專利名稱：作為煙堿性乙酰膽堿受體活性調(diào)節(jié)劑的聯(lián)芳基取代的氮雜雙環(huán)烷衍生物的制作方法
作為煙堿性乙酰膽堿受體活性調(diào)節(jié)劑的聯(lián)芳基取代的氮雜
雙環(huán)烷衍生物與相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2007年11月21日提交的臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/989，538的優(yōu)先權(quán)。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及聯(lián)芳基取代的氮雜雙環(huán)烷衍生物，更具體是5元雜芳基環(huán)取代的氮雜 雙環(huán)烷衍生物，包含此種化合物的組合物，以及使用此種化合物及組合物治療狀況和病癥 的方法。相關(guān)技術(shù)的描述煙堿性乙酰膽堿受體(nAChRs)廣泛分布遍及中樞(CNS)和外周(PNS)神經(jīng)系統(tǒng)。 此種受體在調(diào)節(jié)CNS功能中起著重要的作用，尤其是通過(guò)調(diào)制多種神經(jīng)遞質(zhì)例如乙酰膽 堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺及GABA的釋放。因此，煙堿性受體介導(dǎo)多種生理學(xué)作 用，并且已經(jīng)被靶向用于治療與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)及記憶、神經(jīng)變性、疼痛及炎癥、精神病及感 覺(jué)門控、心境與情緒等有關(guān)的病癥。植物生物堿煙堿與nAChRs的所有亞型相互作用。雖然煙堿已被證明具有很多生 物學(xué)活性，但由煙堿介導(dǎo)的所有作用并非都是合乎需要的。例如，煙堿在治療劑量發(fā)揮胃腸 及心血管副作用，并且是上癮及急性毒性(acutelyoxic)的。對(duì)僅與nAChR的某些亞型相 互作用具有選擇性的配體提供了達(dá)到具有改進(jìn)的安全余量(margin)的有益治療作用的潛 能。在CNS及外周中已觀察到很多nAChR亞型。每個(gè)亞型對(duì)調(diào)節(jié)全部生理學(xué)功能具 有不同的作用。通常，nAChRs是由五聚體構(gòu)建的離子通道。在神經(jīng)元組織中已經(jīng)鑒定了 至少12個(gè)亞單位蛋白質(zhì)，α2_α 10及β2_β4。這些亞單位提供導(dǎo)致不同受體亞型的大 量同構(gòu)(homomeric)及異構(gòu)(heteromeric)組合。例如，在腦組織中負(fù)責(zé)煙堿的高親和力 結(jié)合的主要受體具有組成(α 4) 2 ( β 2) 3 ( α 4 β 2亞型)，而另一種主要受體群體是同五聚體 (homopentamers) ( α 7) 5 ( α 7 亞型)。α 7及α 4 β 2 nAChRs 起多種作用的受體α 7及α 4 β 2 nAChRs在多種過(guò)程中起作用，所述過(guò)程包括認(rèn)知功能、保護(hù)免于神 經(jīng)元變性、減輕疼痛及精神分裂癥；以及似乎與神經(jīng)元活性不大相關(guān)的其它功能，例如血管 發(fā)生及卵受精過(guò)程中的精子頂體反應(yīng)。已經(jīng)表明α7&α4β2 nAChRs在提高包括學(xué)習(xí)、記憶及注意力方面在內(nèi)的認(rèn) 知功能中起著重要作用(Levin, E.D.，J. Neurobiol. 53 =633-640,2002) 例如，除了其它 全身性活動(dòng)以外，a7 nAChRs還已與和注意力缺陷障礙(ADD)、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng) 癥(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知缺損、老年性癡呆、與Lewy小體有關(guān)的癡呆、與 唐氏綜合征有關(guān)的癡呆、艾滋病癡呆、Pick氏病以及與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷相關(guān)的 狀況和病癥有聯(lián)系。α 4β 2受體亞型與注意力、認(rèn)知、精神分裂癥、癲癇及疼痛控制牽連 (Paterson 禾口 Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111,2000)。
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除了其在提高認(rèn)知功能中的作用以夕卜，已經(jīng)表明含CI7的nAChRs還與體 夕卜(Jonnala，R. B.禾口 Buccafusco，J. J.，J. Neurosci. Res. 66 :565_572，2001)及體內(nèi) (Shimohama, S.等人，Brain Res. 779 =359-363,1998)的煙堿的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。更具 體地，神經(jīng)變性構(gòu)成幾種進(jìn)行性CNS病癥的基礎(chǔ)，所述病癥例如阿爾茨海默病、帕金森病、 肌萎縮性側(cè)索硬化癥、Huntington氏病、具有Lewy小體的癡呆以及由創(chuàng)傷性腦損傷造成的 CNS功能減弱。例如，與阿爾茨海默病相聯(lián)系的由β-淀粉狀肽造成的a7nAChRS功能損 害已被暗示為與該疾病相關(guān)的認(rèn)知缺陷發(fā)展中的關(guān)鍵因素(Liu，Q.-S.，Kawai, H.，Berg, D. K. ,PNAS 98:4734-4739,2001)。已經(jīng)表明 α 7 nAChRs 激活阻斷這種神經(jīng)毒性(Kihara, T.等人，J.Biol. Chem. 276 :13541-13546，2001)。同樣，提高α 7活性的選擇性配體可對(duì)抗 阿爾茨海默病及其它神經(jīng)變性疾病的缺陷。精神分裂癥是以知覺(jué)、認(rèn)知及情緒中的異常為特點(diǎn)的復(fù)雜性疾病。大量證據(jù)暗 示α 7 nAChRs牽涉于這種疾病，包括在死后的患者中測(cè)量的這些受體的缺陷(Leonard， S.Eur. J. Pharmacol. 393 237-242，2000)。感覺(jué)處理(門控)中的缺陷是精神分裂癥 的特征之一。運(yùn)作在α 7 nAChR的煙堿性受體可使這些缺陷正?；?Adler L. E.等人， Schizophrenia Bull. 24 189-202,1998 ；Stevens, K. Ε.等人，Psychopharmacology 136 320-327，1998)。與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損通常限制患者正常發(fā)揮功能的能力，而這是一種用 常見(jiàn)治療(例如用非典型抗精神病藥治療)不能充分治療的癥狀。(Rowley,Μ.等人，J. Med. Chem. 44:477-501,2001)。這樣的認(rèn)知缺陷已與煙堿性膽堿能系統(tǒng)的功能異常(尤其伴隨 活性受體減少)有關(guān)聯(lián)。(Friedman, J. I.等人，Biol Psychiatry, 51 =349-357,2002)。血管發(fā)生，與新血管的生長(zhǎng)有關(guān)的過(guò)程，在有益的全身性功能例如傷口愈合、皮膚 移植物的血管形成以及循環(huán)的增強(qiáng)(例如在血管閉塞周圍的循環(huán)增強(qiáng))中是很重要的。已 經(jīng)表明非選擇性nAChR激動(dòng)劑如煙堿刺激血管發(fā)生(Heeschen，C.等人，Nature Medicine 7 =833-839,2001)。已經(jīng)表明改善的血管發(fā)生涉及α 7 nAChR的激活(Heeschen，C.等人·， J. Clin. Invest. 110 :527_536，2002)。脊髓中的α 7 nAChRs群體調(diào)節(jié)已與煙堿性化合物的疼痛減輕作用相關(guān)的5-羥色 胺能的傳遞(Cordero-Erausquin, Μ.和 Changeux，J. -P. PNAS 98 :2803_2807，2001)。α 7 nAChR配體展示了治療疼痛狀態(tài)，包括急性疼痛、外科手術(shù)后疼痛以及慢性疼痛狀態(tài)(包括 炎性疼痛及神經(jīng)病疼痛)的治療潛力。而且，α 7 nAChRs是在與炎癥反應(yīng)有關(guān)的初級(jí)巨噬 細(xì)胞的表面上表達(dá)的。α 7受體的激活抑制TNF以及引發(fā)炎癥反應(yīng)的其它細(xì)胞因子的釋放 (Wang，H.等人，Nature 421 =384-388, 2003) TNF介導(dǎo)的疾病包括，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、器官移植排斥、與器官移植有關(guān)的急性免疫性疾 病、與器官移植有關(guān)的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、抑 郁及類風(fēng)濕性脊椎炎。哺乳動(dòng)物精子頂體反應(yīng)是在卵由精子的受精中重要的胞吐作用過(guò)程。已經(jīng)表明精 細(xì)胞上的α 7 nAChR的激活對(duì)于頂體反應(yīng)是至關(guān)重要的(Son，J. -H.和Meizel，S.Biol. Reproduct. 68 1348—1353 2003)。α 7及α 4β 2nAChRs上的活性可以通過(guò)施用亞型選擇性nAChR配體來(lái)予以修飾或 調(diào)節(jié)。該配體可表現(xiàn)出拮抗劑、激動(dòng)劑或不全激動(dòng)劑特性。起正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作用的化合物
8也是已知的。雖然非選擇性調(diào)節(jié)包括α 4 β 2及α 7 nAChRs在內(nèi)的煙堿性受體亞型的化合物例 如煙堿是已知的，但是選擇性地與包含α 7的神經(jīng)元nAChRs、α 4β 2 nAChRs相互作用或者 與α 7及α 4β 2 nAChRs兩者都相互作用的化合物是合乎需要的，因?yàn)檫@些受體在疼痛、認(rèn) 知、病癥和疾病中的起著很多作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及聯(lián)芳基取代的氮雜雙環(huán)化合物及包含此種化合物的組合物，以及使用 所述化合物及組合物的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)化合物 或者其可藥用鹽、酯、酰胺或前藥，其中η 是 1、2 或 3A 是-N-或-N+-CT-；Rz是氫、烷基、環(huán)烷基及芳基烷基；L選自0、S及-N(Ra) _ ；其中Ra選自氫、烷基及烷基羰基；Ar1是5元雜芳基；Ar2是芳基或雜芳基。本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。此種組合物可以按照本 發(fā)明方法施用，所述方法通常作為治療或預(yù)防與nAChR活性相關(guān)，且更具體是與a7 nAChR 活性、α 4 β 2 nAChR活性相關(guān)，或者與α 7 nAChR活性及α 4 β 2 nAChR活性都相關(guān)的狀況 和病癥的治療方案的部分。本發(fā)明的還另一方面涉及調(diào)節(jié)nAChR兩者活性的方法。所述方法 可用于，尤其是在哺乳動(dòng)物中，治療、預(yù)防或者既治療又預(yù)防與nAChR兩者活 性都相關(guān)的狀況和病癥。本發(fā)明的更進(jìn)一步的方面涉及選擇性調(diào)節(jié)nAChR活性例如α 7nAChR活性的方法。 該方法可用于在哺乳動(dòng)物中治療、預(yù)防或者既治療又預(yù)防與α 7 nAChR活性相關(guān)的狀況和 病癥。更具體地，該方法可用于與下列相關(guān)的狀況和病癥注意力缺陷障礙，注意力不集中 的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)，阿爾茨海默病(AD)，精神分裂癥，輕度認(rèn)知缺損，年齡相關(guān)的記憶缺 陷(AAMI)，老年性癡呆，艾滋病癡呆，Pick氏病，與Lewy小體有關(guān)的癡呆，與唐氏綜合征 有關(guān)的癡呆，精神分裂癥，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，Huntington氏病，與創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的 CNS功能減弱，急性疼痛，外科手術(shù)后疼痛，慢性疼痛，炎性疼痛，神經(jīng)病疼痛，不孕，循環(huán)不 足，與傷口愈合相關(guān)的新血管生長(zhǎng)的需要，更具體是血管閉塞周圍的循環(huán)，與皮膚移植物的 血管形成相關(guān)的新血管生長(zhǎng)的需要，缺血，炎癥，膿毒癥，傷口愈合，和與糖尿病相關(guān)的其它 并發(fā)癥，以及全身及神經(jīng)免疫調(diào)諧活性。選擇性調(diào)節(jié)nAChR活性例如α 4 β 2 nAChR活性的方法也是預(yù)期的。本發(fā)明化合物、包含本發(fā)明化合物的組合物、本發(fā)明化合物的使用方法、制備本發(fā)
9明化合物的方法以及在此種方法中獲得的中間體，本文予以進(jìn)一步描述。詳述首先，對(duì)術(shù)語(yǔ)予以定義。其次，對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行描述并表明是怎么樣制備的， 包括其合成的許多實(shí)施例。最后，對(duì)這些化合物的應(yīng)用予以討論并例證說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)的定義如貫穿本說(shuō)明書(shū)及所附權(quán)利要求中使用的，下面術(shù)語(yǔ)具有以下含義術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"是指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)通過(guò)去掉兩個(gè)氫形成的 碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲 基-2-丙烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。術(shù)語(yǔ)"亞鏈烯基"是指由含有至少一個(gè)雙鍵的2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍 生的二價(jià)基團(tuán)。亞鏈烯基的代表性實(shí)例包括但不限于-CH = CH-、-CH = CH2CH2-及-CH = C(CH3) CH2-O術(shù)語(yǔ)"鏈烯氧基"是指通過(guò)氧原子與母分子部分連接的本文定義的鏈烯基。鏈烯 氧基的代表性實(shí)例包括但不限于烯丙氧基、2- 丁烯氧基及3- 丁烯氧基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指通過(guò)氧原子與母分子部分連接的本文定義的烷基。烷氧基的 代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及 己氧基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷氧基"是指通過(guò)另一個(gè)本文定義的烷氧基與母分子部分連接的 本文定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基 乙氧基、2-甲氧基乙氧基及甲氧基甲氧基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷氧基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文 定義的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲 基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基及2-(2_甲氧基乙氧基)乙基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的 烷氧基。烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基，2-甲氧基 乙基及甲氧基甲基。術(shù)語(yǔ)"烷氧羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義的烷 氧基。烷氧羰基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基及叔丁氧羰基。術(shù)語(yǔ)"烷氧羰基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義 的烷氧羰基。烷氧羰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于3-甲氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基 及2-叔丁氧羰基乙基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基磺?；?是指通過(guò)本文定義的磺?；c母分子部分連接的本文定 義的烷氧基。烷氧基磺?；拇硇詫?shí)例包括但不限于甲氧基磺?；?、乙氧基磺?；氨?氧基磺酰基。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括 但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新 戊基、正己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及 正癸基。
術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義的烷 基。烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于乙?；?-氧代丙基、2，2- 二甲基-1-氧代丙基、 1-氧代丁基及ι-氧代戊基。術(shù)語(yǔ)"烷基羰基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義 的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-氧代丙基、3，3_ 二甲基-2-氧代 丙基、3-氧代丁基及3-氧代戊基。術(shù)語(yǔ)"烷基羰基氧基"是指通過(guò)氧原子與母分子部分連接的本文定義的烷基羰 基。烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。術(shù)語(yǔ)"亞烷基"是指由1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基 的代表性實(shí)例包括但不限于-CH2-、-CH (CH3) -、-C (CH3) 2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2C H2-及-CH2CH (CH3) CH2-。術(shù)語(yǔ)"烷基亞磺?；?是指通過(guò)本文定義的亞磺酰基與母分子部分連接的本文 定義的烷基。烷基亞磺?；拇硇詫?shí)例包括但不限于甲基亞磺?；耙一鶃喕酋；Ｐg(shù)語(yǔ)"烷基亞磺?；榛?是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文 定義的烷基亞磺酰基。烷基亞磺酰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基亞磺?；谆?乙基亞磺?；谆?。術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?是指通過(guò)本文定義的磺?；c母分子部分連接的本文定義 的烷基。烷基磺?；拇硇詫?shí)例包括但不限于甲基磺?；耙一酋；?。術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；榛?是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定 義的烷基磺?；Ｍ榛酋；榛拇硇詫?shí)例包括但不限于甲基磺酰基甲基及乙基磺酰 基甲基。術(shù)語(yǔ)"烷硫基"是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文定義的烷基。烷硫基的 代表性實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基及己硫基。術(shù)語(yǔ)"烷硫基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的 烷硫基。烷硫基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲硫基甲基及2_(乙硫基)乙基。術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)碳_碳三鍵的直鏈或支鏈 烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3- 丁炔基、2-戊炔基 及1-丁炔基。術(shù)語(yǔ)"亞炔基"是指由含有至少一個(gè)三鍵的2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴 衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞炔基的代表性實(shí)例包括但不限于-C ^ C-、-CH2C ^ C-、-CH(CH3) CH2C = C-、-C = CCH2-及-C 三 CCH(CH3) CH2- 術(shù)語(yǔ)"炔氧基"是指通過(guò)氧原子與母分子部分連接的本文定義的炔基。炔氧基的 代表性實(shí)例包括但不限于2-丙炔氧基及2- 丁炔氧基。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基、與環(huán)烷基稠合的 苯基或與環(huán)烯基稠合的苯基。雙環(huán)芳基的代表性實(shí)例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、 二氫萘基及四氫萘基。三環(huán)芳基是蒽或菲，或者與環(huán)烷基稠合的雙環(huán)芳基，或者與環(huán)烯基稠 合的雙環(huán)芳基，或者與苯基稠合的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳基環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限甘菊環(huán) 基、二氫蒽基、芴基及四氫菲基。本發(fā)明芳基可以被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鏈烯基、烷氧
11基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺 ?；榛?、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、甲酰烷基、 鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷氧基"是指通過(guò)本文定義的烷氧基與母分子部分連接的本文定義 的芳基。芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基及5-苯
基戊氧基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷氧羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義 的芳基烷氧基。芳基烷氧羰基的代表性實(shí)例包括但不限于芐氧羰基及萘-2-基甲氧羰基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的芳 基。芳基烷基的代表性實(shí)例但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2基乙基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷硫基"是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文定義的芳基烷基。 芳基烷硫基的代表性實(shí)例包括但不限于2-苯基乙硫基、3-萘-2-基丙硫基及5-苯基戊硫 基。術(shù)語(yǔ)"芳基羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義的芳 基。芳基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于苯甲?；拜良柞；?。術(shù)語(yǔ)"芳氧基"是指通過(guò)氧原子與母分子部分連接的本文定義的芳基。芳氧基的 代表性實(shí)例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基及3， 5-二甲氧基苯氧基。術(shù)語(yǔ)"芳氧基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的 芳氧基。芳氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基及
