專利名稱：：包含苯海拉明的口服崩解片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及立即釋放(immediate-release，IR)的口服崩解片劑(orallydisintegratingtablet,0DT)組合物，所述組合物包含苯海拉明(diphenhydramine)或者其藥用鹽或者包含苯海拉明與氫可酮(hydrocodone)、偽麻黃堿(pseudo印hedrine)和/或者去氧腎上腺素(phenyl印hrine)的組合，其可用于治療一種或者多種以下疾病的癥狀變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、運動病和帕金森病，并可用于誘導(dǎo)睡眠或者緩解與普通感冒相關(guān)的癥狀，或者所述組合物包含苯海拉明與非阿片樣鎮(zhèn)痛藥的組合，其可用于疼痛控制(例如在夜間)。
背景技術(shù)：
：氣哽恐懼(fearofchoking)所致的吞咽困難(dysphagia)或者咽下困難在所有年齡組中是常見的。例如，在約35%的一般人群及另外30-40%的被送進專門機構(gòu)的老年患者(elderlyinstitutionalizedpatient)和18-22%的在長期護理機構(gòu)(long-termcarefacility)中的所有人中觀察到吞咽困難，這些人中的許多需要有規(guī)律地服用藥物以維持他們的生活質(zhì)量。苯海拉明，單獨使用或者與氫可酮酒石酸氫鹽、鹽酸偽麻黃堿和/或者鹽酸去氧腎上腺素聯(lián)用，通?？砂雌瑒┗蛘吣z囊劑的形式得到，其每天口服給藥2-4次或者按指示給藥。對多劑量的需要導(dǎo)致差順應(yīng)性或者甚至導(dǎo)致不順應(yīng)性，因此對治療效果產(chǎn)生消極影響，尤其是在不愿或者難于每天吞咽3至4次膠囊劑或者片劑的兒童中。另外，一些兒童患者人群、老年患者人群和精神病患者人群表現(xiàn)出“頰藏(cheeking)”行為(例如將口服劑型保留在頰部)以避免吞咽藥物。因此，預(yù)期0DT制劑可改善患者順應(yīng)性，特別是在老年患者、兒童患者和被送進專門機構(gòu)的患者中，這是因為0DT制劑較易于吞咽且可防止“頰藏”行為。具體地，可每天給藥一次的0DT制劑是特別希望的。0DT制劑必須是適口的，例如具有可接受的感官性質(zhì)諸如好的味道和口感以保持患者的順應(yīng)性或者對給藥方案的依從性，這是因為0DT片劑被設(shè)計成在患者口中崩解。0DT組合物也必須提供可接受的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)和生物利用度性質(zhì)以提供理想的治療作用。對于苦味藥物諸如苯海拉明、去氧腎上腺素、偽麻黃堿和氫可酮，0DT制劑需要將掩味層施用于含有藥物的粒子以改善制劑的感官性質(zhì)。然而，掩味可抑制或者延緩藥物釋放，因此提供不可接受的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。相反地，促進快速釋放的制劑組分可導(dǎo)致不理想的味道或者口感性質(zhì)。因此，可接受的0DT制劑必須平衡這些矛盾的性質(zhì)以提供適口的(例如掩味的)、快速崩解的且具有可接受的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及口服崩解片劑(0DT)組合物，其包含治療有效量的用掩味層進行包衣的含有苯海拉明的粒子、至少一種崩解劑和至少一種糖醇和/或者至少一種糖；其中所述含有苯海拉明的粒子包含苯海拉明；所述掩味層包含水不溶性聚合物。在本發(fā)明0DT組合物的一個實施方案中，所述含有苯海拉明的粒子為層覆有藥物的珠子，其包含用含有苯海拉明的層進行包衣的惰性核芯。在本發(fā)明0DT組合物的另一個實施方案中，所述掩味層包含水不溶性掩味聚合物或者水不溶性掩味聚合物與水溶性或者胃溶性成孔劑的組合。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明0DT組合物的方法，所述方法包括制備包含苯海拉明的粒子；用掩味層對含有苯海拉明的粒子進行包衣；制備包含崩解劑與糖醇和/或者糖的組合的顆粒；對用掩味層進行包衣的含有苯海拉明的粒子與含有崩解劑的顆粒和任選的其它藥用成分進行混合；和將混合物壓制成片劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療一種或者多種疾病或者病癥的癥狀的方法，其中苯海拉明是治療有效的，所述疾病或者病癥包括但不限于變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、運動病、帕金森病、失眠和普通感冒，所述方法包括給藥本發(fā)明0DT組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過口服給藥組合0DT產(chǎn)品來治療疼痛(例如治療夜間疼痛以得到較好的睡眠處理)的方法，所述組合0DT產(chǎn)品包含掩味的苯海拉明和對乙酰氨基酚，其分別為25mg和約250mg，其中鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚如下掩味使用水不溶性乙基纖維素作為掩味包衣材料在環(huán)己烷中進行溶劑凝聚法。圖1顯示了作為0DT制劑壓制力函數(shù)的脆碎度變化，其中片重為400mg、450mg和500mg，所述0DT制劑包含實施例1的苯海拉明微粒。圖2顯示了在V形共混器中用于共混均勻度測試的樣品定位。圖3A顯示了作為壓制力函數(shù)的片劑硬度變化，及圖3B顯示了作為實施例IF0DT片劑硬度函數(shù)的在不同壓力轉(zhuǎn)速下的片劑脆碎度變化。圖4顯示了鹽酸苯海拉明和去氧腎上腺素從實施例3D0DT制劑中的溶出分布。具體實施例方式本申請使用的術(shù)語“藥物”、“活性物”或者“活性藥物成分”包括任意藥用和治療有效化合物(例如苯海拉明)及其藥用鹽、立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物、溶劑化物(包括水合物)和/或者酯。類似地，當(dāng)提及任意具體藥物(例如苯海拉明、偽麻黃堿、去氧腎上腺素、氫可酮、對乙酰氨基酚、阿司匹林、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸鉀、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞來考昔(celecoxib)、吲哚美辛、舒林酸等)時，包括它們的鹽、立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物、溶劑化物(包括水合物)和/或者酯，除非另有明確說明。