專利名稱：靶向性放射治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮(napthodianthrone)或菲并[1，10，9， 8-opqra]花—7,14—二麗(phenanthro[1,10,9,8-opqra]perylene-7,14-dione)化合物, 該化合物包含具有不穩(wěn)定核的化學(xué)元素或同位素，在其衰變成穩(wěn)定態(tài)期間可發(fā)射輻射，這 種輻射足以破壞臨近的細(xì)胞或組織以用于靶向性放射治療，從而提高接受壞死誘導(dǎo)抗腫瘤 治療的溫血動物的治愈可能性。本發(fā)明的一個特殊優(yōu)點是對壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療耐受的活 邊緣或腫瘤殘留物可被進(jìn)一步處理，這種處理是通過靜脈注射單次或多次劑量的治療性放 射性標(biāo)記的嗜壞死(necrosis-avid)小分子，這些小分子包括萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，能夠選擇性地積聚在已經(jīng)形成的瘤內(nèi)壞死區(qū)域，向臨近的 活腫瘤細(xì)胞發(fā)射輻射從而達(dá)到根治治療的效應(yīng)。
背景技術(shù)：
癌癥依然是世界上最致命的疾病。常規(guī)的放療和化療通常被認(rèn)為是緩解措施，只 能緩慢抑制腫瘤的生長和延長患者的存活期，但是也會產(chǎn)生系統(tǒng)性副作用。最可能治愈的 措施是根治性手術(shù)，但是由于腫瘤的位置、階段和范圍不合適，造成只有有限數(shù)量的患者適 于進(jìn)行此類手術(shù)。另外，部分切除后有些器官只能保留有限的功能也會導(dǎo)致術(shù)后風(fēng)險升 高。社區(qū)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)專家為了研究和開發(fā)抗癌新措施付出了巨大努力。在新近開發(fā) 出的抗癌治療方法中，血管靶向劑(VTA)可選擇性地破壞新血管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨 架，導(dǎo)致腫瘤血液供應(yīng)停止，隨后可引起腫瘤細(xì)胞的饑餓和死亡[Thorpe ΡΕ. Clin Cancer Res. 2004 ；10 :415_27]；射頻銷蝕(RFA)是一種微創(chuàng)性治療方法，該方法利用RF能量轉(zhuǎn) 換成的熱能破壞生物組織，尤其適于治療實體瘤[Ni Y等，Abdominal Imaging 2005 ；30 381-400]；光動力療法(PDT)結(jié)合了藥物注射或能產(chǎn)生某種波長光照的光敏劑，通過其生 成的細(xì)胞毒性物質(zhì)殺死癌細(xì)胞[Pass H，J NatlCancer Inst 1993 ；85 :443_56]。這些治療 措施最顯著的療效是產(chǎn)生腫瘤壞死。另一方面，使用能阻斷線粒體丙酮酸脫氫酶激酶(PDK) 催化的糖酵解代謝物轉(zhuǎn)移到葡萄糖氧化作用的丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑如AZD7545、二氯 乙酸鹽(DCA)、二氯乙酸鈉、三氯乙酸鹽、二氟乙酸鹽、2-氯丙酸鹽、2，2' - 二氯丙酸鹽、 氯丙酸鹽、鹵代苯乙酮抑制劑、根赤殼菌素肟或根赤殼菌素，可以促進(jìn)癌腫瘤的凋亡[Alia Klyuyeva 等，F(xiàn)EBS Lett. 20076 月 26 日；581 (16) :2988_2992 和 Biochem. J. 329 191。 Bonnet 等，(2007)*。盡管利用RFA、VTA和PDT以及誘導(dǎo)治療性腫瘤壞死的其他常規(guī)非手術(shù)抗癌治療措 施取得了令人鼓舞的臨床前效果和臨床療效，但是處于邊緣的或散在的腫瘤殘留物常常會 導(dǎo)致治療最終失敗以及腫瘤復(fù)發(fā)[Ni Y,Miao Y等，Eur Radiol 2000 ； 10 :852_4和Thoeny HC 等，Radiology 2005 ；237 :492_9]。本發(fā)明證實，治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子化合物(SRaLNACs，MW < 1_2K道爾頓) 如治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物具有很高的體 內(nèi)靶位-非靶位比值，例如，10_100(與之相比，其他化合物的靶位-非靶位比例較低，例如， 接近1. 0)，這些化合物可與任何壞死誘導(dǎo)抗癌治療措施組合使用以阻止形成活腫瘤細(xì)胞邊
5緣或簇，因此能夠協(xié)同增強(qiáng)殺腫瘤效應(yīng)以及提高癌癥的治愈可能性。治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物可用 于阻斷腫瘤活細(xì)胞的增殖反應(yīng)從而導(dǎo)致腫瘤被破壞、銷蝕或損壞，阻斷腫瘤細(xì)胞因不完全 抗腫瘤治療而導(dǎo)致的增殖，物理或化學(xué)誘導(dǎo)腫瘤破壞后抑制實體瘤內(nèi)的腫瘤細(xì)胞再生，化 療誘導(dǎo)腫瘤皺縮后抑制腫瘤重新生長，或者去除原發(fā)或轉(zhuǎn)移實體瘤或這些腫瘤臨近的局部 組織內(nèi)的抗腫瘤藥物耐受癌細(xì)胞。適于標(biāo)記萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14- 二酮化合物以獲得這種放射_發(fā)射的治療性標(biāo)記物來自如下一組153釤、156鈥、165鏑、2(13 鉛、186 錸(Rhnenium)、188 錸、211 鉍、212 鉍、213 鉍和 214 鉍、153 釤、159 釓、186 錸、166 鈥、9° 釔、91 釔、88 釔、89釔和131碘。發(fā)明概述本發(fā)明部分指向用于藥物中以提高通過化療(例如通過血管靶向劑或VTA治療) 或通過物理或化學(xué)誘導(dǎo)銷蝕(例如通過射頻銷蝕或RFA)或其他任何現(xiàn)有的有效非手術(shù)抗 癌治療措施治療原發(fā)或轉(zhuǎn)移實體瘤的殺腫瘤治療的效應(yīng)和療效的放射性藥物組合物。更具 體地說，本發(fā)明涉及治療性放射性核素標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，該化合物能形成嗜壞死化合物，可用于藥物中阻斷腫瘤細(xì)胞因不完全抗腫 瘤治療而導(dǎo)致的增殖，物理或化學(xué)誘導(dǎo)腫瘤破壞后抑制實體瘤內(nèi)的腫瘤細(xì)胞再生，化療誘 導(dǎo)腫瘤皺縮后抑制腫瘤重新生長，或者去除原發(fā)或轉(zhuǎn)移實體瘤或這些腫瘤臨近的局部組織 內(nèi)的抗腫瘤藥物耐受癌細(xì)胞。在本文中，術(shù)語“小分子”是指除免疫糖蛋白或其蛋白片段之外的分子量低于5000 道爾頓的有機(jī)分子，優(yōu)選低于2000道爾頓，最優(yōu)選的是低于1000道爾頓。這種化合物可以 是合成的，也可以是天然的。本發(fā)明所用的這種小分子可與治療性放射性同位素和/或診 斷標(biāo)記物(例如順磁元素)連接。術(shù)語“殺腫瘤化合物”是指對腫瘤細(xì)胞有破壞性的化合物。這種化合物可以是腸 毒素或被稱為超抗原的同源化合物。當(dāng)它們在脂滴表面表達(dá)時(以佐劑載體形式)或者作 為腸毒素基因轉(zhuǎn)染的結(jié)果而在生物細(xì)胞表面表達(dá)時尤其具有殺腫瘤活性，可在含腫瘤宿主 體內(nèi)產(chǎn)生殺腫瘤反應(yīng)。