的增加具有抑制效果。圖4中的縮 短分?jǐn)?shù)，在MB660處理組中與MB660未處理組相比，也明顯增加了。綜合上述，本發(fā)明的化合物的給藥導(dǎo)致了心臟肥大和心力衰竭的顯著抑制，因此 本發(fā)明的化合物可以有效預(yù)防這些疾病。實(shí)驗(yàn)例2 :MB660對(duì)于逆轉(zhuǎn)心臟肥大和心力衰竭的效果為了測(cè)量MB660對(duì)逆轉(zhuǎn)心臟 肥大和心力衰竭的皿，進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)。對(duì)于心臟肥大與心力衰竭的誘發(fā)模型來(lái)說(shuō)，如下 表3中給出的，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分成兩組介質(zhì)處理㈠組，和MB660 給藥(+)組。在誘發(fā)心臟肥大(TAC處理后2周)和心力衰竭(TAC處理后5周)后，對(duì)動(dòng)物給 予測(cè)試樣品4周。
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[表 3] 對(duì)于心臟肥大誘發(fā)模型來(lái)說(shuō)，HW/BW比率和HW/TL比率分別顯示在圖7和8中，縮 短分?jǐn)?shù)顯示在圖9中。參考圖7和8，MB660處理組顯示出HW/BW值為6. 23，比MB660未處理組低30 %或 以上，HW/TL值為7. 68，比MB660未處理組低大約25%。參考圖9可以看出，MB660處理組 與MB660未處理組相比，顯示出縮短分?jǐn)?shù)的顯著增加。因此，可以證實(shí)，MB660化合物對(duì)于心臟肥大誘發(fā)小鼠中心臟重量的降低和心肌收 縮性的改進(jìn)顯示出顯著效果，因此可以有效地用于心臟肥大的治療。對(duì)于心力衰竭誘發(fā)模型來(lái)說(shuō)，HW/BW比率和HW/TL比率分別顯示在圖10和11中， 縮短分?jǐn)?shù)顯示在圖12中。參考圖10 12，可以證實(shí)，MB660處理組與對(duì)照組相比，顯示出低的HW/BW和冊(cè)/ TL比率，以及縮短分?jǐn)?shù)的顯著增加。因此，可以證實(shí)，MB660化合物對(duì)于心力衰竭的治療發(fā) 揮了出色效果。實(shí)駘例3 在心腫肥大樽型中心腫重量響應(yīng)MB660劑量的奪化為了研究心臟肥大和心力衰竭響應(yīng)MB660劑量的MB660治療效果，如表4中給出 的，對(duì)8周齡C57BL/6J雄性小鼠進(jìn)行了 TAC，分別測(cè)量了 30mg/kg、60mg/kg、100mg/kg和 150mg/kg的不同MB660劑量下的體重變化、飲食攝入和HW/BW比率。得到的結(jié)果顯示在圖 9和10中。對(duì)小鼠喂食低脂飲食(11.9kcal%脂肪，5053，Labdiet)。在TAC手術(shù)后2天， 對(duì)動(dòng)物口服給予測(cè)試樣品，為期2周。[表 4] 盡管所有的組在體重和飲食攝入方面沒(méi)有顯示出顯著差異(參見(jiàn)圖13)，但MB660 給藥組與對(duì)照組(TAC)相比顯示出HW/BW比率的明顯降低(參見(jiàn)圖14)，從而證明了這種 HW/BW比率的降低是由于心臟重量的降低。盡管與給藥30mg MB660的組相比，在60mg的 MB660下HW/BW比率增加，但一般來(lái)說(shuō)，HW/BW比率隨著MB660劑量的增加而降低。實(shí)驗(yàn)例4 心臟吧大樽型中心臟大小的變化為了研究心臟大小對(duì)MB660給藥作出響應(yīng)的變化，如下表5中給出的，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 分成4組 SHAM組(未綁扎；對(duì)照組)，TAC組(綁扎；實(shí)驗(yàn)組)，介質(zhì)處理㈠組，和接受實(shí)施例1化合物的組⑴。在TAC處理后1周，對(duì)動(dòng)物口服給予MB660，為期2周。在TAC處理后3周，將動(dòng)物 處死，切出心臟，然后檢查大小。得到的結(jié)果顯示在圖15中。[表 5] 參考圖15，正常對(duì)照組對(duì)MB660給藥的響應(yīng)沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異，然而對(duì)照組(在TAC處理后未給藥MB660)顯示出由心肌肥大引起的非常顯著的心臟大小增加，MB660給藥 組顯示出心臟大小的顯著減小，與正常對(duì)照組(SHAM組)類似。棚列5 心隨±禾口心力衰立曷卿Φ隨碰靴在誘發(fā)心臟肥大(TAC處理后2周)和心力衰竭(TAC處理后5周)后，對(duì)動(dòng)物口 服給予測(cè)試樣品，為期4周。將動(dòng)物的左心室心肌組織固定在2. 5%戊二醛中以制備組織切 片，在透射電子顯微鏡下檢查線粒體形態(tài)變化。在具有TAC誘發(fā)的心臟肥大和心力衰竭的C57BL/6J小鼠中，觀察了心肌細(xì)胞線粒 體對(duì)ΜΒ660給藥作出響應(yīng)的變化。得到的結(jié)果顯示在圖16和17中。參考圖16和17，觀察到了在發(fā)生心臟肥大和心力衰竭后由于心肌細(xì)胞凋亡和可 用氧的缺乏而引起的線粒體異常(參見(jiàn)左圖)，但是通過(guò)給藥ΜΒ660，線粒體功能恢復(fù)到原 始狀態(tài)(參見(jiàn)右圖)。工業(yè)實(shí)用件正如上述所顯示的，本發(fā)明的藥物組合物抑制了心肌肥大的發(fā)生，從而顯示出減 少心臟重量和大小的顯著效果。因此，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)心臟病例如心臟肥大、心力衰 竭等的治療和預(yù)防，具有出色的效果。盡管出于說(shuō)明性的目的已經(jīng)公開(kāi)了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但本領(lǐng)域的專業(yè)人員 將會(huì)認(rèn)識(shí)到，各種不同的修改、添加和取代是可能的，它們并不背離在隨附的權(quán)利要求書中 公開(kāi)的本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
一種用于治療和預(yù)防心臟病的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的一種或多種選自式1和2表示的化合物，或其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物或異構(gòu)體；和(b)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或其任何組合，其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基或C1 C6低級(jí)烷基或烷氧基，或者R1和R2可以合在一起形成取代或未取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是飽和或者部分或完全不飽和的；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地是氫、羥基、C1 C20烷基、烯基或烷氧基，或C4 C20環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或者R3～R8中的兩個(gè)可以合在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是飽和或者部分或完全不飽和的；X選自C(R)(R’)、N(R”)，其中R、R’和R”各自獨(dú)立地是氫或C1 C6低級(jí)烷基、O和S；Y是C、S或N，條件是當(dāng)Y是S時(shí)R7和R8不存在，和當(dāng)Y是N時(shí)R7是氫或C1 C6低級(jí)烷基而R8不存在；以及n是0或1，條件是當(dāng)n是0時(shí)，與n相鄰的碳原子通過(guò)直接鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。FPA00001174707700011.tif