合適的鹽包括藥用酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、連二磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽等。也可使用由有機酸衍生的鹽，所述有機酸為諸如脂肪族單羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸和羥基烷二酸、芳香族酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸，所述鹽為例如乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、a-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4_二羧酸鹽、己炔-1，4_二羧酸鹽、葵酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、枸櫞酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、酞酸鹽、對苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙基磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽等。在一個實施方案中，本發(fā)明0DT組合物包含鹽酸苯海拉明，在另一個實施方案中，本發(fā)明0DT組合物包含鹽酸苯海拉明與一種或者多種以下物質(zhì)的組合鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素和氫可酮酒石酸氫鹽。術(shù)語“口服崩解片劑”、“口服分散片劑(orallydispersingtablet)”或者“ODT”是指本發(fā)明固體劑型，在給藥后所述固體劑型在患者口腔中快速崩解。崩解速率是可以變化的，但比常規(guī)固體劑型(即片劑或者膠囊劑)的崩解速率快，其目的是在給藥后立即吞咽。本發(fā)明0DT組合物可含有以溶脹、溶解或者其它方式促進0DT組合物崩解或者溶出的藥用成分。術(shù)語“單位劑量”是指藥物組合物含有一定量的預(yù)期以單一劑量給藥于患者的藥物。就數(shù)量而提及的術(shù)語“約”包括“精確的”數(shù)量及接近所述數(shù)量的值。例如，“約60秒”包括精確的60秒及接近60秒的值(例如50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒等)。就本發(fā)明0DT組合物而提及的術(shù)語“基本崩解”表示0DT在很大程度上崩解成其組成粒子，所述組成粒子先前被壓制成整體片劑。類似地，就本發(fā)明0DT組合物而提及的術(shù)語“基本溶解”表示“活性物”(例如苯海拉明)從所述0DT中釋放或者溶解的百分數(shù)為所述0DT組合物中苯海拉明的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或者約100%。術(shù)語“微?！笔侵钙骄６炔淮笥诩s400um且在一些實施方案中不大于約300um的粒子。術(shù)語“粒子”、“微?！薄ⅰ邦w?！焙汀拔⑿☆w粒”在本申請中可互換使用以表示平均粒度不大于約400ym的粒子而不論所述粒子的組成。本申請使用的術(shù)語“微囊化”是指用掩味層進行包衣的含有藥物的粒子，其平均粒度不大于約400ym。除非另有說明，所有百分數(shù)和比例均以重量來計算。除非另有說明，所有百分數(shù)和比例均基于總組合物來計算?？蓪⒈旧暾埖奈⒘Ｃ枋鰹橐患壛Ｗ?primaryparticle)或者二級粒子(secondaryparticle)。一級粒子是未聚集的，而二級粒子是聚集的一級粒子。因此，一級粒子小于二級粒子。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及口服崩解片劑(0DT)組合物，其包含治療有效量的用掩味層進行包衣的含有苯海拉明的粒子和快速分散微粒(rapidlydispersingmicrogranule)0含有苯海拉明的粒子包括結(jié)晶的苯海拉明、與一種或者多種藥用賦形劑(例如填充劑、粘合劑等)一起制粒的苯海拉明或者用含有苯海拉明的包衣進行層覆的惰性核芯。例如，結(jié)晶的苯海拉明可包括結(jié)晶的苯海拉明的一級粒子，所述一級粒子的平均粒度為約1-300iim，包括約1-50iim、約1-100ym、約1-150ym、約1-200ym、約1-250ym、約50-100um、約50-150um、約50-200um、約50-250um、約50-300um、約100-150um、約100-200um、約150-200um、約150-250um、約150-300um、約200-250um、約200-300um或者約250-300um。當(dāng)含有苯海拉明的粒子為顆粒時，含有苯海拉明的顆粒包含與至少一種成膜粘合劑一起制粒的苯海拉明晶體。成膜粘合劑可包括用于制粒的任意合適的粘合劑。合適的成膜粘合劑的非限制性實例包括水溶性粘合劑、醇溶性粘合劑或者丙酮/水溶性粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、玉米淀粉、聚氧化乙烯、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素或者羥丙基纖維素(HPC)。成膜粘合劑在含有苯海拉明的顆粒中的量可為約0.5%至約10%，包括約0.5%-1%、約0.5%-2%、約0.5%_5%、約0.5%_7%、約1%-2%、約-5%、約-7%、約-10%、約2%-5%、約2%-7%、約2%-10%、約5%-7%、約5%-10%和約7%-10%。本發(fā)明含有苯海拉明的顆粒也可包含其它藥用成分，例如填充劑或者稀釋劑。就含有藥物的顆粒而言，其它藥用成分的非限制性實例包括例如甘露醇、乳糖、維晶纖維素、硫酸鉀、磷酸鈣、改性淀粉和它們的混合物。