專利名稱：氟化三肽hcv絲氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氟化三肽，它們具有抗HCV的抗病毒活性，并可用于治療HCV感染。更 具體地講，本發(fā)明涉及新穎的三肽化合物、包含此類化合物的組合物、使用它們的方法以及 制備此類化合物的方法。
背景技術：
HCV是非甲非乙型肝炎的主要原因，在發(fā)達國家和發(fā)展中國家都是一個日益嚴重 的公共健康問題。估計全世界超過200百萬人感染該病毒，超過感染人免疫缺陷病毒(HIV) 人數的幾乎5倍。由于有高百分率的罹患慢性感染的個體，HCV感染患者形成肝硬化、隨后 發(fā)展為肝細胞癌和晚期肝病的風險很高。在西方國家，HCV是肝細胞癌以及患者需要肝移 植的最常見原因。在抗HCV療法開發(fā)中存在相當多的障礙，包括但不限于病毒的持續(xù)性、病毒在宿 主中復制時的遺傳多樣性、病毒形成耐藥性突變體的高發(fā)生率、缺少可再現的感染培養(yǎng)體 系以及HCV復制和發(fā)病機理的小動物模型。在多數情況下，鑒于溫和病程的感染以及肝的 復雜生物學特征，必須小心考慮是否使用抗病毒藥，因為很可能產生很大的副作用。目前只有兩種HCV感染的治療方法被批準使用。原先的治療方案通常涉及靜脈內 給予干擾素-a (IFN-α) 3-12個月，而新批準的第二代療法涉及用IFN-α和常規(guī)的抗病毒 核苷模擬物(如利巴韋林)聯(lián)合治療。這兩種治療都存在干擾素相關的副作用，并且抗HCV 感染的功效低。因為現有的療法耐受性差且效能令人失望，所以有必要開發(fā)治療HCV感染 的有效抗病毒藥。在患者人群中，大部分個體是慢性感染和無癥狀的，預后不明，有效藥物的副作用 必須顯著少于現有療法的副作用。丙型肝炎非結構蛋白_3 (NS3)是一種蛋白水解酶，其是 加工病毒多蛋白以及由此引起的病毒復制所必須的。盡管存在大量HCV感染相關的病毒變 異體，但是NS3蛋白酶活性位點仍然高度保存，由此使其抑制作用成為一種有吸引力的介 入模式。最近用蛋白酶抑制劑對HIV的成功治療支持了這樣的觀點在抗HCV中，對NS3的 抑制是一個關鍵靶。HCV是一種黃病毒科(flaviridae)RNA病毒。HCV基因組被包膜，包含由大約9600 個堿基對組成的單鏈RNA分子。它編碼由大約3010個氨基酸組成的多肽。HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工為10個具有不同功能的簡(discreet)肽。有 三種結構蛋白，C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，由高度不穩(wěn)定序列組成。有6種非結構蛋 白。NS2是一種鋅依賴性金屬蛋白酶，在結合部分NS3蛋白中起作用。NS3包括兩種催化功 能(使它與結合的NS2分開)N-末端的絲氨酸蛋白酶功能，它需要輔助因子NS4A，羧基末端的ATP-ase-依賴性解螺旋酶功能。NS4A是絲氨酸蛋白酶的一種非共價緊密結合的輔助 因子。NS3-NS4A蛋白酶參與切割病毒多蛋白的四個位點。NS3-NS4A裂解是自身催化型 順式裂解。其余三種水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B是反式水解。NS3是一種結 構上屬于糜蛋白酶樣蛋白酶的絲氨酸蛋白酶。雖然NS絲氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活 性，但是就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶并不是一種有效的酶。已經證實，NS4A蛋白的 中心疏水區(qū)對于此增強作用是必須的。似乎NS3蛋白與NS4A形成復合物是加工事件所必 須的，以增強所有位點的蛋白水解效力。開發(fā)抗病毒藥物的一般策略是使病毒編碼的酶(包括NS3)失活，而這些酶正是 病毒復制所必須的。S· Tan，A. Pause，Y. Shi, N. Sonenberg，Hepatitis C Therapeutics
Current Status and Emerging Strategies，NatureRev. Drug Discov.，1，867—881 (2002)
總結了開發(fā)NS3蛋白酶抑制劑的現有成果。。

發(fā)明內容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新穎的三肽化合物以及在有此治療需要的受試者中用所述三肽化合 物治療丙型肝炎感染的方法。本發(fā)明進一步涉及藥物組合物，其包含單獨的或者與藥學可 接受的載體或賦形劑組合的本發(fā)明化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了式I所示化合物或其藥學可接受的鹽、酯或 前藥在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了式I化合物
權利要求
