專利名稱：包含藥物的納米顆粒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含吡格列酮(Pioglitazone)或其鹽的納米顆粒，和包含該納米顆 粒的藥物制劑和支架(stent)。發(fā)明背景 隨著包括藥物洗脫支架(DES)的冠狀動脈介入治療(經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； PCI)技術的進步，通常是所關心的問題的PCI后再狹窄已經(jīng)減少。然而，目前世界上使用的 DES包含免疫抑制劑(例如西羅莫司)或抗癌劑(例如紫杉醇)，與常規(guī)裸金屬支架(BMS) 相比，盡管DES可以抑制再狹窄，但是已經(jīng)報道了其在長期的預后顯示出較高的急性冠狀 動脈綜合征(ACS)發(fā)病率，這是一種比BMS更致命性的病理學，并且也已闡明其沒有改善重 要予頁后(vital prognosis)。因此，推測的原因為，盡管急性冠狀動脈綜合征主要是由于動脈硬化斑塊破裂 (斑塊破裂)引起，其是一種相對輕度至中度的損害，而不是嚴重的狹窄損害(其通常為 PCI的目標)，但是，使用免疫抑制劑或抗癌劑的DES通過經(jīng)由防止平滑肌細胞生長抑制新 內(nèi)膜(neointimal)增厚來抑制再狹窄，并且其非特異性細胞增殖抑制作用防止了血管內(nèi) 皮再生并且形成了變成血栓的非穩(wěn)定性斑塊，從而增加了 ACS的發(fā)病率。因此，為了改善重要預后，防止引起急性冠狀動脈綜合征的斑塊破裂很重要，并且 發(fā)展具有新內(nèi)膜增厚抑制作用和斑塊穩(wěn)定作用(通過不防止血管內(nèi)皮再生)等等的支架被 認為是一種有效的治療策略。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一種核受體，其由配體活化并且起轉(zhuǎn)錄 因子作用。PPAR具有亞型a、γ和β/δ，并且深度參與碳水化合物、脂質(zhì)等的代謝和細胞 分化。已知在動脈硬化損害中，PPAR γ在血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞和T淋 巴細胞上表達。在動脈硬化中，認為PPARY激動劑通過直接作用而給予抗動脈硬化作用，所述直 接作用比如·通過例如，抑制內(nèi)皮細胞中的粘著因子比如ICAM-1、VCAM-I等的表達來保護和 改善內(nèi)皮功能等，·抑制平滑肌細胞的遷移和生長和平滑肌細胞中MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)生成，·抑制單核細胞分化和炎癥細胞因子生成，·促進在巨噬細胞等中ABCAl介導的膽固醇逆轉(zhuǎn)運。吡格列酮，其是一種胰島素敏化劑，具有PPAR γ激動劑作用和細胞凋亡抑制作 用，并且已知可用于治療動脈粥樣硬化疾病、預防或治療旁路手術后的血管再閉塞和再 狹窄、和預防或治療介入(經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術、經(jīng)皮冠狀動脈血管重建、支架術、 冠狀動脈內(nèi)窺鏡檢查、血管內(nèi)超聲、經(jīng)皮穿刺冠狀動脈血栓溶解療法等)后的血管增厚 (W099/25346,W002/087580 等)。而且，作為藥物遞送系統(tǒng)，包封核酸化合物的納米顆粒(JP-A-2007-119396)和用 包封生理活性物質(zhì)的納米顆粒涂層的藥物洗脫支架(JP-A-2007-215620)是已知的。
發(fā)明內(nèi)容
