專利名稱：抗瘧疾化合物的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物3-氯-6-(羥基甲基)-2-甲基-5- [4- ({4-[(三氟甲基)氧 基]苯基}氧基)苯基]-4(1H)_吡啶酮(pyridinone)的多晶型，制備它的方法，包含它的 藥物組合物和藥物，和所述多晶型物、組合物和藥物在治療或預(yù)防由某些寄生蟲感染引起 的疾病如瘧疾，特別是由惡性瘧原蟲感染引起的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
寄生原蟲感染是造成多種醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)重要性疾病的原因，包括男性中的瘧疾和 鳥、魚和哺乳動(dòng)物中的各種球蟲病。大多數(shù)疾病威脅宿主生命且引起畜牧業(yè)相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì) 損失，如艾美球蟲屬，泰勒蟲屬，巴貝蟲屬，隱孢子蟲屬，弓漿蟲屬(如布氏弓形蟲，非洲昏 睡病和克氏弓形蟲，查加斯病)和瘧原蟲屬(如惡性瘧原蟲)種類，和鞭毛綱如利什曼原蟲 屬種類(如杜氏利什曼原蟲)。另一增加關(guān)注的寄生生物體為卡氏肺囊蟲，其可在免疫缺陷 或免疫妥協(xié)的宿主，包括感染HIV的那些宿主中引起通常致死性肺炎。瘧疾是發(fā)展中國(guó)家的主要疾病問題。最易傳染的引起人瘧疾的寄生的為寄生蟲惡 性瘧原蟲，其為造成每年成百上千萬瘧疾病例的原因，且認(rèn)為每年引起超過1百萬個(gè)死亡， Breman, J. G.，等人，(2001) Am. Trop. Med. Hyg. 64，1-11。治療瘧疾中遇到的一個(gè)問題為寄生 蟲對(duì)可用藥物逐漸積累起來的抗藥性。因此，需要開發(fā)新的抗瘧疾藥。一類3，5- 二鹵代-2，6- 二烷基-4-吡啶酚衍生物(4_吡啶酮的互變異構(gòu)形式) 描述于美國(guó)專利號(hào)3，206，358中，其具有抗球蟲活性。歐洲專利申請(qǐng)EP123239公開了以增效的比例的上述4_吡啶酚衍生物和抗原蟲的
萘醌，例如抗瘧疾萘醌的組合。PCT專利申請(qǐng)WO 91/13873A1公開了一類4_吡啶酮衍生物，其顯示抗原蟲的活性， 特別是抗瘧原蟲惡性瘧原蟲，以及艾美球蟲屬種類和寄生生物卡氏肺囊蟲。PCT專利申請(qǐng)WO 2006/094799A2公開了某些4_吡啶酮(4-吡啶酮)衍生物和它 們化學(xué)治療某些寄生蟲感染如瘧疾，特別是惡性瘧原蟲感染的用途。PCT 專利申請(qǐng)?zhí)?PCT/EP2007/055188，公開號(hào) WO 2007/138048，公開了某些 4-吡啶 酮(4-吡啶酮)衍生物和它們?cè)诨瘜W(xué)治療某些寄生蟲感染，如瘧疾，特別是惡性瘧原蟲感染 中的用途。用于化學(xué)治療某些寄生蟲感染如瘧疾，特別是惡性瘧原蟲感染的特別優(yōu)選的 4_吡啶酮衍生物為根據(jù)式(I)的3-氯-6-(羥基甲基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基) 氧基]苯基}氧基)苯基]-4 (IH)-吡啶-酮，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
(I) PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2007/055188，公開號(hào)WO 2007/138048 (其內(nèi)容引入作為參 考)描述了非溶劑化的、游離堿形式的式(I)的化合物的合成。如此得到的式(I)的化合 物稱為“晶型(Form) 1”且為結(jié)晶白色粉末。式⑴化合物的晶型1的特征為以下XRD圖，該XRD圖根據(jù)文中所述的方法用2 θ 角表示且使用銅Κα-放射(45kV/40mA)以0.02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該XRD圖 包括在 5. 6，11. 2，14. 1，14. 3，16. 3，16. 8，18. 5,20. 7,21. 0,21. 2,22. 2,22. 5,23. 4,24. 9， 28. 3，28. 5，31. 2，31. 5，32. 9，34. 2，37. 1 和 40. 0 度的 2 θ 角2Θ)，且誤差容限為約 士0. 1 度，其分別相應(yīng)于在 15. 7,7. 9,6. 3,6. 2,5. 4,5. 3,4. 8,4. 3,4. 2,4. 2,4. 0,3. 9,3. 8， 3. 6，3. 2，3. 1，2. 9，2. 8，2. 7，2. 6，2. 4 和 2. 2 埃(A)的 d_ 間距。式(I)化合物的晶型1進(jìn)一步的特征在于其提供與圖5基本相同的X-射線粉 末衍射(XRD)圖，其中該XRD圖用2Θ角表示且根據(jù)文中所述的方法使用銅Ka-放射 (45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得。式(I)化合物的晶型1的特征還在于以下拉曼光譜，其根據(jù)文中所述的方法使用 裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的FT拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨 率獲得，該拉曼光譜包含在 349, 376,407, 595,604,634,811,868,1049，1157，1167，1208， 1296，1342，1452，1507，1525，1580，1603，1616，2924，3071 和 3084cm-1 處的峰，且誤差容限 為約 士 IcnT1。式(I)化合物的晶型1進(jìn)一步的特征在于其提供與圖6基本相同的拉曼光譜，其 中該拉曼光譜根據(jù)文中所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器 的傅里葉變換(FT)拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得。式(I)化合物的晶型1進(jìn)一步的特征在于其提供與圖8基本相同的熱重量分析 (TGA)曲線，其中該TGA根據(jù)文中所述的方法使用敞開的(open)鉬鍋以15°C /分鐘的加熱 速率進(jìn)行。多晶型現(xiàn)象定義為元素或化合物結(jié)晶為多于一種不同的結(jié)晶相的能力。因此 多晶型物為具有相同分子式的不同的固體，然而因?yàn)槿魏喂腆w的性質(zhì)依賴于其結(jié)構(gòu)，不 同的多晶型物可顯示不同的物理特性，如不同的溶解度，不同的熔點(diǎn)，不同的溶出曲線 (dissolution profiles)，不同的熱穩(wěn)定性和/或光穩(wěn)定性，不同的保存期限，不同的懸浮 性質(zhì)和不同的生理吸收率。在結(jié)晶固體中包含溶劑生成溶劑化物，且在水為溶劑的情況下， 為水合物。化合物的多晶型可通過以下方法彼此之間和與化合物的非晶相之間區(qū)分包括但 不限于X-射線衍射(XRD)法，紅外光譜法(IR)，拉曼光譜法，差示掃描量熱法(DSC)和固態(tài) 核磁共振波譜法(SSNMR)。

發(fā)明內(nèi)容
晶型2本發(fā)明提供式(I)的化合物的多晶型物，稱為“晶型(Form)2”。作為第一方面，本發(fā)明提供式(I)的晶體化合物(晶型2)，其特征為與