其它藥用成分(例如填充劑或者稀釋劑)在含有苯海拉明的顆粒中的量可為約5%-80%，包括約5%-70%、約5%-60%、約5%-50%,約5%-40%、約5%-30%、約5%-20%、約5%-15%、約5%-10%、約10%-70%,約10%-60%、約10%-50%、約10%-40%、約10%-30%、約10%-20%、約10%-15%、約20%-70%、約20%-60%、約20%-50%、約20%-40%、約20%-30%、約20%-25%、約30%-70%、約30%-60%、約30%-50%、約30%-40%、約30%-35%、約40%-70%、約40%-60%、約40%-50%、約40%-45%、約50%-70%、約50%-60%、約50%-55%、約60%-70%或者約60%-65%。在另一個實施方案中，本發(fā)明含有藥物的核芯可呈層覆有苯海拉明的珠子的形式，所述珠子包含用含有苯海拉明的層進行包衣的核芯，所述核芯為例如藥用糖球或者纖維素球(Celphere或者Gellets)，所述含有苯海拉明的層包含苯海拉明和聚合物粘合劑。合適的聚合物粘合劑包括本申請披露的任意聚合物粘合劑，例如淀粉、改性纖維素(例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)和它們的混合物?？筛淖儽胶＠髟诒胶＠鲗又械牧亢捅胶＠鲗拥暮穸纫蕴峁┲委熡行┝康谋胶＠?。在一個實施方案中，含有苯海拉明的層包含約90%-99%的苯海拉明鹽酸鹽和約至約10%的聚合物粘合劑。本發(fā)明0DT組合物的含有苯海拉明的粒子(例如結(jié)晶的苯海拉明、制粒的苯海拉明或者層覆有苯海拉明的珠子)用掩味層進行包衣。掩味層包含水不溶性聚合物及任選的水溶性或者胃溶性成孔劑。成孔劑提高苯海拉明經(jīng)由掩味層的釋放速率。水溶性成孔劑容易溶解在水或者唾液中，而胃溶性成孔劑在水和唾液中不溶，但在酸性條件下諸如在胃中容易溶解。合適的水不溶性聚合物的非限制性實例包括例如乙基纖維素、聚乙酸乙烯基酯(PVA)、乙酸纖維素(CA)、乙酸丁酸纖維素(CAB)和商品名為“EUDRAGIT”的甲基丙烯酸酯共聚物(諸如EudragitRL>EudragitRS、EudragitNE30D等)。水溶性成孔劑的非限制性實例包括例如氯化鈉、蔗糖、聚維酮和它們的混合物。胃溶性成孔劑的非限制性實例包括例如碳酸鈣、枸櫞酸鎂、氫氧化鎂和它們的混合物。胃溶性成孔聚合物的非限制性實例包括例如￡1^似§計@6100/^0、^￡八》(可得自5&111^0CompanyLimited，Tokyo的聚乙烯基縮醛二乙基氨基乙酸酯[polyvinylacetaldiethylaminoacetate])和它們的混合物。當(dāng)成孔劑存在于掩味層中時，水不溶性聚合物與水溶性或者胃溶性成孔劑的比例按重量計為約95/5至約50/50。掩味包衣的量為掩味的含有苯海拉明的粒子總重量的約5%至約30%或者約5%-25%、約5%-20%、約5%-15%、約5%-10%、約10%-30%、約10%-25%、約10%-20%、約10%-15%、約15%-30%、約50%-25%、約15%-20%、約20%-30%、約20%-25%或者約25%-30%。本發(fā)明0DT組合物包含快速分散顆粒，所述快速分散顆粒包含崩解劑及糖醇和/或者糖。就快速分散顆粒而言，合適的崩解劑的非限制性實例可包括崩解劑或者所謂的超崩解劑(super-disintegrant)，例如交聚維酮(交聯(lián)PVP)、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素和它們的混合物。崩解劑在快速分散顆粒中的量可為快速分散顆?？傊亓康募s-10%或者約5%-10%，包括其間的所有范圍和亞范圍。糖醇是碳水化合物的氫化形式，其中羰基(即醛或者酮)已被還原成伯羥基或者仲羥基。就本發(fā)明0DT組合物的快速分散顆粒而言，合適的糖醇的非限制性實例可包括例如阿拉伯糖醇、異麥芽醇(isomalt)、赤蘚糖醇、甘油、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽醇和它們的混合物。術(shù)語“糖(saccharide)”與術(shù)語“糖(sugar)”是同義的，且包括單糖諸如葡萄糖、果糖、乳糖和核糖；和二糖諸如蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖和纖維二糖。就用在本發(fā)明組合物中而言，合適的糖的非限制性實例包括例如乳糖、蔗糖、麥芽糖和它們的混合物。在一個實施方案中，快速分散顆粒包含至少一種崩解劑與糖醇的組合。在另一個實施方案中，快速分散顆粒包含至少一種崩解劑與糖的組合。在另一個實施方案中，含有崩解劑的顆粒包含至少一種崩解劑與糖醇和糖的組合。糖醇和/或者糖在快速分散顆粒中的量為快速分散顆?？傊亓康募s99%-90%或者約95%-90%,包括其間的所有范圍和亞范圍。在一個實施方案中，糖醇和/或者糖的一級粒子的平均粒度為30iim或者更小，例如約1-30iim、約5_30ym、約5_25iim、約5-20iim、約5-15iim、約5-10ym、約10-30ym、約10-25ym、約10-20ym、約10-15ym、約15-30um、約15-25um、約15-20um、約20-30um、約20-25um或者約25-30um。用掩味層進行包衣前，含有苯海拉明的粒子(例如結(jié)晶的或者無定形的苯海拉明、制粒的苯海拉明或者層覆有苯海拉明的珠子)的平均粒度通常為約1-lOOym，在一些實施方案中為約1-50ym或者約1-30ym，或者如本申請在別處披露的那樣。用掩味層進行包衣后，掩味的含有苯海拉明的粒子的平均粒度通常小于約400ym。如果平均粒度大于約400um,則崩解的0DT在患者口中可具有令人不悅的“砂樣”質(zhì)感，且應(yīng)該采取其它措施以提高適口性。當(dāng)平均粒度小于約400Pm時，崩解的0DT在患者口中具有較適口的“膏狀”質(zhì)感。在一些實施方案中，本發(fā)明0DT組合物還包含適于治療以下疾病的癥狀的額外藥物變應(yīng)性鼻炎、普通感冒、運動病、失眠、帕金森病、鼻充血、鼻竇炎、上呼吸道感染、變態(tài)反應(yīng)或者發(fā)熱，或者本發(fā)明0DT組合物還包含額外藥物，諸如用于治療夜間疼痛和用于睡眠處理的非阿片樣鎮(zhèn)痛藥或者非留體抗炎藥(NSAIDs)。額外藥物的非限制性實例包括例如去氧腎上腺素、偽麻黃堿、氫可酮、對乙酰氨基酚、阿司匹林、依托度酸、雙氯芬酸鉀、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞來考昔、吲哚美辛、舒林酸和它們與苯海拉明的組合。額外藥物當(dāng)存在時呈掩味的含有藥物的粒子(例如結(jié)晶的或者無定形的藥物、制粒的藥物或者層覆有藥物的珠子)的形式，其與本申請描述的含有苯海拉明的粒子相似。