預期向不穩(wěn)定的斑塊選擇性遞送PPAR γ激動劑將會防止斑塊破裂和繼發(fā)的急性 冠狀動脈綜合征，及改善重要預后。然而，已知具有PPARy激動劑作用的格列酮(glitazone)藥物可引起作為全身給 藥(口服給藥)副作用的水腫。因此，使用藥物遞送系統(tǒng)(DDS)有效地遞送少量藥物至靶器官(血管)可以使全 身性副作用最小，并且提供有希望的治療，即使是對于不能使用格列酮藥物的患者。本發(fā)明旨在提供一種可用于預防或治療動脈硬化疾病的新的藥物制劑。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過使用包含吡格列酮或其鹽的納米顆粒將吡格列酮 (其是一種PPAR γ激動劑)或其鹽有效地遞送到不穩(wěn)定的斑塊，以抑制斑塊破裂的發(fā)生，并 且其可是可用于預防或治療動脈硬化疾病的藥物制劑。因此，本發(fā)明涉及(1)納米顆粒，其包括吡格列酮或其鹽和生物相容性(biocompatible)聚合物；(2)前述(1)的納米顆粒，其中所述生物相容性聚合物為乳酸_乙醇酸共聚物；(3)前述⑴的納米顆粒，其中吡格列酮或其鹽的含量以吡格列酮計為0. 1至 IOwt % ；(4)前述(1)的納米顆粒，其用于預防或治療動脈硬化疾病；(5)前述(4)的納米顆粒，其用于腸胃外給藥；(6)包括前述(1)的納米顆粒的藥物制劑，其用于預防或治療動脈硬化疾??；(7)用于腸胃外給藥的包括前述(1)的納米顆粒的藥物制劑，其用于預防或治療 動脈硬化疾??；(8)載有前述(1)的納米顆粒的支架；(9)載有前述(1)的納米顆粒的支架，其用于預防或治療動脈硬化疾病；(10)預防或治療哺乳動物中動脈硬化疾病的方法，包括向哺乳動物給藥有效量的 前述(1)的納米顆粒；(11)前述(1)的納米顆粒在制備用于預防或治療動脈硬化疾病的藥劑中的用途；(12)預防或治療哺乳動物中動脈硬化疾病的方法，包括將前述(8)的支架放置在 哺乳動物的血管中；(13)前述(1)的納米顆粒在制備用于預防或治療動脈硬化疾病的支架中的用途，寸。另外，本發(fā)明涉及(14)前述(1)的納米顆粒，進一步包括陽離子聚合物；(15)前述(14)的納米顆粒，其中所述陽離子聚合物為脫乙酰殼多糖；(16)載有前述(14)的納米顆粒的支架；(17)載有前述(14)的納米顆粒的支架，其用于預防或治療動脈硬化疾病，等。本發(fā)明的納米顆粒具有通過有效地遞送吡格列酮或其鹽至不穩(wěn)定的斑塊抑制斑 塊破裂發(fā)生的作用，和在血管損害部位的穩(wěn)定的長期滯留作用，以及對血管損傷之后新內(nèi) 膜形成的抑制作用。因此，本發(fā)明的納米顆?？捎糜陬A防或治療動脈硬化疾病、支架內(nèi)再狹窄等。使用本發(fā)明的納米顆粒，可以有效地將少量藥物遞送到靶器官(血管)，其使得能夠 減少全身性副作用。另外，因為藥物可以從納米顆粒逐漸釋放，所以可以提供持續(xù)性更優(yōu)良 的藥物制劑。在腿局部缺血中，PPARy激動劑被認為在局部缺血組織中，通過直接作用顯示 出血管生成作用，所述直接作用例如通過內(nèi)皮細胞中eNOS的經(jīng)促進的表達的內(nèi)皮功能保 護_改善作用。
本發(fā)明的納米顆粒通過特異性地并且有效地遞送吡格列酮或其鹽至局部缺血部 位的血管內(nèi)皮細胞而具有改善和保護內(nèi)皮功能的作用。其作用機制被認為是基于eNOS的 經(jīng)促進的表達。因此，本發(fā)明的納米顆?？捎糜谥委熅植咳毖约膊　Ｊ褂帽景l(fā)明的納米 顆粒，可以有效地將少量藥物遞送到局部缺血性器官(血管的內(nèi)皮細胞)，其使得能夠減少 全身性副作用。而且，因為藥物可以從納米顆粒逐漸釋放，所以可以提供持續(xù)性更優(yōu)良的藥 物制劑。而且，本發(fā)明的藥物制劑和支架也具有抑制斑塊破裂發(fā)生的作用。因此，它們可用 于預防或治療動脈硬化疾病、支架內(nèi)再狹窄等。特別地，載有本發(fā)明的納米顆粒的支架具有抑制支架術后新內(nèi)膜形成的作用，并 且可用于預防或治療動脈硬化疾病、支架內(nèi)再狹窄等。而且，本發(fā)明的納米顆粒、藥物制劑和支架也具有抑制單核細胞趨化因子(MCP-I) 生成的作用。因此，它們可用于預防或治療涉及MCP-I的疾病，例如用于預防或治療炎癥疾病。發(fā)明詳述本發(fā)明的納米顆粒包括吡格列酮或其鹽和生物相容性聚合物，并且形成為具有納 米尺寸的顆粒(納米球)。