超抗原的殺腫瘤效應(yīng)已在5位晚期乳腺癌患者中的4位體內(nèi)得到證 實，該治療利用了血漿灌注葡萄球菌蛋白質(zhì)A的方法(Terman，D. S. ,Young, J. B. ,Shearer, W. Τ. , Ayus, C. , Lehane, D. ,Mattioli, C. , Espada, R. ,Howell, J. F. , Yamamoto, Τ. , Zaleski, H. Ε. , Miller, L. , Frommer, P. , Feldman, L. , Henry, J. F. , Tiliquist, R. , Cook, G. , Daskal, Y.，New Eng. J. Med.，305，1195，1981)。這個精細(xì)的系統(tǒng)包含給予患者的血漿，這種血漿灌 注流過化學(xué)連接葡萄球菌蛋白質(zhì)A的固體表面。蛋白質(zhì)A通過葡萄球菌的批次發(fā)酵制備。 蛋白質(zhì)A從培養(yǎng)基中分離并通過親和層析部分純化。US6692746描述了腸毒素、超抗原以及 相關(guān)化合物的腫瘤殺傷效應(yīng)?！盎焺笔侵缚捎糜诎┌Y治療的化合物?；焺┑睦影ㄍ榛瘎┤缛?派和環(huán)磷酰胺(CYTOXAN )；烷基磺酸鹽類如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶 類如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌、美妥替哌(meturedop)和脲多巴(uredopa)；乙 烯亞胺和甲基胺類(methylamelamines)，其中包括六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺 (trietylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺(trimethylolomelamine)； 氮芥類如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、環(huán)磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、異環(huán)磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物、馬法蘭、新氮芥、苯芥膽留醇、潑尼氮芥、曲磷胺、、尿嘧啶氮 芥；亞硝脲類如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如 阿克拉霉素(aclacinomysin)、放線菌素、蒽霉素(authramycin)、偶氮絲氨酸、博萊霉素、 放線菌素C、卡奇霉素、卡柔比星(carabicin)、洋紅霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔 紅霉素、地托比星、6-重氮-5-羰基-L-蛋氨酸、阿霉素、表阿霉素、依索比星、去甲氧柔紅霉 素、蒽環(huán)類、絲裂霉素、霉酚酸、諾拉霉素、橄欖霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、 嘌呤、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑霉素、、鏈脲菌素、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、凈司他丁、佐 柔比星；抗代謝物如甲氨蝶呤和5氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物如二甲葉酸、甲氨蝶呤、 蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物如氟達(dá)拉濱、6巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物如 安西他濱、阿扎胞苷、6阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、 氟尿苷、5氟尿嘧啶；雄激素類如卡普睪酮、屈他雄酮、環(huán)硫雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯；抗腎上 腺類如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑如葉酸；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺糖苷；氨 基乙酰乙酸；安丫啶；比曲比新(bestrabucil)；比生群；依達(dá)曲沙(edatraxate)；地佛法 明(defofamine)；脫羰秋水仙堿；地吖醌；依氟鳥氨酸(elfornithine)；依利醋銨；依托 格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達(dá)明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達(dá)醇；硝氨丙吖啶； 噴司他丁 ；海納米特(henamet)；吡喃阿霉素；鬼臼酸；2-乙基酰胼；丙卡巴胼；PSK ；雷 佐生；西左非蘭；鍺螺胺；替奴佐酸；三亞胺醌；2，2'，2”-三氯三乙胺；烏拉坦；長春地 辛；達(dá)卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；加西托新(gacytosine)； 阿糖胞苷(“Ara-C")；環(huán)磷酰胺；塞替派；紫杉烷類，如紫杉醇(TAX0L, ，新澤西州普 林斯頓 BMSO 公司(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N. J))和多西紫杉醇 (TAXOTERE ，法國安東尼 RPR 公司(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，F(xiàn)rance))；苯丁酸氮 芥；吉西他濱；6硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；鉬類似物如順鉬和卡鉬；長春堿；鉬；依 托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；絲裂霉素C ；米托蒽醌；長春新堿；長春瑞濱；異長春花堿； 諾肖林；替尼泊甙；柔紅霉素；氨基喋呤；希羅達(dá)；伊班膦酸鹽；CPT-Il ；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 RFS2000 ；二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylomithine) (DMFO)；視黃酸；埃斯波霉素；卡培 他濱以及藥學(xué)上可接受的鹽、酸或上述物質(zhì)的任何衍生物。另外，該定義包括能調(diào)節(jié)或抑制 激素對腫瘤的效應(yīng)的抗激素藥物如抗雌激素，其中包括，例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶 抑制4(5)咪唑、4-羥三苯氧胺、曲沃昔芬、考昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和托 瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素類如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林、二氯乙酸 (DCA)和戈舍瑞林；以及藥學(xué)上可接受的鹽、酸或上述物質(zhì)的任何衍生物。在本發(fā)明中，術(shù)語“溫血動物”也包含人。在本文中，術(shù)語“抗腫瘤因子”是指能夠破壞或縮小腫瘤或者抑制腫瘤生長的 因子、化合物(例如，通過細(xì)胞毒性化合物化療)或物理因子(例如，射頻銷蝕)。