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明包含額外藥物的ODT組合物包含含有苯海拉明的粒子，一種或者多種不同類型的含有藥物的粒子和快速分散顆粒?？蛇x擇地，掩味的含有苯海拉明的粒子本身可包含苯海拉明和一種或者多種額外藥物的混合物。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明ODT組合物包含這樣的顆粒，所述顆粒包含苯海拉明和至少一種額外藥物及藥用稀釋劑和/或者填充劑(及快速分散微粒)。在其它實施方案中，本發(fā)明組合物包含層覆有藥物的珠子，其中將苯海拉明和至少一種額外藥物及粘合劑的混合物層覆到本申請披露的惰性核芯上。本發(fā)明ODT組合物也包含含有苯海拉明的粒子和含有額外藥物的粒子(及快速分散顆粒)的組合，所述含有額外藥物的粒子包含苯海拉明和至少一種額外藥物的混合物。在具體的實施方案中，分別對以下藥物的粒子進行掩味，由此將治療有效量的各活性組分與快速分散微粒和其它賦形劑共混并壓制成組合物ODT產(chǎn)品，所述藥物為苯海拉明、氫可酮、偽麻黃堿、去氧腎上腺素、對乙酰氨基酚、阿司匹林、依托度酸、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞來考昔、吲哚美辛和舒林酸，所述賦形劑包括矯味劑、甜味劑和著色劑(如果需要)。相對于掩味的含有苯海拉明的粒子(和任選的掩味的含有一種或者多種選自以下的額外藥物的粒子苯海拉明、偽麻黃堿、氫可酮、去氧腎上腺素、阿司匹林、依托度酸、雙氯芬酸鉀、布洛芬、酮洛芬、美洛昔康、塞來考昔、吲哚美辛、舒林酸等)，快速分散顆粒的量或者崩解劑_糖醇/糖組合的量可基于所需的崩解速率和所需的感官性質(zhì)來改變，所述感官性質(zhì)包括掩味、口感和余味。崩解劑_糖醇/糖組合在本發(fā)明組合物中的量可為約40%至約95%，包括約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%和約95%，包括其間的所有值、范圍和亞范圍。在一個實施方案中，崩解劑_糖醇/糖組合的量為組合物總重量的約60-70%。在另一個實施方案中，崩解劑_糖醇/糖組合的量按重量計為約65%。本發(fā)明ODT組合物含有足夠量的掩味的含有藥物的粒子以提供治療有效劑量的組分藥物(即苯海拉明和任選的額外藥物)?？烧{(diào)整藥物(或者多種藥物)在各掩味的含有藥物的粒子中的量以提供治療有效劑量的組分藥物。組分藥物在本發(fā)明ODT組合物中的量可為約2%至約25%，包括約5%、約10%、約15%、約20%和約25%，包括其間的所有值、范圍和亞范圍。在一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物含有按重量計約6%至約12%的鹽酸苯海拉明。在另一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物額外含有按重量計約3%至約6%的鹽酸去氧腎上腺素。除可接受的崩解性質(zhì)和感官性質(zhì)外，商業(yè)上可接受的ODT制劑還必須具有適于以下過程的硬度和脆碎度包裝在瓶中或者包裝在以擠過膜(push-throughfilm)為背襯和/或者以剝離紙(peel-offpaper)為背襯的泡罩包裝中以用于貯存、運輸和商業(yè)流通。因此，除掩味的含有苯海拉明的粒子、崩解劑及糖醇和/或者糖外，本發(fā)明ODT組合物還可包含其它藥用成分或者賦形劑，所述其它藥用成分或者賦形劑有助于形成具有可接受的硬度特征和脆碎度特征的片劑、促進快速崩解和/或者改善ODT制劑的感官性質(zhì)。就用在本發(fā)明組合物或者劑型中而言，合適的賦形劑的實例包括填充劑、稀釋劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。其它藥用賦形劑包括酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、絡(luò)合劑、乳化劑和/或者增溶劑、矯味劑和香料、保濕劑、甜味劑、潤濕劑等。合適的填充劑、稀釋劑和/或者粘合劑的實例包括乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、不同等級的Ph_atose、Microtose或者Fast-,Floc)、維晶纖維素(例如AvicelPHlOUAvicelPH102、CeolusKG-802、CeolusKG-1000、ProsolvSMCC50或者SMCC90、不同等級的Elcema、Vivacel、MingTai或者Solka-Floe)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如MethocelE、F和K,Shin-Etsu,Ltd的MetoloseSH[例如4000cps等級的MethocelE和Metolose60SH;4000cps等級的MethocelF和Metolose65SH;4000、15000和lOOOOOcps等級的MethocelK；及4000,15000,39000和100000等級的Metolose90SH])、甲基纖維素聚合物(例如MethocelA,MethocelA4C,MethocelA15C或者MethocelA4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或者改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、磷酸鈣(例如堿式磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原等。稀釋劑的具體實例包括例如碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈣、維晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糖等。助流劑和潤滑劑的具體實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或者其它硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、膠體二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂基富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸鹽、苯甲酸鈉、乙酸鈉等。