雖然本發(fā)明的納米顆粒的制備方法不受特別地限制，只要其可以將吡格列酮或其 鹽和生物相容性聚合物處理成平均顆粒尺寸少于1，OOOnm的顆粒，但是可以優(yōu)選地使用球 形結(jié)晶方法(spherical crystallization method)，其為一種非高剪切力顆粒制備方法。所述球形結(jié)晶方法是一種這樣的方法，其通過在化合物合成的最后階段控制晶體 的形成/生長過程來設計球形晶體顆粒，和通過直接控制其性質(zhì)加工所述顆粒。球形結(jié)晶 方法中的一種是乳液溶劑擴散方法(emulsion solvent diffusion method，ESD方法)。ESD方法是一種通過下述原理制備納米球的技術。在該方法中，使用兩種溶劑可 以將乳酸-乙醇酸共聚物(在下文中稱為PLGA)等溶解的良溶劑，其是包含藥物的基礎聚 合物，和相反不能溶解PLGA的不良溶劑。作為良溶劑，有機溶劑比如丙酮等，其溶解PLGA 并且可與不良溶劑混溶。作為不良溶劑，通常使用聚乙烯醇的水溶液等。作為操作步驟，首先將PLGA溶于良溶劑中，并且向其中加入藥物溶液并與良溶劑 混合，同時防止PLGA沉淀。將得到的包含PLGA和藥物的混合物滴加至不良溶劑中，同時攪 拌。結(jié)果，該混合物中的良溶劑(有機溶劑)快速擴散和轉(zhuǎn)移到不良溶劑中，其進而引起良 溶劑在不良溶劑中的自乳化，形成具有亞微粒尺寸的良溶劑的乳滴。而且，因為由于良溶劑 和不良溶劑的相互擴散引起乳液中的有機溶劑連續(xù)地擴散到不良溶劑中，PLGA和藥物在所 述乳滴中的溶解度降低，最后，產(chǎn)生包含藥物的球形晶體顆粒PLGA納米球。根據(jù)上述球形結(jié)晶方法，因為可以通過物理化學方法形成納米顆粒和得到的納米顆?；旧鲜乔蛐蔚?，所以可以容易地形成均勻的納米顆粒而不需要考慮殘留催化劑和起 始材料化合物問題。此后，在減壓下蒸發(fā)有機溶劑(良溶劑)(溶劑蒸發(fā)步驟)，得到包含藥 物的納米顆粒粉末。得到的粉末直接填充到容器中，或者，當必要時，在通過冷凍干燥等形 成可再分散的聚集顆粒(復合顆粒)形成復合物(復合物形成步驟)之后，填充到容器中。根據(jù)將包含在納米顆粒中的藥物、生物相容性聚合物的種類等來確定良溶劑和不 良溶劑的種類，并且不受特別地限制。因為使用生物相容性納米顆粒作為將作用于人體的 藥物制劑的起始材料，因而需要使用對人體具有高安全性和引起更少環(huán)境負擔的生物相容 性納米顆粒。 這樣的不良溶劑的實例包括水和加入表面活性劑的水，例如，優(yōu)選地使用聚乙烯 醇水溶液(加入作為表面活性劑的聚乙烯醇的水)。不同于聚乙烯醇的表面活性劑的實例 包括卵磷脂、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素等。當剩余過量的聚乙烯醇時，可以在溶劑蒸發(fā) 步驟之后進行通過離心等除去聚乙烯醇的步驟(除去步驟)。所述良溶劑的實例包括具有低沸點的幾乎不溶于水的有機溶劑，如鹵代烷烴、丙 酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、環(huán)己烷、苯、甲苯等。例如，優(yōu)選地使用對環(huán)境和人體和引起 較少不利影響的丙酮，和丙酮與甲醇的混合物。聚乙烯醇在水溶液中的濃度、丙酮和甲醇的混合比例和結(jié)晶條件都沒有特別地限 制，并且可以根據(jù)將包含在納米顆粒中的藥物的種類、球形成粒的晶體的顆粒大小(本發(fā) 明中為納米級)等適當?shù)卮_定。隨著聚乙烯醇在水溶液中的濃度增加，聚乙烯醇對納米顆 粒表面的粘附變得更優(yōu)異，并且干燥后在水中的再分散性變得更加得到改進；然而，當聚乙 烯醇在水溶液中的濃度超過給定的水平，不良溶劑的粘度增加，不利地影響良溶劑的擴散 性。盡管取決于聚乙烯醇的聚合度和皂化值將會發(fā)生變化，但是，在納米顆粒形成之 后蒸發(fā)有機溶劑和通過冷凍干燥等粉末化納米顆粒的情況下，聚乙烯醇在水溶液中的濃度 優(yōu)選地不少于0. Iwt %且不超過IOwt %，更優(yōu)選地為約2wt%。