專利名稱：使用組合的人工受體的傳感器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括人工受體的傳感器和使用它們的方法。在一個實施方案中，本發(fā) 明包括人工受體作為受體系統(tǒng)的組件，所述受體系統(tǒng)包括配體可滲透界面，該配體可滲透 界面將人工受體與周圍環(huán)境的某些組件隔離。在一個實施方案中，本發(fā)明包括人工受體和 針對目標(biāo)配體的競爭物。在一個實施方案中，本發(fā)明包括競爭性人工受體作為檢測系統(tǒng)的組件，所述檢測 系統(tǒng)包括半透膜，所述半透膜將競爭性人工受體與周圍環(huán)境的某些組件隔離。該實施方案 還包括競爭物和與競爭性人工受體操作性地偶聯(lián)的檢測器。該檢測器產(chǎn)生指示競爭物和/ 或目標(biāo)配體與人工受體結(jié)合的信號。配置檢測系統(tǒng)，以使至少部分通過配體可滲透界面將 競爭物保留在人工受體的附近。背景糖尿病是發(fā)病率和死亡率的主導(dǎo)原因之一。除了生活質(zhì)量問題以外，糖尿病對于 個人和社會都帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。盡管糖尿病目前不可治愈，但是當(dāng)與胰島素治療結(jié) 合時準(zhǔn)確監(jiān)視血糖水平顯著地改善了生活方式和壽命。對于糖尿病患者，整個一天中必須 檢查或監(jiān)視葡萄糖水平數(shù)次，以便可以周期性地施用胰島素，從而將葡萄糖濃度保持在正 常水平。在一種普及的方法中，通過首先從手指_穿刺獲得血樣來監(jiān)視葡萄糖水平。長期 而言，糖尿病患者必須一天多次刺他們的手指來獲得血樣的要求導(dǎo)致低于理想的測量頻 率，并且結(jié)果，血糖水平在范圍之外。另外，葡萄糖水平經(jīng)常在一天中波動。因此，即使糖尿 病患者在一天中以規(guī)律的間隔一貫的檢查他們的葡萄糖水平，他們可能也不知道他們的葡 萄糖水平是不可接受地低或高的時間段。在過去幾十年，已經(jīng)努力建立一種有用的體內(nèi)葡萄糖傳感器。在這些可植入裝置 中，將電化學(xué)傳感器埋入到患者皮膚之下。這些努力沒有一種成功。因此，仍然需要一種可 植入的葡萄糖測量系統(tǒng)。概述本發(fā)明涉及包括人工受體的傳感器和使用它們的方法。在一個實施方案中，本發(fā) 明包括人工受體作為受體系統(tǒng)的組件，所述受體系統(tǒng)包括配體可滲透界面，該配體可滲透 界面將人工受體與周圍環(huán)境的某些組件隔離。在一個實施方案中，本發(fā)明包括人工受體和針對目標(biāo)配體的競爭物。在一個實施方案中，本發(fā)明包括競爭性人工受體作為檢測系統(tǒng)的組件，所述檢測 系統(tǒng)包括半透膜，所述半透膜將競爭性人工受體與周圍環(huán)境的某些組件隔離。該實施方案 還包括競爭物和與競爭性人工受體操作性地偶聯(lián)的檢測器。該檢測器產(chǎn)生指示競爭物和/ 或目標(biāo)配體與人工受體結(jié)合的信號。配置檢測系統(tǒng)，以使至少部分通過配體可滲透界面將 競爭物保留在人工受體的附近。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種人工受體系統(tǒng)。該實施方案可以包括分子競 爭物，人工受體，配體可滲透界面，和檢測器。分子競爭物針對目標(biāo)配體的結(jié)合競爭。配置人 工受體，以結(jié)合目標(biāo)配體和競爭物。目標(biāo)配體的結(jié)合與競爭物的結(jié)合競爭。人工受體包括 多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元分子獨立地與固體支持體共價偶聯(lián)。配體可滲透 界面對于所述目標(biāo)配體是可滲透的，但是保留有效量的所述競爭物。所述配體可滲透界面 和所述人工受體至少部分地限定一個室。所述競爭物和所述人工受體在所述室內(nèi)。檢測器 操作性地與所述人工受體偶聯(lián)。檢測器被配置為產(chǎn)生所述目標(biāo)配體的存在或濃度的指示。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及檢測系統(tǒng)。該檢測系統(tǒng)包括競爭物，人工受體，半 透膜和檢測器。該競爭物包括與大分子共價偶聯(lián)的目標(biāo)配體的類似物。所述人工受體被配 置為與目標(biāo)配體和競爭物結(jié)合。所述目標(biāo)配體的結(jié)合與所述競爭物的結(jié)合競爭。所述人工 受體包括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元分子獨立地與一個區(qū)域內(nèi)的固體支持體 共價偶聯(lián)。所述區(qū)域是所述固體支持體的表面的連續(xù)部分。所述不同結(jié)構(gòu)單元分子隨機分 布在整個所述鄰接區(qū)域內(nèi)。所述半透膜對于所述目標(biāo)配體是可滲透的，但是保留有效量的 所述競爭物。所述半透膜和所述人工受體至少部分限定一個室。所述競爭物和所述人工受 體在所述室中。所述檢測器與所述人工受體操作性地偶聯(lián)，并且被配置為響應(yīng)于所述競爭 物或所述目標(biāo)配體與所述人工受體的結(jié)合而產(chǎn)生所述目標(biāo)配體的存在或濃度的指示。本發(fā)明還包括一種測定目標(biāo)配體水平的方法。在一個實施方案中，所述方法包括 將本發(fā)明的檢測系統(tǒng)植入受試者中。在一個實施方案中，該方法包括將本發(fā)明的人工受體 系統(tǒng)植入受試者中。該方法還包括從所述系統(tǒng)中檢索所述目標(biāo)配體的存在或濃度的指示。附圖簡述

圖1用示意圖闡明了包括人工受體和檢測器的本發(fā)明系統(tǒng)的一個實施方案。圖2用示意圖闡明了被配置用于結(jié)合和檢測葡萄糖并且包括人工受體和檢測器 的本發(fā)明系統(tǒng)的一個實施方案。圖3用示意圖闡明了本發(fā)明葡萄糖傳感器的一個實施方案，該葡萄糖傳感器包括 天線和電路，其用于接收和傳輸無線電信號。圖4用示意圖闡明了配置用于通信低、安全和高葡萄糖讀數(shù)的葡萄糖傳感器。圖5是描述在與100，OOOx過量葡萄糖競爭的競爭物試劑和單獨的競爭物試劑之 間在N29Iv2微陣列上結(jié)合的差異的直方圖。正差異值表示表示競爭(y_軸，在葡萄糖存在 下的競爭結(jié)合減去單獨的競爭物結(jié)合)。圖6闡明了從葡萄糖-樹枝狀聚合物綴合物與某些候選人工受體結(jié)合獲得的結(jié) 果，包括3-6個結(jié)構(gòu)單元的受體具有的高分(highs)和低分(lows)顯示能用于獲得所需受 體的多樣結(jié)合。圖7顯示已經(jīng)與四種不同競爭物溫育的人工受體的熒光圖像。