例如， US6506739B1描述了包括二 _(N，N' -二-(2-鹵乙基)氨基)氨基酸磷酸酯的抗腫瘤化合 物，而US6514251B “冷濕電極”描述了通過轉(zhuǎn)移射頻(RF)能量誘導(dǎo)腫瘤銷蝕的抗腫瘤物理 治療方法?？鼓[瘤化療對高生長分?jǐn)?shù)的腫瘤是有效的，如急性髓性白血病和侵襲性淋巴瘤， 其中包括對化療最敏感的何杰金氏病，因為大部分靶細(xì)胞始終處于細(xì)胞分裂狀態(tài)。但是，生 長分?jǐn)?shù)較低的惡性腫瘤如緩慢進(jìn)展淋巴瘤通常對化療反應(yīng)較溫和。藥物可以更有效地影響“年輕的”腫瘤，因為調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的機(jī)制通常還能夠維持。對于能夠成功繁殖的腫瘤細(xì)胞 來說，通常失去分化能力，因而其生長不受調(diào)節(jié)，而腫瘤對大多數(shù)化療劑無反應(yīng)。在某些實 體瘤的中心附近，細(xì)胞分裂實際上已經(jīng)停止，因而它們對化療也不敏感。與實體瘤有關(guān)的其 他問題包括化療劑常常無法到達(dá)腫瘤的核心部分。因此本領(lǐng)域急需找到一種能夠破壞腫瘤 中心位置對化療不敏感的腫瘤細(xì)胞的有效方法。隨著時間的推移，癌細(xì)胞對化療變得越來越耐受。一種可能的解決方法是組合各 種治療措施，例如，常規(guī)細(xì)胞毒治療與其他化療措施如血管損傷藥物或抗血管生成藥物的 組合。盡管在組合使用時有效，但是化療必須在開始VTA治療或給予抗血管生成藥物后每 日重復(fù)給藥以達(dá)到延長腫瘤抑制作用的目的。大多數(shù)化療劑是高細(xì)胞毒性的，并且大多數(shù) 患者都會經(jīng)歷因長期用藥而導(dǎo)致的長期副作用(嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等)。因此本領(lǐng)域急 需找到一種減少重復(fù)化療的有效方法。術(shù)語“血管靶向劑”(VTA)也被稱為血管損傷或破壞藥物(VDA)，是一類新型的抗 腫瘤藥物，能夠通過特異性地靶向和破壞已有的新生血管系統(tǒng)或由血管發(fā)生而新形成的脈 管系統(tǒng)來攻擊實體瘤。VTA作用的細(xì)胞毒性機(jī)制與抗血管形成藥物完全不同。單次劑量 的VTA就能夠?qū)е履[瘤新生血管系統(tǒng)在數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)快速而選擇性地關(guān)閉，最終通 過誘導(dǎo)缺氧和營養(yǎng)耗竭而使腫瘤壞死。描述最多的VTA是CA4DP，它是CA-4磷酸鹽前藥 的二鈉鹽。但是本發(fā)明并不局限于這個方面，CA-4的其他磷酸鹽前藥如WO 02/22626和 W099/35150所描述的那些可能同樣有效，或者比CA4DP更好。但是其他考布他汀也已經(jīng) 分離出來，同時也闡釋了其結(jié)構(gòu)并且已經(jīng)合成出來。美國專利號5，409，953,5, 569，786和 4，490，726描述了考布他汀的分離和合成，分別命名為A-I、A_2、A_3、B_1、B_2、B3、B-4、 D-I和D-2。這些化合物中的某些化合物已被修飾成磷酸鹽前藥，如WO 01/81355所述，或 者合成的考布他汀類似物，如 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001) 871-874，30733076，J. Med. Chem. (2002)，45 :1697-1711， WO 01/12579, WO 00/35865, WO 00/48590, WO 01/12579， 美國專利號5，430，062，美國專利號5，525，632，美國專利號5，674，906和美國專利號 5，731，353所述，其完整說明書已納入本文作為參考。用作VTA的其他微管蛋白結(jié)合藥物 包括如下藥物或其前藥2，3-二取代苯并[b]噻吩(美國專利號5，886，025 ；6, 162，930和 6，350，777)，2，3-二取代苯并[b]呋喃(W0 98/39323)，2_3_ 二取代吲哚(W0 01/19794)， 取代二氫化萘(W001/68654)，秋水仙堿類似物(W0 99/02166, WO 00/40529, WO 02/04434, WO 02/08213)，查耳酮類似物(W0 02/47604)，其說明書本文已納入作為參考。最后，WO 00/48606公開了微管蛋白結(jié)合藥物的其他非細(xì)胞毒性前藥，這些前藥可通過內(nèi)皮細(xì)胞酶的 作用轉(zhuǎn)化成具有實質(zhì)細(xì)胞毒性的藥物，本文已納入作為參考?？鼓[瘤效應(yīng)可能是由于初始 血流的關(guān)閉以及隨后產(chǎn)生的壞死。研究表明，其他藥物也可以破壞腫瘤血管系統(tǒng)，但是其差 別在于在最大耐受劑量時它們對正常組織也有明顯的毒性。與此相反，真正的VTA如考布 他汀在給予最大耐受劑量的一部分時依然有血管關(guān)閉活性。考布他汀A-4磷酸二鈉前藥 (“CA4DP”)是VTA組的先導(dǎo)藥，目前正在作為VTA進(jìn)行臨床試驗。這個化合物最初是作為 考布他汀A-4(“CA-4”)從非洲的一種樹木風(fēng)車子(Combretum caffrum)(風(fēng)車子科)的樹 干中提取出來的。如美國專利號4，996，237所述，其完整說明書已納入本文作為參考，CA-4 是合成的，研究表明其具有微管蛋白結(jié)合活性。另外，研究發(fā)現(xiàn)CA4DP是腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)微 管裝配的有效抑制劑。但是，由于CA-4不溶于人血漿，因此開發(fā)出了 CA4DP，研究表明它具有VTA的超級活性(美國專利號No. 5，561，122，其完整說明書本文已納入作為參考)。當(dāng) 進(jìn)入到患者的血流內(nèi)，CA4DP可被內(nèi)源性的非特異性磷酸酶裂解成有活性的能結(jié)合微管蛋 白的CA-4。人們認(rèn)為CA-4能夠特異性地造成腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞微管骨架的不穩(wěn)定，導(dǎo)致細(xì)胞的 形狀發(fā)生明顯改變，最終造成腫瘤血管的閉塞和腫瘤血流供應(yīng)的關(guān)閉(Kanthou和Tozer， Blood, 2002,99 (6) :2060_2069)。ZD6126 或 N-乙酰秋水仙醇(N-acetylcolchinol)微管蛋 白結(jié)合藥物的水溶性磷酸鹽前藥，具有類似的抗腫瘤活性(Davis PD等，Cancer Research 2002 ；62 7247-53)。雖然體內(nèi)研究已經(jīng)證實VTA對腫瘤組織的血管損傷效應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對正 常組織的效應(yīng)，但是這些藥物作為單一療法單獨使用時只有少數(shù)幾個病例產(chǎn)生了腫瘤抑制 作用或者完全的腫瘤反應(yīng)。這種不完全腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生的原因是因為逃避了血管靶向劑的效 應(yīng)而存活下來的氧供應(yīng)充足的腫瘤細(xì)胞的活邊緣會快速地在原位重新形成克隆(Chaplin 等，Anticancer Research,1999,19(ΙΑ) 189—195)。壞死誘導(dǎo)治療的例子包括，例如，通過經(jīng)皮乙醇或乙酸注射以化學(xué)方法或者通過 冷凍療法、微波、聚焦超聲、間質(zhì)激光治療和射頻銷蝕(RFA)以物理方法進(jìn)行的微創(chuàng)性腫瘤 銷蝕；利用細(xì)胞毒藥物或血管靶向劑(VTA)的化療；以及通過外部或內(nèi)部輻射腫瘤組織的 放療。