在納米顆粒形成之后從懸浮 液中蒸發(fā)有機溶劑和該納米顆粒被用于在支架上承載該納米顆粒的步驟的情況下，聚乙烯 醇在水溶液中的濃度優(yōu)選地設置為不超過0. 5wt%，特別優(yōu)選地約0. Iwt %。另外，當通過下述電泳或噴霧法將納米顆粒承載在支架上時，優(yōu)選地將陽離子聚 合物加入到不良溶劑中以使納米顆粒表面帶正電荷。所述陽離子聚合物的實例包括脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖衍生物；其中多個陽 離基團鍵合到纖維素的陽離子纖維素；聚氨基化合物，比如聚乙烯亞胺、聚乙烯基胺、聚烯 丙基胺等；聚氨基酸，比如聚鳥氨酸、聚賴氨酸等；聚乙烯基咪唑、聚(乙烯基氯化吡啶輸 )、烷基氨基甲基丙烯酸酯季鹽聚合物(DAM)、烷基氨基甲基丙烯酸酯季鹽_丙烯酰胺共聚 物(DAA)等，并且特別優(yōu)選地使用脫乙酰殼多糖或其衍生物。脫乙酰殼多糖是一種天然聚合物，其中鍵合了許多葡糖胺(一種具有氨基的糖) 分子，并且包含在蝦、蟹和昆蟲的殼中。因為脫乙酰殼多糖特征性地具有乳液穩(wěn)定性、形狀 保持性、生物可降解性、生物相容性、抗菌性等，所以其廣泛地用作化妝品、食品、服裝材料、 藥品等的起始原料。通過將脫乙酰殼多糖加入到不良溶劑中，可以制備對活生物沒有不利 影響的高度安全的納米顆粒。使用具有通過部分地季銨化脫乙酰殼多糖(其本性是陽離子的)實現(xiàn)的較高的陽離子度(cationicity)的脫乙酰殼多糖衍生物(陽離子脫乙酰殼多糖)，比如N_[2_羥 基-3-(三甲基銨)丙基]脫乙酰殼多糖氯化物等等，是優(yōu)選的，因為顆粒之間的排斥力變 得更強和顆粒的穩(wěn)定性得到增加。
另外，為了改善藥物在良溶劑中的親和力和分散穩(wěn)定性，可以將陽離子脂質(zhì)比如 DOTAP等加入該良溶劑中以與藥物形成絡合物。然而，應當謹慎地確定其加入量，因為在細 胞中釋放的陽離子脂質(zhì)可引起細胞毒性?？梢栽谕ㄟ^冷凍干燥等的粉末化期間將如上所述獲得的納米顆粒加工成可再分 散的聚集的顆粒復合物(納米復合物)。在這種情況下，優(yōu)選地與有機物質(zhì)或無機物質(zhì)形成 可再分散的復合物，并干燥具有所述納米顆粒的復合物。當使用糖醇或蔗糖時，例如糖醇或 蔗糖變?yōu)橘x形劑，并且可以增強所述納米顆粒的操作性能。糖醇的實例包括甘露糖醇、海藻 糖、山梨醇、赤蘚醇、麥芽糖醇(maltitose)、木糖醇(xylitose)等。在這些中，海藻糖是特 別優(yōu)選的。通過形成復合物，可以獲得復合物顆粒，其是一種在使用前可容易地操作的納米 顆粒的聚集顆粒，并且當使用中與水接觸時，返回到納米顆粒并且恢復高反應性等性質(zhì)?？?選地，可以使用流化床干燥制粒方法(例如，使用Aglomaster AGM，由Hosokawa Micron Corporation制造)代替冰凍干燥法來形成使得能夠以可再分散狀態(tài)整合的復合物。作為將在本發(fā)明中使用的生物相容性聚合物，對活生物刺激輕微和毒性低、生物 相容且可生物降解(在給藥之后分解和被代謝)的聚合物是期望的。另外，其優(yōu)選是以緩 釋方式逐漸釋放被包封的藥物的顆粒。作為這樣的材料，PLGA可以是特別優(yōu)選使用的。PLGA的分子量(重均分子量)優(yōu)選地為5，000至200，000,更優(yōu)選地為15，000至 25，000。乳酸乙醇酸的組成比為1 99至99 1，乳酸乙醇酸優(yōu)選地為1 0.333。 因為乳酸和乙醇酸的含量在25wt %至65wt %的PLGA是非晶的且可溶于有機溶劑比如丙酮 等中，所以其是優(yōu)選使用的。可生物降解的、生物相容的聚合物的實例進一步包括聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸 (PLA)、聚天冬氨酸等。另外，也可以使用其共聚物比如天冬氨酸-乳酸共聚物(PAL)和天 冬氨酸-乳酸-乙醇酸共聚物(PALG)，并且所述聚合物也可以具有可以轉(zhuǎn)變成帶電基團的 基團或官能團，比如氨基酸。