各點的相對強度反映了受體和競爭物試劑之間的相對結(jié)合。圖8和9闡明了關(guān)于候選受體的競爭結(jié)果。在圖8報道的研究中，葡萄糖和樹枝 狀聚合物的標(biāo)記綴合物競爭候選人工受體的每一種的未標(biāo)記綴合物。圖9闡明了其中葡萄 糖樹枝狀聚合物的標(biāo)記綴合物和與葡萄糖競爭的實驗結(jié)果。圖10是顯示關(guān)于選擇的結(jié)合環(huán)境、來自N9IV9微陣列的葡萄糖滴定競爭曲線的線 圖。優(yōu)選實施方案詳述^JL被固定在例如支持體上的結(jié)構(gòu)單元的組合可以是候選人工受體、先導(dǎo)人工受體、 或工作人工受體。即，載玻片上的異質(zhì)結(jié)構(gòu)單元點，或包被于管、孔、珠粒上的多個結(jié)構(gòu)單 元，或自組裝的單層可以是候選人工受體、先導(dǎo)人工受體、或工作人工受體。候選人工受體 可以成為先導(dǎo)人工受體，其可以成為工作人工受體。用于本文時，短語“候選人工受體”是指被固定的結(jié)構(gòu)單元組合，所述組合能夠被 檢測以確定特定的目標(biāo)配體是否與所述組合結(jié)合。在一個實施方案中，候選人工受體可以 是載玻片上的異質(zhì)結(jié)構(gòu)單元點或包被于管或孔上的多個結(jié)構(gòu)單元。用于本文時，短語“先導(dǎo)人工受體”是指被固定的結(jié)構(gòu)單元的組合，其與葡萄糖在 預(yù)定濃度(例如10、1、0· 1、或0. 01yg/ml，或1、0. 1、或0. 01ng/ml)的葡萄糖下結(jié)合。在一 個實施方案中，先導(dǎo)人工受體可以是載玻片上的異質(zhì)結(jié)構(gòu)單元點或包被于管或孔上的多個 結(jié)構(gòu)單元。用于本文時，短語“工作人工受體”是指結(jié)構(gòu)單元的組合，其以有效分類或鑒定葡 萄糖的選擇性和/或靈敏性與葡萄糖結(jié)合。即，與該結(jié)構(gòu)單元組合的結(jié)合表示葡萄糖屬于 某一類測試配體或是一種特定的測試配體。工作人工受體可以，例如，結(jié)合濃度為例如100、 10、1、0. 1、0.01、或0. 001ng/ml的葡萄糖。在一個實施方案中，工作人工受體可以是載玻片 上的異質(zhì)結(jié)構(gòu)單元點或包被于管、孔、載玻片、或其它支持體上或支架上的多個結(jié)構(gòu)單元。用于本文時，短語“工作人工受體復(fù)合體”是指多個人工受體，每個為結(jié)構(gòu)單元的 組合，其以有效分類或鑒定葡萄糖的選擇性和/或靈敏性的模式與葡萄糖結(jié)合。即，與復(fù)合 體的幾種受體的結(jié)合表示葡萄糖屬于某一類糖(例如或作為葡萄糖)而不屬于另一種糖如 果糖，或其它任何葡萄糖類似物。復(fù)合體的單個受體可以各自與不同濃度的葡萄糖或以不 同的親合力與結(jié)合。例如，復(fù)合體中的單個受體各自與100、10、1、0. 1、0. 01、或0. 001ng/ml 濃度的葡萄糖結(jié)合。在一個實施方案中，工作人工受體復(fù)合體可以是載玻片上的多個異質(zhì) 結(jié)構(gòu)單元點或區(qū)域；每個包被有不同的結(jié)構(gòu)單元組合的多個孔；或每個包被有不同的結(jié)構(gòu) 單元組合的多個管。用于本文時，短語“顯著數(shù)量的候選人工受體”是指足夠多的候選人工受體以提供 發(fā)現(xiàn)工作人工受體、工作人工受體復(fù)合體、或先導(dǎo)人工受體的機會。如少到少于約1000種 候選人工受體可以是發(fā)現(xiàn)適于區(qū)分兩種糖(例如，葡萄糖和半乳糖)的工作人工受體復(fù)合 體的顯著數(shù)量。在其它的實施方案中，顯著數(shù)量的候選人工受體可包含約1，000種候選人 工受體，約10，000種候選人工受體，約100，000種候選人受體，或更多。用于本文時，術(shù)語“結(jié)構(gòu)單元”是指人工受體的分子組件，所述組件包含可以被預(yù) 見為或包含一種或多種接頭、一種或多種載體、和一種或多種識別元件(葡萄糖類似物)的部分。在一個實施方案中，結(jié)構(gòu)單元包括接頭、構(gòu)架、和一種或多種識別元件。用于本文時，術(shù)語“接頭”是指結(jié)構(gòu)單元上的一部分或官能團，其被使用于或其能 夠例如，通過共價連接、離子相互作用、靜電相互作用或疏水相互作用，將結(jié)構(gòu)單元與支持 體偶聯(lián)。用于本文時，術(shù)語“構(gòu)架”是指包括接頭或與接頭偶聯(lián)并與一種或多種識別元件偶 聯(lián)的結(jié)構(gòu)單元的一部分。用于本文時，術(shù)語“識別元件”是指與構(gòu)架偶聯(lián)但不與支持體共價偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)單元 的一部分。盡管不對本發(fā)明限制，識別元件可以提供或形成一種或多種與配體相互作用的 基團，表面，或空間。用于本文時，短語“多個結(jié)構(gòu)單元”是指在混合物中，在試劑盒中，或在支持體或支 架上的兩個或多個不同結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)單元。每種結(jié)構(gòu)單元具有特定結(jié)構(gòu)，且復(fù)數(shù)的結(jié)構(gòu)單元， 或多個結(jié)構(gòu)單元的使用是指多于一個的這些特定結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)單元或多個結(jié)構(gòu)單元不是意指 每個具有相同結(jié)構(gòu)的多個分子。用于本文時，短語“結(jié)構(gòu)單元組合”是指一起在一個點，區(qū)域或候選人工受體、先導(dǎo) 人工受體或工作人工受體中的多個結(jié)構(gòu)單元。結(jié)構(gòu)單元組合可以是一組結(jié)構(gòu)單元的子集。 例如，結(jié)構(gòu)單元的組合可以是一組N(例如N= 10-200)個結(jié)構(gòu)單元中的2，3，4，5，或6個結(jié) 構(gòu)單元的可能組合中的一種。用于本文時，短語“同質(zhì)固定結(jié)構(gòu)單元”和“多個同質(zhì)固定結(jié)構(gòu)單元”是指其上或 內(nèi)部僅已經(jīng)固定單種結(jié)構(gòu)單元的支持體或點。用于本文時，短語“活化的結(jié)構(gòu)單元”是指例如在支持體上活化使其容易與官能團 形成共價鍵的結(jié)構(gòu)單元。可以將包括羧基的結(jié)構(gòu)單元轉(zhuǎn)化為包含活化的酯基的結(jié)構(gòu)單元， 其為活化的結(jié)構(gòu)單元。包含活化酯基的活化的結(jié)構(gòu)單元可以例如與胺反應(yīng)形成共價鍵。