圖1基本相 同的拉曼光譜，其中該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液 氮冷卻的Ge檢測(cè)器的傅里葉變換(FT)拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得。作為第二方面，本發(fā)明提供特征為以下拉曼光譜的式(I)的晶體化合物(晶型2)， 該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器 的FT拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得，該拉曼光譜包含在選自以下的5個(gè)或更多位 置處的峰364,414,429, 587,600,642,811,1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602， 1617，2937，3057，3071 和 3087cm_1o作為第三方面，本發(fā)明提供特征為以下拉曼光譜的式(I)的晶體化合物(晶型2)， 該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的 FT拉曼光譜儀以4CHT1的光譜分辨率獲得，該拉曼光譜包含在364，414，429，587，600，642， 811，1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm-1 處的 峰。作為第四方面，本發(fā)明提供特征為以下拉曼光譜的式(I)的晶體化合物(晶型2)， 該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器 的FT拉曼光譜儀以4CHT1的光譜分辨率獲得，該拉曼光譜包含在364，414，429，587，1074， 1270，1527，2937 和 3087cm-1 處的峰。作為第五方面，本發(fā)明提供特征為以下拉曼光譜的式(I)的晶體化合物(晶型 2)，該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè) 器的FT拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得，該拉曼光譜包含在414，429，587，1270和 2937cm-1 的峰。作為第六方面，本發(fā)明提供式(I)的晶體化合物(晶型2)，其特征為與圖2基本相 同的X-射線粉末衍射(XRD)圖，其中該XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅 Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得。作為第七方面，本發(fā)明提供特征為以下XRD圖的式(I)的晶體化合物(晶型2)，該 XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅Ka -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該XRD圖包括在選自以下的4個(gè)或更多位置處的2 θ角5. 0，10. 1， 14. 2，15. 1，16. 4，17. 7，18. 9，19. 6，19. 8,20. 0,20. 3,20. 9,22. 5,23. 3,23. 6,23. 7,25. 4， 26. 0，26. 5，28. 0，33. 9,37. 5, 39. 1 和 40. 3 度，其分別相應(yīng)于在 17. 6，8. 8，6. 2，5. 8，5. 4， 5. 0,4. 7,4. 5,4. 5,4. 4,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8,3. 8,3. 7,3. 5,3. 4,3. 4,3. 2,2. 6,2. 4,2. 3 和 2. 2 埃(人)的d-間距。作為第八方面，本發(fā)明提供特征為以下XRD圖的式(I)的晶體化合物(晶型2)，該 XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅Ka -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該 XR 圖包括在 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，17. 7，18. 9，19. 6，19. 8， 20. 0，20. 3，20. 9，22. 5，23. 3，23. 6，23. 7，25. 4，26. 0，26. 5，28. 0，33. 9，37. 5,39. 1 和 40. 3度的 2 θ 角，其分別相應(yīng)于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,5. 0,4. 7,4. 5,4. 5,4. 4,4. 4,4. 2， 3. 9，3. 8，3. 8，3. 7，3. 5，3. 4，3. 4，3. 2，2. 6，2. 4，2. 3 和 2. 2 埃(A)的 d_ 間距。作為第九方面，本發(fā)明提供特征為以下XRD圖的式(I)的晶體化合物(晶型2)，該 XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅Κα -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該 XRD 圖包括在 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6，20. 0，25. 4， 26. 0,26. 5 和 28. 0 度的 2 θ 角，其分別相應(yīng)于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,4. 4，
3.5，3. 4，3. 4 禾口 3. 2 埃(A)的 d_ 間距。作為第十方面，本發(fā)明提供特征為以下XRD圖的式(I)的晶體化合物(晶型2)，該 XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅Κα -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該 XRD 圖包括在 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6，20. 0，25. 4， 26. 0，26. 5 和 28. 0 度的 2 θ 角(° 2 θ )，其分別相應(yīng)于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,
4.4,3.5, 3. 4，3. 4和3. 2埃(人)的d_間距，且進(jìn)一步特征為以下拉曼光譜，該拉曼光譜根據(jù) 本文所述的方法使用裝配有1 θ 64nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的FT拉曼光譜儀 以4CHT1的光譜分辨率獲得，該拉曼光譜包含在364，414，429，587，1074，1270，1527，2937和 3087CHT1處的峰，且誤差容限為約士 lcnT1。作為第十一方面，本發(fā)明提供式(I)的晶體化合物(晶型2)，其具有與圖3基本 相同的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中該DSC以15°C /分鐘的掃描速率使用皺褶的 (crimped)鋁鍋根據(jù)本文所述的方法進(jìn)行。作為第十二方面，本發(fā)明提供式(I)的晶體化合物(晶型2)，其特征為與圖4基本 相同的熱重量分析(TGA)曲線，其中該TGA使用敞開的鉬鍋以15°C /分鐘的加熱速率根據(jù) 本文所述的方法進(jìn)行。作為另一方面，本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明的式(I)的晶體化合物(晶型2)的藥 物組合物。該藥物組合物可還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。式(I)的晶體化合物(晶型2)可用于治療或預(yù)防由某些寄生蟲感染，如瘧原蟲惡 性瘧原蟲，艾美球蟲屬，卡氏肺孢子蟲(Pneumocytis carnii)，克氏錐蟲，布氏錐蟲或杜氏 利什曼原蟲引起的寄生原蟲感染引起的疾病。在另一方面，本發(fā)明提供用于治療，特別是治療或預(yù)防由某些寄生蟲感染引起的 疾病如瘧疾，特別是由惡性瘧原蟲感染引起的疾病的根據(jù)本發(fā)明的式(I)的晶體化合物 (晶型2)。在另一方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防由某些寄生蟲感染引起的疾病如瘧疾， 特別是惡性瘧原蟲感染引起的疾病的根據(jù)本發(fā)明的式(I)的晶體化合物(晶型2)。在另一方面，本發(fā)明公開了治療患有由某些寄生蟲感染引起的疾病如瘧疾，特別 是由惡性瘧原蟲感染引起的疾病的人或動(dòng)物患者的方法，其包括向所述人或動(dòng)物患者給藥 有效量的根據(jù)本發(fā)明的式(I)的晶體化合物(晶型2)。在一方面，所述患者為人。在另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的式(I)的晶體化合物(晶型2)在制備用于 治療或預(yù)防由某些寄生蟲感染引起的疾病如瘧疾，特別是由惡性瘧原蟲感染引起的疾病的 藥物中的用途。附圖簡(jiǎn)述