不同于以上的生物相容性聚合物的實例包括聚鏈烯(polyalkylene)比如聚乙烯 和聚丙烯、聚乙烯基化合物比如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯基酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙 二醇、聚氧化乙烯、聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、纖維素及其 它多糖、以及肽或蛋白質(zhì)、和其共聚物及它們的混合物。之后，將得到的納米顆粒懸浮液直接地再分散在水中并用于接下來的納米顆粒附 著步驟，或者，當必要時，在減壓下在蒸發(fā)有機溶劑(其為良溶劑)(溶劑蒸發(fā)步驟)之后， 和進一步地，當必要時，通過冷凍干燥等粉末化該納米顆粒后，再分散在水中，并用于接下 來的納米顆粒附著步驟。將懸浮液形式的納米顆粒直接用于下一步驟中是優(yōu)選的，因為由 于不存在冷凍干燥等可以簡化制備步驟，并且可以減少加入到不良溶劑中的聚乙烯醇的
Mo當粉末化納米顆粒時，優(yōu)選將它們與粘合劑(例如海藻糖等)一起轉(zhuǎn)化成可再分 散的聚集的顆粒復合物以得到復合物顆粒，因為可以獲得在使用前容易操作的納米顆粒的聚集顆粒，當使用中與水接觸時，其返回到納米顆粒(水溶解了粘合劑)。 當通過下述的電泳法或噴霧法將納米顆粒承載在支架上時，優(yōu)選地將得到的納米 顆粒與陽離子聚合物的溶液混合，以使納米顆粒表面帶正電。作為陽離子聚合物，可以提及 類似于上述實例的那些。特別地，優(yōu)選地使用脫乙酰殼多糖或其衍生物。作為用于陽離子 聚合物溶液的溶劑，可以提及作為前述的“不良溶劑”示例的那些。特別地，優(yōu)選地使用陽 離子聚合物的水溶液。陽離子聚合物在所述溶液中的濃度優(yōu)選地不少于0. 01wt%，且不超 過 1. 0wt%。對將在本發(fā)明中使用的包含藥物的納米顆粒沒有特別地限制，只要其具有的平均 顆粒尺寸小于l，000nm。為了增加向受影響部分的遞送效率，平均顆粒尺寸優(yōu)選地設定為不 超過600nm，更優(yōu)選地不超過500nm，仍然更優(yōu)選IOOnm至400nm等。在本發(fā)明中，納米顆粒的平均顆粒尺寸指通過動態(tài)光散射方法測定的平均顆粒尺 寸。對吡格列酮的鹽沒有特別地限制，只要其為可藥用鹽，并且所述鹽的實例包括與 無機酸的鹽(例如，與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽)；與有機酸的鹽(例如，與甲 酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲 磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等的鹽)，等。優(yōu)選的為鹽酸鹽?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)在納米顆粒形成期間加入的藥物量、加入的陽離子聚合物的種類和 量、及形成納米顆粒的生物相容性聚合物的種類來控制吡格列酮或其鹽在納米顆粒中的含 量。吡格列酮或其鹽在納米顆粒中的含量優(yōu)選地以吡格列酮計為0. 1至10wt%，更優(yōu)選地 為 1 至 IOwt % ο因為通過把本發(fā)明的納米顆粒承載在支架上可以將藥物(吡格列酮或其鹽)安全 有效地遞送到靶位點(血管)，所以所述方法可以是一種用于預防或治療動脈硬化疾病等 的有效方法。作為在支架上承載納米顆粒的方法，可以使用包括通過在納米顆粒懸浮液中浸 漬、霧化涂覆(mist coating)等將納米顆粒物理附著在支架體上的方法?？蛇x地，也可 以使用包括將陽離子聚合物化合物加入到納米顆粒中以使納米顆粒表面帶正電，和電附 著納米顆粒以堅固并且均勻地涂覆支架體的方法。