用于本文時，關(guān)于一種或多種結(jié)構(gòu)單元所用的術(shù)語“首次用于實驗的(naiVe) ”是 指之前從未被確定或已知與目標(biāo)配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)單元。例如，在首次用于實驗的結(jié)構(gòu)單元 上的一個或多個識別元件先前從未被確定或已知與目標(biāo)配體結(jié)合。本身就是或包含對于感 興趣的特定蛋白質(zhì)(測試配體)(例如，霍亂毒素)的已知配體(例如，GMl)的結(jié)構(gòu)單元就 所述蛋白質(zhì)(測試配體)而言不是首次用于實驗的。用于本文時，關(guān)于與支持體偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)單元所用的術(shù)語“固定的”是指被穩(wěn)定定位 在支持體上以致它們在支持體上不遷移或不從支持體上釋放的結(jié)構(gòu)單元?？梢酝ㄟ^共價偶 聯(lián)，通過離子相互作用，或通過靜電相互作用，如離子配對或通過疏水相互作用諸如范德華 相互作用將結(jié)構(gòu)單元進行固定。用于本文時，支持體，管，孔，或表面的“區(qū)域”是指支持體，管，孔，或表面的鄰接部 分。與區(qū)域偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)單元可以指在該區(qū)域內(nèi)彼此接近的多個結(jié)構(gòu)單元。用于本文時，術(shù)語“支持體”指固體支持體，其典型地是肉眼可見的。用于本文時，分子上的“大(bulky) ”基團大于包括7或8個碳原子的結(jié)構(gòu)部分。用于本文時，分子上的“小”基團是氫，甲基，或另一小于包括4個碳原子的結(jié)構(gòu)部 分的基團。用于本文時，術(shù)語“平層(lawn)”是指支持體上官能團的層，點，或區(qū)域，其密度為 例如，足以將偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)單元彼此接近地放置。官能團可以包括能與結(jié)構(gòu)單元形成共價的、離子的、靜電的或疏水的相互作用的基團。如本文所用，術(shù)語“烷基”是指飽和脂族基團，包括直鏈烷基，支鏈烷基，環(huán)烷(脂 環(huán))基，烷基取代的環(huán)烷基，和環(huán)烷基取代的烷基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在 它的主鏈中含有30個或更少的碳原子(例如對于直鏈C1-C12，對于支鏈C1-C6)。同樣，環(huán)烷 基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中可以含有3-10個碳原子，例如在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有5，6，或7個碳。本文所用的術(shù)語“烷基”是指“未取代的烷基”和“取代的烷基”兩者，后者是指含 有取代基的烷基部分，所述取代基替代烴主鏈的一個或多個碳上的氫。這些取代基可以包 括例如鹵素，羥基，羰基(諸如羧基，酯，甲酰基，或酮)，硫代羰基(如硫酯，硫代乙酸酯，或 硫代甲酸酯)，烷氧基，磷?；?，膦酸酯，亞膦酸酯(phosphinate)，氨基，酰氨基，脒，亞胺， 氰基，硝基，疊氮基，巰基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，亞磺酰氨基，磺?；?，雜環(huán)基， 芳烷基，或芳族或雜芳族結(jié)構(gòu)部分。如果合適，在烴鏈上取代的結(jié)構(gòu)部分本身可以被取代。 例如，取代烷基的取代基可以包括取代和未取代形式的上面所列的基團。用于本文時，術(shù)語“芳烷基”是指用芳基(例如芳族基或雜芳族基)取代的烷基。用于本文時，術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”是指不飽和脂族基，其在長度和任選的取代 上類似于上述烷基，但分別包含至少一個雙鍵或三鍵。本文所用的術(shù)語“芳基”包括5_，6-和7-元單環(huán)芳基，其可以包括0-4個雜原子， 例如苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，批嗪，噠嗪和嘧啶等。那些在 環(huán)結(jié)構(gòu)中含有雜原子的芳基也可以稱為“芳雜環(huán)化合物”或“雜芳族化合物”。芳環(huán)可以在 一個或多個環(huán)位點被諸如上面對于烷基所述的那些取代基的取代基所取代。術(shù)語“芳基”還 包括含有兩個或多個環(huán)狀環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個或更多碳為兩個鄰接環(huán)所共有(該環(huán)為 “稠合環(huán)”)，其中至少一個環(huán)是芳環(huán)，例如，另一(多個)環(huán)狀環(huán)可以是環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔 基，芳基和/或雜環(huán)基。用于本文時，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指3-12元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如3-7元環(huán)，其 環(huán)狀結(jié)構(gòu)包括1-4個雜原子。雜環(huán)基包括例如噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，異苯并呋喃，苯并吡 喃，咕噸，吩噁噻(phenoxathiin)，吡咯，咪唑，吡唑，異噻唑，異噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠 嗪，中氮茚，異吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，酞嗪，萘啶(naphthyridine)，喹 喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，吩噻嗪，呋咱 (furazan)，吩噁嗪，吡咯烷，四氫呋喃(oxolane)，四氫噻吩(thiolane)，噁唑，哌啶，哌嗪， 嗎啉，內(nèi)酯，內(nèi)酰胺諸如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮，磺內(nèi)酰胺，磺酸內(nèi)酯等。雜環(huán)可以在一個或 多個位點被諸如對于烷基所述的那些取代基的取代基取代。用于本文時，此處所用的術(shù)語“雜原子”是指除了碳或氫以外的任何元素的原子， 如氮，氧，硫和磷。本發(fā)明的傳感器本發(fā)明涉及包括人工受體的傳感器和使用它們的方法。在一個實施方案中，本發(fā) 明包括人工受體(例如，工作人工受體)作為受體系統(tǒng)的組件，所述受體系統(tǒng)包括配體可滲 透界面(例如半透膜)，該配體可滲透界面(例如半透膜)將人工受體(例如，工作人工受 體)與周圍環(huán)境的某些組件隔離。在該受體系統(tǒng)中，目標(biāo)配體可以跨過(例如，擴散通過) 配體可滲透界面并進入與人工受體接觸的流體組合物。目標(biāo)配體可以然后與人工受體結(jié)