式(I)化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前藥其中M是不存在或選自O、S、S(O)、SO2、NH、O(CO)、NH(CO)、NH(CO)NH、NHSO2、NHSO2NH、NH(CO)O、亞烷基、取代的亞烷基、亞烯基或取代的亞烯基；Cy選自氫、芳基、取代的芳基、雜芳基；取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基和其中R1和R2獨立地選自a)氫；b)芳基；c)取代的芳基；d)雜芳基；e)取代的雜芳基；f)雜環(huán)或取代的雜環(huán)；g) C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；h)取代的 C1 C8烷基、取代的 C2 C8烯基或取代的 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；i) C3 C12環(huán)烷基或 C3 C12環(huán)烯基；j)取代的 C3 C12環(huán)烷基或取代的 C3 C12環(huán)烯基；k) Q R3，其中Q是(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4；并且R3和R4獨立地選自(i)氫；(ii)芳基；(iii)取代的芳基；(iv)雜芳基；(v)取代的雜芳基；(vi)雜環(huán)；(vii)取代的雜環(huán)；(viii) C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；(ix)取代的 C1 C8烷基、取代的 C2 C8烯基或取代的 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；(x) C3 C12環(huán)烷基或 C3 C12環(huán)烯基；(xi)取代的 C3 C12環(huán)烷基或取代的 C3 C12環(huán)烯基；或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成選自下列的環(huán)部分取代或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；或者取代或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)其各自與一個或多個包括以下的基團稠合芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基和取代的環(huán)烯基；G是 E R3，其中E是不存在或者E是O、CO、(CO)O、(CO)NH、NR5、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NH或NHSO2；A選自R5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5和SO2NHR5；R5選自a)氫b)芳基；c)取代的芳基；d)雜芳基；e)取代的雜芳基；f)雜環(huán)；g)取代的雜環(huán)；h) C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；i)取代的 C1 C8烷基、取代的 C2 C8烯基或取代的 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；j) C3 C12環(huán)烷基或 C3 C12環(huán)烯基；k)取代的 C3 C12環(huán)烷基或取代的 C3 C12環(huán)烯基；B是H或CH3；L選自(xii)氫；(xiii)芳基；(xiv)取代的芳基；(xv)雜芳基；(xvi)取代的雜芳基；(xvii)雜環(huán)；(xviii)取代的雜環(huán)；(xix) C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；(xx)取代的 C1 C8烷基、取代的 C2 C8烯基或取代的 C2 C8炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子；(xxi) C3 C12環(huán)烷基或 C3 C12環(huán)烯基；(xxii)取代的 C3 C12環(huán)烷基或取代的 C3 C12環(huán)烯基；Z1和Z2獨立地選自鹵素；m＝0、1、2或3；n＝1、2或3；和h＝1、2或3。FPA00001188361800011.tif,FPA00001188361800012.tif
2.權利要求1的化合物，其中該化合物是式II化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前藥A.々‘(II)其中A、L、M、Cy、G、Z1和Z2是如前述權利要求1中的定義。