其它賦形劑包括例如矯味劑、著色劑、掩味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定齊IJ、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、助懸劑、吸收促進劑、調(diào)節(jié)釋放劑等。矯味劑的非限制性實例包括例如櫻桃味矯味劑、橙味矯味劑或者其它可接受的水果味矯味劑或者櫻桃味矯味劑、橙味矯味劑和其它可接受的水果味矯味劑的混合物，所述矯味劑基于片劑重量為至多例如約3%。另外，本發(fā)明組合物也可包含一種或者多種甜味劑，例如阿司帕坦、三氯半乳蔗糖(sucralose)或者其它藥用甜味劑或者這些甜味劑的混合物，所述甜味劑基于片劑重量為至多約2重量％。此外，本發(fā)明組合物可包含一種或者多種FD&C著色劑，所述著色劑基于片劑重量為至多例如0.5重量％?？寡趸瘎┌ɡ缈箟难?、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、一硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或者其它生育酚衍生物等。例如，本發(fā)明ODT組合物可包含合成的甜味劑諸如三氯半乳蔗糖、矯味劑諸如櫻桃味矯味劑、壓片助劑諸如維晶纖維素和額外崩解劑。當(dāng)本發(fā)明ODT組合物包含快速分散微粒時，組合物還可包含額外崩解劑。額外崩解劑可以是與在快速分散微粒中所用相同的崩解劑或者可以是不同的崩解劑。額外崩解劑可基于片劑重量按至多例如約10%存在于本發(fā)明ODT組合物中。額外崩解劑的具體實例包括例如海藻酸或者海藻酸鹽、維晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀(polacrillinpotassium)、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab:)等。粘合劑的具體實例包括例如阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、維晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚維酮、預(yù)膠化淀粉等。在一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物包含約15-35%的苯海拉明晶體，其用掩味層進行微囊化，所述掩味層包含水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)；約80-70%的快速分散顆粒(例如包含交聚維酮和甘露醇)；約5%的額外崩解劑(例如交聚維酮)；約的一種或者多種矯味劑；和約0.5%-1%的甜味劑(例如三氯半乳蔗糖)。本發(fā)明ODT組合物包含治療有效量的用掩味層進行包衣的苯海拉明，其例如呈還包含快速分散顆粒的片劑形式，所述快速分散顆粒包含崩解劑及糖醇和/或者糖。給藥后，本發(fā)明ODT片劑的快速分散顆粒在患者口腔中快速溶脹和/或者溶解，由此使ODT片劑崩解為掩味的含有苯海拉明的粒子以形成柔滑的適口的易于吞咽的混懸液，所述混懸液可容易被吞咽。在另一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物包含掩味的含有苯海拉明的微粒、一種或者多種矯味劑、甜味劑、快速分散微粒、維晶纖維素、額外崩解劑和潤滑劑諸如硬脂酸鎂，將所述組合物壓制成口服崩解片劑。由此形成的口服崩解片劑當(dāng)與口腔中的唾液接觸時快速崩解，且具有令人愉悅的味道(好的膏狀口感)并在胃中快速地基本完全地釋放苯海拉明劑量。在另一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物包含掩味的藥物微粒(例如含有苯海拉明的微粒及任選的含有偽麻黃堿、含有去氧腎上腺素或者含有氫可酮的粒子中的一種或者多種)和任選的矯味劑、甜味劑和其它藥用賦形劑，在配備有外部潤滑系統(tǒng)以對模具和沖頭進行預(yù)潤滑的壓片機中壓制所述組合物，由此提供不含潤滑劑的ODT制劑。由此產(chǎn)生的口服崩解片劑通常顯示出足夠的硬度和足夠低的脆碎度，從而適于使用常規(guī)設(shè)備而包裝在HDPE瓶和以擠過膜為背襯或者以剝離紙為背襯的泡罩包裝中以用于貯存、運輸和商業(yè)流通。任選的矯味劑、甜味劑和其它藥用賦形劑、壓片機等及壓片條件請參見例如公開的美國申請2007/0196491、2007/0190145、2006/0105039、2006/0105038、2006/0078614、2006/0057199和2005/0232988，在此出于各種目的將每篇申請的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。本發(fā)明ODT組合物在患者口腔中的崩解速率可為以下等級約60秒或者更小、約50秒或者更小、約40秒或者更小、約30秒或者更小、約20秒或者更小或者約10秒或者更小。崩解速率也可使用各種體外試驗方法[例如USP<701>崩解試驗]來測量。當(dāng)使用USP<701>崩解試驗時，本發(fā)明ODT組合物的崩解速率比常規(guī)的含有苯海拉明的非ODT立即釋放組合物的崩解速率快，其為例如60秒或者更小、30秒或者更小、20秒或者更小或者10秒或者更小。術(shù)語“含有苯海拉明的非ODT立即釋放組合物”是指這樣的常規(guī)片劑或者膠囊劑，所述片劑或者膠囊劑意在被吞咽并在胃腸道中被吸收，或者術(shù)語“含有苯海拉明的非ODT立即釋放組合物”是指這樣的咀嚼片劑，所述咀嚼片劑需要咀嚼以破壞片劑結(jié)構(gòu)且不含有延緩苯海拉明釋放的延長釋放包衣或者控制釋放包衣。ODT的溶出速率可使用美國藥典裝置2(UnitedStatesPharmacopoeiaApparatus2)(槳法，75rpm，在900mL0.OlNHCl緩沖液中)來評價。當(dāng)使用美國藥典裝置2時，藥物(例如苯海拉明)的溶出速率與常規(guī)的含有苯海拉明的非ODT立即釋放組合物的溶出速率是相當(dāng)?shù)?，例如在約30分鐘內(nèi)釋放約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或者約100%的藥物(例如苯海拉明)。當(dāng)置于口中時，本發(fā)明ODT組合物提供好的掩味，直到其被吞咽(例如當(dāng)在pH為約7.0的模擬唾液中測試溶出時，在約3分鐘內(nèi)釋放不大于約10%的藥物劑量)。當(dāng)使用USP<701>崩解試驗來評價時，本發(fā)明ODT可在約30秒內(nèi)崩解，且當(dāng)在體內(nèi)與口腔中的唾液接觸時，通?？