圖1.根據(jù)本發(fā)明的式⑴化合物的晶型2的拉曼光譜。χ-軸為波數(shù)(cnT1)且 y-軸為任意單位的強(qiáng)度。該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用具有1064nm激發(fā)激光器和 液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的FT拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得。圖2.根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的晶型2的XRD圖。該XRD圖用2 θ角表示且 根據(jù)本文所述的方法使用銅Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得。圖3.根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的晶型2的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。 DSC根據(jù)本文所述的方法以15°C /分鐘的掃描速率，使用皺褶的鋁鍋進(jìn)行。圖4.根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的晶型2的熱重量分析(TGA)曲線。TGA以15°C/ 分鐘的掃描速率使用敞開的鉬鍋根據(jù)本文所述的方法測(cè)量。圖5.式(I)化合物的晶型1的XRD圖。該XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述 的方法使用銅Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得。圖6.式(I)化合物的晶型1的拉曼光譜。χ-軸為波數(shù)(cnT1)且y-軸為任意單 位的強(qiáng)度。該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用具有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge 檢測(cè)器的FT拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得。圖7.式(I)化合物的晶型1的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。DSC根據(jù)本文所 述的方法以15°C /分鐘的掃描速率，使用皺褶的鋁鍋進(jìn)行。圖8.式(I)化合物的晶型1的熱重量分析(TGA)曲線。TGA根據(jù)本文所述的方法 以15°C /分鐘的掃描速率使用敞開的鉬鍋測(cè)量。圖9.式(I)化合物的晶型3的XRD圖。該XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述 的方法使用銅Ka -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得，其在約190°C的高 溫，且使用熱階段(hot stage) 0發(fā)明詳述本發(fā)明提供式(I)化合物的晶型(晶型2)相比其它多晶型或非晶相具有一種或 多種有利的藥物特性或其它優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的晶型比晶型1在環(huán)境溫度，例如23°C熱力學(xué)穩(wěn) 定性更高。晶型1和晶型2的相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定件式(I)的化合物的晶型1和2在環(huán)境溫度下都穩(wěn)定。式(I)化合物的晶型1和2 之間的競(jìng)爭(zhēng)熟化(ripening)實(shí)驗(yàn)在以下條件進(jìn)行i)在23°C在丙酮和1_丙醇的混合物 中；ii)在10°C在丙酮中和iii)在50°C在丙酮中。在這些熟化實(shí)驗(yàn)的每一個(gè)中，晶型1轉(zhuǎn) 化為晶型2。這些結(jié)果顯示晶型2在10°C至50°C比晶型1熱力學(xué)穩(wěn)定性更高。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將理解相比其它多晶型或給定化合物的非晶相熱力學(xué)穩(wěn)定 性更高的多晶型物具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，預(yù)期使用熱力學(xué)穩(wěn)定性更高的多晶型物能使化合 物制備過程中和配制過程中多晶型變化的風(fēng)險(xiǎn)減至最低，以及最大化最終產(chǎn)品和藥物產(chǎn)品 的化合物的穩(wěn)定性和保存期限。本發(fā)明的晶型(晶型2)其它理想的性質(zhì)包括該晶型的非吸濕性。式(I)化合物的多晶型可使用多種常規(guī)分析技術(shù)表征和區(qū)別，包括但不限于X-射 線粉末衍射(XRD)法，紅外光譜法(IR)，拉曼光譜法，差示掃描量熱法(DSC)和固態(tài)核磁共 振波譜法(SSNMR)。本文使用的“式⑴化合物的晶型2”是指以下任一種
1)特征為與圖1基本相同的拉曼光譜的式(I)化合物的晶型，其中該拉曼吸收光 譜根據(jù)本文所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的FT拉曼 光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得。2)特征為與圖2基本相同的X-射線粉末衍射(XRD)圖的式(I)的晶體化合 物，其中該XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅Κα-放射(45kV/40mA)以 0.02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得。3)具有與圖3基本相同的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖的式(I)的晶體化合 物，其中該DSC根據(jù)本文所述的方法使用皺褶的鋁鍋以15°C /分鐘的掃描速率進(jìn)行。4)特征為與圖4基本相同的熱重量分析(TGA)曲線的式(I)的晶體化合物，其中 該TGA根據(jù)本文所述的方法以15°C的掃描速率進(jìn)行。晶型2的拉曼光譜根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的晶型(即，晶型2)的拉曼光譜可使用分析化學(xué)和 物理表征領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)設(shè)備和技術(shù)確定。圖1的拉曼光譜使用裝配有1064nm 激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的FT拉曼光譜儀以4cm—1的光譜分辨率獲得。波數(shù)以 cm—Hx軸)相對(duì)散射光的強(qiáng)度(y軸)繪圖。