I=I O
圖1用示意圖闡明了本發(fā)明受體系統(tǒng)的一個實施方案，所述受體系統(tǒng)包括人工受 體1，配體可滲透界面3，壁5，和任選特征。壁5和配體可滲透界面3將人工受體1與它的 周圍隔離。在一個實施方案中，本發(fā)明包括人工受體和針對目標(biāo)配體的競爭物。配置或選擇 所述競爭物以與目標(biāo)配體競爭結(jié)合人工受體。類似地，配置或選擇人工受體以結(jié)合目標(biāo)配 體和競爭物，并且與目標(biāo)配體的結(jié)合競爭綴合物與人工受體的結(jié)合。即，在一定范圍內(nèi)提高 目標(biāo)配體的濃度減少了與人工受體結(jié)合的競爭物的量。該競爭可以導(dǎo)致由于結(jié)合產(chǎn)生的信 號的顯著變化(例如，來自競爭物與人工受體結(jié)合的信號的顯著減少或來自目標(biāo)配體與人 工受體結(jié)合的信號的顯著增加)。該人工受體在此稱作“競爭性人工受體”。圖1用示意圖闡明了本發(fā)明的一個實施方案，包括人工受體1，競爭物7和任選的 特征。競爭物7和配體11可以競爭結(jié)合人工受體1。在一個實施方案中，本發(fā)明包括競爭性人工受體作為檢測系統(tǒng)的組件，所述檢測 系統(tǒng)包括半透膜，所述半透膜將競爭性人工受體與周圍環(huán)境的某些組件隔離。該實施方案 還包括上述競爭物和與競爭性人工受體操作性地偶聯(lián)的檢測器。該檢測器產(chǎn)生指示競爭物 和/或目標(biāo)配體與人工受體結(jié)合的信號。配置檢測系統(tǒng)，以使至少部分通過配體可滲透界 面將競爭物保留在人工受體的附近。例如，在該檢測系統(tǒng)中，所述配體可滲透界面，人工受 體和另一構(gòu)件，例如壁，可以限定一個室，并且所述競爭物可以在所述室中。目標(biāo)配體可以 跨過(例如，擴散通過)配體可滲透界面并進入所述室中的流體(例如填充所述室的等滲 液體)。目標(biāo)配體可以然后與競爭物競爭與人工受體的結(jié)合。該競爭導(dǎo)致由于結(jié)合產(chǎn)生的 信號的顯著變化(例如，來自競爭物與人工受體結(jié)合的信號的顯著減少或來自目標(biāo)配體與 人工受體結(jié)合的信號的顯著增加)。圖1用示意圖闡明了檢測系統(tǒng)的一個實施方案，所述檢測系統(tǒng)包括人工受體1，配 體可滲透界面3，壁5，競爭物7和檢測器9。響應(yīng)于與人工受體1的結(jié)合，檢測器9產(chǎn)生可 檢測信號。競爭物7和配體11可以競爭與人工受體1的結(jié)合，這可以導(dǎo)致可檢測的信號或 可檢測的信號的改變。所述可檢測的信號可以指示目標(biāo)配體的水平或濃度。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種人工受體系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括分子競爭物，人工 受體，配體可滲透界面和檢測器。分子競爭物可以與目標(biāo)配體競爭與人工受體的結(jié)合。配 置人工受體以結(jié)合目標(biāo)配體和競爭物，目標(biāo)配體的結(jié)合與競爭物的結(jié)合競爭。人工受體包 括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元分子獨立地與固體支持體共價偶聯(lián)。配體可滲 透界面可以是對于所述目標(biāo)配體是可滲透的，但是保留有效量的所述競爭物。所述配體可 滲透界面和所述人工受體至少部分地限定一個室。所述競爭物和所述人工受體可以在所述 室內(nèi)。檢測器可以操作性地與所述人工受體偶聯(lián)，并且被配置為產(chǎn)生所述目標(biāo)配體的存在 或濃度的指示。RFID 檢測器在一個實施方案中，檢測器可以包括信號處理組件，所述信號處理元件操作性地 偶聯(lián)至數(shù)據(jù)通信組件，優(yōu)選能夠進行RFID通信，但是其它通信方式也是可以的。RFID激活 的數(shù)據(jù)通信組件包括適于將葡萄糖數(shù)據(jù)信號傳輸給遠(yuǎn)程應(yīng)答器的電路?？芍踩隦FID裝置 是已知的，例如用于測量伴侶動物的體溫，用于鑒別伴侶動物等等。可植入裝置可以包封 在玻璃或塑料(例如，所述壁可以是玻璃或塑料的)中，在裝置表面上也有葡萄糖可滲透界面。適當(dāng)?shù)目芍踩隦FID電路可以包封在尺寸與谷粒或稻米相當(dāng)?shù)牟ＡЩ蛩芰象w中。備選 地，裝置可以大于稻米粒，但足夠小以舒適地植入在哺乳動物(例如人)的皮膚下或肌內(nèi)植 入哺乳動物(例如人)。該裝置可以制備得足夠小以吞咽或使用微創(chuàng)方法植入。較小的體 內(nèi)裝置可以使用導(dǎo)管或其它注射系統(tǒng)植入，并且在本發(fā)明中是優(yōu)選的。葡萄糖傳感器本發(fā)明涉及包括人工受體的葡萄糖傳感器和使用它的方法。在一個實施方案中， 受體系統(tǒng)包括人工葡萄糖受體，葡萄糖可滲透界面(例如半透膜)，該葡萄糖可滲透界面將 人工葡萄糖受體與周圍環(huán)境的某些組件(例如血液或另外的生物流體中的大分子)隔離。在受體系統(tǒng)的該實施方案中，葡 萄糖，當(dāng)存在時，可以穿過(例如擴散通過)所述葡萄糖可滲透界面，進入與人工葡萄糖受 體接觸的液體，并與人工葡萄糖受體結(jié)合。圖2用示意圖闡明了本發(fā)明受體系統(tǒng)的一個實施方案，所述受體系統(tǒng)包括人工葡 萄糖受體13，葡萄糖可滲透界面15，壁5，和任選的特征。壁5和葡萄糖可滲透界面15將人 工葡萄糖受體13與它周圍環(huán)境隔離。在一個實施方案中，本發(fā)明包括人工葡萄糖受體和葡萄糖-競爭物。所述葡萄 糖-競爭物被配置或選擇以與葡萄糖競爭與人工受體的結(jié)合。類似地，人工葡萄糖受體被 配置或選擇以結(jié)合葡萄糖和葡萄糖-競爭物兩者，和用于這兩種結(jié)構(gòu)部分的結(jié)合之間的競 爭。例如，在本實施方案中，在生理學(xué)相關(guān)范圍內(nèi)提高葡萄糖濃度，減少了與人工受體結(jié)合 的葡萄糖_競爭物的量。