3.權利要求1的化合物，其中該化合物是式III化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前藥其中R6選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；J是不存在或者選 自-0-、-S-、-N (R5) -、-C (0) -、-C (0) N (R5) -、-C (0) 0-、-N (R5) C (0) -、-NH (CO) NH-、-N (R5) SO2-、 亞烷基、亞烯基、亞炔基；各個R71、R72、R73和R74獨立地選自 ⑴氫； ( )鹵素； (Iii)-NO2 ；
4.權利要求1的化合物，其中該化合物是式IV化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前其中R6選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；J是不存在或者選 自-0-、-S-、-N (R5) -、-C (0) -、-C (0) N (R5) -、-C (0) 0-、-N (R5) C (0) -、-NH (CO) NH-、-N (R5) SO2-、 亞烷基、亞烯基、亞炔基；其中R5是第一實施方案所定義的。 各個R71、R72、R73和R74獨立地選自 ⑴氫； ( )鹵素； (Iii)-NO2 ； (iv)-CN ；(ν) -M-R4,其中M是不存在，或者0、S、NH、N(R5)；(vi)芳基；(vii)取代的芳基；(viii)雜芳基；(ix)取代的雜芳基；(x)雜環(huán)烷基；和(xi)取代的雜環(huán)烷基；和A、L、G、Z1Z2, R4和R5是如前述權利要求1中的定義。
5.權利要求1的化合物，其中該化合物是式V化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前藥其中各個R71 > R72 > R73和R74獨立地選自 ⑴氫； ( )鹵素； (Iii)-NO2 ；(iv)-CN；
6.權利要求1的化合物，其選自式XI化合物，其中A、L、Q和G描述于表1
7.權利要求1的化合物，其選自式XII化合物，其中RJPR2與它們連接的碳一起形成 R1R2，并且A、R1R2, L和G是描述于@中的各實施例
8.權利要求1的化合物，其由式(XIII)表示，
9.權利要求1的化合物，其由式XIV表示，
10.一種藥物組合物，其包含與藥學可接受的載體或賦形劑組合的抑制量的權利要求 1的化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前藥。
11.治療受試者病毒感染的方法，該方法包括給所述受試者施用抑制量的權利要求10 的藥物組合物。
12.權利要求11的方法，其中該病毒感染是丙型肝炎病毒。
13.抑制丙型肝炎病毒復制的方法，該方法包括給丙型肝炎病毒NS3蛋白酶提供抑制 量的權利要求10的藥物組合物。
14.權利要求11的方法，其進一步包括同時施用另外的抗-丙型肝炎病毒劑。
15.權利要求14的方法，其中所述另外的抗-丙型肝炎病毒劑選自α-干擾素、β-干 擾素、利巴韋林和金剛烷胺。
16.權利要求14的方法，其中述另外的抗-丙型肝炎病毒劑是丙型肝炎病毒解旋酶、聚 合酶、金屬蛋白酶或IRES的抑制劑。
17.權利要求10的藥物組合物，其進一步包含另一抗-HCV劑。
18.權利要求10的藥物組合物，其進一步包含選自下列的藥物干擾素、利巴韋林、金 剛烷胺、另一 HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑或內核糖體進入位點 抑制劑。
19.權利要求10的藥物組合物，其進一步包含聚乙二醇化干擾素。
20.權利要求10的藥物組合物，其進一步包含另一抗病毒劑、抗菌劑、抗真菌劑或抗癌 劑，或者免疫調節(jié)劑。
21.權利要求10的組合物，其進一步包含細胞色素Ρ450單氧合酶抑制劑或其藥學可接 受的鹽。
22.權利要求21的組合物，其中所述細胞色素Ρ450單氧合酶抑制劑是利托那韋。
23.給需要抗丙型病毒治療的患者共同給藥的方法，其中包括細胞色素Ρ450單氧合酶 抑制劑或其藥學可接受的鹽以及權利要求1所述式I化合物或其藥學可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學可接受的鹽、酯或前藥其抑制絲氨酸蛋白酶活性，特別是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。結果，本發(fā)明化合物干擾丙型肝炎病毒的生命循環(huán)，并且還可用作抗病毒劑。本發(fā)明進一步涉及包含前述用于施用于罹患HCV感染的受試者的化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及通過施用包含本發(fā)明化合物的藥物組合物治療受試者HCV感染的方法。
文檔編號A61K38/06GK101977621SQ200880126009
公開日2011年2月16日 申請日期2008年12月4日 優(yōu)先權日2007年12月5日
發(fā)明者柯日新, 王喆, 蓋永華 申請人:益安藥業(yè)