稍诩s60秒內(nèi)崩解，從而形成柔滑的易于吞咽的掩味的微粒的混懸液，所述混懸液具有可接受的余味。這些掩味的微粒在進入胃后通?？商峁┍胶＠鲃┝康幕就耆尫?例如當(dāng)在模擬胃液或者0.OlNHCl中測試溶出時，在約30分鐘內(nèi)釋放不小于約60%更具體為不小于約70%的苯海拉明劑量)。本發(fā)明含有藥物的粒子(例如含有苯海拉明的粒子)可通過任意合適的方法來制備。例如，含有藥物的粒子可如下制備在高剪切力制粒機或者流化床制粒機中使用一種或者多種聚合物粘合劑的溶液對藥物晶體、一種或者多種崩解劑和一種或者多種填充劑(例如糖醇、糖和/或者微晶纖維素)進行制粒，且在流化床設(shè)備中或者在常規(guī)烘箱中的托盤上進行干燥，從而制備含有苯海拉明的顆粒?？蛇x擇地，含有藥物的粒子可如下制備例如在流化床包衣設(shè)備中，將藥物和聚合物粘合劑的溶液[分散或者溶解在藥用溶劑(例如水、醇諸如乙醇、酮諸如丙酮、烴諸如環(huán)己烷和它們的組合)中]層覆到惰性核芯(例如糖珠、纖維素珠子或者二氧化硅珠子)上。在某些本發(fā)明實施方案中，含有苯海拉明的粒子(例如含有苯海拉明的顆粒、苯海拉明晶體和/或者層覆有苯海拉明的珠子)通過溶劑凝聚法或者微囊化法用掩味層進行包衣，所述溶劑凝聚法或者微囊化法如下進行與水不溶性聚合物或者水不溶性聚合物和胃溶性成孔劑的組合一起進行相分離，例如通過美國專利申請11/213266中描述的方法，在此出于各種目的將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。例如，在一個實施方案中，將鹽酸苯海拉明在流化床制粒機中層覆到糖球上且提供有保護性密封包衣(例如OpadryClear)。然后所得到的層覆有鹽酸苯海拉明的珠子如下掩味在環(huán)己烷中用水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)與胃溶性成孔劑(例如碳酸鈣)的組合進行微囊化法(相分離)以得到掩味的珠子，其使用美國專利申請11/256653中描述的方法，在此出于各種目的將其通過引用的方式并入本文?？蛇x擇地，平均粒度為約1-200μm更具體為約50-150μm的苯海拉明(或者額外藥物)晶體可根據(jù)本發(fā)明其它方面通過流化床包衣法或者溶劑凝聚法用掩味層進行包衣。平均粒度為約5-50μm的結(jié)晶的苯海拉明也可通過本申請描述的溶劑凝聚法來掩味。如果本發(fā)明ODT組合物包含額外藥物，則所述額外藥物可按掩味的含有藥物的粒子的形式存在。額外藥物可包含在苯海拉明粒子中，或者可包含在另外的掩味粒子中或者包含在另外的掩味粒子上。例如，將鹽酸去氧腎上腺素與維晶纖維素和粘合劑一起制粒，然后通過在環(huán)己烷中用乙基纖維素進行微囊化法(相分離)來掩味。然后將含有苯海拉明的粒子和含有去氧腎上腺素的粒子與崩解劑或者快速分散顆粒混合，且進行壓制以形成0DT?？蛇x擇地，含有藥物的粒子(例如含有苯海拉明的顆粒、苯海拉明晶體和/或者層覆有苯海拉明的珠子)如下掩味用水不溶性聚合物與胃溶性聚合物諸如EudragitElOO或者ΕΡ0(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物)的組合進行流化床包衣法，其使用美國專利申請11/248596中描述的方法，在此出于各種目的將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。例如，使用配備有底部噴霧Wurster插入件的流化床包衣機，將溶解或者混懸于聚合物粘合劑溶液中的藥物(例如苯海拉明)層覆到惰性粒子(直徑為50-100目篩或者150-300μm)諸如糖球或者纖維素球(例如〔βριεκ。-〗?！健^^^100或者Cellets200)上。然后這些層覆有藥物的珠子可通過本申請描述的流化床包衣法或者溶劑凝聚法來掩味。在具體的實施方案中，將水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)、相誘導(dǎo)劑(例如聚乙烯)和苯海拉明加到含有環(huán)己烷的凝聚釜中。將釜中的混合物加熱至約80°C以溶解乙基纖維素，然后在受控條件下緩慢冷卻，由此使含有苯海拉明的粒子與乙基纖維素一起發(fā)生相誘導(dǎo)微囊化。達到環(huán)境溫度后，對微囊化的含有苯海拉明的粒子的混懸液進行過濾，用新鮮的環(huán)己烷洗滌，然后干燥，從而使殘余溶劑水平降至可接受的限度(例如<4，OOOppm)內(nèi)，在一個實施方案中，所述水平低于1，OOOppm0微囊化的含有苯海拉明的粒子的包衣重量可為約5%至約40%，包括約10%、15%、20%和25%，包括其間的所有范圍和亞范圍。上述凝聚過程的實例請參見美國專利5，252，337,5,639，475,6,139，865和6，495，160，在此出于各種目的將每篇專利的全部內(nèi)容通過弓I用的方式并入本文。可選擇地，凝聚溶液可包含水不溶性聚合物(例如乙基纖維素)和水溶性或者胃溶性成孔劑(例如碳酸鈣)的混合物。水不溶性聚合物與成孔劑的比例可為約50/50至95/05，包括約55/45、約60/40、約65/35、約70/30、約75/25、約80/20、約85/15和約90/10，包括其間的所有范圍和亞范圍。微囊化的藥物粒子的包衣重量可為約5%至約30%，包括約10%、15%、20%和25%，包括其間的所有范圍和亞范圍。在一個實施方案中，凝聚步驟包括在凝聚釜中將含有苯海拉明的粒子在約80°C混懸于乙基纖維素的溶液中。在冷卻循環(huán)期間，將微粉化的成孔劑在約58°C加到釜中，同時不斷攪拌混懸液，從而在成形/硬化階段使成孔劑均勻分布在微囊膜中。上述凝聚過程的實例請參見美國專利申請11/213,266。在一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物通過包括以下步驟的方法來制備(a)將苯海拉明例如與填充劑和/或者稀釋劑諸如糖醇和/或者糖一起制粒，(b)含有苯海拉明的顆粒例如通過流化床包衣法或者凝聚法用掩味層進行包衣，(c)對掩味的苯海拉明顆粒與崩解劑、糖醇和/或者糖及任選的其它藥用賦形劑進行共混，和(d)將共混物壓制成0DT。在另一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物通過包括以下步驟的方法來制備(a)將苯海拉明例如與填充劑和/或者稀釋劑諸如糖醇和/或者糖一起制粒，(b)含有苯海拉明的顆粒例如通過流化床包衣法或者凝聚法用掩味層進行包衣，(c)對崩解劑及糖醇和/或者糖進行制粒以形成快速崩解顆粒(rapidly-disintegratinggranule),(d)對包衣的含有苯海拉明的顆粒和快速崩解顆粒及任選的其它藥用賦形劑進行共混，和(e)將共混物壓制成ODT。