2.權(quán)利要求1的組合物，其中X是0。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前體藥物是由下式Ia表示的化合物 其中，mmRpIVX和η與式1中的定義相同； R9和Rltl各自獨(dú)立地是-SO3-Na+或者由下式A表示的取代基或其鹽， 其中，R11和R12各自獨(dú)立地是氫，或者取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基， R13選自下列i) viii)的取代基， i)氫； )取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基； i)取代或未取代的胺；iv)取代或未取代的C3-Cltl環(huán)烷基或C3-Cltl雜環(huán)烷基； ν)取代或未取代的C4-Cltl芳基或C4-Cltl雜芳基；vi)-(CRR'-NR” (D)1-R14，其中R、R’和R”各自獨(dú)立地是氫或者取代或未取代的C1-C2tl 直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基，R14選自氫、取代或未取代的胺、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳 基，1選自1 5 ；vii)取代或未取代的羧基； vi ii)-OSO3-Na+ ；k選自0 20，條件是當(dāng)k為0時(shí)，R11和R12不存在，且R13直接鍵結(jié)至羰基。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述式1的化合物選自下式3和4的化合物 其中R1HR4HR7和&與式1中定義相同。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中禮和&各自分別為氫。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述式3的化合物是其中RpR2和R4分別為氫的下式3a 化合物，或者是其中禮、R2和R6分別為氫的下式3b化合物
7.權(quán)利要求4的組合物，其中所述式4的化合物是其中RpRyRpRpR7和R8分別為氫 的下式4a的化合物
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述式2的化合物是式2a的化合物，其中η為0且相鄰 的碳原子通過(guò)它們之間的直接鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并且Y是C ；或者是式2b的化合物，其中η 為1，且Y是C 其中mmRpRjnx與式ι中定義相同。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所包含的所述式1或式2化合物為晶體結(jié)構(gòu)。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所包含的所述式1化合物為無(wú)定形結(jié)構(gòu)。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述式1或式2的化合物被配制成細(xì)粒的形式。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中細(xì)粒形式的配制使用粒子微粉化方法來(lái)進(jìn)行，所述粒 子微粉化方法選自機(jī)械研磨、噴霧干燥、沉淀法、均化和超臨界微粉化。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述配制通過(guò)使用噴射研磨作為機(jī)械研磨和/或噴霧 干燥來(lái)進(jìn)行。
14.權(quán)利要求11的組合物，其中所述細(xì)粒的粒度為5nm至500μπι。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物組合物被制備成腸靶向制劑。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述腸靶向制劑通過(guò)添加ρΗ敏感性聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述腸靶向制劑通過(guò)添加可被腸特異性細(xì)菌酶分解的 可生物降解聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中所述腸靶向制劑通過(guò)添加可被腸特異性細(xì)菌酶分解的 可生物降解基質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
19.權(quán)利要求15的組合物，其中所述腸靶向制劑通過(guò)在延遲時(shí)間后隨時(shí)間進(jìn)程釋放藥 物的構(gòu)造來(lái)實(shí)現(xiàn)(“時(shí)間特異性延遲釋放制劑”)。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中所述心臟病選自心臟肥大、心力衰竭、充血性心力衰竭、 心絞痛和心肌梗塞。
21.一種制備用于治療和/或預(yù)防心臟病的藥物的方法，所述方法使用權(quán)利要求1的式 1化合物。
22.權(quán)利要求1的組合物，其中所述心臟病是心臟肥大或心力衰竭的復(fù)合。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療和預(yù)防心臟病的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的式1或2表示的化合物，或其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物或異構(gòu)體，和(b)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或其任何組合。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101917988SQ200880123605
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月31日
發(fā)明者樸明奎, 郭泰煥 申請(qǐng)人:麥仁斯有限公司;韓國(guó)煙草人參公社