3-溴苯氧基甲基。術(shù)語(yǔ)"芳硫基"是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文定義的芳基。芳硫基的 代表性實(shí)例包括但不限于苯硫基及2-萘硫基。術(shù)語(yǔ)"芳硫基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本身定義的 芳硫基。芳硫基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于苯硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基及5-苯 硫基甲基。術(shù)語(yǔ)“疊氮基“是指-N3基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“羰基"是指-C ( = 0) _基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)〃羧基〃是指-CO2H基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"羧基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的羧 基。羧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羧甲基、2-羧乙基及3-羧丙基。術(shù)語(yǔ)“氰基“是指-CN基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氰基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的氰 基。氰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氰基甲基、2_氰基乙基及3-氰基丙基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"是指含有3-8個(gè)碳且含有至少一個(gè)通過(guò)去掉兩個(gè)氫形成的碳-碳 雙鍵的環(huán)烴。環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、2，
4-環(huán)己二烯-1-基及3-環(huán)戊烯-1-基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)以含有3-8個(gè)碳原子
12的飽和環(huán)烴基為例示。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán) 辛基。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)以橋連的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)為例示，其中單環(huán)的兩個(gè)相鄰或不相鄰碳原子是通 過(guò)1-3個(gè)另外的碳原子之間的亞烷基橋連接的。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實(shí)例包括但不限于雙 環(huán)[3. 1. 1]庚烷、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷、雙環(huán)[3. 3. 1] 壬烷及雙環(huán)[4. 2. 1]壬烷。本發(fā)明環(huán)烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)選自下列的取代基取代鏈烯基、烷氧基、
烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基 磺?；⑼榱蚧?、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、商烷氧基、商烷基、商素、羥基、羥烷 基、巰基、氧代、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的 環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、 環(huán)己基甲基及4-環(huán)庚基丁基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義的 環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基羰基、2-環(huán)丁基羰基及環(huán)己基羰基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷氧基"是指通過(guò)本文定義的氧原子與母分子部分連接的本文定義的 環(huán)烷基。環(huán)烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán) 庚氧基及環(huán)辛氧基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷硫基"是指通過(guò)本文定義的硫原子與母分子部分連接的本文定義的 環(huán)烷基。環(huán)烷硫基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基、環(huán) 庚硫基及環(huán)辛硫基。術(shù)語(yǔ)“亞乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基團(tuán)，其中亞乙二氧基的氧原子經(jīng)由一個(gè)碳原 子與母分子部分連接，形成5-元環(huán)，或者亞乙二氧基的氧原子經(jīng)由兩個(gè)相鄰碳原子與母分 子部分連接，形成6-元環(huán)。術(shù)語(yǔ)丨‘甲?；ㄊ侵?C ( = 0) H基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"甲酰烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的甲 ?；?。甲?；榛拇硇詫?shí)例包括但不限于甲酰甲基及2-甲酰乙基。術(shù)語(yǔ)〃鹵〃或〃鹵素〃是指-Cl、-Br、-I或-F。術(shù)語(yǔ)"鹵烷氧基"是指通過(guò)本文定義的烷氧基與母分子部分連接的至少一個(gè)本 文定義的鹵素。鹵烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及
五氟乙氧基。術(shù)語(yǔ)"鹵烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的至少一個(gè)本文定 義的鹵素。鹵烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及 2_氯-3-氟戊基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是含有至少一個(gè)選自 氮、氧及硫的雜原子的5或6元環(huán)。5元環(huán)含有兩個(gè)雙鍵，而6元環(huán)含有三個(gè)雙鍵。5元或6 元雜芳基通過(guò)雜芳基內(nèi)所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子與母分子部分連接，條件 是保持正確的價(jià)。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻 唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑 基、噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環(huán)雜芳基由與苯基稠合的單環(huán)雜芳基，或者與環(huán)烷
13基稠合的單環(huán)雜芳基，或者與環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基，或者與單環(huán)雜芳基稠合的單環(huán)雜 芳基組成。雙環(huán)雜芳基通過(guò)雙環(huán)雜芳基內(nèi)所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子與母分 子部分連接，條件是保持正確的價(jià)。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜吲哚基、苯 并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、1，3-苯并噻唑 基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡唆、噴哚基、噴唑基、異苯并呋喃、異氮茚基、異喹啉基、萘 啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、喹喔啉基及噻吩并吡啶基。本發(fā)明雜芳基任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧
基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、 烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、 甲?；Ⅺu烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。被羥基 取代的本發(fā)明雜芳基可以作為互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明雜芳基包含包括非芳族互變異構(gòu)體 在內(nèi)的所有互變異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷氧基"是指通過(guò)本文定義的烷氧基與母分子部分連接的本文定 義的雜芳基。雜芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃-3-基甲氧基、IH-咪唑-2-基 甲氧基、IH-咪唑-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、6-氯吡 啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡 啶-3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、 (2_(氯)吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基 甲氧基及噻吩-3-基甲氧基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的 雜芳基。雜芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃-3-基甲基、IH-咪唑-2-基甲基、 IH-咪唑-4-基甲基、1 -(吡啶-4-基)乙基、批啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、口比 啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰 基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧 啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基及噻吩-3-基甲基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定 義的雜芳基烷基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷硫基"是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文定義的雜芳基 烷基。雜芳基烷硫基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃-3-基甲硫基、IH-咪唑-2-基甲硫 基、IH-咪唑-4-基甲硫基、吡啶-3-基甲硫基、6-氯吡啶-3-基甲硫基、吡啶-4-基甲硫 基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲硫基、(2-(氰基) 吡啶-4-基)甲硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲硫基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲硫基、嘧 啶-5-基甲硫基、2-(嘧啶-2-基)丙硫基、噻吩-2-基甲硫基及噻吩-3-基甲硫基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義的 雜芳基。雜芳基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃-3-基羰基、IH-咪唑-2-基羰基、 IH-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、 (5_(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基 羰基、噻吩-2-基羰基及噻吩-3-基羰基。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基氧基"是指通過(guò)氧原子與母分子部分連接的本文定義的雜芳基。 雜芳基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃-3-基氧基、IH-咪唑-2-基氧基、IH-咪 唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰 基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、 噻吩-2-基氧基及噻吩-3-基氧基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基氧基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定 義的雜芳基氧基。雜芳基氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基及2-喹 啉-3-基氧基乙基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基硫基"是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文定義的雜芳基。雜 芳基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基硫基及喹啉-3-基硫基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基硫基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定 義的雜芳基硫基。雜芳基硫基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基及2-喹 啉-3-基硫基乙基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是含 有至少一個(gè)獨(dú)立地選自0、N及S的雜原子的3、4、5、6或7元環(huán)。3或4-元環(huán)含有一個(gè)選 自0、N及S的雜原子。5元環(huán)含有0或1個(gè)雙鍵以及1、2或3個(gè)選自0、N及S的雜原子。 6或7元環(huán)含有0、1或2個(gè)雙鍵以及1、2或3個(gè)選自0、N及S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)通過(guò)單 環(huán)雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子與母分子部分連接。單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包 括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基(az印anyl)、吖丙啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、1，3_ 二 噁烷基、1，3- 二氧戊環(huán)基、1，3- 二硫戊環(huán)基、1，3- 二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉 基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁 唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四 氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1，1- 二氧硫代嗎啉 基(硫代嗎啉砜)、噻喃基及三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與與苯基稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或 者與環(huán)烷基稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或者與環(huán)烯基稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)，或者與單環(huán) 雜環(huán)稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)通過(guò)雙環(huán)雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原子 與母分子部分連接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1， 3_苯并二硫雜環(huán)戊二烯基、2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二 氫-1-苯并呋喃基、2，3-二氫-1-苯并噻吩基、色烯基及1，2，3，4_四氫喹啉基。三環(huán)雜環(huán) 是與苯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或者與環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)，或者與環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)， 或者與單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)。三環(huán)雜環(huán)通過(guò)三環(huán)雜環(huán)內(nèi)所含的任何碳原子或任何氮原 子與母分子部分連接。三環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于2，3，4，4a, 9,9a-六氫-IH-咔 唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氫二苯并[b，d]呋喃基及5a，6，7，8，9，9a_六氫二苯并[b，d]噻 吩基。本發(fā)明雜環(huán)任選被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鏈烯基、烷氧基、
烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基 羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰 基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、氧代、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷氧基"是指通過(guò)本文定義的烷氧基與母分子部分連接的本文定義 的雜環(huán)基。雜環(huán)烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙 氧基及5-吡啶-4-基戊氧基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的雜 環(huán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義 的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-1-基 甲基羰基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(IR)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、 (IS)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷硫基"是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文定義的雜環(huán)烷基。 雜環(huán)烷硫基的代表性實(shí)例包括但不限于2-吡啶-3-基乙硫基、3-喹啉-3-基丙硫基及5-吡 啶-4-基戊硫基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義的雜 環(huán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)羰基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義 的雜環(huán)羰基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氧基"是指通過(guò)氧原子與母分子部分連接的本文定義的雜環(huán)基。雜環(huán) 氧基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基氧基及喹啉-3-基氧基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氧基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定 義的雜環(huán)氧基。雜環(huán)氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基及2-喹 啉-3-基氧基乙基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)硫基"是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文定義的雜環(huán)基。雜環(huán) 硫基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基硫基及喹啉-3-基硫基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)硫基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定 義的雜環(huán)硫基。雜環(huán)硫基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基及2-喹 啉-3-基硫基乙基.術(shù)語(yǔ)“羥基“是指-OH烷基。術(shù)語(yǔ)"羥烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的至少一個(gè)本文定 義的羥基。羥烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2，3_ 二羥戊基 及2-乙基-4-羥庚基。術(shù)語(yǔ)"羥基-保護(hù)基"或"0-保護(hù)基"是指在合成程序過(guò)程中保護(hù)羥基免于進(jìn) 行不合乎需要的反應(yīng)的取代基。羥基-保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于取代的甲基醚，例如， 甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、芐 基及三苯基甲基；四氫吡喃基醚；取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基及叔丁基；甲硅烷 基醚，例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基；環(huán)狀縮醛 及縮酮，例如亞甲基縮醛(methylene acetal)，丙酮化合物及亞芐基縮醛(benzylidene acetal)；環(huán)狀原酸酯，例如甲氧基亞甲基；環(huán)狀碳酸酯；以及環(huán)狀硼酸酯(boronate)。通常 使用的羥基-保護(hù)基公開(kāi)于 T.W.Greene 和 P. G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)。
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術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鏈烯基"是本文定義的鏈烯基的子集，并且是指含有2-4個(gè)碳原子的 鏈烯基。低級(jí)鏈烯基的實(shí)例是乙烯基、丙烯基及丁烯基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"是本文定義的烷氧基的子集，并且是指通過(guò)本文定義的氧原 子與母分子部分連接的本文定義的低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基及叔丁氧基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"是本文定義的烷基的子集，并且是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烴基。低級(jí)烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷硫基"是烷硫基的子集，是指通過(guò)硫原子與母分子部分連接的本文 定義的低級(jí)烷基。低級(jí)烷硫基的代表性實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基及叔丁硫基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)炔基"是本文定義的炔基的子集，并且是指含有2-4個(gè)碳原子的炔 基。低級(jí)炔基的實(shí)例是乙炔基、丙炔基及丁炔基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鹵烷氧基"是本文定義的鹵烷氧基的子集，并且是指含有1-4個(gè)碳原 子的直鏈或支鏈鹵烷氧基。低級(jí)鹵烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲
氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基及五氟乙氧基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鹵烷基"是本文定義的鹵烷基的子集，并且是指含有1-4個(gè)碳原子的 直鏈或支鏈鹵烷基。低級(jí)鹵烷基的代表性實(shí)例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲 基、氟甲基及五氟乙基。術(shù)語(yǔ)丨‘巰基丨‘是指-SH基。術(shù)語(yǔ)"巰基烷基"是指通過(guò)本文定義的烷基與母分子部分連接的本文定義的巰 基。巰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-巰基乙基及3-巰基丙基。術(shù)語(yǔ)〃亞甲二氧基〃是指-OCH2O-基團(tuán)，其中亞甲二氧基的氧原子通過(guò)兩個(gè)相鄰 碳原子與母分子部分連接。術(shù)語(yǔ)"氮保護(hù)基"是指在合成程序過(guò)程中意圖保護(hù)氨基免于進(jìn)行不合乎需要的 反應(yīng)的那些基團(tuán)。優(yōu)選的氮保護(hù)基是乙?；?、苯甲?；?、芐基、芐氧羰基(Cbz)、甲?；⒈?基磺?；?、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基及三苯基甲基(三苯甲基)。通 常使用的氮保護(hù)基描述于 T.W.Greene 和 P. G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)。術(shù)語(yǔ)‘‘硝基‘‘是指-NO2基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)〃 NZ1Z2“是指通過(guò)氮原子與母分子部分連接的兩個(gè)基團(tuán)Z1及Z2。Z1及Z2各 自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳基烷基、甲?；?NZ5Z6)羰基。在本 發(fā)明的某些情況下，Z1及Z2與其連接的氮原子一起形成雜環(huán)。NZ1Z2的代表性實(shí)例包括但 不限于氨基、甲氨基、乙酰氨基、乙酰基甲氨基、苯基氨基、芐氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基 及哌啶基。術(shù)語(yǔ)〃 NZ3Z4“是指通過(guò)氮原子與母分子部分連接的兩個(gè)基團(tuán)Z3及&。Lm 自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基及芳基烷基。NZ3Z4的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、甲氨基、 苯基氨基及芐氨基。術(shù)語(yǔ)〃 NZ5Z6“是指通過(guò)氮原子與母分子部分連接的兩個(gè)基團(tuán)Z5及&。&及26各 自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基及芳基烷基。NZ5Z6的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、甲氨基、
17苯基氨基及芐氨基。術(shù)語(yǔ)"(NZ3Z4)羰基"是指通過(guò)本文定義的羰基與母分子部分連接的本文定義的 NZ3Z4基團(tuán)。(NZ3Z4)羰基的代表性實(shí)例包括但不限于氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二甲氨 基)羰基及(乙基甲氨基)羰基。術(shù)語(yǔ)〃氧代〃是指=0部分。術(shù)語(yǔ)“亞磺?；?是指-S ( = 0) _基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“磺酰基“是指-SO2-基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"是指從化合物一個(gè)原子到該相同化合物的另一個(gè)原子的質(zhì) 子移動(dòng)，其中兩個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)不同的化合物互相平衡。雖然通?？赡芄J(rèn)的是使用星號(hào)來(lái)表示受體的精確亞單位組成是不確定的，例如 a3b4*表示含有α 3和β 4蛋白與其它亞單位的受體，但本文所用術(shù)語(yǔ)α 7意圖包括其中 精確的亞單位組成是確定的及不確定的受體。例如，本文所用的α7包括同構(gòu)(07)5受體 和α T受體，其表示含有至少一個(gè)α 7亞單位的nAChR。本發(fā)明化合物可以以衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的可藥用鹽、酯或酰胺的形式使用?！翱?藥用鹽、酯及酰胺包括式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯及酰胺，其在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)， 適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變應(yīng)性反應(yīng)等，與合理的利/害 比相稱，并且對(duì)于其預(yù)期應(yīng)用是有效的。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指那些鹽，所述鹽在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和低 等動(dòng)物的組織而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的利/害比相稱。所述鹽 可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中在原位制備或者通過(guò)使游離堿官能團(tuán)與合適 的有機(jī)酸反應(yīng)從而單獨(dú)制備。代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、 苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、延胡索酸鹽、 甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisufate)、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、 草酸鹽、雙羥萘酸酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。可以將含堿性氮的基團(tuán)用諸如下述的試劑季銨化低級(jí)烷基商，例如甲基、乙基、 丙基及丁基氯、溴及碘；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長(zhǎng)鏈 鹵，例如癸基、月桂基、十四烷酰及十八烷酰氯、溴及碘；芳基烷基鹵，例如芐基及苯乙基溴 等。由此得到水或油可溶解及可分散的產(chǎn)物?？梢杂脕?lái)形成可藥用酸加成鹽的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及 磷酸，以及有機(jī)酸例如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸及檸檬酸。堿加成鹽可通過(guò)將含羧酸部分與合適的堿(如可藥用金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳 酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化 過(guò)程中原位制備?？伤幱名}包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子，如鋰、鈉、鉀、 鈣、鎂和鋁鹽等；和無(wú)毒季銨和胺陽(yáng)離子，包括銨、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、 三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其它代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙 醇胺、哌啶和哌嗪。
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術(shù)語(yǔ)“可藥用酯”是指在體內(nèi)水解并且包括在人體內(nèi)容易分解以釋放出母化合 物或其鹽的本發(fā)明化合物的酯。本發(fā)明可藥用無(wú)毒酯的實(shí)例包括C1-至-C6烷基酯以及 C5-至-C7環(huán)烷基酯，盡管C1-至-C4烷基酯是優(yōu)選的。式(I)化合物的酯可以按照常規(guī)方 法制備。通過(guò)使含羥基的化合物與酸及烷基羧酸例如乙酸反應(yīng)，或者與酸及芳基羧酸例如 苯甲酸反應(yīng)，可以將可藥用酯附加到羥基上。在含有羧酸基的化合物的情況下，可藥用酯是 由含有羧酸基的化合物，通過(guò)使該化合物與堿(例如三乙胺)以及烷基商、三氟甲磺酸烷基 酯反應(yīng)(例如與甲基碘、芐基碘、環(huán)戊基碘反應(yīng))制備的?？伤幱悯ヒ部梢酝ㄟ^(guò)使化合物與 酸(例如鹽酸)以及烷基羧酸(例如乙酸)或者與酸及芳基羧酸(例如苯甲酸)反應(yīng)來(lái)制 備。本文所用術(shù)語(yǔ)“可藥用酰胺”是指衍生自氨、伯C1-至-C6烷基胺及叔C1-至-C6 二 烷基胺的本發(fā)明無(wú)毒酰胺。在仲胺的情況下，所述胺也可以是含有一個(gè)氮原子的5或6元 雜環(huán)雜環(huán)的形式。衍生自氨的酰胺，C1-至-C3烷基伯酰胺及C1-至-C2 二烷基仲酰胺是優(yōu) 選的。式(I)化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法制備。可藥用酰胺可以由含伯或仲胺基團(tuán)的 化合物通過(guò)使含有氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰鹵或芳酰鹵(aroyl halide)反 應(yīng)來(lái)制備。在含有羧酸基的化合物的情況下，可藥用酯由含有羧酸基的化合物，通過(guò)使該化 合物與堿例如三乙胺，脫水劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑，和烷基胺、二烷基胺反 應(yīng)(例如與甲胺、二乙胺、哌啶反應(yīng))制備。可藥用酯也可以通過(guò)在脫水條件下(如同加入 分子篩那樣)使該化合物與酸例如硫酸以及烷基羧酸例如乙酸反應(yīng)，或者與酸以及芳基羧 酸例如苯甲酸反應(yīng)來(lái)制備。所述組合物可以含有可藥用前藥形式的本發(fā)明化合物。本文所用術(shù)語(yǔ)“可藥用前藥”或“前藥”表示本發(fā)明化合物的那些前藥，所述前藥在 合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變應(yīng)性 反應(yīng)等，與合理的利/害比相稱，并且對(duì)于其預(yù)期應(yīng)用是有效的。本發(fā)明前藥可以很容易在 體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)的母化合物，例如通過(guò)在血液中水解。T. Higuchi和V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium Series 以 及 Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)提供了詳細(xì)討論。本發(fā)明預(yù)期化學(xué)合成的或通過(guò)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物形成的藥物活性化 合物。本發(fā)明化合物本發(fā)明化合物具有式(I)
L ,Ar2 、1
(I)更具體地，式(I)化合物可以包括但不限于其中Rz是!1或烷基，A是N，并且η是1 或2的化合物。一些優(yōu)選的化合物是存在的，其中Rz是H或甲基，A是N ;L是0 ；并且η是 2。更具體地，在式(I)化合物中，Ar1選自
19 其中R1、R2、R3及R4獨(dú)立地選自氫、?；ⅤＱ趸?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、 氰基、甲?；⑸掏檠趸?、商烷基、商、羥基、羥烷基、巰基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj, (NRgRj) 烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基及(NRgRp磺酰基；R5各自獨(dú)立地選自氫、?；?、烷基及烷基磺?；?；并且Rg及Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者烷基羰基。更具體地，Ar1是 最具體地，本發(fā)明包括但不限于式⑴化合物，其中A是N ;R是H或甲基；L是0 ； η是2;并且Ar1是 式(I)化合物含有下式的Ar2 其中X選自0、S及-N(Ra)- ；Ζ1、Ζ2、Ζ3、Z4及Z5各自獨(dú)立地是氮或碳，其中碳原子 任選被選自以下的取代基取代氫、鹵素、烷基、-OR。、-烷基-OR。、-NRdRe及-烷基_NRdRe。R6及R7各自獨(dú)立地選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰 基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；⑷不Ⅳ?基、氰基、甲酰基、商烷氧基、商烷基、商、氫、羥基、羥烷基、巰基、硝基、硫代烷氧基、-NRfRg, (NRfRg)烷基、(NRfRg)烷氧基、(NRfRg)羰基及(NRfRg)磺?；?；前提是當(dāng)R6或R7是羥基時(shí)， 相應(yīng)的互變異構(gòu)體是允許的。民、禮、民、&、民、&及1^各自獨(dú)立地選自氫及烷基、烷基羰基。 Rz選自氫、烷基、環(huán)烷基烷基及芳基烷基。公開(kāi)了優(yōu)選的化合物，其中Rz是氫或烷基。優(yōu)選 地，Rz是H或甲基。公開(kāi)了優(yōu)選的化合物，其中Ar2是 其中？^義廣汰‘！^及！^如先前所定義。更優(yōu)選地，Ar2是式(iii)的分子。最具體地，本發(fā)明涉及式⑴化合物，其中A是N ;RZ是甲基；L是0 ;n是2 ；Ar1是
(iii)用于本發(fā)明方法的化合物，包括但不限于實(shí)施例中規(guī)定或者要不然特定命名的那 些化合物，可以調(diào)節(jié)并且經(jīng)常具有對(duì)nAChRs且更具體是α 7 nAChRs的親和力。作為α 7 nAChRs配體，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防α 7 nAChR介導(dǎo)的疾病或狀況。用于治療或預(yù)防α 7 nAChR介導(dǎo)的疾病或狀況的化合物的具體實(shí)例包括但不限 于
21
2-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_5_ (1H-吲哚_5_基)-噻 唑；2-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_5_苯基-噻唑；2-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基)_5_(批啶_3_基]-噻 唑；5- (1H-吲哚-6-基)-2-[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]噻 唑；5- (1H-吲哚-4-基)-2-[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]噻 唑；5-(苯并呋喃-5-基)-2_[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基] 噻唑；5_(苯并[b]噻吩-5-基)-2_[(內(nèi))8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧 基]噻唑；5-(2_(三氟甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2_[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1] 辛-3-基氧基])噻唑；5_( 二苯并[b，d]噻吩-2-基)-2_[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基 氧基]噻唑；2-[(外)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_5_ (1H-吲哚_5_基)-噻 唑；2-[(外)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_5_ (1H-吲哚_6_基)-噻 唑；2-[(外)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_5_苯基-噻唑；2-[(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_5_(卩比啶_3_基)-噻 唑；2-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_5_苯基-1，3，4_噻二 唑；2- (1H-吲哚-5-基)-5-[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_1， 3，4-噻二唑；2-(苯并呋喃-5-基)-5-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)_1， 3，4-噻二唑；2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧 基]-1，3，4-噻二唑；2-(3_氟苯基)-5_[(內(nèi))-8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基氧基]_1，3， 4-噻二唑；2-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_5_間甲苯基_1，3，4_噻 二唑；2-(4_氟苯基)-5_[(內(nèi))-8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基氧基]_1，3， 4-噻二唑；2-(3_氯苯基)-5_[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_1，3，
224-噻二唑；2- (1H-吲哚-6-基)-5-[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_1， 3，4-噻二唑；2- (1H-吲哚-4-基)-5-[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_1， 3，4-噻二唑；2-(3-氰基苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_1，3， 4-噻二唑；2- (3-三氟甲基苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)_1， 3，4-噻二唑； 2- (4-氯苯基)-5- ((1R，3R，5S) _8_ 甲基 _8_ 氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)~1， 3，4-噻二唑；2-(2_(三氟甲基)-1Η-吲哚-5-基)-5_[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1] 辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；2- (3-氯-4-氟苯基)-5-[(內(nèi))_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)_1， 3，4-噻二唑；2-(4-(三氟甲基)苯基)-5_[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧 基]-1，3，4-噻二唑；2-(4-甲氧苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_1，3， 4-噻二唑；2-(3-氨基苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_1，3， 4-噻二唑；2-(4-乙基苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基]_1，3， 4-噻二唑；2- (4-乙?；交?-5-[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]_1， 3，4-噻二唑；以及N-[(內(nèi))-8_ 甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]_5_ 苯基-1，3，4_ 噻二 唑-2-胺；或者其可藥用鹽、酯、酰胺及前藥?；衔锏拿Q是用AutqNqm命名軟件指定的，該軟件由德國(guó)法蘭克福MDL Information Systems GmbH(以前禾爾作 Beilstein Informationssysteme)提供，并且是 CHEMDRAff ULTRA v. 6. 0. 2 軟件套件的一部分(Cambridge Soft. Cambridge, ΜΑ)。本發(fā)明化合物可以以其中存在不對(duì)稱或手性中心的立體異構(gòu)體形式存在。這些 立體異構(gòu)體是“R”或“S”，這取決于手性元素周圍取代基的構(gòu)型。本文所用術(shù)語(yǔ)“R”及 “S，，是如 IUPAC 1974 Recommendations for Section Ε, Fundamental Stereochemistry, Pure App 1. Chem.，1976,45 13-30中定義的構(gòu)型。L與氮雜雙環(huán)烷的附著可以被認(rèn)為既包 括內(nèi)型也包括外型幾何構(gòu)型。本發(fā)明預(yù)期各種立體異構(gòu)體及其混合物并特別包括在本發(fā) 明范圍之內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體，以及對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物。本發(fā) 明化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可以由含有不對(duì)稱或手性中心的商購(gòu)可得的原材料來(lái)合成制 備，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的制備外消旋混合物然后拆分來(lái)制備。這些拆分方法的實(shí)例有(1)將對(duì)映體混合物與手性助劑連接，通過(guò)再結(jié)晶或色譜法來(lái)分離所得非對(duì) 映體混合物，并且將旋光純的產(chǎn)物從助劑進(jìn)行任選釋放，如Furniss，Hannaford, Smith，和 Tatchell, “ Vogel‘ s Textbook of Practical Organic Chemistry",第 5 版(1989), Longman Scientific & Technical，Essex CM202JE，England 中所描述，或者(2)在手性色 譜柱上直接分離旋光性對(duì)映體的混合物，或(3)分級(jí)再結(jié)晶方法。制備本發(fā)明化合物的方法在方案中例示的反應(yīng)是在適合使用的試劑及材料并適合實(shí)施轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行 的。根據(jù)分子上存在的官能度，所述轉(zhuǎn)化可以要求更改合成步驟的次序，或選擇一種比另一 種特別的過(guò)程方案，以獲得所需的本發(fā)明化合物。下面描述的方法需要使用各種對(duì)映體。在立體化學(xué)顯示于方案中的情況下，僅是 為了意圖例證說(shuō)明的目的。方案1 式(8)化合物(其中Ar2如式(I)中所定義)，可以按照方案1中的描述來(lái)制備。 式(1)化合物，當(dāng)在以下條件下用式(2)化合物(其中X是氧、硫或氮；Y是溴化物、氯化物 或碘化物)處理時(shí)，提供式(3)化合物在Cul、l，10-菲咯啉及&20)3存在下，在溶劑(例如 但不限于甲苯)中，在110°C，如Org. Lett.，2002，4，973中所描述。式(3)化合物，當(dāng)在在鈀 催化劑(例如但不限于 Pd (OAc) 2、PdCl2 (PPh3) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2 (dppf) ,Pd2 (dba) 3)存在下， 用六甲基二錫或式(4)的有機(jī)硼烷化合物(例如(雙(頻哪醇合)二硼(biS(pinaC0lat0) diboron)或雙(兒茶酚合)二硼(bis (catecholato) diboron))處理時(shí)，其中Rm是氫、烷 基或芳基，提供式(5)的相應(yīng)的錫或硼酸/酯，其中M是-Sn-(Me)3或-B(0Rm)2。式(5) 化合物，當(dāng)在鈀催化劑(例如但不限于 Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、 Pd2 (dba) 3)存在下，用式(6)化合物(其中Ar2是芳基或雜芳基環(huán)，并且鹵是溴化物、氯化物 或碘化物)處理時(shí)，將提供式(8)化合物?；蛘?，式(6)化合物，當(dāng)在鈀催化劑存在下用六 甲基二錫或式⑷的包含二硼烷的化合物(例如雙(頻哪醇合)二硼和雙(兒茶酚合)二 硼)處理時(shí)，提供式(7)的包含有機(jī)錫或有機(jī)硼酸/酯的化合物，其中Ar2是雙環(huán)雜芳基，并 且其中M是-Sn-(Me)3或-B(0Rm)2。式(7)化合物，當(dāng)在鈀催化劑(例如但不限于Pd (OAc) 2、 PdCl2 (PPh3) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3)存在下用式(3)化合物處理時(shí)，提供式
24⑶化合物。方案2