該競爭導(dǎo)致了信號的顯著變化，例如來自葡萄糖_競爭物與人工 葡萄糖受體結(jié)合的信號的顯著降低，或來自葡萄糖與人工葡萄糖-受體結(jié)合的信號的顯著 增加。圖2用示意圖闡明了葡萄糖-競爭物系統(tǒng)的一個實施方案，所述系統(tǒng)包括人工葡 萄糖受體13，葡萄糖-競爭物17，和任選的特征。葡萄糖-競爭物17和葡萄糖19可以競 爭與人工葡萄糖受體13的結(jié)合。在一個實施方案中，檢測系統(tǒng)包括人工葡萄糖受體，葡萄糖可滲透界面，葡萄 糖-競爭物和葡萄糖檢測器。葡萄糖可滲透界面將人工葡萄糖受體與周圍環(huán)境的某些組件 隔離。葡萄糖檢測器與人工葡萄糖受體操作性地偶聯(lián)，并產(chǎn)生指示葡萄糖-競爭物和/或葡 萄糖與人工葡萄糖受體結(jié)合的信號。本實施方案被配置以便葡萄糖_競爭物至少部分通過 葡萄糖可滲透界面保留在人工葡萄糖受體的附近。例如，葡萄糖可滲透界面，人工葡萄糖受 體，和另一元件，例如壁，可以限定一個檢測器室，并且葡萄糖-競爭物可以在檢測器室內(nèi)。 葡萄糖可以穿過(例如，擴散通過)葡萄糖可滲透界面，并進入檢測器室中的液體。葡萄糖 可以然后與葡萄糖-競爭物競爭結(jié)合人工葡萄糖受體。該競爭導(dǎo)致信號的顯著改變，所述 信號的顯著改變是由于例如來自葡萄糖-競爭物與人工受體結(jié)合的信號的顯著降低或來 自葡萄糖與人工受體結(jié)合的信號的顯著增加)引起的。圖2用示意圖闡明了葡萄糖檢測系統(tǒng)的一個實施方案，所述葡萄糖檢測系統(tǒng)包括 人工葡萄糖受體13，葡萄糖可滲透界面15，壁5，葡萄糖-競爭物17，和葡萄糖信號應(yīng)答 器21。響應(yīng)于與人工葡萄糖受體13的結(jié)合，葡萄糖信號應(yīng)答器21生成可檢測信號。葡萄 糖_競爭物17和葡萄糖19可以競爭與人工葡萄糖受體13的結(jié)合，這可以產(chǎn)生可檢測信號 或可檢測信號的變化?？蓹z測信號可以指示葡萄糖19的水平或濃度。
在一個實施方案中，可以配置人工葡萄糖受體和競爭物以在下述葡萄糖濃度下提 供葡萄糖和競爭物之間對于人工葡萄糖受體的競爭，所述葡萄糖濃度是當(dāng)所述檢測系統(tǒng)被 暴露于生理濃度的葡萄糖時在所述檢測系統(tǒng)中達(dá)到的葡萄糖濃度。所述檢測器被配置為提 供低濃度葡萄糖、可接受濃度葡萄糖和高濃度葡萄糖的指示。在操作中，葡萄糖傳感器可以植入受試者中，以使它與含有一定水平的葡萄糖的 生物流體處于流體連通中，所述葡萄糖水平指示血液葡萄糖水平。例如，葡萄糖傳感器可以 植入血管或血液循環(huán)通過的組織(例如肌肉或皮膚)中。來自血流的葡萄糖移動(例如擴 散)通過葡萄糖可滲透界面并進入檢測器室中。葡萄糖與人工受體的可逆結(jié)合通過葡萄糖 檢測器來檢測并產(chǎn)生信號。信號代表血液中的葡萄糖濃度。在一個實施方案中，信號可以 轉(zhuǎn)換為基于血流中的葡萄糖水平的“低_安全-高”讀數(shù)的讀出值。在一個實施方案中，在檢測系統(tǒng)中的人工葡萄糖受體和/或競爭物被配置或選擇 以提供在下述葡萄糖濃度下葡萄糖和競爭物對受體的競爭，所述葡萄糖濃度是當(dāng)所述檢測 系統(tǒng)被暴露于生理(例如血液或血漿)濃度的葡萄糖或植入在包含葡萄糖的組織中時在 所述檢測系統(tǒng)中達(dá)到的葡萄糖濃度。在一個實施方案中，在檢測系統(tǒng)中的人工葡萄糖受體 和/或競爭物被配置或選擇以使在除了葡萄糖以外的生物分子(例如糖)和競爭物之間不 存在可檢測的對受體的競爭，或僅存在不顯著水平的對受體的競爭?？梢赃x擇人工葡萄糖 受體和/或競爭物，以提供由生理濃度的不同于葡萄糖的生物分子(例如，糖)，諸如果糖 和半乳糖導(dǎo)致的檢測不到的或不顯著的競爭。在另一方面，檢測系統(tǒng)可以對于葡萄糖是選 擇性的或特異性的，并且對于葡萄糖濃度的不同范圍是靈敏的?！斑x擇性的”是指人工葡萄 糖受體和/或競爭物對于葡萄糖分子而非其它生物分子是特異性的，所述其它生物分子例 如是糖類諸如果糖和半乳糖?！办`敏的”是指競爭物對人工葡萄糖受體的親和力是這樣的， 即，生成具有可接受地低水平的干擾的適當(dāng)信號。在一個實施方案中，人工葡萄糖受體和競 爭物在生理濃度的葡萄糖、果糖和半乳糖(例如，80-120mg/dL葡萄糖，2-12mg/dL果糖，和 1. 5-90mg/dL半乳糖)的存在下生成指示葡萄糖水平的信號?？梢员粍拥鼗蛑鲃拥乜刂破咸烟莻鞲衅飨到y(tǒng)對葡萄糖的檢測。如本文所用，術(shù)語 “被動控制”是指其中在特定時間通過環(huán)境變化啟動葡萄糖檢測和定量的那些實施方案。在 一個實施方案中，葡萄糖水平的變化觸發(fā)葡萄糖傳感器裝置對血流中葡萄糖的定量。在被 動傳感的實施方案中，葡萄糖定量可以由環(huán)境葡萄糖變化觸發(fā)，所述環(huán)境葡萄糖變化是例 如在放置裝置到人或其它動物身體之上或之中以后由進食、鍛煉、睡眠、休息或其它身心響 應(yīng)而導(dǎo)致。另外，如本文所用，術(shù)語“主動控制”是指其中通過向裝置或裝置的一部分施加 刺激而在特定時間啟動葡萄糖檢測和定量的那些實施方案。在一個實施方案中，在對葡萄 糖傳感器發(fā)出詢問后，進行葡萄糖水平的有意定量。被動機制與主動機制區(qū)別在于葡萄糖 定量是通過直接施加的詢問而不是環(huán)境變化所觸發(fā)的。主動式葡萄糖傳感器微芯片裝置可以通過本地微處理器或遠(yuǎn)程控制來控制。葡萄 糖生物傳感器信息可以提供至控制器的輸入，以采用人為干預(yù)來確定自動激活的時間和類 型，或其組合。RFID葡萄糖檢測器在一個實施方案中，葡萄糖檢測器可以包括信號處理組件，其操作性地偶聯(lián)至數(shù) 據(jù)通信組件，優(yōu)選能夠RFID通信，但是其它通信方式是可以的。圖3用示意圖闡明了本發(fā)明葡萄糖檢測系統(tǒng)的一個實施方案，該系統(tǒng)配置用于RFID通信。該實施方案包括人工葡萄 糖受體13，葡萄糖可滲透界面15，壁5，葡萄糖-競爭物17，和葡萄糖信號應(yīng)答器21。在圖3所示的實施方案中，葡萄糖信號應(yīng)答器21包括受體界面23，電路25，和天 線27。響應(yīng)于葡萄糖19或葡萄糖-競爭物17與人工葡萄糖受體13的結(jié)合，受體界面23 產(chǎn)生可檢測信號。該信號可以例如是例如由葡萄糖-競爭物上的標(biāo)記產(chǎn)生的光信號，或例 如由葡萄糖19和葡萄糖_競爭物17之間的質(zhì)量差異產(chǎn)生的質(zhì)量信號。例如，受體界面23 可以包括將光信號從人工葡萄糖受體13導(dǎo)入葡萄糖信號應(yīng)答器21的波導(dǎo)。例如，該受體 界面23可以包括微量天平(例如，石英晶體微量天平等)，其可以檢測受體_結(jié)合的葡萄糖 19和受體-結(jié)合的葡萄糖_競爭物17之間的質(zhì)量差異，并生成相應(yīng)的信號。該受體界面23操作性地偶聯(lián)至人工葡萄糖受體13和電路25。