在本發(fā)明中，術(shù)語“嗜壞死的”被用于描述選擇性地積聚在非活組織尤其是壞死組 織內(nèi)的化合物。嗜壞死性表現(xiàn)在生物體內(nèi)包含內(nèi)源性和外源性化學(xué)物質(zhì)極大差異性的天然 過程。對于本發(fā)明來說，這種嗜壞死的小分子不是免疫起源的，可用治療性部分如放射性核 素標(biāo)記，因此被稱為“治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子”，例如，用治療性放射性同位素或放射性 元素標(biāo)記的具有嗜壞死性的小分子。菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮或金絲桃素 或其衍生物被發(fā)現(xiàn)具有嗜壞死性。金絲桃素是從藥草金絲桃中分離出的物質(zhì)，通常被稱為 圣約翰草。金絲桃素屬于一組化合物，被稱為萘并二蒽酮(Southwell IA和Campbell ΜΗ “澳大利亞金絲桃內(nèi)金絲桃素的含量變化” (Hypericin content variation in Hypericum perforatum in Australia)Phytochemistry 1991 ；30 :475_478 禾口 Kitanov, G. Μ., 2001. “某些金絲桃屬物種內(nèi)的金絲桃素和偽金絲桃素”(Hypericin and pseudohypericine in some Hypericum species). Biochemical Systematics and Ecology 29,171-178頁)?！熬植康摹笔侵妇窒抻诰植繀^(qū)域，在本發(fā)明中，“局部的”是指治療性標(biāo)記的嗜壞死 小分子形成的治療效應(yīng)局限在這種治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子的部位或其附近，或者其直 接環(huán)境中，例如，其放射性標(biāo)記物的輻射帶。治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子的放射性元素或放 射性同位素以精確的方式輻射這種帶，在臨近治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子處形成細(xì)胞破壞
市ο腫瘤復(fù)發(fā)是一種常見的治療后腫瘤再生或者甚至以更快的速度再生的現(xiàn)象。原 發(fā)腫瘤可能是原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)的種子。腫瘤復(fù)發(fā)可能是對腫瘤損壞、腫瘤銷蝕或腫瘤破壞作 出反應(yīng)而發(fā)生的活腫瘤細(xì)胞的增殖反應(yīng)，或者是對不完全抗腫瘤治療作出反應(yīng)而發(fā)生的活 腫瘤細(xì)胞的增殖反應(yīng)。研究顯示某些機(jī)制參與了腫瘤復(fù)發(fā)，比如干擾素Y，該因子被描述 為參與腫瘤復(fù)發(fā)的信號蛋白(Kmieciak，M 等，EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 37 (3) 675-685 MAR2007)。核治療性標(biāo)記物可以是能提供足以破壞其直接環(huán)境中的細(xì)胞的輻射的放射性標(biāo) 記物或放射性核素。
本發(fā)明所用的優(yōu)選放射性核素復(fù)合物是能發(fā)射> 0. 5MeV的β能量，更優(yōu)選的是
>IMeV,并且放射性核的半衰期為數(shù)天到數(shù)周，最優(yōu)選的是3-8天，的復(fù)合物。本發(fā)明所用的優(yōu)選放射性核素復(fù)合物是能發(fā)射> 0. 5MeV的β能量，更優(yōu)選的是
>IMeV,并且放射性核的半衰期少于10天，最優(yōu)選的是3-8天，的復(fù)合物。菲并[1,10,9,8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物，例如，金絲桃素或其衍生物，萘 并二蒽酮-型分子(圖1A)也可用于本發(fā)明作為嗜壞死小分子化合物(NACC)?？捎糜诒?發(fā)明的特別有用的化合物是治療性標(biāo)記的化合物。菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二 酮衍生物，其中包括金絲桃素(圖1B)、偽金絲桃素(圖1C)、喇叭蟲素(圖1D)、羥蒽醌 (fringelite)(圖1E)、裸色素(gymnochrome)(裸色素B(圖1F)、裸色素D(圖1G)、異裸色 素(Isogymnochrome)D)和赭蟲紫(P. S. Song，1995，J Photoscience 2,21-35) 優(yōu)選的治 療性標(biāo)記的菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物是具有如圖IH所示的結(jié)構(gòu)的化 合物。由于金絲桃素是一種多酚多環(huán)苯醌，因此它能有效而十分簡單地用放射性碘通過 酚正位上的親電子取代來標(biāo)記。放射性碘標(biāo)記的衍生物的結(jié)構(gòu)分析表明，在這種方式中，一 個碘-131放射性核素可以重復(fù)性地引入到2位碳原子上，該碳原子位于酚基團(tuán)的正位，具 有最大的酸性。得到的單-[131I]碘金絲桃素0OH)可通過反相HPLC從起始材料中分離出 來，可以得到純度超過99%的無載體形式的化合物。HPLC純化的MIH注射到部分再灌注肝梗死的大鼠體內(nèi)。碘_131 (131I)，也被稱為 放射性碘，是碘的放射性同位素，可用作放射性藥物的放射性標(biāo)記物。mI的衰變半衰期為 8. 0197天，伴隨著β和γ射線的發(fā)射。碘原子的這種核素具有78個中子的原子核，穩(wěn)態(tài) 核素127I包含74個中子。在衰變時，131I轉(zhuǎn)化成131Xe 治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物可包 含選自下組的與治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子靶向性復(fù)合配體形成復(fù)合物的放射性核素 153Sm、90Y、159Gd、186Re和166Ho(半衰期為26. 8小時)。優(yōu)選的放射性同位素是9°釔 (90Y)。天然的釔只有一個同位素(Y-89)。最穩(wěn)定的放射性同位素是Y-88，其半衰期為 106.65天3-91的半衰期為58.51天。其他所有同位素的半衰期都少于一天，但是Y_87除 外，其半衰期為79. 8小時。穩(wěn)定的Υ-89以下的主要衰變模式是電子俘獲，之后的主要模式 是β發(fā)射。已經(jīng)鑒定出了 26種不穩(wěn)定同位素。另外，這種治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子可以加載上放射性同位素(例如，釔-90) 或輻射致敏金屬如釓，或者用放射性核素部分取代輻射致敏的釓。治療性標(biāo)記的嗜壞死小 分子上的螯合劑或其他結(jié)合部分可以結(jié)合放射性標(biāo)記物，例如，釔-90和/或輻射致敏金屬 離子如釓，以分享相同的治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子。如果治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子包 含輻射致敏的釓，合適的放射性核素將用于治療性輻射和簡易定位。治療性標(biāo)記的嗜壞死 小分子將靶向到腫瘤的壞死區(qū)，從而在腫瘤上彼此接近，這樣就有可能既產(chǎn)生有效的治療 性輻射，又產(chǎn)生輻射致敏作用。除了釓以外，可以連接到這種治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子上 的輻射致敏部分還包括碘原子或含碘部分，例如，三碘苯衍生物，或者硼原子或含硼部分， 如硼烷或碳硼烷。但是，本領(lǐng)域熟知的其他任何輻射致敏部分都可以使用，例如，含鉬部分、 咪唑等。除了將輻射致敏部分直接偶聯(lián)到放射性標(biāo)記藥物上以外，放射性標(biāo)記藥物的類似 物還可以合成，這樣包含放射性標(biāo)記物的部分可以交換包含輻射致敏劑的部分，即輻射致