(13)式(13)化合物(其中Ar1是含氮的雜芳基，例如咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二 唑以及三唑，并且Ar2如式(I)中所定義)，可以按照方案2中所示來(lái)制備。式(9)化合物 (其中Rz如先前所定義并且K代表鉀)，是通過(guò)在溶劑(例如但不限于THF DME或DMF)中 將相似式的含羥基的雜環(huán)用叔丁醇鉀處理制備的，以提供式(9)的含氧化鉀的化合物。式 (9)化合物，當(dāng)用式(10)化合物(其中Y1是溴、氯或碘，Y2是溴、氯、碘或Ar2，并且J1、J2及 J3獨(dú)立地是碳或氮、硫及氧，例如但不限于2，5- 二溴噻唑及2，5- 二溴-1，3，4-噻二唑)處 理時(shí)，提供式(11)化合物。當(dāng)Y2是Ar2時(shí)，式(11)化合物是優(yōu)選的實(shí)施方案。當(dāng)Y2是鹵 素時(shí)，式(11)化合物，當(dāng)在鈀催化劑存在下按照方案1中概述的程序用六甲基二錫或式(4) 的包含二硼烷的化合物處理時(shí)，提供式(12)化合物。式(12)化合物，在鈀催化劑(例如但 不限于 Pd (OAc) 2、PdCl2 (PPh3) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba) 3)存在下用式(6)化合物 處理，提供式(13)化合物?；蛘?，式(11)化合物，當(dāng)在鈀催化劑(例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2 (PPh3)2、Pd (PPh3)4、PdCl2 (dppf)、Pd2(dba)3)存在下如方案 1 中所述用式(7)的含有 機(jī)錫烷或有機(jī)硼酸的化合物處理時(shí)，提供式(13)化合物。方案3 或者，式(8)化合物可以按照方案3中的概述來(lái)制備。式(1)化合物，當(dāng)在偶氮二 羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯及膦例如三苯膦(但不限于其)存在下用式(14)化合 物(其中X是氧、硫或氮；Z1、Z3及Z4是氮或碳，Y是溴、氯、碘或者是Ar2)處理時(shí)，提供式(15)化合物。當(dāng)Y是Ar2時(shí)，式(15)化合物是優(yōu)選的實(shí)施方案。當(dāng)Y是鹵素時(shí)，將該化合 物按照方案1-2中的概述進(jìn)一步處理，提供式(8)化合物，其為優(yōu)選的實(shí)施方案。 生成式(8)化合物的另一方法描述于方案4。將式(7)的錫或硼酸/酯化合物 與多種雜芳基鹵偶聯(lián)，其提供了一種生成式(17)的聯(lián)芳基化合物及式(20)化合物的方 法。例如，式(7)化合物，當(dāng)在鈀催化劑(例如但不限于Pd (OAc) 2、PdCl2 (PPh3) 2、Pd (PPh3) 4、 PdCl2 (dppf)、Pd2(dba)3)存在下用式(16)化合物處理時(shí)，提供式(17)化合物。式(17)化 合物，如方案1中所述當(dāng)在碘化銅(I)及碳酸銫及1，10-菲咯啉存在下用式(1)化合物處 理時(shí)，提供式(8)化合物?；蛘撸?7)化合物，當(dāng)在鈀催化劑存在下用式(18)化合物(其 中Ra是芐基或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另一適宜的醇保護(hù)基)處理時(shí)，提供式(19)化合物。 通常使用披鈀碳及氫氣氛來(lái)實(shí)現(xiàn)醇保護(hù)基的脫保護(hù)(例如當(dāng)Rh是芐基時(shí))，以提供式(20) 化合物。式(20)化合物，當(dāng)在三苯膦及二偶氮羧酸二乙酯或類似試劑存在下用式(1)化合 物處理時(shí)，提供式(8)化合物。方案5 式(25)化合物，其為式(I)化合物的代表，其中L是-NH-，可以按照方案5中所示 來(lái)制備。式(21)化合物，當(dāng)在乙酸中用式(22)化合物(其中Y2是溴化物、氯化物、碘化物 或Ar2)連同三乙酰氧基硼氫化鈉及Na2SO4處理時(shí)，提供式(23)化合物?；蛘撸ㄟ^(guò)在鈀催 化劑(例如但不限于 Pd (OAc)2, PdCl2 (PPh3) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3)存在下， 優(yōu)選在甲苯中，將式(24)化合物用式(2)化合物(其中Y1是氯、溴或碘并且Y2是溴化物、 氯化物、碘化物或Ar2)處理，可以獲得式(23)化合物。當(dāng)Y2是Ar2時(shí)，式(23)化合物是本 發(fā)明的代表。當(dāng)Y2是鹵素時(shí)，在方案2描述的條件下將式(23)化合物進(jìn)一步用錫或式(4) 的二硼(例如雙(頻哪醇合)二硼及雙(兒茶酚合)二硼)處理，提供式(26)的相應(yīng)的錫 或硼酸/酯化合物。式(26)化合物，當(dāng)在鈀催化劑存在下用式(6)化合物處理時(shí)，提供式 (25)化合物。或者，式(23)化合物，當(dāng)在鈀催化劑存在下用式(7)的包含錫或硼酸/酯的 化合物處理時(shí)，也提供式(25)化合物。方案6 式(30)化合物(其中L是S，并且Ar1及Ar2如式⑴中所定義)，可以按照方案 6中所示制備。式(27)化合物(其中Y是溴化物、氯化物、碘化物或Ar2)，當(dāng)在溶劑(例如 但不限于DMF)中用氫化鈉預(yù)處理，然后用式(1)化合物處理時(shí)，提供式(28)化合物。當(dāng)Y 是Ar2時(shí)，式(28)化合物是本發(fā)明的代表。當(dāng)Y是鹵素時(shí)，按照方案1中所述將式(28)化 合物進(jìn)一步用式(7)化合物處理，提供式(30)化合物，其為式(I)化合物的代表，其中L是S?；蛘撸?28)化合物，當(dāng)在鈀催化劑存在下用六甲基二錫或式⑷的二硼試劑(例如雙 (頻哪醇合)二硼及雙(兒茶酚合)二硼)處理時(shí)，提供式(29)化合物。式(29)化合物， 當(dāng)在鈀催化劑存在下用式(6)化合物(其中鹵是溴、氯或碘)處理時(shí)，提供式(30)化合物。另外，通過(guò)用氧化劑處理，可以將式(I)化合物(其中A是N)轉(zhuǎn)化為式(I)化合 物(其中A是N+-0—)。氧化劑的實(shí)例包括但不限于含水過(guò)氧化氫及間氯過(guò)苯甲酸。反應(yīng)通 常是在以下條件下進(jìn)行的在溶劑(例如但不限于乙腈、水、二氯甲烷、丙酮或其混合物，優(yōu) 選乙腈與水的混合物)中，在約0°C -約80°C之間的溫度，反應(yīng)進(jìn)行約1小時(shí)-約4天?？梢杂糜袡C(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法對(duì)本發(fā)明化合物及中間體進(jìn)行分 離及純化。分離和純化化合物的常規(guī)方法的實(shí)例可包括，但不限于，固體支持體如硅膠、氧 化鋁或用烷基硅烷基團(tuán)衍生的二氧化硅上的色譜法；通過(guò)在高溫或低溫下在用活性炭任 選預(yù)處理下進(jìn)行再結(jié)晶；薄層色譜法，在各種壓力下蒸餾，在真空下升華，以及研制，如例 如"Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry",第 5 版(1989),Furniss, Hannaford, Smith,禾口 Tatche 11, pub. Longman Scientific &Technical, Essex CM20 2JE, England中所描述。本發(fā)明化合物含有至少一個(gè)堿性氮，因此可以將化合物用酸處理以形成所需的 鹽。例如，可以使化合物在室溫或室溫以上與酸反應(yīng)以提供所需的鹽，其在冷卻后沉積并通 過(guò)過(guò)濾收集。適合于該反應(yīng)的酸的實(shí)例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、苯 基乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、延胡索酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、或羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸寸。氮保護(hù)基可以用來(lái)保護(hù)所述化合物中的氨基。此種方法及一些適宜的氮保護(hù)基描 述于Greene 禾口 Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1999)。 例如，適宜的氮保護(hù)基包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、芐基(Bn)、乙?；?及三氟乙酰基。更具體地，Boc保護(hù)基可以通過(guò)用酸例如三氟乙酸或鹽酸處理來(lái)除去。Cbz 及Bn保護(hù)基可以通過(guò)催化氫化來(lái)除去。乙?；叭阴；Ｗo(hù)基可以用氫氧離子來(lái)除 去。通過(guò)參考以下實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明化合物及方法，所述實(shí)施例意圖作 為例證說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例12-「(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 (1H-吲哚基)-噻 嗶二(鹽酸)實(shí)施例IA5-溴-2-「(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1噻嗶將在THF(無(wú)水，Aldrich, 20mL)中的托品(Aldrich, 420mg, 3. Ommol)用叔丁醇 鉀(Aldrich，350mg，3. 50mmol)于環(huán)境溫度處理1. O小時(shí)。于10_20°C把2，5-二溴噻唑 (Aldrich, 969mg, 4. Ommol)在THF(無(wú)水，Aldrich, IOmL)中的溶液加到上面的溶液內(nèi)。然 后將混合物于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。將混合物用水(ImL)猝滅，并在減壓下濃縮。殘余物 用CHCl3(IOOmL)稀釋，并用鹽水(2xl0mL)洗滌。將有機(jī)溶液在減壓下濃縮，并且殘余物通 過(guò)色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/Me0H/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 15)，以給出本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm2. 00-2. 12(m，8H)，2. 36(s，3H)，3. 17-3. 29 (m，2H)，5. 10(t，J = 5. 09Hz, 1H) ,7. 12 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 303 (M+l)+· 305 (M+l)+·實(shí)施例IB2-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛基氧基1 (1H_吲哚基)-噻 脞將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(200mg，0. 66mmol)的溶液、5-吲哚基硼酸(Frontier，160mg, 1. Ommol)及 K2CO3 水溶液(2M, ImL)在二噁烷(4mL)中在 Pd (PPh3) 4 (15. 3mg，0. 013mmol)存 在下加熱至80-90°C進(jìn)行10小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，并通過(guò)色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3 ·Η20，ν· 90/10/2，Rf = 0. 10)，以給出本標(biāo)題化合物。1Hnmr(SoomHzJDCI3) δ ppm 1. 99-2. 16 (m, 6H)，2. 18-2. 30 (m, 2H)，2. 33 (s, 3H)，3. 12-3. 18 (m, 2H)，5. 16 (t，J =4. 92Hz, 1H) ,6. 58 (t, J = 2. 60Hz，1H)，7· 23 (t, J = 3. 00Hz，1Η)，7. 31 (dd，J = 8. 40,
1.70Hz, 1Η)，7· 39 (d, J = 8. 50Hz, 1Η)，7· 69 (s, 1Η)，8· 22[s(br. )，1Η] ；MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+l)+.實(shí)施例IC2-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛基氧基1 (1H_吲哚基)-噻 唑二(鹽酸)將實(shí)施例IB的產(chǎn)物(210mg，0. 62mmol)的溶液在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度 用HC1 (A 1 dr i ch，4M在二噁烷中，0. 5mL，2. Ommo 1)處理10小時(shí)。將沉淀的固體過(guò)濾并干 燥，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H匪R (300MHz，吡啶-D5) δ ppm 2. 03-2. 38 (m， 8H)，2. 79 (s，3H)，3. 74-3. 93 (m, 2H)，5. 39 (t，J = 4. 45Hz, 1H)，6. 77 (s, 1H)，7. 55 (dd, J = 8. 44,1. 38Hz, 1H), 7. 57-7. 62 (m, 1H), 7. 64 (s, 1H), 7. 70 (d, J = 8. 29Hz，1H)，8. 05 (s，1H)， 12. 37[s(br.)，1H] ；MS (DCI/NH3)m/z 340 (M+l)+. C14H18ClN3 · 2. OOHCl · 1. 40H20 的分析計(jì)算 值:C, 52. 15 ；H, 5. 94 ；N, 9. 60.實(shí)測(cè)值C，51. 89 ；H, 5. 56 ；N, 9. 22.實(shí)施例22-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 苯基-噻嗶鹽酸實(shí)施例2A2-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 苯基-噻嗶按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(200mg，0.66mmol)與苯基 硼酸(Aldrich,122mg,l. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物通過(guò)色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/ Me0H/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 20)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 13-2. 44(m，8H)，
2.63 (s，3H)，3. 40-3. 71 (m, 2H)，5. 28 (t，J = 4. 58Hz, 1H)，7. 28-7. 59 (m, 6H) ；MS (DCI/NH3)m/ ζ 301 (M+l)+.實(shí)施例2B2-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 苯基-噻嗶鹽酸將實(shí)施例2A的產(chǎn)物(140mg，0. 47mmol)在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度用 !1(1仏1(11^(^，411在二噁烷中，0. 5mL,2. Ommol)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白 色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 03-2. 38 (m，8H)，2. 79 (s，3H)，3. 74-3. 93 (m，2H)， 5. 39 (t,2. 23-2. 37 (m, 4H)，2. 41-2. 57 (m, 4H)，2. 84 (s,3H)，3. 87-4. 07 (m, 2H)，5. 26 (t，J =3. 45Hz，1H)，7. 25-7. 35 (m, 1H)，7. 35-7. 43 (m, 2H)，7. 45-7. 55 (m, 3H) MS (DCI/NH3) m/z301(M+1)+.實(shí)施例32-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基)(卩比啶基1 -噻唑 鹽酸實(shí)施例3A2-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 (卩比啶基)-噻唑按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(200mg，0. 66mmol)與3_吡啶硼 酸(Aldrich，123mg，1. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物通過(guò)色譜法純化(Si02，CH2Cl2/MeOH/ NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 10). 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 14-2. 50(m，6H)，2· 66 (s, 3Η)，2. 80-3. 10 (m, 2Η)，3. 54-3. 78 (m, 2H)，5. 32 (t, J = 5. 80Hz, 1H)，7. 31 (ddd, J = 4. 75， 1H)，7. 37 (s，1H)，7. 72 (ddd, J = 4. 75,8. 20, 2. 30，1. 70Hz, 1H)，8. 53 (dd, J = 8. 20,4. 70, 0. 70Hz, 1H) ,8. 70 (d, J=L 70Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 302(M+1)+.實(shí)施例3B2-「(內(nèi)1 -8-甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基)~5~ (吡啶基)-噻唑 鹽酸實(shí)施例3A的產(chǎn)物(140mg，0. 47mmol)在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度用 !1(1仏1(11^(^，411在二噁烷中，0. 5mL,2. Ommol)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白 色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 23-2. 65 (m，8H)，2. 85 (s，3H)，3. 87-4. 04 (m，2H)，
5.39 (t, J = 4. 24Hz, 1H)，7. 92 (s, 1H)，8· 11 (dd, J = 8. 14，5. 76Hz, 1H)，8· 72-8. 82 (m, 2H)， 9. 13 (d, J = 2. 03Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.實(shí)施例45-(1!1-吲哚-6-基)-2-「(內(nèi))_8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基1噻
嗶三氟乙酸鹽將實(shí)施例IA 的產(chǎn)物(150mg, 0. 497mmol)、6_ 吲哚基硼酸(Frontier, 158mg, 0.981mmol)、二(三苯膦)氯化鈀(II) (Aldrich 7. Omg, 0. Olmmol)及聯(lián)苯 _2_ 基-二環(huán)己 基-膦(phosphane) (Strem Chemicals, 10. 5mg，0. 03mmol)在二噁烷/Et0H/Na2C03(aq·，1M) (v. 1/1/1 3mL)中的混合物加熱至130°C，并在Emry Creator微波爐中于300瓦特微波加 熱15分鐘。將固體用注射器過(guò)濾器過(guò)濾，并將有機(jī)溶液直接通過(guò)制備型HPLC純化(Gi 1 son， 柱，Xterra 5ym，40xl00mm.洗脫溶劑，MeCN/H20 含 0. 1% v. TFA(90% -10%經(jīng)由 25 分 鐘，流速40mL/分鐘，UV，254nm)。將含有所需產(chǎn)物的級(jí)分收集并在減壓下濃縮。將殘余物在 醚/乙醇(v. 10/1, 5mL)中于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，以提供本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz， CD3OD) δ ppm 2. 33-2. 57 (m, 8H)，2. 84 (s, 3H)，3. 85-3. 98 (m, 2H) ,5. 25 (t, J = 4. 24Hz, 1H)，
6.45 (dd, J = 2. 4,0. 7Hz, 1H)，7. 18 (dd, J = 8. 1，1. 7Hz, 1H)，7. 27 (td, J = 2. 2，1. OHz, 1H)，7. 36 (s，1H)，7. 48-7. 51 (m, 1H)，7. 55 (d, J = 8. IHz，1H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 340 (M+H) +· C19H21N3OS ·1· 12CF3C02H 的分析計(jì)算值:C，54. 61 ；H, 4. 77 ；N, 8. 99 ；實(shí)測(cè)值 C，54. 54 ；H, 4. 65 ； N, 8. 86.實(shí)施例55-(1!1-吲哚-4-基)-2-「(內(nèi))_8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基1噻 嗶三氟乙酸鹽
按照實(shí)施例4中概述的程序，將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(150mg，0. 497mmol)與4-吲哚基 硼酸(Frontier，160mg, 1. Ommo 1)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 31-2. 58(m，8H)，2. 85(s，3H)，3. 90-3. 98(m，2H)，5. 28(t，J = 4.2Hz，lH)，
6.71 (dd, J = 3. 2,0. 8Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 2. 7Hz，lH)，7. 14(s，lH)，7. 34 (d, J = 3. 4Hz, 1H)，7. 39(ddd，J = 6. 0，3. 1，1. 0Hz，1H)，7. 48 (s，1H) ；MS (DCI/NH3) m/z = 340 (M+H)+. C19H21N3OS · CF3CO2H · 0. 35H20 的分析計(jì)算值C，54. 86 ；H, 4. 98 ；N, 9. 14 ；實(shí)測(cè)值 C, 55. 21 ；H, 4. 97 ；N, 8. 75.實(shí)施例65-(苯并呋喃-5-基)-2_「(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 噻唑三氟乙酸鹽按照實(shí)施例4中概述的程序，將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(150mg，0.497mmOl)與苯并 呋喃-5-硼酸(Maybridge，240mg，1.5mmOl)偶聯(lián)。獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 30-2. 55(m，8H)，2· 85(s，3H)，3· 90-3. 98 (m，2Η)，5. 26 (t, J =4. 3Hz, 1H) ,6. 87 (dd, J = 2. 2，0. 8Hz，1H)，7. 41 (s，1H)，7. 46 (dd，J = 8· 5，1. 7Hz，1H)，
7.53 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7· 75 (d, J=L 7Hz, 1Η)，7· 79 (d, J = 2. 4Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ = 341 _)+· C19H20N2O2S · 1. 10 CF3CO2H 的分析計(jì)算值:C，54. 66 ；H, 4. 57 ；N, 6. 01 ；實(shí)測(cè)值 C, 54. 95 ；H, 4. 53 ；N, 6. 01.實(shí)施例75_(苯并「bl噻吩-5-基)-2_「(內(nèi))8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧 基1噻嗶延胡索酸鹽按照實(shí)施例4中概述的程序，將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(150mg，0. 497mmol)與2_ (苯并 [b]噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧硼雜環(huán)戊烷(Maybridge，260mg, 1. Ommo 1) 偶聯(lián)。將混合物通過(guò)制備型HPLC純化(Gilson，Xterra 柱，7 μ m，40x100mm，洗脫溶齊[J， MeCN/H20(含 0. IM NH4HC03/NH40H, PH = 10) (v. 90/10-10/90 經(jīng)由 25 分鐘)，流速，40mL/ min. ,uv, 254nm)，以提供本標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿在EtOAc/EtOH(v, 10 1，5mL) 中于環(huán)境溫度用延胡索酸處理16小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，OT3OD) δ ppm 2. 29-2. 55 (m, 8H)，2. 84 (s, 3H)，3. 88-3. 95 (m, 2H) ,5. 26 (t, J = 4. 30Hz, 1H)，6. 69 (s, 2H)， 7. 39 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，7. 49-7. 55 (m, 2H)，7. 63 (d, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 92 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7· 97 (d, J=L 7Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 357 (M+H)+ ；C19H20N2OS2 · 1. 10 C4H4O4 的分 析計(jì)算值:C, 58. 05 ；H, 5. 08 ；N, 5. 79 ；實(shí)測(cè)值 C, 58. 07 ；H, 4. 98 ；N, 5. 73.實(shí)施例85-(2_(三氟甲基)-1Η-吲哚-5-基)-2_「(內(nèi))_8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il 辛-3-基氧基1)噻嗶半延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(150mg，0. 497mmol)與5_(4， 4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)_1Η_吲哚(Ref. US 2005043347，300mg，0. 965mmol)偶聯(lián)，以給出以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 26-2. 53 (m，8H)，2. 76 (s，3H)，3. 75-3. 83 (m，2H)，5. 21 (t，J = 4. 1Hz, 1H) ,6. 68 (s，1H) ,6. 91 (d, J=L 4Hz, 1H) ,7. 38 (s, 1H) ,7. 47 (s, 1H)，7. 48 (s, 1H)， 7. 77 (s，1H) ；MS (DCI/NH3) m/z = 408 (M+H) +· C20H20F3N3OS · 0. 90 C4H4O4 的分析計(jì)算值C，