這樣的方法的實例包括(1)電泳，包 括在生物相容性納米顆粒懸浮液中帶電(electrification)，支架體作為負極(negative electrode)，和(2)噴霧法，包括將包含生物相容性納米顆粒的滴附著到帶負電的支架表 面上?？梢愿鶕?jù)在JP-A-2007-215620中描述的方法實施這些方法。支架體的形狀可以通過編織和模制纖維材料、用激光將金屬管切成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等形 成，或者，可以使用常規(guī)已知的各種形狀，比如冠型、圓柱型等。所述支架體可以是球膨脹 型(balloon expansion type)或自膨脹型，并且可以根據(jù)應用部位適當?shù)卮_定支架體的尺 寸。例如，當用于心臟冠狀動脈時，膨脹前的外徑通常優(yōu)選地為1.0至3. 0mm，長度為約5.0 至 50mm。而且，當納米顆粒通過電泳附著時，所述支架體需要由導電材料比如金屬等制成。 用于支架體的金屬的實例包括不銹鋼、鎂、鉭、鈦、鎳-鈦合金、Inconel (注冊商標)、金、鉬、 銥、鎢、鈷合金等。當所述支架是自膨脹型時，超彈性(superelastic)合金等等比如鎳-鈦 等是優(yōu)選的，因為需要恢復原始形狀。另一方面，當其為球膨脹型時，在膨脹之后不容易恢復原始形狀的不銹鋼等是優(yōu)選的，并且優(yōu)選地使用在抗腐蝕性方面最優(yōu)良的SUS316L。不用于金屬的導電材料的實例包括導電聚合物，比如聚苯胺、聚吡咯、聚噻吩、聚 異硫茚(polyisothianaphtene)、聚亞乙基二氧基噻吩等，導電陶瓷等?？蛇x地，可以使用通 過加入導電填充劑、或通過由涂覆等進行的表面導電處理賦予導電性的非導電樹脂。當不可生物降解的材料比如不銹鋼等用作支架體材料時，因為由于長期支架術可 能在血管內(nèi)壁上發(fā)展出炎癥，因而可能引起再狹窄，所以需要每幾個月就進行經(jīng)皮穿刺冠 狀動脈成形術(PTCA)以再次實施支架術，其對患者帶來了沉重負擔。然而，因為在支架術 之后，由鎂(一種可生物降解的金屬)制造的支架體在體內(nèi)逐漸降解和在幾個月內(nèi)消失，所 以可以抑制由于支架術引起的炎癥發(fā)展。特別地，通過將由可生物降解的聚合物比如PGA、PLA、PLGA、PAL等作為生物相容 性聚合物形成的納米顆粒附著到鎂支架體，可以提供在支架術后在給定時期內(nèi)在體內(nèi)完全 消失并且對于活生物負擔較少的藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)。在這種情況 下，用于形成所述納米顆粒的可生物降解的聚合物優(yōu)選地具有 比在下述浸漬步驟中滲透到 納米顆粒層中的可生物降解的聚合物的生物降解速率低的生物降解速率。在此，因為在電泳期間每單位小時吸引到支架表面的納米顆粒的量隨著更高的電 壓施加到正極(positive electrode)和負極之間而增加，所以可以在短時間內(nèi)在支架表面 上形成納米顆粒層。另一方面，因為大量納米顆粒發(fā)生附著，所以難以形成均勻的納米顆粒 層。因此，在電泳期間施加的電壓可以根據(jù)期望的納米顆粒層的均勻性和形成效率適當?shù)?設定?，F(xiàn)在解釋噴霧法。所述噴霧法包括通過帶電，將帶正電荷的生物相容性納米顆粒 的微細懸浮液滴電附著到帶負電的支架體表面。其實例包括包括通過超聲作用霧化納米 顆粒懸浮液的超聲霧化方法、包括使用噴霧器或噴槍將納米顆粒懸浮液吹到支架表面的噴 霧法或噴槍法，等。在所述噴霧法中，支架體通過帶電也帶負電荷。因此，與在電泳的情況下相同，與 無支架體帶電的噴霧處理相比，帶正電荷-改性的納米顆粒層的附著明顯更堅固，可以制 備顯示支架體和納米顆粒之間的良好粘附性并且抗腐蝕性優(yōu)良的DES。另外，因為滴中的納 米顆粒主動附著到支架體，所以也可以增加納米顆粒到霧化的或噴霧的滴很難直接附著的 支架側(cè)面和背面的附著效率。省略了對進行噴霧法的支架體的形狀和材料的說明，因為其 與電泳的情況相同。