在另一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物通過包括以下步驟的方法來制備(a)將苯海拉明和藥用粘合劑在藥用溶劑中的溶液或者分散液包衣到惰性核芯上并除去溶劑以形成層覆有苯海拉明的珠子，(b)層覆有苯海拉明的珠子例如通過流化床包衣法或者凝聚法用掩味層進行包衣，(c)對掩味的層覆有苯海拉明的珠子與崩解劑、糖醇和/或者糖及任選的其它藥用賦形劑進行共混，和(d)將共混物壓制成0DT。在另一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物通過包括以下步驟的方法來制備(a)將苯海拉明和藥用粘合劑在藥用溶劑中的溶液或者分散液包衣到惰性核芯上并除去溶劑以形成層覆有苯海拉明的珠子，(b)層覆有苯海拉明的珠子例如通過流化床包衣法或者凝聚法用掩味層進行包衣，(C)對崩解劑及糖醇和/或者糖進行制粒以形成快速崩解顆粒，(d)對掩味的層覆有苯海拉明的珠子和快速崩解顆粒及任選的其它藥用賦形劑進行共混，和(e)將共混物壓制成ODT。在另一個實施方案中，本發(fā)明ODT組合物通過包括以下步驟的方法來制備(a)將苯海拉明與崩解劑及糖醇和/或者糖一起制粒，(b)含有苯海拉明的顆粒例如通過流化床包衣法或者凝聚法用掩味層進行包衣，(c)任選對掩味的苯海拉明顆粒與其它藥用賦形劑進行共混，和(d)將共混物壓制成0DT。在具體的實施方案中，本發(fā)明ODT組合物如下制備(a)如下制備含有苯海拉明的粒子例如將平均粒度為約5-50μm的苯海拉明結(jié)晶物質(zhì)和一種或者多種稀釋劑/填充劑(諸如乳糖、甘露醇、維晶纖維素和它們的混合物)與聚合物粘合劑在高剪切力制粒機或者流化床包衣機中一起制粒，或者如下制備層覆有苯海拉明的珠子將苯海拉明溶解在聚合物粘合劑溶液中，在流化床包衣機中將苯海拉明溶液噴霧到惰性球體(例如糖球或者纖維素球)上，并施用保護性密封包衣；(b)如下對含有苯海拉明的粒子進行掩味用單獨的乙基纖維素或者乙基纖維素與胃溶性碳酸鈣的組合進行微囊化法(即凝聚法)或者流化床包衣法，或者用乙基纖維素和EudragitElOO進行流化床包衣法；(c)在常規(guī)制粒機中使用水或者醇_水混合物對一種或者多種糖醇和/或者糖(各自具有不大于約30μm的平均粒度)與崩解劑(諸如交聚維酮)進行制粒，并將顆粒在流化床設(shè)備或者常規(guī)烘箱中干燥以產(chǎn)生平均粒度不大于約400μm的快速分散微粒；(d)對步驟(b)的掩味的藥物微粒與一種或者多種矯味劑、甜味劑、維晶纖維素、額外崩解劑和步驟(c)的快速分散微粒進行共混;和(e)使用例如配備有外部潤滑系統(tǒng)以對模具和沖頭進行預(yù)潤滑的常規(guī)旋轉(zhuǎn)式壓片機，將步驟(d)的共混物壓制成片劑。本發(fā)明快速分散顆粒可通過任意合適的方法來制備。例如，快速分散顆粒可如下制備在高剪切力制粒機中對一種或者多種崩解劑和一種或者多種糖醇和/或者糖進行制粒，并在流化床設(shè)備中或者在常規(guī)烘箱中的托盤上進行干燥以產(chǎn)生快速分散顆粒，其例如呈快速分散微粒的形式?？焖俜稚⑽⒘Ｒ部赏ㄟ^美國專利申請10/827106中描述的方法來制備，在此出于各種目的將其全部內(nèi)容通過弓I用的方式并入本文。在具體的實施方案中，本發(fā)明ODT組合物如下制備對(a)和(b)進行共混，其中(a)為通過以下美國專利申請中描述的任意方法來掩味的含有苯海拉明的粒子(例如含有苯海拉明的顆粒、苯海拉明晶體和/或者層覆有苯海拉明的珠子)美國專利申請10/827106、11/213266、11/248596和11/256653，在此出于各種目的將每篇申請的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文，且(b)為通過上述美國專利申請10/827106中描述的方法來制備的快速分散微粒，(c)對含有苯海拉明的粒子、快速分散顆粒和其它藥用成分諸如矯味劑、甜味劑、著色劑、額外崩解劑和壓片助劑諸如維晶纖維素進行共混，和(d)使用配備有外部潤滑系統(tǒng)以對模具和沖頭進行預(yù)潤滑的旋轉(zhuǎn)式壓片機，將混合物壓制成0DT。實施例1IA層覆有藥物的珠子層覆藥物的溶液配備有槳式混合器的接地不銹鋼釜用300kg丙酮NF裝填。將純凈水USP(93.3kg)緩慢加到釜中同時以約850rpm士25rpm對釜進行攪拌。在攪拌下將鹽酸苯海拉明(76.5kg)緩慢加到釜中至溶解。將羥丙基纖維素(KlucelLF；8.42kg)緩慢加到含有86.4kg丙酮和9.6kg水的另一不銹鋼釜中至溶解。層覆藥物的方法將60-80目篩的糖球(215kg)加到預(yù)熱的配備有底部噴霧Wurster插入件的GlattGPCG120流化床包衣機中(設(shè)備和處理參數(shù)請參見表2)。以自動化方式按300g/min對各批配方進行藥物層覆步驟并相應(yīng)地增加流速和入口溫度。處理參數(shù)約每30分鐘(最小)記錄一次。定期地通過樣品端口對產(chǎn)品進行檢查以確保在噴霧過程中沒有發(fā)生聚集。一旦將包衣溶液噴霧到糖球上，就以300g/min的噴霧速率施用密封包衣至重量增加2%。密封包衣完成后，將珠子在Glatt元件中干燥以除去殘余丙酮。由此產(chǎn)生的層覆有苯海拉明的珠子通過#32和#80目篩來篩分并排到潔凈的標(biāo)記的30加侖的纖維鼓中，所述纖維鼓襯有兩個聚乙烯袋子。棄去尺寸過大和過小的珠子。表1對鹽酸苯海拉明進行藥物層覆權(quán)利要求一種組合物，其包含治療有效量的含有苯海拉明的粒子，其用掩味層進行包衣；和快速分散顆粒，其包含至少一種崩解劑和至少一種糖醇和/或者至少一種糖；其中所述掩味層包含水不溶性聚合物。2.權(quán)利要求1的組合物，其中當(dāng)通過USP<701>崩解試驗來測試時，所述組合物在約30秒內(nèi)崩解。3.權(quán)利要求1的組合物，其中當(dāng)使用美國藥典裝置2(槳法，75rpm，在900mL0.OlNHCl緩沖液中)來測試溶出時，所述組合物在30分鐘內(nèi)釋放約70%或者更多的所述苯海拉明。4.權(quán)利要求1的組合物，其還包含用掩味層進行包衣的含有藥物的粒子，所述掩味層包含水不溶性聚合物，其中所述包衣的含有藥物的粒子包含選自以下的藥物去氧腎上腺素、偽麻黃堿、氫可酮和它們的組合。5.