3155. 37 ；H, 4. 65 ；N, 8. 21 ；實(shí)測(cè)值 C, 55. 47 ；H, 4. 69 ；N, 8. 32.實(shí)施例95_( 二苯并「b,d1噻吩-2-基)-2_「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛基 氧基1噻唑延胡索酸鹽將實(shí)施例IA的產(chǎn)物(150mg，0. 497mmol)及二苯并[b，d]噻吩_2_硼酸(Acros, 137mg,0. 60mmol)按照實(shí)施例7中概述的程序進(jìn)行處理，以給出本標(biāo)題化合物，為白色 固體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2· 30-2. 57 (m，8H)，2· 84 (s，3H)，3· 90-3. 96 (m，2H)， 5. 28 (t, J = 4. 1Ηζ，1Η)，6. 69(s，lH)7. 47-7. 54(m，2H)，7. 61(s，lH)，7. 64(dd，J = 8.5， 1. 7Hz，1H)，7. 87-7. 94(m，2H)，8. 28-8. 35(m，1H)，8. 37(d，J= 1.7Hz，lH) ；MS (DCI/NH3)m/z =407 _)+. C23H22N2OS2 · 1. 40C4H404 的分析計(jì)算值:C，60. 36 ；H, 4. 89 ；N, 4. 92 ；實(shí)測(cè)值 C， 60. 23 ；H, 4. 94 ；N, 4. 59.實(shí)施例102-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛基氧基1 (1H-吲哚基)-噻 唑三(鹽酸)實(shí)施例IOA(外)-8_甲基-8-氮雜-雙環(huán)「3.2. Il辛基硝基-苯甲酸酯于室溫向(內(nèi))_托品(2.82g，20. Ommol)，4-硝基苯甲酸(3. 34g,20. Ommol)及三 苯膦(5.24g，20.0mmol)在無(wú)水THF(IOOmL)中的溶液內(nèi)加入偶氮二羧酸二異丙酯(4. 04g， 20. Ommol)。所得混合物于環(huán)境溫度攪拌40小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)色譜法純 化(140g SiO2,EtOAc MeOH NH3 ·H20,90 10 1，Rf = 0. 30)，以提供本標(biāo)題化合物。 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1. 74-2. 23(m，8H)，2. 38(s，3H)，3. 32-3. 38(m，2H)，5. 23-5. 38 (m, 1Η)，8· 21 (d, J = 8. 82Ηζ，2Η)，8· 32 (d, J = 8. 82Ηζ,2Η) ppm ；MS (DCI/NH3) :291(Μ+Η)+·實(shí)施例IOB(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)「3.2. Il辛醇將在乙醇(IOmL)中的實(shí)施例10Α的產(chǎn)物(5. Og,0. 017mol)于室溫用Na0H(lN， 200mL)處理40小時(shí)。將混合物用CHCl/Pr0H(v. 90/10，3xl00mL)萃取。將合并的萃取液在 減壓下濃縮，以提供本標(biāo)題化合物。1HnmrGoomHz, CD3OD) δ I. 55-1. 69 (m, 4H)，1. 80 (m, 2H)， 1. 99-2. 09(m，2H)，2. 28(s，3H)，3· 14-3. 21 (m，2H)，3. 79-3. 93 (m, lH)ppm. MS (DCI/NH3) 142 (M+H) +·實(shí)施例10C5-溴_2-「(外)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1噻嗶按照實(shí)施例IA中概述的程序，將實(shí)施例10B的產(chǎn)物(420mg，3. Ommol)與2，5_ 二 溴噻唑(Aldrich,969mg,4. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/ Me0H/NH3 ·Η20,ν. 90/10/2，Rf = 0. 40)，以給出本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 82-2. 12 (m, 4H)，2. 19-2. 33 (m, 2H)，2. 33-2. 46 (m, 2H)，2. 64 (s,3H)，3. 57-3. 83 (m, 2H)， 5. 15-5. 51(m，lH)，7. 12(s，lH) ；MS (DCI/NH3)m/z 303 (M+l)+· 305 (M+l)+·實(shí)施例10D2-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 (1H_吲哚基)-噻
M
按照實(shí)施例IB的程序，將實(shí)施例IOC的產(chǎn)物(200mg，0. 66mmol)與5_吲哚基 硼酸(Frontier, 160mg, 1. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/ MeOH/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 10). 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 89-2. 11 (m，4H)， 2. 21-2. 32 (m, 2H)，2. 34-2. 46 (m, 2H)，2. 60 (s,3H)，3. 58-3. 85 (m, 2H)，5. 14-5. 41 (m, 1H)， 6. 45 (d, J = 4. 07Hz, 1H)，7. 22-7. 30 (m, 3H)，7. 39 (d, J = 8. 48Hz, 1H)，7. 64 (s, 1H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 340 (M+l)+.實(shí)施例IOE2-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛基氧基1 (1H-吲哚基)-噻 唑三(鹽酸)將實(shí)施例IOD的產(chǎn)物(210mg，0. 62mmol)在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度用 !1(1仏1(11^(^，411在二噁烷中，0. 5mL, 2. Ommo 1)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色 固體。1H 匪R(300MHz，吡啶-D5) δ ppml. 84-1. 94 (m, 2H), 2. 16-2. 29 (m, 2H), 2. 40-2. 51 (m, J = 3. 07Hz,2H)，2. 80 (s,3H)，2. 90-3. 14 (m, 2H)，3. 87-4. 00 (m, 2H)，5. 40-5. 56 (m, 1H)，
6.75 (s，1H)，7. 45-7. 53 (m, 2H)，7. 59-7. 66 (m, 2H)，8. 01 (s，1H)，12. 28 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+l)+. C14H18ClN3 · 3. 52HC1 · 0. IOEtOAc 的分析計(jì)算值C，48. 89 ；H, 5. 35 ；N, 8. 82. 實(shí)測(cè)值:C,49. 22 ；H, 4. 86 ；N, 8. 42.實(shí)施例112-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 (1H-吲哚基)-噻 唑三(鹽酸)實(shí)施例IlA2-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛基氧基1 (1H-吲哚基)-噻 脞按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例IOC的產(chǎn)物(200mg，0. 66mmol)與6-吲 哚基硼酸(Frontier，160mg，1. Ommo 1)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(Si02，CH2Cl2/ MeOH/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 10)。1HnmrGOOMHz, CDCl3) δ ppm 1. 95-2. 30 (m, 3Η)， 2. 31-2. 56 (m, 5Η)，2. 74 (s,3H)，3. 62-3. 90 (m, 2H)，5. 24-5. 56 (m, 1H)，6. 51-6. 63 (m, 1H)，
7.20-7. 25 (m, 2H), 7. 44 (s, 1H), 7. 62 (d, J = 8. 14Hz, 1H) ,8. 22 (s, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 340 (M+l)+.實(shí)施例IlB2-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 (1H-吲哚基)-噻 嗶三(鹽酸)將實(shí)施例IlA的產(chǎn)物(140mg，0. 41mmol)在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度用 !1(1仏1(11^(^，411在二噁烷中，0. 5mL, 2. Ommo 1)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色 固體。1H 匪R(300MHz，吡啶-D5) δ ppml. 83-1. 94 (m, 2H), 2. 17-2. 33 (m, 2H), 2. 37-2. 55 (m, 2H)，2· 85(s，3H)，2· 93-3. 19 (m，2Η)，3. 91-4. 03 (m，2H)，5. 33-5. 61 (m, 1H)，6· 71-6. 75 (m, 1H)，7· 44 (dd, J = 8. 00，1. 60Ηζ, 1Η)7· 56-7. 59 (m, 1Η)，7· 60 (s, 1Η)，7· 75-7. 86 (m, 2Η)， 12. 23 (s，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 340 (M+l)+. C14H18ClN3 · 3. 70HC1 · 1. 30Η20 的分析計(jì)算值C， 45. 84 ；H, 5. 53 ；N, 8. 44.實(shí)測(cè)值C，45. 80 ；H, 5. 13 ；N, 8. 06.實(shí)施例12
2-「(外)-8-甲某-8-氮身雙環(huán)「3. 2. 11辛某氧某1 苯某-PJlP半鹽酸實(shí)施例12A2-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 苯基-噻唑按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例IOC的產(chǎn)物(100mg，0. 33mmol)與苯 基硼酸(Aldrich,61mg,l. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/ MeOH/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 40)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2. 01-2. 23 (m, 2Η)， 2. 28-2. 50 (m, 4Η)，2. 48-2. 71 (m, 2H)，2. 76 (s,3H)，3. 63-3. 98 (m, 2H)，5. 09-5. 64 (m, 1H)， 7. 27-7. 55(m，6H) ；MS (DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.實(shí)施例12B2-「(外)-8-甲某-8-氮身雙環(huán)「3. 2. Il辛某氧某1 苯某-PJlP半鹽酸將實(shí)施例12A的產(chǎn)物(90mg，0. 30mmol)在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度用 HCl (Aldrich，4M在二噁烷中，0. 25mL, 1. Ommo 1)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色 固體。1H 匪R(300MHz，吡啶-D5) δ ppml. 91-2. 34 (m, 4H), 2. 34-2. 49 (m, 2H), 2. 53-2. 67 (m, 2H)，2. 83 (s，3H)，3. 91-4. 19 (m, 2H)，5. 29-5. 61 (m, 1H)，7. 17-7. 63 (m, 6H) ；MS (DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.實(shí)施例132-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 (卩比啶基)-噻唑 三(鹽酸)實(shí)施例13A按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例IOC的產(chǎn)物(100mg，0. 33mmol)與3_吡 啶硼酸(Aldrich,62mg,l. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/ MeOH/NH3 · H2O, v. 90/10/2, Rf = 0.40)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1. 88-2. 05 (m, 2Η)，2. 19-2. 51 (m, 6Η)，2. 64 (s,3H)，3. 56-3. 76 (m, 2H)，5. 19-5. 46 (m, 1H)，7. 28 (ddd, J =
7.80，3. 00，0. 60Hz, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 66-7. 74 (m, 1H) ,8. 52 (dd, J = 4. 92，1. 53Hz, 1H)，
8.71 (d, J = 1.70Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 302(M+1)+.實(shí)施例13B2-「(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 (卩比啶基)-噻嗶 三(鹽酸)將實(shí)施例13A的產(chǎn)物(lOOmg，0. 33mmol)在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度用 HCl (Aldrich，4M在二噁烷中，0. 25mL, 1. Ommo 1)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白 色固體。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ ppm2. 05-2. 31 (m，4H)，2· 33-2. 49 (m，2Η)，2· 54-2. 69 (m, 2Η)，2. 84 (s，3Η)，3. 95-4. 15 (m, 2H)，5. 33-5. 73 (m, 1H)，7. 90 (s, 1H)，8. 10 (dd, J = 8. 14， 5. 76Hz, 1H) ,8. 62-8. 83(m,2H) ,9. 12 (d, J = 2·03Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z 301 (M+l)+. C16H19N3OS · 3. 78HC1 · 1. 78H20 的分析計(jì)算值:C，40. 68 ；H, 5. 63 ；Ν，8· 90.實(shí)測(cè)值:C，40. 34 ； Η，5· 24 ；Ν，8· 70.實(shí)施例142-「(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 ~5~苯基-1，3，4_噻二嗶實(shí)施例14Α2-溴-5-苯基-1，3，4-噻二嗶
將2-氨基-5-苯基-[1，3，4]噻二唑(Aldrich，0. 885g，5. Ommol)在 MeCN(無(wú)水， Aldrich, 20mL)中的攪拌的溶液用溴化銅(II) (Acros,2. 23g, 10. Ommol)及亞硝酸異戊酯 (Aldrich, 1. 17g,10. Ommol)于環(huán)境溫度處理10小時(shí)。將混合物用飽和氯化銨(5mL)猝 滅，并用醚(3X40mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并通過(guò)急驟色譜法純化[EtOAc/己烷= 20/80 (v.)，Rf = 0. 6]，以給出本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 7. 44-7. 55 (m, 3H)，7. 85-7. 94 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 241 (M+H) +，243 (M+H) +·實(shí)施例14B2-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 苯基, 3,4_噻二唑?qū)⑼衅?Aldrich,140mg, 1. Ommol)在 THF(無(wú)水，Aldrich, IOmL)中的溶液于環(huán) 境溫度用叔丁醇鉀(Aldrich, 114mg,l. Ommol)攪拌1.0小時(shí)。然后于10-20°C加入實(shí)施 例14A的產(chǎn)物(241mg，1. Ommol)，并將混合物于60°C攪拌10小時(shí)，且然后用水(ImL)猝 滅并濃縮。殘余物用CHCl3(30mL)稀釋，并用鹽水(2x5mL)洗滌。將有機(jī)溶液濃縮，并且 殘余物用色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/Me0H/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 15)，以給出本標(biāo)題 化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2· 31-2. 44 (m，4H)，2· 46-2. 59 (m，4H)，2· 84 (s，3H)， 3. 78-4. 11 (m, 2H) ,5. 36 (t, J = 3. 05Hz, 1H)，7. 43-7. 61 (m, 3H)，7. 77-7. 93 (m, 2H) ；MS (DCI/ NH3) m/z 302(M+1)+.實(shí)施例152-(lH_吲哚-5-基)-5_「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基1 , 3,4-噻二啤二(對(duì)甲苯磺酸)實(shí)施例15A2，5_ 二溴-1，3，4-噻二嗶于0-10°C 向 2，5-二氨基-[1，3，4]噻二唑(Aldrich，13. 0g, 72. 2mmol)在MeCN(無(wú) 水，Aldrich，250mL)中的溶液內(nèi)加入溴化銅(II) (Acros, 18. 80g,83. 7mmol)及亞硝酸異戊 酯(Aldrich，17. 0g, 145. Ommol)。然后將混合物于環(huán)境溫度攪拌10小時(shí)。將混合物用飽和 氯化銨(IOOmL)猝滅，并用醚(3X200mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并用急驟色譜法純化 [EtOAc/ 己烷=20/80 (v.)，Rf = 0. 6]，以給出本標(biāo)題化合物。MS (DCI/NH3)m/e 243 (M+H) 245 (M+H) +，247 (M+H) +.實(shí)施例15B2-溴-5_「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 _1，3，4_噻二嗶按照實(shí)施例14A中概述的程序，將實(shí)施例15A的產(chǎn)物(2. 44g，1 Ommol)與托品 (Aldrich，1. 40g，10. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(SiO2, CH2Cl2/Me0H/ NH3 · H2O, v. 90/10/2, Rf = 0.10)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1· 83—1. 96 (m，2H)， 1. 98-2. 12(m，4H)，2. 15-2. 28 (m，2H)，2. 30(s，3H)，3. 08-3. 30 (m，2H)，5. 27 (t, J = 5. 09Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 304 (M+l)+· 306 (M+l)+·實(shí)施例15C2-(1Η-吲哚-5-基)-5-「(內(nèi))~8~甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 ~1， 3，4-噻二嗶按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 49mmol)與5_吲 哚基硼酸(Frontier，160mg，1. Ommol)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(Si02，CH2Cl2/
35MeOH/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 10)。1HNMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 97-2. 27 (m, 8Η)， 2. 34(s，3H)，3· 17-3. 26 (m，2Η)，5· 18(t, J = 4. 92Hz, 1H)，6· 55(d, J = 2. 37Hz, 1H)，7. 33 (d, J = 3. 39Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 48Hz, 1H)，7. 62 (dd, J = 8. 65，1. 87Hz, 1H)，8. 02 (s, 1H)； MS(DCI/NH3)m/z 341 (M+l)+·實(shí)施例15D2-(1!1-吲哚-5-基)-5-「(內(nèi))_8_ 甲基 氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛 基氧基 1 , 3,4-噻二啤二(對(duì)甲苯磺酸)將實(shí)施例15C的產(chǎn)物(lOOmg，0. 29mmol)在EtOAc (5mL)中于環(huán)境溫度用 P-TsOH · H2O (57，mg,0. 3mmol)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 32-2. 58 (m，14H) 2. 85 (s，3H)，3. 85-4. 10 (m，2H)，5. 33 (t，J = 4. 07Hz，1H)，6. 56 (d，J = 3. 39Hz，1H)，7. 23 (d，J = 8. 14Hz，4H)，7. 34 (d，J = 3. 05Hz，1H)， 7. 47-7. 51(m, 1H),7. 63 (dd, J = 8. 65，1. 53Hz，1H)，8. 04 (d，J = 1.36Hz，1H) ；MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+l) +· C18H20N4OS · 1. 90Ts0H · 1. 50H20 的分析計(jì)算值C，54. 12 ；H, 5. 54 ；N, 8. 07.實(shí) 測(cè)值:C,53. 83 ；Η，5· 25 ；Ν，8· 38.實(shí)施例162-(苯并呋喃-5-基)-5-「(內(nèi))-8-甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基)~1, 3,4-噻二唑延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15Β的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與苯并 呋喃-5-硼酸(Maybridge，240mg，1.5mmOl)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 28-2. 58 (m，8H)，2. 79 (s，3H)，3. 80-3. 88 (m, 2H), 5. 35 (t, J = 4. 1Hz, 1H) ,6. 68(s，2H)，6· 96 (dd, J = 2. 4，1. OHz, 1H)，7. 63 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 83 (dd, J = 8. 6，1. 9Hz, 1H)，7· 87 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，8· 12 (d, J=L 7Hz, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z = 342 (Μ+Η)+· C18H19N3O2S · 1.00 C4H4O4 的分析計(jì)算值:C,57. 76 ；H, 5. 07 ；N, 9. 18 ；實(shí)測(cè)值 C， 57. 56 ；H, 4. 97 ；N, 9. 45.實(shí)施例172_(苯并「bl噻吩-5-基)-5_「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧 基]-1，3，4_噻二嗶延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(303mg，1. Ommol)與2_(苯并 [b]噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧硼雜環(huán)戊烷(Maybridge，520mg, 2. Ommol) 偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR (300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 33-2. 45 (m, 4H)，2· 49-2. 58(m，4H)，2· 83(s，3H)3. 90-3. 97(m，2H)，5· 37 (t, J = 4. 20Hz, 1H)，6· 69 (s, 2H) ,7. 49 (dd, J = 5. 4，0. 7Hz，1H)，7. 72 (d，J = 5. 4Hz，1H)，7. 85 (dd，J = 8. 5,2. 4Hz, 1H) ,8. 05 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 8. 32 (d, J = 1. OHz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/e = 358 (M+H)+. C18H19N3OS2 · 1. IC4H4O4 的分析計(jì)算值:C,55. 45 ；H, 4. 86 ；N, 8. 66 ；實(shí)測(cè)值 C, 55. 27 ；H, 4. 89 ； N, 8. 54.實(shí)施例182-(3_氟苯基)-5_「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛-3-基氧基1-1，3， 4-噻二嗶延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與3-氟苯