而且，除了通過電泳或噴霧法在支架表面上形成納米顆粒層的步驟之外，也可以 設定在其上層壓納米顆粒層的步驟(在下文中稱為第二附著步驟)。在該第二附著步驟中， 因為沿著在支架表面上形成的均勻的納米顆粒層層壓新的納米顆粒層，所以即使增加每單 元小時附著的納米顆粒的量，也可以均勻有效地形成具有期望層厚度的納米顆粒層。前述 的電泳、超聲霧化方法、噴霧法、噴槍法等可以用于所述第二附著步驟。當超聲霧化方法、噴 霧法、噴槍法等用于該第二附著步驟時，支架體優(yōu)選地是帶負電的，以更有效并且堅固地層 壓納米顆粒層。在沒有任何處理的情況下，在安裝在體內(nèi)后在短時間內(nèi)，在支架表面上形成的納 米顆粒層立刻溶解，藥效的持續(xù)性控制變得困難。另一方面，當完全干燥所述納米顆粒層 時，納米顆粒更堅固地互相聚集形成不溶性納米顆粒涂層，其可防止納米顆粒從支架表面溶解和結(jié)合到細胞中。因此，如上所述，優(yōu)選地在支架表面上形成納米顆粒層，在該層被完 全干燥之前將納米顆粒層浸入可生物降解的聚合物的溶液中(浸漬步驟)，并且通過干燥 固化該層(干燥步驟)。 當將在支架表面上形成的且在完全干燥之前的納米顆粒層浸入可生物降解的聚 合物的溶液中時，所述可生物降解的聚合物溶液滲透到形成納米顆粒層的納米顆粒之間的 間隙中。當干燥用于溶解所述可生物降解的聚合物的溶劑和保留在所述納米顆粒層中的水 時，形成可生物降解的聚合物層。結(jié)果，由于所述可生物降解的聚合物，每個納米顆粒保持 沒有發(fā)生聚集，并且由于在將DES安裝在體內(nèi)之后所述可生物降解的聚合物層的降解，所 述納米顆粒逐漸地洗脫出來。所述可生物降解的聚合物的實例包括衍生自微生物的聚合物，比如聚羥基丁酸 酯、聚羥基戊酸酯等、膠原、醋酸纖維素、細菌纖維素、高-直鏈淀粉玉米淀粉、淀粉、天然聚 合物比如脫乙酰殼多糖等，等等。在這些中，更優(yōu)選地使用在體內(nèi)降解速率比用于形成納米 顆粒的生物相容性聚合物比如PLGA等快的膠原等。通過合適地選擇這樣的可生物降解的 聚合物的種類、分子量等，附著于支架表面的納米顆粒的洗脫速率變成可控制的。雖然也可 以使用PGA、PLA、PLGA、PAL等作為可生物降解的聚合物，但是使用具有較小分子量的那些 以超過納米顆粒的降解速率。在如上獲得的DES中，因為承載在支架體上的納米顆粒具有帶正電荷的表面，所 以在從支架表面上洗脫之后其細胞粘附力增加。因此，可以增加納米顆粒向其中放置支架 的損害部位中的細胞的引入效率。而且，通過將藥物(吡格列酮或其鹽)加入到其中浸漬納米顆粒層的可生物降解 的聚合物溶液中，包含在所述納米顆粒外部的可生物降解的聚合物層中的藥物可以快速地 起作用，而包含在所述納米顆粒內(nèi)部的藥物可以緩慢并且持續(xù)地起作用。可以根據(jù)所需的 瞬即效應、持續(xù)性水平等適當?shù)卮_定納米顆粒和支架的藥物含量。S卩，當需要在給藥之后效果的長期持續(xù)性時，藥物只需要包含在納米顆粒的內(nèi)部， 而當需要在給藥后立即表現(xiàn)出效果時，藥物也只需要包含在納米顆粒外部的可生物降解的 聚合物層中。本發(fā)明的支架中吡格列酮或其鹽的含量優(yōu)選地為1至lOOOyg，更優(yōu)選10至 50 μ g，以吡格列酮計。本發(fā)明的包含藥物的納米顆粒可以根據(jù)常規(guī)方法安全地單獨給藥或者以包含藥 理學可接受載體的藥物制劑(藥物組合物)的形式給藥，例如片劑(包括糖衣片、薄膜包衣 片等)、粉末劑、顆粒劑、膠囊、液體、乳劑、混懸劑、注射劑、吸入劑、栓劑、緩釋制劑(例如， 舌下片、微膠囊等)、硬膏劑、口腔崩解片、口腔可分解的膜劑等，口服或腸胃外給予(例如， 皮下、局部、直腸、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、氣管內(nèi)、經(jīng)肺給藥等)。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選地腸胃外 給藥，更優(yōu)選地靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、氣管內(nèi)給藥、經(jīng)肺給藥等。