式(I)化合物的晶型2的拉曼光譜觀察到的 代表性峰如下364,414,429, 587,600,642,811,1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527， 1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm_1o本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，并非需要所有這些拉曼峰才能將分析的樣品確定地鑒別 為式(I)化合物的晶型2。式(I)化合物的晶型2可通過在選自以下的5個(gè)或更多位置存在 峰而鑒別364,414,429, 587,600,642,811,1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602， 1617，2937，3057，3071 和 3087cm_1o 更特別地，至少在 414，429，587，1270 和 2937cm-1 存在 峰，在一方面，存在2，3或4個(gè)其它峰，而在另一方面，所有上述峰都存在?；谑褂玫木唧w光譜儀和分析者的樣品制備技術(shù)，預(yù)期在觀察的拉曼峰中稍有變 化。在以上報(bào)道的各個(gè)峰指定(peak assignments)中存在某種誤差容限。上述峰指定中 的誤差容限為約士 lcnT1。在一方面，上述峰指定中的誤差容限為士 lcnT1。因?yàn)槟撤N誤差容限可能存在于峰指定中，比較拉曼光譜以鑒別式(I)化合物的樣 品的具體晶型的有用的方法是將樣品的拉曼光譜覆蓋于式(I)化合物的另一晶型(例如晶 型2)的拉曼光譜上。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可將式(I)化合物的樣品(例如晶型2)的拉 曼光譜，例如使用如上所述的方法獲得的，覆蓋于圖1上，且使用本領(lǐng)域?qū)ｉT技能和知識(shí)， 方便地確定該樣品的拉曼光譜是否與式(I)化合物的晶型2的拉曼光譜基本相同。如果該 拉曼光譜與圖1基本相同，該樣品可方便和準(zhǔn)確地鑒別為式(I)化合物的晶型2。晶型2的XRD圖式(I)化合物的晶型2的X-射線粉末衍射圖可使用分析化學(xué)和物理表征的領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)和設(shè)備確定。圖2的衍射圖使用銅Ka放射在裝配有Philips X' Celerator Real Time Multi Strip (RTMS)檢測(cè)器的 PhilipsX，Pert Pro 衍射儀上獲 得。該樣品填充進(jìn)零背景樣品架(zero backgroundholder)且使用以下采集參數(shù)從2至 40° 2 θ掃描40mA，45kV，0.02° 2 θ步長(zhǎng)，40秒步長(zhǎng)時(shí)間(step time)。該樣品在分析過 程中以25rpm旋轉(zhuǎn)。式⑴化合物的晶型2的粉末樣品用于制備圖2的XRD圖。2 θ角(度)(χ-軸)相對(duì)根據(jù)每秒計(jì)數(shù)率的峰強(qiáng)度(y_軸)繪圖。各晶型的XRD圖是獨(dú)特的，顯示可用2 θ角 2 θ )、d-間距(人)和/或相對(duì)峰強(qiáng)度表示的一組獨(dú)特的衍射峰。2 θ衍射角和相應(yīng)的d-間距值說明XRD圖中各個(gè)峰的位置。使用Bragg方程以觀 察的2 θ角和銅Κα波長(zhǎng)計(jì)算d-間距值?；谑褂玫木唧w衍射儀和分析者的樣品制備技 術(shù)，預(yù)期在觀察的2 θ角和d-間距中稍有變化。預(yù)期相對(duì)峰強(qiáng)度有更多變化。由于晶體形 態(tài)學(xué)差異產(chǎn)生的優(yōu)選取向可觀察到大的相對(duì)峰強(qiáng)度的變化。觀察的2 θ角和d-間距的變 化也可根據(jù)測(cè)量該值的溫度而觀察到。鑒別化合物的確切晶型應(yīng)主要基于觀察的2 θ角或 d-間距，而相對(duì)峰強(qiáng)度的重要性較小。為鑒別式(I)化合物的晶型2，某些特征的2 θ角峰 出現(xiàn)于 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6，20. 0,25. 4，26. 0，26. 5 和 28. 0 度，其分別相 應(yīng)于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,4. 4,3. 5,3. 4,3. 4 和 3. 2 埃(A)的 d_ 間距。盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員可從這些特征的2 θ角峰或d-間距鑒別晶型2，但是在一些 情況下可能需要依賴其它2 θ角或d-間距以鑒別式(I)化合物的晶型2。除了上述峰，式⑴化合物的晶型2還通常存在2 θ角。例如，式⑴化合物的晶 型2可通過基本在以下位置的另外的2 θ角峰進(jìn)一步表征17. 7，19. 8，20. 3，20. 9，22. 5， 23. 3，23. 6，23. 7，33. 9,37. 5, 39. 1 和 40. 3 度，其分別相應(yīng)于在 5. 0,4. 5,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8, 3. 8,3. 7,2. 6,2. 4,2. 3 和 2. 2 埃(A)的 d_ 間距。在一方面，至少4個(gè)，且更具體所有上述的峰都用于鑒別式(I)化合物的晶型2?；谑舰呕衔锏木?的XRD圖的上述特征，本領(lǐng)域技術(shù)人員可易于識(shí)別晶 型2。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解使用本文所述方法獲得的式(I)化合物的晶型2的樣品的XRD 圖可顯示另外的峰。一些誤差容限存在于以上報(bào)告的2 θ角指定和d-間距的每一個(gè)中。確定2 θ角 和d-間距中的誤差隨著增加衍射掃描角或減少d-間距而減少。誤差容限將依賴于許多因 素，包括測(cè)量所述值的確切溫度。對(duì)于上述各峰指定上述2 θ角中的誤差容限為約士0.1 度。在一方面，上述2 θ角中的誤差容限為士0.1度。因?yàn)樵? θ角和d-間距的指定中可能有一些誤差容限，比較XRD圖以鑒別式(I) 化合物的樣品的具體晶型的有用的方法是將樣品的XRD圖覆蓋在式(I)化合物已知晶型的 XRD圖，例如晶型2的XRD圖上。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可將例如使用本文所述的方法獲得 的式(I)化合物的樣品(例如晶型2)的XRD圖覆蓋在圖2上，且使用本領(lǐng)域?qū)ｉT技能和知 識(shí)，方便地確定該樣品的XRD圖是否與式(I)化合物的晶型2的XRD圖基本相同。如果該 XRD圖與圖2基本相同，該樣品可容易地且精確地鑒別為晶型2。晶型2的DSC熱分析圖差示掃描量熱法(DSC)在裝配有冷凍的冷卻系統(tǒng)的TA儀器Q1000差示掃描熱量 計(jì)上進(jìn)行。該DSC熱分析圖繪制了相對(duì)溫度的熱流量(瓦/每秒)。式⑴化合物的晶型2 的DSC熱分析圖，如圖3所示，顯示了起始溫度在約201°C的小的吸熱，其相應(yīng)于以固體-狀 態(tài)從晶型2至“晶型3”的多晶型變化。通過積分該吸熱確定的該多晶型變化的焓為約20J/ go在該溫度觀察到的多晶型指定為式(I)的化合物的“晶型3”。在約276°C，在DSC熱分 析圖中觀察到尖銳的峰，其相應(yīng)于式(I)的化合物的晶型3的熔體。