36基硼酸(Aldrich，168mg, 1. 2mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物。1H 匪R(300MHz，CD3OD) δ ppm
2.32-2. 42 (m, 4H)，2. 48-2. 56 (m, 4H)，2. 83 (s, 3H)，3. 90-3. 95 (m, 2H) ,5. 36 (t, J = 4. 2Hz, 1H)，6. 69 (s，2H)，7. 24-7. 32 (m, 1H)，7. 53 (td, J = 8. 2，5. 6Hz，1H)，7. 62-7. 68 (m, 2H)； MS (DCI/NH3)m/z = 320 (M+H)+. C16H18FN3OS · 1. 15C4H404 的分析計(jì)算值:C，54. 63 ；Η，5· 03 ；N, 9. 28 ；實(shí)測(cè)值 C, 54. 50 ；H, 5. 29 ；N, 9. 20.實(shí)施例192-「(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 ~5~間甲苯基-1, 3,4_噻 二唑延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15Β的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與間 甲苯基硼酸(Aldrich，180mg，1. 32mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 29-2. 44 (m，8H)，2. 52 (s，3H)，2. 83 (s，3H)，3. 85-2. 96 (m，2H)， 5. 35 (t, J = 4. IHz，1H) ,6. 69(s，2H)，7· 30-7. 43 (m，2H)，7. 59-7. 76 (m, 2H) ；MS (DCI/NH3) m/ ζ = 316 (M+H)+ ；C17H21N3OS · 1. 05C4H404 的分析計(jì)算值:C，58. 23 ；H, 5. 81 ；N, 9. 61 ；實(shí)測(cè)值 C， 58. 16 ；H, 5. 85 ；N, 9. 57.實(shí)施例202-(4_氟苯基)-5_「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1 , 3, 4-噻二唑延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與 4-氟苯基硼酸(Aldrich，130mg, 0. 93mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固 體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 31—2. 42 (m，4H)，2. 49—2. 55 (m，4H)，2. 83 (s，3H)，
3.88-3. 95 (m, 2H) ,5. 34 (t, J = 4. 2Hz, 1H)，6. 69 (s, 2H)，7. 21-7. 30 (m, 2H)，7. 85-7. 93 (m, 2H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 320 (M+H)+. C16H18FN3OS · 1. IOC4H4O4 的分析計(jì)算值:C，54. 81 ；H, 5. 05 ；N, 9. 40 ；實(shí)測(cè)值 C, 54. 82 ；H, 4. 85 ；N, 9. 52.實(shí)施例212-(3_氯苯基)-5_「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛-3-基氧基1-1，3， 4-噻二嗶延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與 3-氯苯基硼酸(Aldrich，187mg, 1. 2mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固 體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 33-2. 40 (m，4H)，2. 48-2. 55 (m，4H)，2. 84 (s，3H)， 3. 88-3. 96 (m, 2H) ,5. 38 (t, J = 4. 2Hz, 1H)，6. 69 (s, 2H)，7. 46-7. 57 (m, 2H)，7. 76 (dt, J = 7. 1，1. 7Hz, 1H)，7· 89-7. 92 (m, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 336 (M+H) + ；C16H18ClN3OS · 1. 30C4H404 的分析計(jì)算值=C, 52. 31 ；H, 4. 80 ；N, 8. 63 ；實(shí)測(cè)值 C，52. 18 ；H, 4. 85 ；N, 8. 73.實(shí)施例222-(1Η-吲哚-6-基)-5_「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基1 _1， 3，4-噻二嗶對(duì)甲苯磺酸實(shí)施例22A2-(1Η-吲哚-6-基)-5_「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基1 _1， 3，4-噻二嗶按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 49mmol)與6_吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1. Ommo 1)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(Si02，CH2Cl2/ MeOH/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 10)。1HNMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 08-2. 42 (m, 8Η)， 2. 50 (s，3Η)，3. 39-3. 52 (m, 2H)，5. 23 (t，J = 4. 58Hz, 1H)，6. 52 (d, J = 3. 05Hz, 1H)，7. 39 (d, J = 3. 39Hz, 1H)，7. 47 (dd, J = 8. 20,1. 50Hz 1H) 7. 62-7. 66 (m, 1H) 7. 90 (s, 1H) 8. 54 (s, 1H)； MS (DCI/NH3)m/z 341(M+1)+.實(shí)施例22B2-(1!1-吲哚-6-基)-5-「(內(nèi))_8_ 甲基 氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基 1 , 3,4-噻二唑?qū)妆交撬釋?shí)施例22A的產(chǎn)物(130mg，0. 38mmol)在EtOAc (IOmL)中于環(huán)境溫度用 P-TsOH · H2O(144, mg,0. 76mmol)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 18-2. 70 (m, 11H)，2· 85(s，3H)3. 88-4. 03(m，2H)，5· 35 (t, J = 4. 41Hz, 1H)，6. 53 (d, J = 3. 05Hz, 1H)，7. 23 (d, J = 7. 80Hz,2H)，7. 40 (d, 1H)，7. 47 (dd, J = 8. 31,1. 53Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 48Hz, 1H)，7· 71 (d，J = 8· 14Ηζ,2Η)，7· 91 (s，1Η) ；MS (DCI/ NH3) m/z 341 (M+l)+· C18H20N4OS · 1. IOTsOH · 0. 20H20 的分析計(jì)算值C，57. 86 ；H, 5. 52 ；N, 10. 50.實(shí)測(cè)值:C, 57. 90 ；H, 5. 18 ；N, 10. 19.實(shí)施例232-(1Η-吲哚-4-基)-5_「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基1 , 3,4-噻二唑?qū)妆交撬釋?shí)施例23A2-(1!1-吲哚-4-基)-5-「(內(nèi))_8_ 甲基 氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛-3-基氧基 1 , 3,4-噻二唑按照實(shí)施例IB中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 49mmol)與6_吲 哚基硼酸(Frontier，160mg，1. Ommo 1)偶聯(lián)。將本標(biāo)題化合物用色譜法純化(Si02，CH2Cl2/ MeOH/NH3 · H2O, v. 90/10/2，Rf = 0. 10). 1HNMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 1. 98-2. 32(m，8H)， 2. 34(s，3H)，3. 17-3. 27(m，2H)，5. 22(t, J = 4. 92Hz, 1H)，7. 05(d, J = 2. 37Hz, 1H)，7. 20 (t, J = 7. 60Hz, 1H)，7. 41 (d, J = 3. 39Hz, 1H)，7. 48 (d, J = 7. 46Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 8. 14Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z 341 (M+l)+.實(shí)施例23B2-(1Η-吲哚-4-基)-5_「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. 1]辛基氧基1 _1， 3，4-噻二嗶對(duì)甲苯磺酸將實(shí)施例22A的產(chǎn)物(150mg，0. 44mmol)在EtOAc (IOmL)中于環(huán)境溫度用 P-TsOH · H2O(168, mg,0. 88mmol)處理10小時(shí)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 36-2. 63 (m，11H)，2. 85 (s，3H)，3. 84-4. 11 (m,2H) ,5. 38 (t, J = 4. 75Hz, 1H)，7. 05 (d, J = 4. 07Hz, 1H)，7. 16-7. 27 (m, 3H)，7. 43 (d, J = 3. 05Hz, 1H)， 7. 49 (d，J = 7. 46Hz，1H)，7. 57 (d，J = 8. 14Hz，1H)，7. 70 (d，J = 8. IOHz，2H) ；MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+l)+. C18H20N4OS · 1. OOTsOH · 0. 40H20 的分析計(jì)算值C，57. 76 ；H, 5. 58 ；N, 10. 78. 實(shí)測(cè)值:C, 57. 33 ；H, 5. 25 ；N, 10. 49.實(shí)施例242-(3-氰基苯基)-5-「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1-1，3，
384-噻二唑三氟乙酸鹽按照實(shí)施例4中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與3_氰 基苯基硼酸(Aldrich，185mg，1. 2mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 2. 32-2. 71 (m，8H)，2. 85(s，3H)，3· 92-3. 99(m，2H)，5· 40 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，7· 70 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 88 (dt, J = 7· 8，1. 4Hz，1Η)，8· 16(ddd, J = 8. 1,1. 8, 1. OHz, 1Η) ,8. 24(t, J = 1·7Ηζ，1Η) ；MS (DCI/NH3) m/z = 327 (Μ+Η)+. C17H18N4OS · 1. 40CF3C02H · 0. 60Η20 的分析計(jì)算值C，47. 86 ；H, 4. 18 ；N, 11. 28 ；實(shí)測(cè)值 C，
47.63 ；H，3. 88 ；N, 11. 56.實(shí)施例252- (3-三氟甲基苯基)-5-「(內(nèi))-8-甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛_3_基氧基), 3,4-噻二唑延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與 3_三氟甲基苯基硼酸(AldriCh，228mg，1.2mm0l)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色 固體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 31-2. 57 (m，8H)，2. 85 (s，3H)，3. 92-3. 98 (m，2H)， 5. 30-5. 42 (m, 1H), 6. 70 (s, 2. 80H), 7. 72 (t, J = 7. 8Hz，1Η)，7. 83 (d，J = 7·8Ηζ，1Η)， 8. 09(d, J = 7. 8Hz, 1Η)，8· 17(s, 1Η) ；MS (DCI/NH3)m/z = 370 (M+H)+. C17H18F3N3OS .1· 40C4H404 的分析計(jì)算值=C, 51. 03 ；H, 4. 47 ；N, 7. 90 ；實(shí)測(cè)值 C，51. 17 ；H, 4. 55 ；N, 7. 75.實(shí)施例262- (4-氯苯基)-5- ((1R, 3R, 5S) ~8~ 甲基 氮雜雙環(huán)「3. 2. Il 辛 基氧基)~1, 3，4-噻二嗶延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中描述的方法，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與 4-氯苯基硼酸(Aldrich，187mg, 1. 2mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固 體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 32-2. 39 (m，4H)，2. 46-2. 55 (m，4H)，2. 84 (s，3H)， 3. 85-2. 96 (m, 2H)，5. 33-5. 39 (m, 1H)，6. 69 (s,2H)，7. 53 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 85 (d, J = 8. 5Hz，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 336 (M+H)+. C16H18ClN3OS · 1. 15C4H404 的分析計(jì)算值:C，52. 72 ； H, 4. 85 ；N, 8. 95 ；實(shí)測(cè)值 C, 52. 76 ；H, 4. 77 ；N, 9. 12.實(shí)施例272-(2_(三氟甲基)-1Η-吲哚-5-基)-5_「(內(nèi))_8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il 辛-3-基氧基1-1，3，4-噻二嗶二(延胡索酸鹽)按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol) 與5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)_1Η_吲 哚(參考專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US 2005043347, 380mg, 1. 22mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化 合物，為白色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2· 30-2. 64 (m，8H)，2· 86 (s，3H)， 3. 93-2. 98 (m, 2H)，5. 32-5. 39 (m, 1H)，6. 72 (s,5H)，7. 03 (s, 1H) 7. 57 (d, J = 8. 5Hz, 1H)7. 83 (dd, J = 8. 6，1. 9Hz，1H) 8. 15 (d，J = 1.7Hz，lH) ；MS (DCI/NH3)m/z = 409 (M+H)+. C19H19F3N4OS · 2. 5C4H404 · 0. 7H20 的基礎(chǔ)分析計(jì)算值:C，48. 97 ；H, 4. 31 ；N, 7. 88 ；實(shí)測(cè)值 C，
48.99 ；H, 4. 30 ；N, 7. 62.實(shí)施例282- (3-氯-4-氟苯基)-5-「(內(nèi))~8~甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基)~1，3,4-噻二唑延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與 3_氯-4-氟苯基硼酸(Aldrich，190mg，1. 09mmol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色 固體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2· 32-2. 42 (m，4H) 2· 44-2. 56 (m，4H)，2· 83 (s，3H)，
3.88-2. 96 (m, 2H)，5. 32-5. 39 (m, 1H)，6. 69 (s，2. 2H)，7. 41 (t，J = 8. 6Hz, 1H)，7. 82 (ddd, J = 8. 7,4. 5,2. 4Hz, 1H) ,8. 03 (dd, J = 7. 0,2. 2Hz, 1H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 354 (M+H)+. C16H17ClFN3OS · 1. IOC4H4O4 的分析計(jì)算值C，50. 88 ；H, 4. 48 ；N, 8. 73 ；實(shí)測(cè)值 C，50. 93 ；H,
4.53 ；N, 8. 67.實(shí)施例292-(4-(三氟甲基)苯基)-5_「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧 某1-1,3,4-_二卩半延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與4_(三 氟甲基)苯基硼酸(Aldrich，190mg，1. Ommol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR (300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 32-2. 43 (m，4H)，2. 50-2. 57 (m，4H)，2. 83 (s，3H) 3. 86-3. 95 (m, 2H)，5. 32-5. 43 (m, 1H)，6. 69 (s, 2. 30H)，7. 82 (d, J = 8. 5Hz,2H)，8. 06 (d, J = 8. 1Hz, 2H)， MS (DCI/NH3)m/e = 370 (M+H)+. C17H18F3N3OS · 1. 15C4H404 的分析計(jì)算值:C，51. 59 ；Η，4· 53 ；N, 8. 36 ；實(shí)測(cè)值 C, 51. 38 ；H, 4. 48 ；N, 8. 36.實(shí)施例302- (4-甲氧基苯基)-5-「(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛_3_基氧基1 , 3，4-噻二嗶延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15Β的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與4-甲 氧基苯基硼酸(Aldrich，152mg，1. Ommol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 29-2. 42 (m，4H)，2. 44-2. 56 (m，4H)，2. 83 (s，3H)，3. 86 (s，3H)， 3. 88-3. 94 (m, 2H)，5. 29-5. 36 (m, 1H)，6. 69 (s, 2. 30H)，7. 04 (d, J = 8. 8Hz,2H)，7. 78 (d, J = 8. 8Hz，2H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 332 (M+H)+. C17H21N3O2S · 1. 15C4H404 的分析計(jì)算值:C，55. 80 ； H, 5. 55 ；N, 9. 04 ；實(shí)測(cè)值 C, 55. 91 ；H, 5. 34 ；N, 9. 20.實(shí)施例312-(3-氨基苯基)-5-「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基氧基1-1，3， 4-噻二嗶半延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(152mg，0. 50mmol)與
3-氨基苯基硼酸(Aldrich，137mg，1.Ommol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固 體。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 31—2. 38 (m，4H)，2. 45—2. 51 (m，4H)，2. 81 (s，3H)， 3. 82-3. 92 (m, 2H)，5. 30-5. 38 (m, 1H)，，6. 68 (s，1. 30H)，6. 83 (ddd, J = 8. 0,2. 2,1. OHz, 1H)， 7. 05-7. 09 (m, 1H)，7. 14-7. 22 (m, 2H) ；MS (DCI/NH3)m/z = 317 (M+H)+. C16H20N4OS · 0. 65C4H404 的分析計(jì)算值=C, 57. 01 ；H, 5. 81 ；N, 14. 30 ；實(shí)測(cè)值 C，56. 85 ；H, 5. 88 ；N, 14. 37.實(shí)施例322-(4-乙基苯基)-5-「(內(nèi))-8_甲基氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛-3-基氧基1-1，3，
4-噻二嗶延胡索酸鹽按照實(shí)施例7中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與
404-乙基苯基硼酸(Aldrich，150mg，1. Ommol)偶聯(lián)，以給出延胡索酸鹽，為白色固體。1H NMR (300MHz，CD3OD) δ ppm 1. 27 (t, J = 7. 5Hz，5H)，2. 31-2. 43 (m，4H)，2. 48-2. 56 (m， 4H)，2· 71 (q, J = 7. 8Ηζ，2Η)，2· 83(s，3H)，3· 87-3. 95 (m，2Η)，5· 31-5. 38 (m, 1Η)，6· 69 (s，
2.30Η) ,7. 35 (d, J = 8. 5Hz，2Η)，7. 75 (d，J = 8. 5Ηζ，2Η) ；MS (DCI/NH3)m/z = 330 (Μ+Η)+. C17H21N3O2S ·1· 15 C4H4O4 的分析計(jì)算值:C，58. 85 ；H, 6. 04 ；N, 9. 19 ；實(shí)測(cè)值 C，58. 94 ；H, 6. 08 ； N, 9. 34.實(shí)施例332- (4-乙?；交?-5-「(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛_3_基氧基1 , 3,4-噻二啤三氟乙酸鹽按照實(shí)施例4中概述的程序，將實(shí)施例15B的產(chǎn)物(150mg，0. 495mmol)與4-乙 ?；交鹚?Aldrich，164mg，1. Ommol)偶聯(lián)，以給出本標(biāo)題化合物，為白色固體。1H 匪R (300MHz，CD3OD) δ ppm 2. 34-2. 45 (m，4H)，2. 48-2. 56 (m，4H)，2. 64 (s，3H)，2. 86 (s，3H)，