10敏劑替代了放射性標(biāo)記物的放射性標(biāo)記藥物的類似物。如果這種治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子用輻射不透性材料標(biāo)記，那么它可以作為造 影劑在X射線照射時同時被定位。合適的輻射不透性材料是熟知的，其中包括碘化合物、鋇 化合物、鎵化合物、鉈化合物等。輻射不透性材料的特殊例子包括泛影酸鋇、乙碘油、檸檬酸 鎵、碘卡酸、碘西他酸、碘達(dá)胺、碘肥胺、碘沙酸、碘磺拉胺(iogulamide)、碘海醇、碘帕醇、碘 番酸、碘普西酸、碘西法酸、碘絲酸、碘砜葡胺、碘琥酸、碘酞硫、碘替酸、碘拉酸、碘曲西酸、 碘克沙酸、羥泛影酸、碘泊酸鹽、葡甲胺、甲泛葡胺、甲泛影酸鹽、丙碘酮和氯化亞鉈。根據(jù)本發(fā)明，除了放射性治療以外，如果治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子的金屬復(fù)合 物也要用于NMR診斷，那么金屬必須是可通過磁共振(MRI)檢測的或者可增強(qiáng)磁共振效應(yīng) 的順磁或超順磁金屬。這種金屬可以是選自過度金屬或鑭系金屬系列的元素。合適的離子 包括元素銅、鉻、鐵、錳、釓和鏑的那些離子。優(yōu)選的是，這些金屬原子被制備成常規(guī)的有機(jī) 金屬螯合劑的形式，然后結(jié)合到NACC上。如果本發(fā)明的金屬復(fù)合物用于放射診斷和/或放 射治療，那么金屬可以是放射性的。這種金屬可以是選自系列元素Tc、In、Rh、Ga、Sc、Bi、 Y、Fe、Sm、Ho、Co、Cu、Gd和Eu的同位素。作為合適的螯合劑，將以舉例的方式列舉如下 2- (4-乙氧基芐基)-3，6，9-三(羧甲基)-3，6，9-三氮雜i^一烷_1，11- 二羧酸(Eovist 的配體)，EP 405704 ；2-(4-芐氧基芐基)-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮雜i^一烷-1， 11-二羧酸，EP 405704 ；2-(4-丁基芐基)-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮雜i^一烷-1， 11-二羧酸，WO 95/28179 ；2，5，8，11_ 四(羧甲基)_2，5，8，11-氮雜雙環(huán)[10，4，0]_ 十六 烷，美國專利號5，358，704 ；2,5,12,15-四(羧甲基)-2，5，12，15-四氮雜三環(huán)[10,4,0,0 6’11]- 二十碳烷，美國專利號5，358，704 ；10-[1-甲基-2-氧-3-氮雜-5-氧_5-{4_全氟 代辛基磺?；?哌嗪-1-基} _戊基]-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷， WO 97/26017 ；10_[2_ 羥 _4_ 氮雜 _5_ 氧-7-氧雜-10，10，11，11，12，12，13，13，14，14，15， 15，16，16，17，17，17-十七氟十七基]_1，4，7-三(羧甲基)_1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷， WO 97/26017 ；2_[1，4，7，10-四氮雜_4，7，10_三(羧甲基)環(huán)十二烷基]_3_芐基乳 酸，WO 89/05802 ；2-芐氧基甲基-3，6，9-三(羧甲基)_3，6，9-三氮雜i^一烷_1，11_ 二 羧酸，EP 230893 ；DTPA-Lys-Asp-Asp-4-戊基二環(huán)[2，2，2]-辛烷-1-羧酸，Mallinckrodt MP-2269, Vancouver SMRM，1997 年 4 月；4-[羥甲基-(4，4-二苯基)環(huán)己氧基-磷酸二 酯]-3，6，9-羧甲基-3，6，9-三氮雜4^一烷-1，11-二羧酸(MS-325)，WO 96/23526 ；4-[羥 甲基-(10-苯基)-癸氧基-磷酸二酯]-3，6，9-羧甲基-3，6，9-三氮雜i^一烷-1，11- 二 羧酸(MS-323，WO 96/23526) ；N-(4-癸基苯基氨甲酰甲基)-二亞乙基三胺-N，N'，N"， N"-四乙酸，EP 603403 ;4，5_ 二乙基-10，23-二甲基-9，24-二(3-羥丙基)-16，17_ 二 [2-[2-(2_ 甲氧基乙氧基]乙氧基]-13，20，25，26，27-五氮雜五環(huán)[20. 2. 1·]3，6· 18,11.0 14,19]廿七-3，5，8，10，12，14，16，18，20，22，24-^烷，美國專利號 5,583,220。可螯合 到放射性同位素上的金屬螯合配體選自下組153釤、156鈥、165鏑、203鉛、186錸、188錸、 88釔、90釔、211鉍、212鉍、213鉍和214鉍。盡管利用RFA、PDT和VTA誘導(dǎo)治療性腫瘤壞死取得了令人鼓舞的臨床前和臨床 結(jié)果，但是活的腫瘤殘留物最終常常會導(dǎo)致治療不完全和腫瘤復(fù)發(fā)[Pass H, JNatl Cancer Inst 1993 ；85 443-56 ；Thorpe ΡΕ. Clin Cancer Res. 2004 ； 10 415-27 ；Skliarenko JV 等，Cancer Res. 2006 ；66 :2074_80]。
11
例如，對于VTA來說，對治療的局部不反應(yīng)性主要是因為外周腫瘤組織是由周圍 正常血管來源的血液來供應(yīng)養(yǎng)份的，這些血管不是VTA的靶位，這代表了許多制藥公司在 商品化其自身VTA產(chǎn)品時遇到的主要障礙。腫瘤邊緣逃脫被攻擊的典型例子在圖11中有 說明。由于放射自顯影定量檢測的結(jié)果顯示靶_非靶比高達(dá)60-80，因此治療性放射性核 素標(biāo)記NACC，它是非免疫來源的，分子量小于5kDa，其中包括萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，已被制成制劑，可作為治療藥物來提高壞死誘導(dǎo)癌治療措 施如RFA、PDT和VTA的療效。其結(jié)果是腫瘤控制得以改善，導(dǎo)致腫瘤大量壞死的原始攻擊 和通過給予治療性放射性核素標(biāo)記的小分子NACC以根除任何殘存的活腫瘤細(xì)胞的次級靶 向性放射性核素輻射的組合會產(chǎn)生更高的治愈可能性(圖12)。優(yōu)選的治療方案是單劑量的VTA(例如，5-10mg/kg的CA-4P)或用RFA與單獨的 或一系列的，例如，雙和/或三劑量的單-[131I]碘金絲桃素或131I-MIH的組合進(jìn)行單次治 療，間隔時間為1周，用131I-MIH標(biāo)記的金絲桃素，或者其他放射性核素如釔-90、錸-186和 錸-188標(biāo)記的恩波環(huán)氯胍。通過肝內(nèi)植入輻射誘導(dǎo)的纖維肉瘤(RIF-I)模擬肝轉(zhuǎn)移開發(fā) 出了肝腫瘤的小鼠模型，可用作試驗治療的對象。該模型已被用于驗證VTA的好處，RFA對 誘導(dǎo)的腫瘤大量壞死的殺腫瘤活性以及用131I-MIH治療誘導(dǎo)的腫瘤壞死產(chǎn)生的成功的抗腫 瘤治療。這種組合治療方法特別適用于防止腫瘤復(fù)發(fā)和阻止作為腫瘤組織損傷或銷蝕的反 應(yīng)而誘導(dǎo)出的殘留活腫瘤細(xì)胞的增殖。