預(yù)期在觀察到的關(guān)于式(I)的化合物的晶型2的DSC熱分析圖的吸熱中有明顯變 化，基于使用的具體儀器和鍋結(jié)構(gòu)，分析者的樣品制備技術(shù)，以及樣品顆粒尺寸和重量。關(guān) 于式(I)的化合物的晶型2，基于樣品顆粒尺寸觀察到特別明顯的變化。某些誤差容限通常 存在于以上報(bào)告的吸熱特性中。關(guān)于式(I)的化合物的晶型2，誤差容限在士20°C的級(jí)別。晶型1的DSC熱分析圖比較起來，式⑴化合物的晶型1的DSC熱分析圖，如圖7所示，顯示了起始溫度 在約107°C的小的吸熱，其相應(yīng)于以固體-狀態(tài)從晶型1至“晶型3”的多晶型變化。通過 積分該吸熱確定的該多晶型變化的焓為約10J/g。在該溫度觀察到的多晶型指定為式(I) 的化合物的“晶型3”，即，其為與加熱晶型2的過程中觀察到的多晶型相同的多晶型，如上 述關(guān)于晶型2的DSC熱分析圖所討論的。在約276°C，在DSC熱分析圖中觀察到尖銳的峰， 其相應(yīng)于式(I)的化合物的晶型3的熔體。晶型3的XRD圖獲自晶型1的式(I)的化合物的晶型3的特征為以下XRD圖，該XRD圖用2 θ 角表示，且根據(jù)本文所述的方法在約190°C的高溫下使用銅Κα-放射(45kV/40mA)以 0.02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該XRD圖包括在5. 9，11. 8，13. 7，14. 2，14. 5，15. 4， 16. 3,17. 7,18. 5,18. 9,19. 8,20. 6,21. 4，22. 0,23. 6,23. 9, 28. 0,28. 7, 32. 8 和 37. 5 度的 2 θ 角(° 2 θ )，其分別相應(yīng)于在 15. 0,7. 5,6. 5,6. 2,6. 1,5. 7,5. 4,5. 0,4. 8,4. 7,4. 5,4. 3， 4. 1,4. 0,3. 8,3. 7,3. 2,3. 1，2. 7 和 2. 4 埃(A)的 d_ 間距。式(I)化合物的晶型3進(jìn)一步的特征在于其提供與圖9基本相同的X-射線粉 末衍射(XRD)圖，其中該XRD圖用2Θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅Ka-放射 (45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀，在約190°C的高溫，且使用溫階(hot stage)獲 得。熟練技術(shù)人員將理解XRD圖中觀察到的式(I)的化合物的晶型3提供的峰可顯示 不同，例如，如果在與約190°C的溫度不同的溫度下測(cè)量，用于測(cè)量上述報(bào)道的XRD圖，該峰 可在轉(zhuǎn)移的位置觀察到。晶型2的熱重量分析(TGA)曲線熱重量分析(TGA)使用 TA Instruments Thermal Analysis System, ModelTGA Q500進(jìn)行。該TGA曲線(或痕跡)繪制了在不同溫度下樣品的重量(或重量％ )。式(I)化 合物的晶型2的TGA曲線(或痕跡)顯示在室溫和200°C之間的微量重量變化，其與晶型2 為非溶劑化的形式一致。觀察的曲線(痕跡)的輕微變化基于使用的具體儀器和鍋構(gòu)型、分析者的樣品制 備技術(shù)、樣品尺寸和分析前樣品的儲(chǔ)存條件而預(yù)期。一些誤差容限在以上報(bào)道的曲線(或 痕跡)中存在。上述任何分析技術(shù)可單獨(dú)或組合使用以鑒別式(I)化合物的具體形式。此外， 也可使用其它物理表征方法以鑒別該表征的式(I)化合物的晶型2。本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的用于物理表征晶型或溶劑化物的鑒別的合適的技術(shù)的實(shí)例包括但不限于X-射線衍 射(XRD)法，紅外光譜法(IR)，拉曼光譜法，差示掃描量熱法(DSC)和固態(tài)核磁共振光譜法 (SSNMR)。這些技術(shù)可單獨(dú)使用或與其它技術(shù)組合使用以表征未知形式的式(I)的化合物的樣品，且將晶型2與式(I)化合物的其它形式區(qū)分。本發(fā)明包括基本純的形式的式(I)化合物的晶型2和與式(I)化合物的其它形式 混合的式(I)化合物的晶型2。關(guān)于“基本上純的”是指與組合物中式(I)化合物的其它形 式相比該組合物包含至少90%的式(I)化合物的晶型2，且更特別地至少95%的晶型2，且 在一方面，至少97%的式(I)化合物的晶型2。藥物組合物式(I)化合物的晶型2通常，但不必須，在給藥于患者前配制成藥物組合物。在一 方面，本發(fā)明涉及包含式(I)化合物的晶型2的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及包含 式(I)化合物的晶型2和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。所述賦形劑必須為“可接受的”，意思是與制劑中的其它成分相容且不損害接受
者ο本發(fā)明的藥物組合物可制備和包裝為原料藥形式(bulk form)，其中可以提取安 全和有效量的式(I)化合物的晶型2且然后給予患者，如片劑、膠囊、瓶或囊或糖漿(溶液 或懸浮液)中的粉末。另一方面，本發(fā)明的藥物組合物可制備和包裝成單位劑型，其中各實(shí) 際分離的單元包含安全和有效量的式(I)化合物的晶型2。當(dāng)制備成單位劑型時(shí)，本發(fā)明 的藥物組合物通常包含約0. Img至5000mg，在另一方面約0. Img至lOOOmg，在另一方面約 0. Img至lOOmg，在另一方面0. Img至約50mg式(I)化合物的晶型2。本發(fā)明的藥物組合物通常包含式(I)化合物的晶型2。然而，在某些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的藥物組合物可任選進(jìn)一步包含一種或多種其它活性治療化合物。本發(fā)明的藥物組 合物通常包含多于一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。然而，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組 合物包含一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。如本文所述，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指適用于藥物應(yīng)用。式(I)化合物的晶型2以及一種或多種的藥學(xué)上可接受的賦形劑通常配制成適用 于通過所需給藥途徑給藥于患者的劑型。例如，劑型包括適用于以下給藥途徑的那些劑型 (1) 口服給藥，如片劑，膠囊，囊片，丸劑，糖錠，粉末，糖漿，酏劑，懸浮液，溶液，乳劑，囊劑和 扁囊劑；(2)腸胃外給藥，如無菌溶液，懸浮液，和用于重構(gòu)(reconstitution)的粉末；(3) 經(jīng)皮給藥如經(jīng)皮貼片；(4)直腸給藥如栓劑；(5)吸入給藥如氣溶膠和溶液；以及(6)局部 給藥如乳膏，軟膏，洗劑，溶液，糊劑，噴霧劑，泡沫和凝膠。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑將根據(jù)所選的具體劑型而改變。此外，可選擇用于 特殊功能的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑用于組合物中。例如，某些藥學(xué)上可接 受的賦形劑可因其促進(jìn)均勻劑型的制備的能力而選擇。某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可因其 促進(jìn)穩(wěn)定劑型的制備的能力而選擇。某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可因其一旦給藥于患者 后，促進(jìn)式(I)化合物的晶型2從一個(gè)器官或身體部分，運(yùn)輸或運(yùn)送至另一器官或身體部分 的能力而選擇。某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可因其增強(qiáng)患者適應(yīng)性的能力而選擇。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑稀釋劑，粘合劑，崩解劑， 潤(rùn)滑劑，助流劑，抗粘附劑，吸著劑，成粒劑，包衣劑，濕潤(rùn)劑，溶劑，共溶劑，懸浮劑，密度調(diào) 節(jié)劑，乳化劑，增甜劑，調(diào)味劑，味道掩蔽劑，著色劑，抗結(jié)塊劑，潤(rùn)濕劑，螯合劑，增塑劑，粘 度增加劑，還原劑，抗氧化劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，增溶劑，表面活性劑，等滲調(diào)節(jié)劑，填充劑和 緩沖劑。