3.90-3. 98(m，2H)，5. 38-5. 44(m，1H)，7. 99(d，J = 8. 5Hz,2H) ,8. 12 (d, J = 8. 8Hz，2H)； MS (DCI/NH3)m/z = 344 (Μ+Η)+· C18H21N3O2S · 1. 20 CF3CO2H 的分析計(jì)算值:C，51. 02 ；Η，4· 66 ； N, 8. 75 ；實(shí)測(cè)值 C, 51. 23 ；H, 4. 48 ；N, 8. 70.實(shí)施例34N-「(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)「3. 2. Il辛基1 苯基, 3,4_噻二唑胺將實(shí)施例14Α的產(chǎn)物(0. 17g，0. 71mmol)及(內(nèi))_8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-3-胺二鹽酸鹽(Apollo，0. 10g，0. 7mmol)在N，N-二異丙基乙胺(2mL)及二甲亞砜 (2mL)中的溶液在密封管中于130°C攪拌過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，并用水(5mL)稀釋， 用CHCl3(4xl0mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(2x5mL)洗滌，并在減壓下濃縮。殘余物通 過(guò)制備型 HPLC 純化(Gilson, Xterra 柱，7 μ m，40x100mm，洗脫溶劑，MeCN/H20 (含 0. IM NH4HC03/NH40H, PH = 10) (v. 90/10 至 10/90 經(jīng)由 25 分鐘)，流速，40mL/min.，uv, 254nm)以 給出本標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz, DMSO-D6) δ ppm 1. 71-1. 98 (m, 6H)，1. 99-2. 11 (m，2H)， 2. 16 (s，3H)，2. 96-3. 08 (m, 2H)，3. 81 (t, J = 6. 44Hz, 1H)，7. 30-7. 57 (m, 3H)，7. 67-7. 95 (m, 2H) ；MS(DCI/NH3)m/z 301 (M+1)+·本發(fā)明組合物本發(fā)明還提供包含與可藥用載體結(jié)合的治療有效量的式(I)化合物的藥物組合 物。該組合物包含與一種或多種無(wú)毒可藥用載體配制的本發(fā)明化合物。所述藥物組合物可 以被配制用于以固體或液體形式經(jīng)口施用，用于腸胃外注射或用于直腸施用?？伤幱幂d體是指無(wú)毒的惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、膠囊化材料或任何 類型的制劑助劑?？勺鳛榭伤幱幂d體的材料的一些實(shí)例是糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖； 淀粉，例如玉米淀粉及土豆淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及 乙酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可油及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、 紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；二醇類，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸 乙酯；瓊脂；緩沖劑例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無(wú)致熱原水；等滲鹽水；林格液；乙醇 及磷酸鹽緩沖溶液。其它組分，例如無(wú)毒、相容的潤(rùn)滑劑，例如十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂； 著色劑，釋放劑，包被劑，甜味、調(diào)味及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑也可以存在于組合物中。本發(fā)明藥物組合物可以經(jīng)口、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通
41過(guò)粉末、軟膏或滴劑)、口腔含化或者口或鼻噴霧施用于人及其它哺乳動(dòng)物。本文所用術(shù)語(yǔ) “腸胃外，，是指施用途徑，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射及輸注。用于腸胃外注射的藥物組合物包括可藥用無(wú)菌水或非水溶液、分散體、懸浮液或 乳劑以及用于重構(gòu)成無(wú)菌注射溶液或分散體的無(wú)菌粉末。適宜的水及非水載體、稀釋劑、 溶劑或媒介物的實(shí)例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等及其適宜的混合 物)，植物油(例如橄欖油)，以及可注射有機(jī)酯，例如油酸乙酯，或者其適宜的混合物。例 如，通過(guò)使用包衣例如卵磷脂，在分散體的情況下通過(guò)保持所需顆粒大小，以及通過(guò)使用表 面活性劑，可以保持組合物的適當(dāng)流動(dòng)性。這些組合物也可以含有佐劑，例如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑及分散劑。使用各種抗 細(xì)菌及抗真菌劑可以確保預(yù)防微生物的作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、酚、山梨 酸等。也可以合乎需要的包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過(guò)使用延遲吸收劑例如單硬脂 酸鋁及明膠，可以導(dǎo)致可注射藥物形式的延長(zhǎng)的吸收。在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，經(jīng)常需要放慢來(lái)自皮下或肌內(nèi)注射的藥物 的吸收。這可以通過(guò)使用水溶性差的晶態(tài)或非晶態(tài)材料的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收 速度可取決于其溶解速度，溶解速度反過(guò)來(lái)又取決于晶體尺寸及結(jié)晶形式。或者，將藥物溶 解或懸浮在油媒介物中可以施用腸胃外施用的藥物形式。懸浮液除活性化合物之外還可以含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙 烯山梨糖醇及脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。如果需要且為了更有效的分配，可以將本發(fā)明化合物摻入緩釋或靶向遞送系統(tǒng)例 如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體及小球體中?？梢酝ㄟ^(guò)以下方式將本發(fā)明化合物滅菌，例如通過(guò)細(xì)菌 濾器(bacteria-retaining filter)過(guò)濾，或者通過(guò)將滅菌劑以無(wú)菌固體組合物形式摻入， 緊在使用前可將所述無(wú)菌固體組合物形式溶解在無(wú)菌水或一些其他無(wú)菌注射介質(zhì)中?？勺⑸涞馁A存(cbpot)形式是通過(guò)在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交 酯(polylactide-polyglycolide)中形成藥物的微囊化基質(zhì)來(lái)制備的。依賴于藥物與聚合 物的比率以及所使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速度。其他生物可降解聚 合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。貯存可注射制劑也可以通過(guò)將藥物包封在與身 體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中來(lái)制備。注射制劑可以例如通過(guò)細(xì)菌濾器過(guò)濾或者通過(guò)將滅菌劑以無(wú)菌固體組合物形式 摻入來(lái)滅菌，緊在使用前可將所述無(wú)菌固體組合物形式溶解或分散在無(wú)菌水或其他無(wú)菌注 射介質(zhì)中。注射制劑，例如，無(wú)菌注射水或油質(zhì)懸浮液，可以使用適宜的分散或濕潤(rùn)劑及懸浮 劑來(lái)根據(jù)已知技術(shù)配制。無(wú)菌注射制劑也可以是在無(wú)毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中 的無(wú)菌注射溶液、懸浮液或乳劑，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿拿浇?物及溶劑是水、林格液、U. S. P.及等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌、固定油常規(guī)用作溶劑或懸 浮介質(zhì)。為了這個(gè)目的，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯在內(nèi)的任何溫和的固定油都是 可以使用的。此外，在注射劑制備中使用脂肪酸，例如油酸。經(jīng)口施用的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在這樣的固體劑型中，一 種或多種本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)混合至少一種惰性可藥用載體，例如檸檬酸鈉或磷酸 二鈣及/或填料或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及水楊酸；粘合劑，例如
42羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠；濕潤(rùn)劑，例如甘油；崩解 劑，例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽以及碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石 蠟；吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；濕潤(rùn)劑，例如十六醇及甘油單硬脂酸酯；吸收劑，例如高 嶺土及皂土 ；以及潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉， 以及它們的混合物。在膠囊、片劑及丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。也可以將相似類型的固體組合物在使用乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及 高分子量聚乙二醇的軟及硬填充的明膠膠囊中用作填料?？梢杂冒录皻だ缒c溶衣和藥物制劑領(lǐng)域中眾所周知的其它包衣來(lái)制備片劑、 錠劑、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。它們可以任選含有不透明劑，并且還可以是只釋放活 性成分的組合物，或者優(yōu)選以延遲的方式在腸道的某個(gè)部分釋放活性成分。用于延遲釋放 活性劑的材料的實(shí)例可包括聚合物質(zhì)及蠟。用于直腸或陰道施用的組合物優(yōu)選是能夠通過(guò)將本發(fā)明化合物與適宜的非刺激 性載體例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟混合來(lái)制備的栓劑，所述載體在環(huán)境溫度下是固體 但在體溫下是液體，且因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化且釋放活性化合物。用于經(jīng)口施用的液體劑型包括可藥用乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。 除了活性化合物外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域中通常使用的惰性稀釋劑例如水或其它溶 劑，加溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1， 3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺；油類，例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽(germ)油、橄欖油、蓖麻 油及芝麻油)；甘油，四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，經(jīng)口組合物也可以包括佐劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑及懸浮 劑、甜味劑、調(diào)味劑及芳香劑。用于局部或經(jīng)皮施用本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉 末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。眼科制劑、滴耳劑、眼軟膏、粉末及溶液也是預(yù)期的。軟膏、糊劑、乳膏及凝膠除了本發(fā)明化合物以外還可以含有動(dòng)物及植物脂肪、油 類、蠟類、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、硅酸、滑石及氧化 鋅，或者它們的混合物。粉末及噴霧劑除了本發(fā)明化合物以外還可以含有乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅 酸鈣及聚酰胺粉末，或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可以另外含有通常的推進(jìn)劑例如含
氯氟烴?？梢詫⒈景l(fā)明化合物以脂質(zhì)體的形式施用。脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂質(zhì)物 質(zhì)。脂質(zhì)體是通過(guò)分散在含水介質(zhì)中的單層或多層水合液態(tài)晶體形成的。能夠形成脂質(zhì)體 的任何無(wú)毒、生理學(xué)可接受以及可代謝的脂質(zhì)都是可以使用的。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合 物除了本發(fā)明化合物外還可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是分別或共同使用的天 然及合成的磷脂及磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見(jiàn)例如 Prescott, Ed. ,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N. Y·, (1976), ρ 33 et seq。生物活性測(cè)定為了測(cè)定本發(fā)明代表性化合物作為α 7 nAChRs的有效性，將本發(fā)明化合物按照 [3H]-甲基牛扁亭(MLA)結(jié)合測(cè)定、[3H]-DPPB結(jié)合測(cè)定及/或[3H]-野靛堿結(jié)合測(cè)定進(jìn)行評(píng)估，所述測(cè)定的進(jìn)行描述如下。[3H]-野靛堿結(jié)合通過(guò)將測(cè)試化合物與已知的α 4β 2 nAChR配體胞嘧啶共同溫育，來(lái)分析本發(fā)明 化合物的競(jìng)爭(zhēng)α4β2 nAChR的能力。結(jié)合條件改良自Pabreza LA, Dhawan, S，Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm.39 :9-12，1991中描述的程序。將富含膜的去小腦的大鼠腦的級(jí)分(ABS Inc., Wilmington, DE)在4°C緩慢解凍，洗滌，并重懸浮于30體積的BSS-Tris緩沖液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris_Cl，pH 7. 4,4°C )中。將包含 100-200 μ g 蛋白和 0. 75nM[3H]-野靛堿(30(；/讓01 ;Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的樣品以終體積500 μ L在4°C溫育75分鐘。對(duì)每種化合物的七種對(duì)數(shù)稀釋 (log-dilution)濃度進(jìn)行一式兩份的測(cè)試。在10μΜ(-)-煙堿存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。 通過(guò)用96-孔過(guò)濾裝置(Packard Instruments, Meriden，CT)真空過(guò)濾在預(yù)濕的玻璃纖維 濾板(Millipore，Bedford, ΜΑ)上，然后迅速用 2mL 冰冷的 BSS 緩沖液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)漂洗，來(lái)分離結(jié)合的放射性。將 PACKARD MICR0SCINT-20 閃 爍液(40 μ L)加入各個(gè)孔內(nèi)，且用PACKARD T0PC0UNT 儀器測(cè)定放射性。通過(guò)MICROSOFT
EXCEL 軟件的非線性回歸確定IC5tl值。使用Cheng-Prusoff方程式由IC5tl計(jì)算Ki值，其中 Ki = IC50/(1+[配體]/Kd)。[3H]-甲基牛扁亭(MLA)結(jié)合通過(guò)將測(cè)試化合物與已知的α 7 nAChR配體MLA共同溫育，來(lái)分析本發(fā)明化合 物的競(jìng)爭(zhēng)α 7 nAChR的能力。結(jié)合條件類似于[3H]-野靛堿結(jié)合的那些。將富含膜的去 小腦的大鼠腦的級(jí)分(ABS Inc.，Wilmington, DE)在4°C緩慢解凍，洗滌，并重懸浮于30 體積的 BSS-Tris 緩沖液(120mM NaCl, 5mM KCl,2mM CaCl2, 2mM MgCl2，和 50mM Tris-Cl, pH7. 4, 22 °C )中。將包含 100-20(^8蛋白，511]\1[3!1]-]\0^(25(；/讓01;卩6濁土11 Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)和 0. 牛血清清蛋白(BSA, Millipore, Bedford, MA)的樣品以終體積500yL在22°C溫育60分鐘。對(duì)每種化合物的七種對(duì)數(shù)稀釋濃度進(jìn)行 一式兩份的測(cè)試。在10 μ MMLA存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。通過(guò)用96孔過(guò)濾裝置(Packard Instruments,Meriden,CT)真空過(guò)濾在用2% BSA預(yù)濕的玻璃纖維濾板上，然后迅速用2mL 冰冷的BSS漂洗，來(lái)分離結(jié)合的放射性。將Packard MICR0SCINT-20 閃爍液(40 μ L)加入 各個(gè)孔內(nèi)，且用PackardTOPCOUNT 儀器測(cè)定放射性。通過(guò)Microsoft EXCEL 軟件的非線 性回歸確定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式由IC5tl計(jì)算Ki值，其中Ki = IC50/(1+[配 體]/KD)。[3H]-DPPB 結(jié)合通過(guò)將測(cè)試化合物與已知的α 7 nAChR配體DPPB共同溫育，來(lái)分析本發(fā)明化合物 的競(jìng)爭(zhēng)α 7 nAChR的能力，DPPB是(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮 雜-2-氮鐺-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷碘化物。下文中描述了制備放射性標(biāo)記的DPPB，[3HJ-DPPB 的程序。用富含膜的去小腦的大鼠腦或人皮質(zhì)級(jí)分(ABS Inc.，Wilmington，DE)測(cè)定與 α 7 nAChR亞型的結(jié)合。將沉淀在4°C解凍，洗滌，用設(shè)置為7的Polytron重懸浮于30體積 BSS-Tris 緩沖液(120mM NaCl, 5mM KCl,2mM CaCl2, 2mM MgCl2，禾Π 50mM Tris-Cl, ρΗ 7.4， 4°C )中。一式兩份地將七種對(duì)數(shù)稀釋濃度的包含100-200 μ g蛋白的測(cè)試化合物和0. 5nM[3H]-DPPB (62. 8Ci/mmol ；R46V, Abbott Labs)以 500 μ 1 終體積在 4 °C 溫育 75 分鐘。在 10 μ M甲基牛扁亭的存在下確定非特異性結(jié)合。用Packard細(xì)胞收獲器將結(jié)合的放射性收 集在用0. 3% PEI預(yù)浸漬的Millipore MULTISCREEN 收獲板FB上，用2. 5ml冰冷緩沖液 洗滌，且用Packard T0PC0UNT 微量培養(yǎng)板β計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。用Microsoft Excel 或Assay Explorer的非線性回歸確定IC5tl值。使用Cheng-Prusoff方程式由IC5tl計(jì)算Ki 值，其中Ki = IC50/(1+[配體]/Kd)。根據(jù)下文描述的制備程序獲得[3H]-DPPB。制備[甲基-3H] 2，2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鐺-雙 環(huán)[2. 2. 1]庚烷碘化物按照以下程序制備用于上述[3H]-DPPB結(jié)合測(cè)定的[甲基_3H]2，2_ 二甲 基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5_氮雜-2-氮鐺-雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷碘化物。步驟1 制備(S, S)-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2, 5-二氮雜-雙環(huán)「2. 2. Il庚 烷-2-羧酸叔丁酯把三乙胺(20mL)加到(S，S)_2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷_(kāi)2_羧酸叔丁酯 (3. 43g, 17. 3mmol, Aldrich Chemical Company)及 3-氯-6-苯基RJi嗪(3. 30g, 17. 3mmol, Aldrich Chemical Company)在甲苯(50mL)中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于100°C在氮下加 熱7天。將該暗混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾分離所得沉淀，用甲苯(15mL)洗滌并在真空下 干燥，以提供本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(3. OOg)。將濾液濃縮，并且殘余物通過(guò)硅膠柱色 譜法純化，用乙酸乙酯洗脫，以提供另外的產(chǎn)物(0.4他總得率3.4他56%) :MS(DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.步驟2 制備(S，S) -2-甲基5- (6~苯基-噠嗪基)_2，5~ 二氮雜-雙環(huán)「2. 2. Il
庚烷將得自步驟1的產(chǎn)物(3. 41g，9. 7mmol)溶解在甲酸(20mL)中，并用福爾馬林(37 重量％，1. Og, 12. 3mmol)處理。該混合物于100°C加熱1小時(shí)，且將褐色溶液冷卻至室溫并 在真空下濃縮。所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用CH2C12-CH30H-NH40H(95 5 1)洗 脫，以提供本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(2. 50g，96% ) :MS(DCI/NH3)m/z 267 (M+H)+.步驟3 制備「屯1 - (S，S) -2，2- 二甲基(6~苯基-噠嗪基)~5~氮雜氮 鎰-雙環(huán)「2. 2. 11庚烷碘化物(PHI-DPPB)將在甲苯中的[3H]甲基碘(250mCi在 0. ImL 中，85Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals, Inc.)與得自步驟2的產(chǎn)物在二氯甲烷中的溶液(0. 788mg, 2. 96 μ mole在0. 45mL中)混合。將小瓶封蓋并使混合物于室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入甲醇，并將 溶劑蒸發(fā)以給出42mCi。把產(chǎn)物溶解在甲醇中用于HPLC純化。步驟4 用高效液相餼譜法(HPLC)進(jìn)行純化將約7mCi [3H] -DPPB蒸發(fā)至干燥，且將殘余物溶于總共約4. 5ml的乙腈 水TFA(15 85 0. 1)中。應(yīng)用Agilent HPLC系統(tǒng)，每次注射約0. 9mL至PhenomenexLuna C18(2)柱(5ym，250mmX4. 6mm ID)上。通過(guò)在20分鐘內(nèi)從10% B至20% B梯度的流動(dòng) 相洗脫[3鍆-0 8，其中流動(dòng)相々=0. 三氟乙酸的水溶液，且流動(dòng)相B = 0. 三氟乙酸 的乙腈溶液，流速約lmL/min。用設(shè)定在275nm的Agilent可調(diào)波長(zhǎng)UV檢測(cè)器獲得峰值檢 測(cè)和色譜圖。用Agilent級(jí)分收集器在約14分鐘收集包含[3H]-DPPB的級(jí)分。合并級(jí)分， 且真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于200proof乙醇(2mL)中，以給出0. 7mCi。