電路25操作性地 偶聯(lián)至天線27。電路25和天線27被配置用于RFID通信。葡萄糖19與人工葡萄糖受體 13的結(jié)合產(chǎn)生代表葡萄糖濃度的信號。該信號由電路25處理以提供可以響應(yīng)于天線27獲 得的動力而傳輸?shù)男盘?。電?5將信號通過天線27傳輸，所述天線27被配置為無線傳輸 數(shù)據(jù)至遠(yuǎn)程應(yīng)答器或計算機系統(tǒng)，其基于所述信號報道葡萄糖濃度。競爭物該競爭物是與目標(biāo)配體競爭結(jié)合人工受體的分子，并且其在人工受體的存在下被 配體可滲透界面保留。在一個實施方案中，所述競爭物分子量足夠大以被基于尺寸區(qū)分的 多孔結(jié)構(gòu)(例如半透膜)保留。目標(biāo)配體則足夠小以通過配體可滲透界面的多孔結(jié)構(gòu)。在 一個實施方案中，競爭物是大分子和目標(biāo)配體的類似物的綴合物，或甚至是與配體本身的 綴合物。如本文所用，術(shù)語“綴合物”是指與大分子共價偶聯(lián)的小分子。因此，競爭物可以 包括與大分子偶聯(lián)的目標(biāo)配體的類似物。適當(dāng)?shù)拇蠓肿影ㄒ环N或多種反應(yīng)性官能團，目標(biāo)配體的類似物或配體本身可以 通過共價或非共價相互作用與所述反應(yīng)性官能團結(jié)合。在某些實施方案中，大分子具有以 下中的一種或多種表面識別元件的類型和展示的控制；狹窄的分子量分布；能夠被官能 化的末端基團；高度分子量均一性；能夠適當(dāng)?shù)?例如，最大地)與目標(biāo)配體的類似物或目 標(biāo)配體綴合的大小和形狀；溶解性；和/或可獲性。適當(dāng)?shù)拇蠓肿影ǖ鞍?，多核苷酸，?糖，另一天然聚合物，合成聚合物，樹枝狀聚合物，它們的組合，或它們的混合物。在一個實 施方案中，所述競爭物是樹枝狀聚合物和目標(biāo)配體的類似物或目標(biāo)配體的綴合物。目標(biāo)配體的類似物可以是具有足夠的結(jié)構(gòu)相似性以與目標(biāo)配體競爭結(jié)合人工受 體的分子。當(dāng)目標(biāo)配體是葡萄糖時，目標(biāo)配體的類似物可以是任何葡萄糖類似物，其與葡萄 糖競爭結(jié)合人工葡萄糖受體。適當(dāng)?shù)钠咸烟穷愃莆锇ò肴樘?，果糖，甘露糖，葡糖胺，半?糖胺，和葡萄糖-ITC。競爭物也可以包括可檢測標(biāo)記，如熒光團。適當(dāng)?shù)目蓹z測標(biāo)記包括二萘嵌苯染料， 苯并咕噸，Alexa Fluor 647，Alexa Fluor-594,Alexa Fluor488染料，Alexa Fluor 500和 Alexa Fluor 514染料，Alexa Fluor 532,AlexaFluor 546,Alexa Fluor 555,Alexa Fluor 568,Alexa Fluor 594禾口AlexaFluor 610染料，Alexa Fluor 633,Alexa Fluor 635,Alexa Fluor 647，AlexaFluor 660，Alexa Fluor 680，Alexa Fluor 700 禾口 Alexa Fluor 750 染 料，AlexaFluor 350染料，Alexa Fluor 405染料，Alexa Fluor 430染料或備選地?zé)o機化 合物，例如硫化鋅。適當(dāng)?shù)目蓹z測標(biāo)記包括可以通過化學(xué)、機械、光學(xué)、電、電子、離子或質(zhì)譜
14裝置檢測的那些標(biāo)記。在一個實施方案中，競爭物包括不與目標(biāo)配體的類似物或目標(biāo)配體綴合的大分 子。在一個實施方案中，競爭物是大分子。樹枝狀聚合物樹枝狀聚合物是球狀體或球形的納米結(jié)構(gòu)，其被配置來運載包封在其內(nèi)部空隙空 間內(nèi)或附著在其表面上的另一分子。尺寸，形狀和反應(yīng)性通常由核心的代數(shù)(殼)和化學(xué) 組成，內(nèi)部支化，和表面官能度決定。樹枝狀聚合物含有核心，其上共價連接有許多表面基 團。表面基團可以是陽離子，陰離子，中性或疏水性的。通過一組重復(fù)化學(xué)合成步驟構(gòu)建樹枝狀聚合物，所述化學(xué)合成步驟在標(biāo)準(zhǔn)有機化 學(xué)實驗室中容易實現(xiàn)的條件下從分子水平構(gòu)建納米尺度的區(qū)域。樹枝狀聚合物直徑線性增 加，而表面基團的數(shù)目幾何增加。樹枝狀聚合物是均一的，具有低多分散性，并通常以大約 從1至IOnm以上的納米梯級遞增生長的尺寸產(chǎn)生。每個隨后的生長步驟代表新一“代”的 聚合物，其具有更大分子直徑，反應(yīng)性表面位點數(shù)量為前一代的兩倍，并且分子量為前一代 的約兩倍。樹枝狀聚合物由于它們合成的性質(zhì)，導(dǎo)致它們的結(jié)構(gòu)是非均向分散的。這導(dǎo)致在 一個批次中反應(yīng)性表面基團數(shù)量的減少和變化，這是由于在合成期間樹枝狀聚合物“臂”的 缺失或二聚化。為了產(chǎn)生對于葡萄糖受體環(huán)境在分子量分布方面結(jié)構(gòu)更均一的核心載體， 可以采取通過常規(guī)方式的分級，如半制備規(guī)模的HPLC方法等。樹枝狀聚合物載體的分級包 括將一定量的樹枝狀聚合物材料放入HPLC柱中并選擇具有最窄條帶的級分用于額外的加 工，所述最窄條帶代表最窄分子量分布。樹枝狀聚合物可以連接至支持體表面如玻璃，金， 硅石，半透性膜和塑料。使用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，樹枝狀聚合物可以綴合至配體或配體類似物。例如，當(dāng)使用羧 酸_封端的樹枝狀聚合物時，在與配體或配體類似物綴合之前將表面羧酸活化。胺_封端 的樹枝狀聚合物核心不要求在綴合于許多配體或配體類似物(例如葡萄糖類似物)之前進 行表面活化。適當(dāng)?shù)臉渲罹酆衔锇ň?酰氨基胺)在乙二胺核心上的樹枝狀聚合物，其已 知為PAMAM樹枝狀聚合物并可商購自DENDRITECH ，Inc.，米德蘭，MI。可以合成該樹 枝狀聚合物以包括“多代”的樹枝狀生長，例如0，1,2,3,4,4. 5或5代。PAMAM樹枝狀聚合 物通常表征為“致密的星形”聚合物。不像經(jīng)典聚合物，PAMAM樹枝狀聚合物具有高度分子 均一性，窄分子量分布，特定尺寸和形狀特性，和高度官能化的末端表面。表1列出了在乙 二胺核心上聚(酰氨基胺)的數(shù)代樹枝狀聚合物的性質(zhì)。表 權(quán)利要求