熟練技術(shù)人員將理解某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可具有多于一種功能，且根據(jù)制劑中存在的賦形劑的多少和制劑中存在何種其它成分而起其它功能的作用。熟練技術(shù)人員具有本領(lǐng)域的知識(shí)和技術(shù)以使他們能選擇適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上 可接受的賦形劑以用于本發(fā)明。此外，對(duì)熟練技術(shù)人員有許多有用的資源描述了藥學(xué)上 可接受的賦形劑且可用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)，The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower PublishingLimited)禾口 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (Amer i canPharmaceut i cal Association 禾口 Pharmaceutical Press)。本發(fā)明的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法制備。本領(lǐng)域通 常使用的一些方法描述于 Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences (MackPublishing Company)中。在一方面，本發(fā)明涉及固體或液體口服劑型，如液體、片劑、錠劑或膠囊，其包含安 全和有效量的式(I)化合物的晶型2和賦形劑。該賦形劑可為稀釋劑或填充劑的形式。合 適的稀釋劑和填充劑通常包括，但不限于乳糖，蔗糖，葡萄糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，其它 多元醇(或糖醇)，淀粉(例如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉和預(yù)膠凝淀粉)，纖維素及其衍生物 (例如微晶纖維素)，碳酸鈣，硫酸鈣和磷酸氫鈣。液體劑型通常由式(I)化合物的晶型2 在液體賦形劑中的懸浮液或溶液構(gòu)成，該液體賦形劑為水或非水的，例如，乙醇，橄欖油，甘 油，合成或天然的單或聚甘油酯油，如Myglyol (可商購的中鏈甘油三酯)，葡萄糖(糖漿) 或水(例如含有添加的增香劑，懸浮劑，表面活性劑或著色劑)。當(dāng)組合物為片劑，膠囊，囊 片，丸，糖錠，粉末，或錠劑形式時(shí)，可使用通常用于制備固體制劑的任何藥物賦形劑。該賦 形劑的實(shí)例包括乳糖，蔗糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，其它多元醇(或糖醇)，淀粉(例如玉 米淀粉，馬鈴薯淀粉和預(yù)膠凝淀粉)，纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)，硫酸鈣和磷酸 氫鈣，硬脂酸鎂，白土，滑石，明膠，阿拉伯膠，硬脂酸，淀粉，纖維素，乳糖和蔗糖。當(dāng)組合物 為膠囊形式時(shí)，任何常規(guī)包囊制劑是合適的，例如使用上述賦形劑或半固體，例如單或二癸 酸甘油酯，Gelucire 和Labrasol ，或硬膠囊殼，例如明膠。當(dāng)組合物為軟殼膠囊形式時(shí)， 例如明膠，可考慮任何通常用于制備分散體或懸浮液的藥物賦形劑，例如水性膠質(zhì)或油，且 可摻入軟膠囊殼中?？诜腆w劑型可還包含粘合劑形式的賦形劑。合適的粘合劑包括，但不限于，淀粉 (例如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉和預(yù)膠凝淀粉)，蔗糖，聚乙二醇，明膠，阿拉伯膠，藻酸鈉，藻 酸，黃蓍膠，瓜爾膠，聚維酮，和纖維素及其衍生物(例如羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素)。 該口服固體劑型可還包含崩解劑形式的賦形劑。合適的崩解劑包括，但不限于，淀粉，纖維 素，交聚維酮，羥乙酸淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，海藻酸和羧甲基纖維素鈉?？诜腆w劑 型可還包含潤(rùn)滑劑形式的賦形劑。合適的潤(rùn)滑劑包括，但不限于，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸 鈣，聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，硬脂基富馬酸鈉，滑石和液體石蠟。本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將式(I)化合物的晶型2與藥 學(xué)上可接受的賦形劑混合。組合物A以下組合物A通過在玻珠研磨機(jī)(bead milling machine)中將成分(a)懸浮在 含成分(c)、(d)和(b)的水溶液中以得到亞微米顆粒而制備。成分(e)、(f)和(g)用作分 散劑和加工助劑。將最終懸浮液噴霧干燥以得到噴霧干燥的粉末。該噴霧干燥的粉末可通過明膠膠囊包囊，其尺寸通過所需劑量大小確定。
式(I)化合物的晶型2可通過任何合適的給藥途徑給藥，包括全身給藥。全身給藥包括口服給藥，腸胃外給藥，經(jīng)皮給藥，直腸給藥，和吸入給藥。腸胃外給藥是指除了腸內(nèi) 給藥外的給藥途徑，經(jīng)皮或通過吸入，且通常通過注射或輸注。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)，肌 內(nèi)和皮下注射或輸注。吸入是指給藥于患者的肺，無論通過口或通過鼻的通道吸入。局部 給藥包括經(jīng)皮膚施用于皮膚，以及眼內(nèi)、口腔(例如舌下)、直腸、陰道內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。用于口服給藥的制劑可適當(dāng)?shù)嘏渲埔缘玫绞舰呕衔锏木?的控制釋放/延 長(zhǎng)釋放。式(I)化合物的晶型2可僅給藥一次，或根據(jù)以下給藥方案給藥，其中多個(gè)劑量以 變化的時(shí)間間隔給藥預(yù)定的時(shí)間周期。例如，劑量可每天給藥一次、兩次、三次或四次。劑量 可給藥直到獲得所需的治療效果或無限期地保持所需的治療效果。劑量也可根據(jù)預(yù)期治療 的性質(zhì)而改變，例如相比于對(duì)正在治療的疾病的預(yù)防，可給予更大劑量的化合物用于改善。 式(I)化合物的晶型2的合適的給藥方案取決于化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如吸收、分布和 半衰期，其可通過熟練技術(shù)人員確定。此外，式(I)化合物的晶型2的合適的給藥方案，包 括該方案給藥的持續(xù)時(shí)間，取決于化合物的給藥途徑，取決于治療的疾病、治療的疾病的嚴(yán) 重性、治療患者的年齡和身體狀況、治療患者的病歷、任何同時(shí)進(jìn)行的治療的性質(zhì)、所需治 療效果，和熟練技術(shù)人員的知識(shí)和專門技能范圍內(nèi)的類似因素。該熟練技術(shù)人員還應(yīng)理解 合適的給藥方案可能需要根據(jù)對(duì)個(gè)體患者的給藥方案的響應(yīng)或隨著時(shí)間進(jìn)行調(diào)整，因?yàn)閭€(gè) 體患者要變化。還應(yīng)理解如果如本文進(jìn)一步討論的，式(I)化合物的晶型2與一種或多種 其它活性治療劑組合給藥，式(I)化合物的晶型2的給藥方案也可按需要根據(jù)一種或多種 其它活性治療劑的性質(zhì)和量而改變。典型日劑量可根據(jù)所選的具體給藥途徑而改變?？诜o藥的典型日劑量為約0. 01 至約75mg/kg，在一方面為約0. 01至約25mg/kg，在另一方面約0. 