本發(fā)明的優(yōu)點在于利用了治療性標(biāo)記的NACC小分子對誘導(dǎo)出的治療性腫瘤壞死 極高的親嗜性，殘留的腫瘤組織在靠近治療性標(biāo)記的NACC小分子產(chǎn)生的治療劑量的輻射 時可以被根除。NACC如金絲桃素是合成的，可用放射治療性核素如碘-131標(biāo)記從而形成 放射治療性標(biāo)記的NACC小分子，如圖IH所示的1311-單碘金絲桃素(131I-MIH)。研究證 明，腫瘤壞死是靜脈注射的碘-131標(biāo)記的菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮衍生物的 靶位，例如，輻射劑量為3. 5MBq/鼠或更高的131I-MIH或90Y-恩波環(huán)氯胍。對于人類患者 來說，優(yōu)選的治療方案是5 000MBq-60 OOOMBq的輻射劑量，優(yōu)選5 000MBq-60 OOOMBqJU 量根據(jù)體重和治療效果而定。也可以根據(jù)以前用診斷標(biāo)記的NACC小分子如123I-MIH和 99mTc-恩波環(huán)氯胍(另一種NACC)進(jìn)行的診斷測量結(jié)果來估計需要的輻射劑量。優(yōu)選的是， 這種診斷性NACC對壞死有同樣高的親嗜性和/或具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以便于正確計算所 需要的治療劑量。例如，首先用123I-MIH進(jìn)行診斷性檢測以估計131-1單碘金絲桃素治療 所需的治療性輻射劑量，或者首先用99mTc-恩波環(huán)氯胍進(jìn)行診斷性檢測以估計90Y-恩波 環(huán)氯胍治療所需的治療性輻射劑量。其他NACC分子如光卟啉II和ECIV-7以及除碘-131 和釔-90之外的放射性核素如錸-186和錸-188也可用于和殺腫瘤壞死誘導(dǎo)治療一起進(jìn)行 組合治療，或者和治療性標(biāo)記的NACC小分子進(jìn)行順序治療。這種光卟啉II和ECIV-7也可 用診斷性放射性核素標(biāo)記，首選用于計算所需的治療性輻射劑量，然后利用治療性標(biāo)記的 光卟啉(Photophrin) II或ECIV-7與殺腫瘤化合物形成組合治療(一起或先后)以防止 腫瘤復(fù)發(fā)以及抑制作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤破壞的反應(yīng)而導(dǎo)致的活腫瘤細(xì)胞增殖反 應(yīng)。例如，可以利用Y照相機(jī)或μ-SPECT先后測量碘-123標(biāo)記的NACC小分子以比較腫 瘤與正常器官和組織的輻射吸收，計為cGy，這樣就可以計算出腫瘤組織如肝腫瘤和其他正 常器官所需的輻射劑量。一種誘導(dǎo)腫瘤壞死的可能的治療方案是單獨給予單劑量的VTA(5-10mg/kg的CA-4P)，該治療可與單劑量的131I-MIH組合，間隔時間為24小時，以阻止腫瘤再生，或者在 隨后的一周內(nèi)重復(fù)給予一次或兩次131I-MIH，然后比較每一種條件下的腫瘤生長情況、動 物存活率或潛在的腫瘤治愈率。另一種可能的治療方案是補充RFA，間隔24小時后給予單 劑量或多劑量的131I-MIH以防止腫瘤復(fù)發(fā)。131I-MIH可用其他治療性標(biāo)記的NACC替代。


圖1顯示的是菲并[1，10，9，8-叩9儀]茈-7，14-二酮衍生物的結(jié)構(gòu)，例如，金絲桃 素或其衍生物，萘并二蒽酮_型分子也可用作本發(fā)明的NACC小分子。尤其適用于本發(fā)明的 化合物是治療性標(biāo)記的。菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物，其中包括金絲桃 素(圖1B)、偽金絲桃素(圖1C)、喇叭蟲素(圖1D)、羥蒽醌(圖1E)、裸色素(裸色素B (圖 1F)、裸色素 D (圖 1G)、異裸色素 D)和赭蟲紫(P. S. Song, 1995，J Photoscience 2，21-35)。 優(yōu)選的治療性標(biāo)記的菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮衍生物是具有如圖IH所示的 結(jié)構(gòu)的化合物。圖2靜脈注射劑量為5mg/kg的VTA考布他汀或CA-4P治療大鼠肝橫紋肌肉瘤 (R1)。在VTA治療前，增強(qiáng)MRI成像顯示肝臟內(nèi)血管過多和超增強(qiáng)的Rl腫瘤(箭頭所示) (A)。治療后數(shù)小時在增強(qiáng)MRI成像上顯示出的底密度和非增強(qiáng)團(tuán)塊(箭頭所示)是指Rl腫 瘤的血管明顯關(guān)閉，這說明了 VTA的殺腫瘤效應(yīng)(B)。VTA治療后兩天，被治療的Rl腫瘤依 然是低密度和非增強(qiáng)的，說明有大塊的中心壞死。但是在周邊還有很強(qiáng)的邊緣增強(qiáng)(C)。肉 眼觀察可以看到這種大塊壞死腫瘤(箭頭所示)，只是邊緣呈現(xiàn)出魚片狀活腫瘤組織(D)。 C和D內(nèi)過渡帶上的矩形框顯示的是顯微鏡的焦點所在。顯微照片(E)證實了因不完全治 療而產(chǎn)生的中心大塊壞死(N)、周邊腫瘤再生(T)以及綠色硫酸鋇顆粒標(biāo)記的正常肝臟的 新生血管(L)。因此，靠近壞死區(qū)的活腫瘤亞毫米帶為本發(fā)明通過組合使用治療性標(biāo)記的 NACC小分子進(jìn)行輔助抗癌治療提供了理想的條件。圖3證明了在靜脈注射NACC，5mg/kg的金絲桃素(天然熒光)，前24小時以及處 死前4天利用射頻銷蝕(RFA)治療小鼠肝輻射誘導(dǎo)纖維肉瘤(RIF-I)的效果。A 鎢燈肉眼 觀察顯示有包含壞死RIF-I腫瘤(NT)和壞死肝臟(NL)的蒼白色RFA損傷(箭頭所示)、 魚片樣活腫瘤(VT)是故意從RFA中留下的，并靠近未治療活肝臟(VL)。B:相應(yīng)的紫外燈 熒光肉眼觀察證明，注射后3天金絲桃素幾乎完全從活肝臟(VL)和活腫瘤(VT)清除，但是 只保留在壞死腫瘤(NT)和壞死肝臟(NL)內(nèi)，這說明了這種化合物的嗜壞死特性(箭頭所 示)。A和B內(nèi)的矩形框顯示的是顯微照片(C和D)的近似聚焦處。C:注射后3天，熒光金 絲桃素還可在RFA誘導(dǎo)的壞死腫瘤區(qū)(NT)內(nèi)檢測到，特別是靠近活腫瘤(VT)的區(qū)域，這可 在共局域化H&E染色的組織病理學(xué)視野中看到(D)。因此，金絲桃素在壞死區(qū)內(nèi)的滯留時間 延長與碘-131 (8天)或釔-90 (64小時)的半衰期正好相匹配，這為本發(fā)明的輔助抗癌輻 射治療與治療性標(biāo)記的NACC小分子的組合使用提供了理想的條件，后者具有多毫米輻射 滲透的特性(對于碘-131來說，在組織中β粒子的最大范圍為2. 4mm，對于釔-90來說，最 大范圍為12mm)。圖4證明了先給予血管靶向劑(A-C)，24小時后利用碘_131金絲桃素進(jìn)行靶向性 輻射，治療小鼠H22腫瘤肩植入模型，與對照小鼠(A’ -C’ )比較的結(jié)果。治療組小鼠(靜脈注射ZD2661 50mg/kg加靜脈注射碘_131金絲桃素1. OmCi) =A 治療前，腫瘤大小為19X 11 X7mm3 ；B 組合治療后12天，腫瘤大小為17X 10X5mm3 ；C 切除 的腫瘤標(biāo)本。對照組小鼠(靜脈注射生理鹽水加靜脈注射碘-131金絲桃素l.OmCi) :A，治 療前，腫瘤大小為16X9X5mm3 ；B’ 用碘-131-金絲桃素單獨治療后12天，腫瘤大小為 20X 10X8mm3 ；C'切除的腫瘤標(biāo)本。值得注意的是，與各自的對照小鼠相比，雙重治療組的小鼠在治療前的腫瘤更大， 但是在治療后的腫瘤更小。
權(quán)利要求