一種檢測系統(tǒng)，包括競爭物，所述競爭物包括與大分子共價偶聯(lián)的目標(biāo)配體的類似物；人工受體，所述人工受體被配置為與目標(biāo)配體和競爭物結(jié)合，所述目標(biāo)配體的結(jié)合與所述競爭物的結(jié)合競爭；所述人工受體包括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元分子獨立地與一個區(qū)域內(nèi)的固體支持體共價偶聯(lián)；所述區(qū)域是所述固體支持體的表面的鄰接部分，所述不同的結(jié)構(gòu)單元分子隨機分布在整個所述鄰接區(qū)域內(nèi)；半透膜，所述半透膜對于所述目標(biāo)配體是可滲透的，但是保留有效量的所述競爭物；所述半透膜和所述人工受體至少部分限定一個室，所述競爭物和所述人工受體在所述室中；和檢測器，所述檢測器與所述人工受體操作性地偶聯(lián)，并且被配置為響應(yīng)于所述競爭物或所述目標(biāo)配體與所述人工受體的結(jié)合而產(chǎn)生所述目標(biāo)配體的存在或濃度的指示。
2.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述目標(biāo)配體是葡萄糖，所述大分子包括樹枝狀聚合 物，并且所述人工受體是人工葡萄糖受體。
3.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述人工葡萄糖受體和所述競爭物被配置為在下述葡萄糖濃度下提供葡萄糖和競爭 物對所述人工葡萄糖受體的競爭，所述葡萄糖濃度是當(dāng)所述檢測系統(tǒng)被暴露于生理濃度的 葡萄糖時在所述檢測系統(tǒng)中達(dá)到的葡萄糖濃度；和所述檢測器被配置來提供低濃度葡萄糖、可接受濃度葡萄糖和高濃度葡萄糖的指示。
4.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述競爭物進一步包括與所述大分子共價偶聯(lián)的可檢 測標(biāo)記。
5.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述大分子是樹枝狀聚合物。
6.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，進一步包括填充所述室的等滲液體。
7.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述檢測器包括光學(xué)檢測器。
8.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述檢測器包括石英晶體微量天平。
9.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述檢測器包括天線和集成電路，所述集成電路被配 置為存儲所述指示，接收第一無線電信號，和傳輸?shù)诙o線電信號；所述第一無線電信號提 供動力來激活所述集成電路而傳輸所述第二無線電信號；所述第二無線電信號包括所述指7J\ ο
10.一種測定目標(biāo)配體水平的方法，包括 將檢測系統(tǒng)植入受試者；從所述檢測系統(tǒng)中檢索所述目標(biāo)配體的存在或濃度的指示； 所述檢測系統(tǒng)包括競爭物，所述競爭物包括與大分子共價偶聯(lián)的目標(biāo)配體的類似物； 人工受體，所述人工受體被配置為與目標(biāo)配體和所述競爭物結(jié)合，所述目標(biāo)配體的結(jié) 合與所述競爭物的結(jié)合競爭；所述人工受體包括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元分子獨立地與一個區(qū)域內(nèi) 的固體支持體共價偶聯(lián)；所述區(qū)域是所述固體支持體的表面的鄰接部分，所述不同的結(jié)構(gòu) 單元分子隨機分布在整個所述鄰接區(qū)域內(nèi)；半透膜，所述半透膜對于所述目標(biāo)配體是可滲透的，但是保留有效量的所述競爭物；所述半透膜和所述人工受體至少部分限定一個室，所述競爭物和所述人工受體在所述 室中；和檢測器，所述檢測器與所述人工受體操作性地偶聯(lián)，并且被配置為響應(yīng)于所述競爭物 或所述目標(biāo)配體與所述人工受體的結(jié)合而產(chǎn)生所述目標(biāo)配體的存在或濃度的指示。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述目標(biāo)配體是葡萄糖；并且植入包括將所述檢測系統(tǒng)植入受試者以使它與生物流體流體連通，所述生物流體含有 指示血糖水平的葡萄糖水平。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其包括將所述檢測系統(tǒng)植入血管中，肌肉中或皮膚中。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述人工葡萄糖受體和所述競爭物被配置為在下述葡萄糖濃度下提供葡萄糖和競爭 物對所述人工葡萄糖受體的競爭，所述葡萄糖濃度是當(dāng)所述檢測系統(tǒng)被暴露于生理濃度的 葡萄糖時在所述檢測系統(tǒng)中達(dá)到的葡萄糖濃度；和所述檢測器被配置為提供低濃度葡萄糖、可接受濃度葡萄糖和高濃度葡萄糖的指示。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中在約80至約120mg/dL葡萄糖，2至12mg/dL果糖， 和1. 5至90mg/dL半乳糖的存在下，所述檢測系統(tǒng)有效指示葡萄糖水平。
15.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述檢測器包括天線和集成電路，所述集成電路被 配置為存儲所述指示，接收第一無線電信號，和傳輸?shù)诙o線電信號；所述第一無線電信號 提供動力來激活所述集成電路而傳輸所述第二無線電信號；所述第二無線電信號包括所述 指示。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中檢索所述指示包括將閱讀器放置接近所述植入的檢 測系統(tǒng)；所述閱讀器被配置為傳輸所述第一無線電信號；接收所述第二無線電信號；和顯示關(guān) 于所述目標(biāo)配體的存在或濃度的信息。
17.一種人工受體系統(tǒng)，包括分子競爭物，其競爭目標(biāo)配體的結(jié)合；人工受體，所述人工受體被配置為與目標(biāo)配體和所述競爭物結(jié)合，所述目標(biāo)配體的結(jié) 合與所述競爭物的結(jié)合競爭；所述人工受體包括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元 分子獨立地與固體支持體共價偶聯(lián)；配體可滲透界面，其對于所述目標(biāo)配體是可滲透的，但是保留有效量的所述競爭物；所 述配體可滲透界面和所述人工受體至少部分地限定一個室，所述競爭物和所述人工受體在 所述室內(nèi)；和檢測器，其操作性地與所述人工受體偶聯(lián)，并且被配置為產(chǎn)生所述目標(biāo)配體的存在或 濃度的指示。