1至約14mg/kg。腸胃外 給藥的典型日劑量為約0. 001至約10mg/kg ；在一個(gè)實(shí)施方案中為約0. 01至約6mg/kg。在 一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物的日劑量范圍為IOO-IOOOmg/天。式(I)化合物的晶型2也可與其它活性治療劑組合使用。因此本發(fā)明在另一方面 提供，包含式(I)化合物的晶型2與另一活性治療劑的組合。當(dāng)式I化合物的晶型2與第 二活性治療劑(其對(duì)相同疾病狀態(tài)具有活性)組合使用時(shí)，各化合物的劑量可與該化合物 單獨(dú)使用時(shí)的劑量不同。合適的劑量由本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解。應(yīng)理解用于治療的本發(fā) 明化合物的量將根據(jù)治療的疾病的性質(zhì)以及患者的年齡和疾病而改變，且最終由主治醫(yī)師 或獸醫(yī)而決定。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或與一種或多種其它活性治療劑，如其它抗寄生蟲 藥，例如抗瘧疾藥組合使用。這種其它活性治療劑包括抗瘧疾藥，如氯喹，甲氟喹，伯氨喹，奎寧，青蒿素，鹵泛 群，多西環(huán)素，阿莫地喹(amodiquine)，阿托伐醌，他非諾喹，氨苯砜，氯胍，磺胺多辛，乙胺 嘧啶，chlorcycloguanil，環(huán)氯胍和防治瘧(fansidar)。上述組合可方便地以藥物制劑的形式使用，且這種包含上述組合和藥學(xué)上可接受 的賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明另一方面。該組合的各成分可順序或同時(shí)以單獨(dú)的或組合 的藥物制劑形式通過任何方便的途徑給藥。當(dāng)順序給藥時(shí)，可首先給藥本發(fā)明的化合物或一種或多種其它活性治療劑。當(dāng)同 時(shí)給藥時(shí)，該組合可以相同或不同藥物組合物給藥。當(dāng)組合在相同制劑中時(shí)，應(yīng)理解本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性治療劑必須穩(wěn)定且彼此和與制劑的其它成分相容。當(dāng)單獨(dú) 配制時(shí)，本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性治療劑可以任何方便制劑提供，方便地以 本領(lǐng)域已知的該化合物的方式提供。實(shí)施例以下實(shí)施例僅用于說明且不用來以任何方式限制本發(fā)明的范圍。晶型2的制備式(I)的化合物的晶型1可通過PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP2007/055188(公開為WO 2007/138048)描述的方法制備。實(shí)施例1式⑴的化合物的晶型1可使用以下方案1的方法轉(zhuǎn)化為式⑴的化合物的晶型 2
從四氫呋喃 和水的混合
晶型1物中重結(jié)晶品型2方案1晶型2可通過從四氫呋喃和水的混合物中重結(jié)晶晶型1而制備。特別是其為使用 四氫呋喃和水的結(jié)晶的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的方法。實(shí)施例2將晶型l(700mg)在環(huán)境溫度在三氟乙醇(IOml)中淤漿化幾個(gè)小時(shí)，用晶型2引 晶并經(jīng)過24小時(shí)以得到所需的多晶型2。實(shí)施例3晶型1 (60mg)在10至40°C (循環(huán)的溫度)在三氟乙醇(Iml)中淤漿化48小時(shí)以 得到所需的多晶型2。實(shí)施例4將晶型1 (200g, 1. Owt)懸浮于四氫呋喃(884ml,4. 42vol)和水(180ml,0. 90vol) 的混合物中。將懸浮液加熱至回流以得到澄清的淡黃色溶液。將該溶液管內(nèi)(inline)-過 濾至另一反應(yīng)器中，產(chǎn)生一些固體沉淀。將所得懸浮液加熱至回流，導(dǎo)致所有固體溶解。在 溶劑水平面上方，反應(yīng)器壁上固體開始形成。將混合物保持在65°C且添加四氫呋喃(52ml， 0. 26vol)和水(11ml, 0. 055vol) 0將溫度緩慢冷卻至56°C，且添加晶型2的固體晶種(lg， 0. 005wt)，且將所得渾濁的溶液攪拌0. 5小時(shí)。在56°C的溫度，經(jīng)165分鐘添加水(260ml， 1.3vol)0將溶液在56°C保持30分鐘。將懸浮液通過ramp經(jīng)3小時(shí)冷卻至0°C。將懸 浮液在0°C再保持10小時(shí)。過濾混合物且濾餅用丙酮(380ml，1. 9vol)/四氫呋喃(40ml， 0. 2vol)混合物洗滌，然后用丙酮(2x420ml，2. lvol)洗滌。在50°C真空干燥得到多晶型2， 其為白色固體(86%產(chǎn)率)。實(shí)施例5將晶型1(8. 81kg，l.Owt)懸浮于四氫呋喃(41. 5L,4. 7vol)和水(8. 5L,0. 96vol)的混合物中。將懸浮液加熱至回流以得到澄清的淡黃色溶液。將該溶液管內(nèi)-過濾至另一 反應(yīng)器中。將過濾的溶液加熱至62°C以使所有固體溶解。將混合物冷卻至60°C，且添加晶 型2的固體晶種(43g，0. 005wt)。將所得懸浮液在58-59°C攪拌0. 75小時(shí)，然后經(jīng)117分鐘 添加水(11. 4L，1. 29vol)。將溶液在58°C保持87分鐘。將懸浮液通過ramp經(jīng)4小時(shí)冷卻 至0_5°C。將懸浮液在0-5°C再保持9小時(shí)。過濾混合物且濾餅用丙酮(17. 0L, 1. 93vol)/ 四氫呋喃(2. 0L, 0. 22vol)混合物洗滌，然后用丙酮(2xl9L,2. 16vol)洗滌。在50°C真空干 燥得到多晶型2，其為白色固體(83%產(chǎn)率)。拉曼光譜拉曼分析在具有Microstage附件的FT拉曼光譜儀上進(jìn)行。將約5_20mg樣品置 于不銹鋼或鍍金樣品杯中。將輕微壓力施加于樣品頂部以壓緊具有光滑表面的粉末。式(I)化合物的晶型2的拉曼光譜中觀察到的代表性峰如下364，414，429，587， 600,642,811,1074,1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm-1 ο上述峰指定的誤差容限為約士 lcnT1。在一方面，上述峰指定的誤差容限為 士Icm 1OX-射線粉末衍射(XRD)圖2的衍射圖使用銅Ka放射在裝配有Philips V Celerator Real TimeMulti Strip(RTMS)檢測(cè)器的Philips X' Pert Pro衍射儀上獲得。該樣品填充進(jìn)零背景樣品 架(zero background holder)且使用以下采集參數(shù)從2至40 ° 2 θ掃描40mA，45kV， 0.02° 2 θ步長(zhǎng)，40秒步長(zhǎng)時(shí)間(st印time)。該樣品在分析過程中以25rpm旋轉(zhuǎn)。使用式⑴化合物的晶型2的粉末樣品獲得圖2的XRD圖。式(I)化合物的晶型2 可通過某些在 5.0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6， 20. 0，25. 4，26. 0，26. 5和28. 0度的特征的2 θ角峰鑒別，其分別相應(yīng)于在17. 6,8. 8,6. 2， 5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,4. 4,3. 5, 3. 4，3. 4 和 3. 2 埃(A)的 d_ 間距。其它2 θ 角峰基本在以下位置17. 7，19. 8,20. 3,20. 9,22. 5,23. 3,23. 6,23. 7， 33. 9,37. 5,39. 1 和 40. 3 度，其分別相應(yīng)于在 5. 0,4. 5,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8,3. 8,3. 7,2. 6，