一種用于壞死靶向性治療以增強(qiáng)經(jīng)過壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療的溫血動物治愈可能性的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8 opqra]苝 7，14 二酮化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，其特征在于，所述萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化 合物是選自下組的化合物金絲桃素、偽金絲桃素、喇叭蟲素、羥蒽醌、裸色素B、裸色素D、 異裸色素D和赭蟲紫。
3.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是選自下組的輻射發(fā)射 體153 釤、156 鈥、165 鏑、2(13 鉛、186 錸、188 錸、211 祕、212 祕、213 祕和 214 祕、153 釤、159 軋、186 錸、166 鈥、 88釔、9°釔、91釔、89釔和131碘。
4.如上述權(quán)利要求中的任一項，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并 [1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是碘-131-金絲桃素。
5.如權(quán)利要求1所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是具有不穩(wěn)定核的放射性核素，在其衰變 成穩(wěn)定態(tài)期間可發(fā)射輻射，這種輻射足以局域性破壞臨近的細(xì)胞或組織。
6.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其用于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。
7.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其用于阻斷作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤損壞的反應(yīng)而 產(chǎn)生的對壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療耐受的殘留活腫瘤細(xì)胞的增殖。
8.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物的量足以獲得25_350MBq/ kg的輻射劑量。
9.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其用于和血管靶向劑的組合(一起或先后)治療。
10.如權(quán)利要求7和8所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra] 茈-7，14-二酮化合物，其特征在于，該化合物用于防止腫瘤復(fù)發(fā)，治療性標(biāo)記物的量足以 獲得25_350MBq/kg的輻射劑量，血管靶向劑的量足以獲得5-100mg/kg的劑量。
11.如權(quán)利要求1-7中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其用于和丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑的組合(一起或先后) 治療，所述丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑為例如AZD7545、二氯乙酸鹽/酯(DCA)、二氯乙酸鈉、 鹵代苯乙酮抑制劑、根赤殼菌素肟或根赤殼菌素。
12.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述輻射發(fā)射體選自放射性同位素或放射性 元素，放射性同位素或放射性元素選自放射性鑭系元素。
13.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是放射性釔或放射性錸。
14.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是放射性鹵素。
15.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是選自α發(fā)射體、β發(fā)射 體或Y發(fā)射體的輻射發(fā)射體。
16.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是β發(fā)射體，β發(fā)射體的 β能> 0. IMeV, β發(fā)射體的放射性核素半衰期大于1天。
17.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記物是β發(fā)射體，β發(fā)射體的 β能> 0. IMeV, β發(fā)射體的放射性核素半衰期大于1周。
18.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10， 9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物還包含輻射致敏劑。
19.如權(quán)利要求14所述的治療性標(biāo)記的嗜壞死小分子化合物，其特征在于，所述輻射 致敏劑是三碘苯部分、硼烷部分或碳硼烷部分。
20.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9， 8-opqra]茈_7，14-二酮化合物，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10， 9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物包含一個或多個二氯乙酸鹽/酯部分。
21.一種包含治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-叩(1儀]茈-7，14-二酮化合 物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其用于上述權(quán)利要求中任一項所述的治療。
22.—種試劑盒，該試劑盒包含(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗腫 瘤藥物和血管靶向劑，以及(b)包含化學(xué)元素或同位素的第二治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或 菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，其中所述化學(xué)元素或同位素具有不穩(wěn)定核， 可在其衰變成穩(wěn)定態(tài)期間發(fā)射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其臨近的細(xì)胞或組織，所 述試劑盒用于誘導(dǎo)腫瘤壞死以及隨后阻斷作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤損壞的反應(yīng)而產(chǎn) 生的對壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療耐受的殘留活腫瘤細(xì)胞增殖的治療。
23.如權(quán)利要求22所述的試劑盒，其特征在于，所述第一藥物是血管靶向劑、考布他汀 或其類似物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.如權(quán)利要求22所述的試劑盒，其特征在于，所述第一藥物是ZD6126(N-乙酰秋水仙 醇)，微管蛋白結(jié)合藥物的水溶性磷酸鹽前藥。