步驟5 純度和比活度的測(cè)定用Agilent 1100系列HPLC系統(tǒng)測(cè)定[3H]-DPPB，該系統(tǒng)由四元泵、自動(dòng)進(jìn)樣器和 光敏二極管陣列UV檢測(cè)器組成。將Packard Radiomatic A500放射性檢測(cè)器連接到HPLC系 統(tǒng)上。對(duì)于放射性檢測(cè)(radiodetection)，使用500 μ L流動(dòng)池和3 1比率的Ultima-Flo M 閃爍液HPLC 流動(dòng)相。使用 Phenomenex Luna C18 (2)柱(5 μ m，250mmX4. 6mm ID)進(jìn) 行分析。流動(dòng)相由以下梯度組成以10% B開(kāi)始，20分鐘內(nèi)斜升到20% B，接著1分鐘內(nèi)斜 升到90% B,并在90% B保持9分鐘，其中流動(dòng)相A = O. 1 %三氟乙酸的水溶液，且流動(dòng)相 B = O. 三氟乙酸的乙腈溶液。流速設(shè)定為約lmL/min，且UV檢測(cè)設(shè)定在275nm。當(dāng)通過(guò)[3H]_MLA測(cè)定進(jìn)行測(cè)試時(shí)，本發(fā)明化合物具有約1納摩爾至約10微摩爾 的Ki值，許多本發(fā)明化合物具有小于1微摩爾的Ki。本發(fā)明化合物的[3H]-野靛堿結(jié)合值 為約50納摩爾到至少100微摩爾。優(yōu)選的化合物對(duì)α 7受體比對(duì)α 4 β 2受體一般表現(xiàn)出 更大的效力。優(yōu)選化合物的確定一般考慮考慮到通過(guò)[3H]-野靛堿結(jié)合測(cè)量的Ki值的通 過(guò)MLA測(cè)定測(cè)量的Ki值，這樣在式D = KiVsjseAi MLA中，D大于約50?；蛘?，可使用通過(guò) [3Hl-DPPB測(cè)定測(cè)量的Ki值來(lái)代替Ki MLA，這樣在式D' = KiVsjee/Kit3ffl-DPPB中，D'大于約 50。本發(fā)明化合物是通過(guò)改變受體的活性或發(fā)信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)α 7 nAChRs功能的α 7 nAChRs配體。該化合物可以是抑制受體的基礎(chǔ)活性的逆激動(dòng)劑，或者是完全阻斷激活受體 的激動(dòng)劑作用的拮抗劑。該化合物也可以是部分阻斷或部分激活α 7 nAChR受體的不全激 動(dòng)劑，或者是激活該受體的激動(dòng)劑。與α 7受體結(jié)合還觸發(fā)涉及對(duì)影響記憶、細(xì)胞保護(hù)作 用、基因轉(zhuǎn)錄及疾病修飾來(lái)說(shuō)重要的各種激酶及磷酸酶及蛋白質(zhì)間的相互作用的關(guān)鍵發(fā)信 號(hào)過(guò)程。本發(fā)明方法本發(fā)明化合物和組合物用于調(diào)節(jié)nAChRs且更具體是α7 nAChRs及α 4 β 2 nAChRs的作用。具體地，本發(fā)明化合物及組合物可以用于治療及預(yù)防由α 7 nAChRs介導(dǎo)的 病癥。通常，通過(guò)在動(dòng)物例如人中選擇性調(diào)節(jié)α 7 nAChRs，優(yōu)選通過(guò)單獨(dú)或與另一種活性劑 聯(lián)合施用本發(fā)明化合物或組合物，例如，作為治療方案的部分，此種病癥可以得到改善。同 樣，本發(fā)明的一些化合物除了對(duì)α 7 nAChRs具有親和力外，還對(duì)α 4 β 2nAChRs具有親和 力，而對(duì)兩種受體亞型具有雙重親和力的選擇性化合物具有有益作用。狀況、疾病和病癥由于含α 7的nAChRs已被體外及體內(nèi)表明與煙堿的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，因此本發(fā) 明化合物可以用來(lái)治療構(gòu)成幾種進(jìn)行性CNS病癥(例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性 側(cè)索硬化癥、Hungtington氏病、具有Lewy小體的癡呆以及由創(chuàng)傷性腦損傷引起的CNS功 能減弱)基礎(chǔ)的神經(jīng)變性。激活α 7 nAChRs的化合物可用來(lái)對(duì)抗阿爾茨海默病及其它神 經(jīng)變性疾病的缺陷。因此，可以將α 7配體用于治療精神分裂癥。α 7受體的活化劑用以提高用非典型 抗精神病藥治療的精神分裂癥患者中的認(rèn)知功能。因此，α 7 nAChR配體與非典型抗精神 病藥的聯(lián)合可以提供改善的治療效用。適宜的非典型抗精神病藥的具體實(shí)例包括但不限于 氯氮平、利哌利酮、奧氮平、quietapine、齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮(iloperidone)等。由于改善的血管發(fā)生已被表明涉及α 7 nAChR的激活，因此對(duì)α 7亞型有選擇性
46的nAChR配體可以用來(lái)刺激具有改善的副作用概況的血管發(fā)生。α 7 nAChR配體可以用來(lái)治療疼痛，包括急性疼痛，外科手術(shù)后疼痛以及慢性疼 痛，包括炎性疼痛及神經(jīng)病疼痛。其也可以用于治療涉及TNF介導(dǎo)的疾病的狀況，例如類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、器官移植排斥、與器官移植有關(guān)的急性 免疫性疾病、與器官移植有關(guān)的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病 綜合征、抑郁及類風(fēng)濕性脊椎炎。由于α 7 nAChR對(duì)精細(xì)胞的激活已被表明對(duì)于頂體反應(yīng)是至關(guān)重要的，所以本發(fā) 明的選擇性α7試劑可以用來(lái)治療生育力病癥。本發(fā)明化合物是α 7 nAChRs配體，其通過(guò)改變受體的活性或發(fā)信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)α 7 nAChRs的功能。該化合物可以是抑制受體的基礎(chǔ)活性的逆激動(dòng)劑，或者是完全阻斷激活受 體的激動(dòng)劑的作用的拮抗劑。該化合物也可以是部分阻斷或部分激活α 7 nAChR受體的 不全激動(dòng)劑，或者是激活該受體的激動(dòng)劑。與α 7受體結(jié)合還觸發(fā)涉及對(duì)影響記憶、細(xì)胞保 護(hù)作用、基因轉(zhuǎn)錄及疾病修飾來(lái)說(shuō)是重要的各種激酶及磷酸酶以及蛋白質(zhì)間的相互作用的 關(guān)鍵的發(fā)信號(hào)過(guò)程。因此，向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物提供了選擇性調(diào)節(jié) 04日2、(17或者(1402及(17煙堿性乙酰膽堿受體的方法。dopine傳遞的煙堿性受體調(diào)節(jié)已被鑒定為構(gòu)成各種形式的物質(zhì)濫用基礎(chǔ)的重 要機(jī)制，所述物質(zhì)濫用包括例如戒煙、酒精癮、大麻癮以及其它形式的物質(zhì)濫用。(Rose， J. Ε.，Biochem Pharmacol. ,74(8) 1263-1270，2007 ；Rollema H.，Coe J. W.，Chambers L. K. , Hurst R. S. , Stahl S. Μ. , Williams K. Ε. , Trends Pharmacol Sci. ,28(7) :316_25, 2007 ；Steensland P. , Simms J. Α. , Holgate J. , Richards J. K. , Bartlett S. Ε. , Proc Nat' 1 Acad SciU. S. Α.，104 (30) : 12518-23，2007 ；和 Scherma Μ.，F(xiàn)attor Le.，Stoik J.， Wertheim C.，Tanda G.，F(xiàn)ratta W.，Goldberg S. R.，27 (21) :5615_20，2007)。例如，包括 α4β2及α7 nAChRs在內(nèi)的煙堿性受體存在于與癮牽連的腦通路中。因此，選擇性調(diào)節(jié) α4β2、α7或者α4β2及α7煙堿性乙酰膽堿受體作用的方法可以用于治療或預(yù)防物質(zhì) 濫用。因此，向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式⑴化合物提供了治療或預(yù)防選自以下的 狀況或病癥的方法注意力缺陷障礙，注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)，阿爾茨海默病 (AD)，輕度認(rèn)知缺損，老年性癡呆，艾滋病癡呆，Pick氏病，與Lewy小體有關(guān)的癡呆，與唐氏 綜合征有關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，Huntington氏病，與創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的CNS功 能減弱，急性疼痛，外科手術(shù)后疼痛，慢性疼痛，炎性疼痛，神經(jīng)病疼痛，不孕，對(duì)與傷口愈合 相關(guān)的新血管生長(zhǎng)的需要，對(duì)與皮膚移植物的血管形成相關(guān)的新血管生長(zhǎng)的需要，以及循 環(huán)不足，更具體是血管閉塞周圍的循環(huán)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Crohn氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，炎性 腸病，器官移植排斥，與器官移植有關(guān)的急性免疫性疾病，與器官移植有關(guān)的慢性免疫性疾 病，感染性休克，中毒性休克綜合征，膿毒病綜合征，抑郁，類風(fēng)濕性脊椎炎以及物質(zhì)濫用。 更優(yōu)選地，向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式(I)化合物提供了治療認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性及 精神分裂癥的方法。可以將本發(fā)明化合物與其它藥物同時(shí)，以組合制劑的形式，或者采用將化合物 單獨(dú)施用的方案施用。除了先前所列的非典型抗精神病藥以外，本發(fā)明化合物還可以 與為治療注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥而施用的(或計(jì)劃施用的)化合物例如右旋苯丙胺、左旋苯丙胺、右旋蘇哌醋甲酯(dextrothreomethylphenidate)、左旋蘇哌醋甲酯 (levothreomethylphenidate)、金剛烷胺、安撲定、芐非他明、安非布他酮、可樂(lè)定、莫達(dá)非 尼、匹莫林、司來(lái)吉蘭、鎂、鋅、白果(ginkgo biloba)、脂肪酸、B-維生素及米那普侖；與治 療阿爾茨海默病中施用的化合物例如乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、加蘭 他敏及雷司替明)；美金剛胺以及其它NMDA拮抗劑，維生素C和維生素E —起施用。施用-劑量可以改變?cè)诒景l(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平，以便獲得對(duì)特定 患者、組合物和施用方式有效達(dá)到所需治療響應(yīng)的活性化合物的量。所選的劑量水平取決 于具體化合物的活性、施用途徑、所治療狀況的嚴(yán)重程度以及所治療患者的狀況和之前病 史。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，在低于為達(dá)到所需的治療效果所需之量的水平起始化合物 劑量，并逐漸增大劑量直至達(dá)到所需的效果。當(dāng)在上述或其它治療中使用時(shí)，本發(fā)明化合物之一的治療有效量可以純的形式使 用，或者當(dāng)存在這樣的形式時(shí)，可以以藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥的形式使用。或 者，所述化合物可以藥物組合物的形式施用，所述藥物組合物含有與一種或多種可藥用載 體結(jié)合的目的化合物。本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指該化合物以適用于任何醫(yī)學(xué)治 療的合理的利/害比治療病癥的足夠量。然而，將理解，本發(fā)明的化合物和組合物的總?cè)談?量由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。施用于人或低等動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝吭诩s0. OlOmg/kg體重至約Ig/ kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的劑量可以在約0. 010mg/kg體重至約100mg/kg體重范圍之內(nèi)。 如果需要，為了施用目的，所述有效日劑量可以被分成多劑。因此，單劑組合物可以含有這 樣的量或其亞倍量，以達(dá)到所述日劑量?？梢岳斫?，前述詳細(xì)描述及伴隨的實(shí)施例僅僅是例證性的，而不作為對(duì)本發(fā)明范 圍的限制，其僅僅由所附的權(quán)利要求以及它們的同等方案進(jìn)行限定。在此公開(kāi)的實(shí)施方案 的各種改變和修飾對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。這樣的改變和修飾，包括但不限 于涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或本發(fā)明的使用方法的那些改變 和修飾，可以在不背離本發(fā)明精神和范圍的基礎(chǔ)上進(jìn)行。
權(quán)利要求
式(I)化合物或者其可藥用鹽或前藥，其中n是1、2或3；A是N或N+ O；Rz是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基烷基；L選自O(shè)、S或 N(Ra) ；Ar1是5元雜芳基；Ar2是芳基或雜芳基；并且Ra選自氫、烷基及烷基羰基。FPA00001185066900011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自 其中R1、R2、R3及R4獨(dú)立地是氫、?；?、酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基磺?；?、炔基、氨基、羧基、氰基、甲 酰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵、羥基、羥烷基、巰基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj, (NRgRj)烷基、 (NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基或(NRgRp磺?；?；R5是氫、?；?、烷基或烷基磺?；徊⑶襌g及Rj各自獨(dú)立地是氫或烷基或烷基羰基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2是 Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各自獨(dú)立地是氮或碳，其中所述碳原子任選被選自下列的取代基取 代氫、鹵素、烷基、-OR。、-烷基-OR。、-NRdRe及-烷基-NRdR6 ；R6及R7各自獨(dú)立地選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷 氧基亞氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、炔基、羧基、氰基、 甲酰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵、氫、羥基、羥烷基、巰基、硝基、硫代烷氧基、-NRfRg、(NRfRg)烷 基、(NRfRg)烷氧基、(NRfRg)羰基及(NRfRg)磺?；?；Ra、Rb、R。、Rd、Re, Rf及Rg各自獨(dú)立地是 氫、烷基或烷基羰基。
4.權(quán)利要求3的化合物，當(dāng)R6或R7是羥基時(shí)所述化合物還包括該化合物的互變異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中 A是N;貯是11或甲基； L是0 ； η是2;并且 Ar1 是:
6.權(quán)利要求3的化合物，其中 A是N;貯是11或甲基； L是0 ； η是2 ；Ar2是
7.權(quán)利要求2的化合物，其中 A是N;貯是11或甲基；
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列2_ [(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5- (1H-吲哚_5_基)-噻唑； 2_ [(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑； 2_[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]]-5-(吡啶-3-基))-噻唑； 5-(1!1-吲哚-6-基)-2-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]噻唑； 5-(1!1-吲哚-4-基)-2-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]噻唑； 5_ (苯并呋喃-5-基)-2_ [(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]噻唑； 5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[(內(nèi))8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]噻唑；5- (2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基)-2-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基 氧基])噻唑；5_( 二苯并[b，d]噻吩-2-基)-2-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧 基]噻唑；2_[(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5-(1Η-吲哚-5-基)-噻唑； 2_[(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-6-基)-噻唑； 2_ [(外)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑； 2_[(外)-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5-(卩比啶-3-基)-噻唑； 2_[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑； 2-(1Η-吲哚-5-基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-3-基氧基]-1，3， 4-噻二唑；2_(苯并呋喃-5-基)-5_[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-1，3， 4-噻二唑；2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1， 3，4-噻二唑；2-(3_氟苯基)-5_[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]-1，3，4-噻二唑；2-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-5-間甲苯基-1，3，4-噻二唑；L是0 ；η是2 ； Ar1是Ar2是2-(4-氟苯基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]-1，3，4-噻二唑；2-(3-氯苯基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基]-1，3，4-噻二唑；2-(1!1-吲哚-6-基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1，3， 4-噻二唑；2-(1!1-吲哚-4-基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1，3， 4-噻二唑；2- (3-氰基苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑；2-(3-三氟甲基苯基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-1，3， 4-噻二唑；2-(4-氯苯基)-5-((1札31 ，55)-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-1，3， 4-噻二唑；2-(2-(三氟甲基)-1!1-吲哚-5-基)-5-[(內(nèi))-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基 氧基]-1，3，4-噻二唑；2_ (3-氯-4-氟苯基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-1，3， 4-噻二唑；2- (4-(三氟甲基)苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1， 3，4-噻二唑；2- (4-甲氧苯基)-5-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑；2-(3-氨基苯基)-5-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑；2-(4-乙基苯基)-5_[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑；2-(4-乙?；交?-5-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-1，3， 4-噻二唑；以及N-[(內(nèi))-8_甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺。
9.包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
10.在哺乳動(dòng)物中選擇性調(diào)節(jié)α7煙堿性乙酰膽堿受體、α 4β 2煙堿性乙酰膽堿受體 或者α 7及α 4β 2煙堿性乙酰膽堿受體的作用的方法，所述方法包括施用有效量的權(quán)利要 求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中權(quán)利要求1的化合物是至少一種α7或α 4 β 2煙堿性乙 酰膽堿受體的激動(dòng)劑。
12.治療受試者的α7及α 4β 2煙堿性乙酰膽堿受體介導(dǎo)的狀況或病癥的方法，所述 方法包括向所述受試者施用權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述α7及α 4β 2煙堿性乙?；憠A受體介導(dǎo)的狀況或 病癥選自注意力缺陷障礙，注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥，阿爾茨海默病，輕度認(rèn)知缺損，老年性癡呆，艾滋病癡呆，Pick氏病，與Lewy小體有關(guān)的癡呆，與唐氏綜合征有關(guān)的癡呆，肌 萎縮性側(cè)索硬化癥，Huntington氏病，與創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的CNS功能減弱，急性疼痛，外 科手術(shù)后疼痛，慢性疼痛，炎癥，炎性疼痛，神經(jīng)病疼痛，不孕，對(duì)與傷口愈合相關(guān)的新血管 生長(zhǎng)的需要，對(duì)與皮膚移植物的血管形成相關(guān)的新血管生長(zhǎng)的需要，以及循環(huán)不足，類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎，Crohn氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，炎性腸病，器官移植排斥，與器官移植有關(guān)的急性免 疫性疾病，與器官移植有關(guān)的慢性免疫性疾病，感染性休克，中毒性休克綜合征，膿毒病綜 合征，抑郁，類風(fēng)濕性脊椎炎以及物質(zhì)濫用。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述α7及α 4β 2煙堿性乙酰膽堿受體介導(dǎo)的狀況或病 癥是α 7煙堿性乙酰膽堿受體介導(dǎo)的狀況或病癥，并且選自認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性及精神分 裂癥。
15.權(quán)利要求14的方法，其中權(quán)利要求1的化合物是至少一種α7煙堿性乙酰膽堿受 體的激動(dòng)劑，并且其中所述方法還包括施用非典型抗精神病藥。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述非典型抗精神病藥物是選自以下的至少一種氯氮 平、利哌利酮、奧氮平、quietapine、齊拉西酮、佐替平及伊潘立酮。
17.權(quán)利要求10的方法，所述方法還包括施用權(quán)利要求1的化合物與用來(lái)治療認(rèn)知障 礙的第二種組合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述認(rèn)知障礙是注意力缺陷障礙，并且所述第二種組合 物包含選自以下的至少一種右旋苯丙胺、左旋苯丙胺、右旋蘇哌醋甲酯、左旋蘇哌醋甲酯、 金剛烷胺、安撲定、芐非他明、安非布他酮、可樂(lè)定、莫達(dá)非尼、匹莫林、司來(lái)吉蘭及米那普 侖。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述認(rèn)知障礙是阿爾茨海默病，并且所述第二種組合物 包括選自下列的至少一種乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA拮抗劑、維生素C及維生素E。全文摘要
本發(fā)明涉及聯(lián)芳基取代的氮雜雙環(huán)烷衍生物，包含此種化合物的組合物，以及使用此種化合物及組合物治療狀況和病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101925599SQ200880125236
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月21日
發(fā)明者K·B·西皮, M·戈帕拉克里什南, 李志宏, 李濤, 紀(jì)建國(guó) 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司