2. 4，2. 3 禾口 2. 2 埃(A)的 d-間距。上述各峰指定中的上述2 θ角的誤差容限為約士0.1度。在一方面，上述2 θ角 的誤差容限為士0.1度。差示掃描量熱法(DSC)DSC在裝配有冷凍的冷卻系統(tǒng)的TA儀器Q1000差示掃描熱量計(jì)上進(jìn)行。樣品在皺 褶的鋁鍋中從25加熱至300°C，使用15°C /min的加熱速率。關(guān)于式⑴化合物的晶型2，熔解熱的誤差容限在+20°C和士 10J/g的級(jí)別。熱重量分析(TGA)TGA用TA Instruments Model Q500系統(tǒng)進(jìn)行。樣品置于敞開的鉬鍋中。式⑴化合物的晶型2的TGA在環(huán)境溫度和200°C之間顯示可忽略的重量變化，其 與晶型2為非溶劑化的形式一致。
權(quán)利要求
式(I)的晶體化合物(晶型2)，其特征為XRD圖，該XRD圖用2θ角表示且根據(jù)本文所述的方法，使用銅Kα 放射(45kV/40mA)以0.02°2θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該XRD圖包括在5.0，10.1，14.2，15.1，16.4，18.9，19.6，20.0，25.4，26.0，26.5和28.0度的2θ角(°2θ)，且誤差容限為約±0.1度，其分別相應(yīng)于在17.6，8.8，6.2，5.4，5.8，4.7，4.5，4.4，3.5，3.4，3.4和3.2埃的d 間距。FPA00001188097900011.tif,FPA00001188097900012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的晶體化合物(晶型2)，進(jìn)一步的特征在于其提供XRD圖， 該XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本文所述的方法使用銅Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ 步長(zhǎng)用衍射儀獲得，其中該XRD圖包括在5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，17. 7，18. 9，19. 6， 19. 8,20. 0,20. 3,20. 9,22. 5,23. 3,23. 6,23. 7,25. 4,26. 0,26. 5,28. 0,33. 9,37. 5,39. 1, 40. 3度的2 θ角2 θ )，且誤差容限為約士 0. 1度，其分別相應(yīng)于在17. 6，8. 8，6. 2，5. 8， 5. 4,5. 0,4. 7,4. 5,4. 5,4. 4,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8,3. 8,3. 7,3. 5,3. 4,3. 4,3. 2,2. 6,2. 4,2. 3 和 2. 2埃(人)的d-間距。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)的晶體化合物(晶型2)，進(jìn)一步的特征在于 其提供與圖2基本相同的X-射線粉末衍射(XRD)圖，其中該XRD圖用2 θ角表示且根據(jù)本 文所述的方法使用銅Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步長(zhǎng)用衍射儀獲得。
4.式(I)的晶體化合物 (I)(晶型2)，其特征為使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的FT拉曼 光譜儀以4CHT1光譜分辨率根據(jù)本文所述的方法獲得的拉曼光譜，該拉曼光譜包含在364， 414，429，587，1074，1270，1527,2937 和 3087cm-1 處的峰，且誤差容限為約 士 lcnT1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(I)的晶體化合物(晶型2)，進(jìn)一步的特征在于其提供根據(jù)本 文所述的方法使用裝配有1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的FT拉曼光譜儀以 4CHT1的光譜分辨率獲得的拉曼光譜，該拉曼光譜包含在364，414，429，587，600，642，811， 1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm-1 處的峰，且誤差容限為約士 IcnT1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的式(I)的晶體化合物(晶型2)，進(jìn)一步的特征在 于其提供與圖1基本相同的拉曼光譜，其中該拉曼光譜根據(jù)本文所述的方法使用裝配有 1064nm激發(fā)激光器和液氮冷卻的Ge檢測(cè)器的傅里葉變換(FT)拉曼光譜儀以^nT1的光譜 分辨率獲得。
7.式(I)的晶體化合物(晶型2)，其根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)表征，且進(jìn)一步根 據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)表征。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)的晶體化合物(晶型2)，進(jìn)一步的特征在于其 提供與圖4基本相同的熱重量分析(TGA)曲線，其中該TGA使用敞開的鉬鍋以15°C /分鐘 的加熱速率根據(jù)本文所述的方法進(jìn)行。
9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)的晶體化合物(晶型2)以 及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)的晶體化合物(晶型2)，其用于治療。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)的晶體化合物(晶型2)，其用于治療或預(yù)防 由某些寄生蟲感染引起的疾病如瘧疾，特別是由惡性瘧原蟲感染引起的疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)的晶體化合物(晶型2)在制備用于治療或預(yù) 防由某些寄生蟲感染引起的疾病如瘧疾，特別是由惡性瘧原蟲感染引起的疾病的藥物中的 用途。
13.治療患有由某些寄生蟲感染引起的疾病如瘧疾，特別是由惡性瘧原蟲感染引起的 疾病的人或動(dòng)物患者的方法，該方法包括向所述人或動(dòng)物患者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1-8中任一項(xiàng)的式(I)的晶體化合物(晶型2)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述患者為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物3-氯-6-(羥基甲基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吡啶酮的多晶型，制備它的方法，包含它的藥物組合物和藥物，和該多晶型物、組合物和藥物在治療或預(yù)防由某些寄生蟲感染引起的疾病如瘧疾，特別是由惡性瘧原蟲感染引起的疾病中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101932561SQ200880125917
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2008年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者里基·庫奇, 陳平運(yùn) 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司