25.如權(quán)利要求22所述的試劑盒，其特征在于，所述第一藥物是考布他汀A-4的磷酸鹽 前藥鹽。
26.如權(quán)利要求22所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并 [1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是選自下組的化合物金絲桃素、偽金絲桃素、喇 叭蟲素、羥蒽醌、裸色素B、裸色素D、異裸色素D和赭蟲紫。
27.如權(quán)利要求22-26所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或 菲并[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性標(biāo)記物從而可在治療中提供 25-350MBq/kgo
28.如權(quán)利要求22-27所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或 菲并[1，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性標(biāo)記物從而可在治療中提供35-250MBq/kgo
29.如權(quán)利要求22-28所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或 菲并[l，10，9，8-opqra]茈_7，14-二酮化合物包含放射性標(biāo)記物從而可在治療中提供 50_200MBq/kg。
30.如權(quán)利要求22-29所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲 并[1，10,9,8-opqra]茈 _7，14- 二酮化合物具有 5000MBq-60000MBq 的輻射劑量。
31.如權(quán)利要求22-30所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲 并[1，10,9,8-opqra]茈 _7，14- 二酮化合物具有 5000MBq-20000MBq 的輻射劑量。
32.如權(quán)利要求22-31所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲 并[1，10,9,8-opqra]茈_7，14- 二酮化合物是含量足以獲得25_350MBq/kg的治療輻射劑 量的放射標(biāo)記的金絲桃素，所述血管靶向劑的量足以獲得5-200mg/kg，優(yōu)選5-50mg/kg的 治療劑量。
33.如權(quán)利要求22-32所述的試劑盒，其特征在于，所述治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲 并[l，10，9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物和血管靶向劑用于組合治療(一起或先后)以 誘導(dǎo)腫瘤壞死和防止腫瘤復(fù)發(fā)。
34.一種在需要治療的患者中誘導(dǎo)腫瘤壞死和防止腫瘤復(fù)發(fā)的治療方法，所述方法包 括給予所述患者(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗腫瘤藥物和血管靶向 劑，以及(b)作為第二藥物的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra]茈-7， 14-二酮化合物，該化合物包含化學(xué)元素或同位素，其中所述化學(xué)元素或同位素具有不穩(wěn)定 核，可在其衰變成穩(wěn)定態(tài)期間發(fā)射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其臨近的細(xì)胞或組織， 第一和第二化合物同時給藥或者在給予其中之一的1到3天內(nèi)給予另一藥物，其共同的給 藥量足以治療所述疾病。
35.一種在需要治療的患者中誘導(dǎo)腫瘤壞死和防止腫瘤局部再生或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移再生的治 療方法，所述方法包括給予所述患者(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗 腫瘤藥物和血管靶向劑，以及(b)作為第二藥物的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10， 9，8-opqra]茈-7，14-二酮化合物，該化合物包含化學(xué)元素或同位素，其中所述化學(xué)元素或 同位素具有不穩(wěn)定核，可在其衰變成穩(wěn)定態(tài)期間發(fā)射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其 臨近的細(xì)胞或組織，第一和第二化合物同時給藥或者在給予其中之一的1到3天內(nèi)給予另 一藥物，其共同的給藥量足以治療所述疾病。
36.一種在需要治療的患者中誘導(dǎo)腫瘤壞死和抑制作為腫瘤損傷、腫瘤銷蝕或腫瘤損 壞的反應(yīng)而產(chǎn)生的對壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療耐受的活腫瘤細(xì)胞增殖反應(yīng)的治療方法，所述方 法包括給予所述患者(a)選自下組的第一藥物殺腫瘤化合物、化療劑、抗腫瘤藥物和血 管靶向劑，以及(b)作為第二藥物的治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[l，10，9，8-opqra] 茈-7，14-二酮化合物，該化合物包含化學(xué)元素或同位素，其中所述化學(xué)元素或同位素具有 不穩(wěn)定核，可在其衰變成穩(wěn)定態(tài)期間發(fā)射輻射，這種輻射足以局域性地破壞其臨近的細(xì)胞 或組織，第一和第二化合物同時給藥或者在給予其中之一的1到3天內(nèi)給予另一藥物，其共 同的給藥量足以治療所述疾病。
37.如任一權(quán)利要求所述的方法，隨后用第二藥物進(jìn)行至少一次的再次治療步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療性標(biāo)記的萘并二蒽酮或菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物，該化合物包含具有不穩(wěn)定核的化學(xué)元素或同位素，在其衰變成穩(wěn)定態(tài)期間可發(fā)射輻射，這種輻射足以破壞臨近的細(xì)胞或組織以用于靶向性放射治療，從而提高接受壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療的溫血動物的治愈可能性。本發(fā)明的一個特殊優(yōu)點是對壞死誘導(dǎo)抗腫瘤治療如血管靶向劑(VTA)耐受的活邊緣可通過單次或多次劑量的治療性放射性標(biāo)記的嗜壞死小分子的治療進(jìn)行補充從而提高治愈可能性。壞死誘導(dǎo)治療的例子包括，例如，通過經(jīng)皮乙醇或乙酸注射以化學(xué)方法或者通過冷凍療法、微波、聚焦超聲、間質(zhì)激光治療和射頻銷蝕(RFA)以物理方法進(jìn)行的微創(chuàng)性腫瘤銷蝕；利用細(xì)胞毒藥物或血管靶向劑(VTA)的化療；以及通過外部或內(nèi)部放射治療。
文檔編號A61P35/00GK101925367SQ200880125605
公開日2010年12月22日 申請日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月26日
發(fā)明者A·韋布呂根, G·馬沙爾, M·范德普特, P·德威特, 倪以成, 孫自平 申請人:魯汶天主教大學(xué)