權(quán)利要求1的組合物，其還包含用掩味層進行包衣的含有藥物的粒子，所述掩味層包含水不溶性聚合物，其中所述包衣的含有藥物的粒子包含選自以下的藥物對乙酰氨基酚、布洛芬、美洛昔康、酮洛芬、阿司匹林、塞來考昔、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛、雙氯芬酸和它們的組合。6.權(quán)利要求1的組合物，其中含有苯海拉明的粒子具有約1-100μm的平均粒度，且用掩味層進行包衣的含有苯海拉明的粒子具有約400μm或者更小的平均粒度。7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述掩味層還包含水不溶性掩味聚合物與水溶性或者胃溶性成孔劑的組合。8.權(quán)利要求1的組合物，其中含有苯海拉明的粒子為層覆有藥物的珠子，其包含用含有苯海拉明的層進行包衣的惰性核芯。9.權(quán)利要求1的組合物，其包含按重量計約至約30%的用掩味層進行包衣的含有苯海拉明的粒子。10.權(quán)利要求6的組合物，其中所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯基酯、中性甲基丙烯酸酯共聚物、銨基-甲基丙烯酸酯共聚物和它們的混合物。11.權(quán)利要求7的組合物，其中所述掩味層包含水不溶性聚合物與水溶性成孔劑的組合，且所述水溶性成孔劑選自蔗糖、氯化鈉、聚維酮和它們的混合物。12.權(quán)利要求7的組合物，其中所述掩味層包含水不溶性聚合物與胃溶性成孔劑的組合，且所述胃溶性成孔劑選自碳酸鈣、氫氧化鎂、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙烯基縮醛二乙基氨基乙酸酯和它們的混合物。13.權(quán)利要求7的組合物，其中所述掩味層包含水不溶性聚合物與水溶性和/或者胃溶性成孔劑的組合，且所述水不溶性聚合物與水溶性或者胃溶性成孔劑的比例為約90/10至約50/50。14.權(quán)利要求7的組合物，其中所述水不溶性掩味聚合物為乙基纖維素，其當(dāng)在環(huán)境溫度以5重量％溶液的形式進行測試時具有約lO-lOOcps的粘度。15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述糖醇和/或者糖與崩解劑的比例為約90/10至約99/1。16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述崩解劑選自交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素和它們的混合物。17.權(quán)利要求1的組合物，其中所述糖醇和/或者糖選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇和它們的混合物。18.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，其包括(a)制備包含苯海拉明的粒子；(b)用掩味層對含有苯海拉明的粒子進行包衣；(c)對步驟(b)的包衣的含有苯海拉明的粒子與快速崩解顆粒和任選的其它藥用成分進行混合，所述快速崩解顆粒包含至少一種崩解劑和至少一種糖醇和/或者至少一種糖；和(d)將混合物壓制成片劑。19.權(quán)利要求18的方法，其還包括(al)制備含有藥物的粒子，其包含氫可酮、偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、布洛芬、美洛昔康、酮洛芬、阿司匹林、塞來考昔、依托度酸、舒林酸、吲哚美辛或者雙氯芬酸；和(bl)用掩味層對所述含有藥物的粒子進行包衣；其中步驟(c)包括對以下物質(zhì)進行混合步驟(b)的包衣的含有苯海拉明的粒子、快速崩解顆粒、步驟(bl)的包衣的含有藥物的粒子和任選的其它藥用成分，所述快速崩解顆粒包含至少一種崩解劑和至少一種糖醇和/或者至少一種糖。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述步驟(a)包括將苯海拉明和粘合劑溶解在藥用溶劑中以形成苯海拉明層覆溶液；將所述苯海拉明層覆溶液包衣到惰性核芯上；和蒸發(fā)所述藥用溶劑。21.權(quán)利要求18的方法，其中所述步驟(a)包括將苯海拉明與一種或者多種藥用填充劑和聚合物粘合劑一起制粒。22.權(quán)利要求18的方法，其中所述步驟(b)的包衣過程通過凝聚法來進行。23.權(quán)利要求18的方法，其中所述步驟(b)的包衣過程包括用流化床包衣機進行包衣。24.權(quán)利要求18的方法，其中所述步驟(d)的壓制過程使用配備有外部潤滑系統(tǒng)以對模具和沖頭進行預(yù)潤滑的旋轉(zhuǎn)式壓片機來進行。25.權(quán)利要求18的方法，其中在所述步驟(c)的混合過程前對至少一種崩解劑、至少一種糖醇和/或者至少一種糖進行制粒以形成快速分散顆粒。26.治療一種或者多種以下疾病的癥狀的方法，所述疾病為變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、運動病、帕金森病、失眠和普通感冒，所述方法包括給藥權(quán)利要求1的組合物。27.治療一種或者多種以下疾病的癥狀的方法，所述疾病為變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、運動病、帕金森病、失眠和普通感冒，所述方法包括給藥權(quán)利要求4的組合物。28.控制疼痛的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求5的組合物。全文摘要本發(fā)明組合物包含治療有效量的粒子及快速分散微粒，所述粒子由苯海拉明或者其藥用鹽及任選的另一種藥物構(gòu)成，所述另一種藥物為諸如偽麻黃堿或者去氧腎上腺素和氫可酮，所述快速分散微粒包含崩解劑及糖醇和/或者糖。這些組合物可用于治療一種或者多種疾病或者病癥的癥狀，其中苯海拉明(單獨使用或者與一種或者兩種其它藥物聯(lián)用)是治療有效的，所述疾病或者病癥為例如變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎、上呼吸道感染、運動病、帕金森病、失眠、普通感冒和夜間疼痛控制，特別是對于患有吞咽困難的受試者或者患者及處于活動中的人們。文檔編號A61K9/24GK101951767SQ200880126121公開日2011年1月19日申請日期2008年12月9日優(yōu)先權(quán)日2007年12月10日發(fā)明者克雷格·克拉默,吉恩-萬格·萊,戈皮·文卡特什,菲利普·珀塞爾申請人:歐蘭德股份有限公司