18.權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述目標(biāo)配體是葡萄糖，所述競爭物包括樹枝狀聚 合物，并且所述人工受體是人工葡萄糖受體。
19.權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述人工葡萄糖受體和所述競爭物被配置為在下述葡萄糖濃度下提供葡萄糖和競爭 物對所述人工葡萄糖受體的競爭，所述葡萄糖濃度是當(dāng)所述檢測系統(tǒng)被暴露于生理濃度的3葡萄糖時在所述檢測系統(tǒng)中達(dá)到的葡萄糖濃度；和所述檢測器被配置為提供低濃度葡萄糖、可接受濃度葡萄糖和高濃度葡萄糖的指示。
20.權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，進一步包括填充所述室的等滲液體。
21.權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述檢測器包括天線和集成電路，所述集成電路被 配置為存儲所述指示，接收第一無線電信號，和傳輸?shù)诙o線電信號；所述第一無線電信號 提供動力來激活所述集成電路而傳輸所述第二無線電信號；所述第二無線電信號包括所述 指示。
22.一種測定目標(biāo)配體水平的方法，包括將檢測系統(tǒng)植入受試者；從所述檢測系統(tǒng)中檢索所述目標(biāo)配體的存在或濃度的指示；所述檢測系統(tǒng)包括分子競爭物，其競爭目標(biāo)配體的結(jié)合；人工受體，所述人工受體被配置為與目標(biāo)配體和所述競爭物結(jié)合，所述目標(biāo)配體的結(jié) 合與所述競爭物的結(jié)合競爭；所述人工受體包括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元 分子獨立地與固體支持體共價偶聯(lián)；配體可滲透界面，其對于所述目標(biāo)配體是可滲透的，但是保留有效量的所述競爭物；所 述配體可滲透界面和所述人工受體至少部分地限定一個室，所述競爭物和所述人工受體在 所述室內(nèi)；和檢測器，其操作性地與所述人工受體偶聯(lián)，并且被配置為產(chǎn)生所述目標(biāo)配體的存在或 濃度的指示。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述目標(biāo)配體是葡萄糖；并且植入包括將所述檢測系統(tǒng)植入受試者以使它與生物流體流體連通，所述生物流體含有 指示血糖水平的葡萄糖水平。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其包括將所述檢測系統(tǒng)植入血管中，肌肉中或皮膚中。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述人工葡萄糖受體和所述競爭物被配置為在下述葡萄糖濃度下提供葡萄糖和競爭 物對所述人工葡萄糖受體的競爭，所述葡萄糖濃度是當(dāng)所述檢測系統(tǒng)被暴露于生理濃度的 葡萄糖時在所述檢測系統(tǒng)中達(dá)到的葡萄糖濃度；和所述檢測器被配置為提供低濃度葡萄糖、可接受濃度葡萄糖和高濃度葡萄糖的指示。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中在約80至約120mg/dL葡萄糖，2至12mg/dL果糖， 和1. 5至90mg/dL半乳糖的存在下，所述檢測系統(tǒng)有效指示葡萄糖水平。
27.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述檢測器包括天線和集成電路，所述集成電路被 配置為存儲所述指示，接收第一無線電信號，和傳輸?shù)诙o線電信號；所述第一無線電信號 提供動力來激活所述集成電路而傳輸所述第二無線電信號；所述第二無線電信號包括所述 指示。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中檢索所述指示包括將閱讀器放置接近所述植入的檢 測系統(tǒng)；所述閱讀器被配置為傳輸所述第一無線電信號；接收所述第二無線電信號；和顯示關(guān) 于所述目標(biāo)配體的存在或濃度的信息。
29.一種人工受體系統(tǒng)，包括競爭物，所述競爭物包括與大分子共價偶聯(lián)的目標(biāo)配體的類似物； 人工受體，所述人工受體被配置為與目標(biāo)配體和競爭物結(jié)合，所述目標(biāo)配體的結(jié)合與 所述競爭物的結(jié)合競爭；所述人工受體包括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元分子獨立地與一個區(qū)域內(nèi) 的固體支持體共價偶聯(lián)；所述區(qū)域是所述固體支持體的表面的鄰接部分，所述不同的結(jié)構(gòu) 單元分子隨機分布在整個所述鄰接區(qū)域內(nèi)。
30.一種人工受體系統(tǒng)，包括分子競爭物，其競爭目標(biāo)配體的結(jié)合；人工受體，所述人工受體被配置為與目標(biāo)配體和所述競爭物結(jié)合，所述目標(biāo)配體的結(jié) 合與所述競爭物的結(jié)合競爭；所述人工受體包括多個不同的結(jié)構(gòu)單元分子，所述結(jié)構(gòu)單元 分子獨立地與固體支持體共價偶聯(lián)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括人工受體的傳感器和使用它們的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明包括人工受體作為受體系統(tǒng)的組件，所述受體系統(tǒng)包括配體可滲透界面，該配體可滲透界面將人工受體與周圍環(huán)境的某些組件隔離。在一個實施方案中，本發(fā)明包括人工受體和針對目標(biāo)配體的競爭物。在一個實施方案中，本發(fā)明包括競爭性人工受體作為檢測系統(tǒng)的組件，所述檢測系統(tǒng)包括半透膜，所述半透膜將競爭性人工受體與周圍環(huán)境的某些組件隔離。該實施方案還包括競爭物和與競爭性人工受體操作性地偶聯(lián)的檢測器。該檢測器產(chǎn)生指示競爭物和/或目標(biāo)配體與人工受體結(jié)合的信號。配置檢測系統(tǒng)，以使至少部分通過配體可滲透界面將競爭物保留在人工受體的附近。
文檔編號A61B5/00GK101952726SQ200880125894
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月29日
發(fā)明者斯蒂芬·A·布羅斯, 羅伯特·E·卡爾森, 雷切爾·L·韋勒羅斯卡 申請人:受體有限責(zé)任公司