上述藥理學可接受的載體的實例包括通常用作制劑物質(zhì)的各種有機和無機載體 物質(zhì)，比如用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，用于液體制劑的溶劑、增溶 劑、助懸劑、等滲齊U (isotonicity agent)、緩沖劑和緩和劑(soothing agent)等。當必要 時，視情況而定也可以使用適量的常用添加劑，比如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸 附劑、潤濕劑等。
所述賦形劑的實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕 質(zhì)無水硅酸等。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態(tài)二氧化硅等。所述粘合 劑的實例包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚 乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。所述崩解劑的實例包 括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代的羥 丙基纖維素等。所述溶劑的實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、 玉米油、橄欖油等。所述增溶劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、 乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。所述助懸劑的實例包括表面活 性劑，比如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索 氯銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，比如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等，等等。所述等滲劑的實例 包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。所述緩沖劑的實例包括緩沖劑比如 磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等，等等。所述緩和劑的實例包括苯甲醇等。所述防腐劑 的實例包括對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。所述抗氧化 劑的實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
吡格列酮或其鹽的劑量根據(jù)給藥對象、給藥途經(jīng)和癥狀而變化，并且沒有特別地 限制。例如，對于向成年患者動脈內(nèi)給藥以治療動脈硬化疾病而言，活性成分吡格列酮的劑 量為約1至約560mg，優(yōu)選約1至約200mg，更優(yōu)選約1至約lOOmg，其取決于所述癥狀理想 地以每天約1至3個部分給藥。在本發(fā)明的藥物制劑(藥物組合物)中吡格列酮或其鹽的含量為整個制劑(組合 物)的約0. 1至約IOwt %。本發(fā)明的納米顆粒具有優(yōu)異的斑塊破裂發(fā)展抑制作用、斑塊穩(wěn)定作用、單核細胞 趨化因子(MCP-I)生成抑制作用、在血管損傷部位的穩(wěn)定的長期滯留作用、在血管損傷之 后的新內(nèi)膜形成抑制作用、在局部缺血部位中的血管生成促進作用等。本發(fā)明的納米顆粒、藥物制劑和支架是低毒性的，并且可用于預防或治療例如動 脈硬化疾病。所述動脈硬化疾病的實例包括動脈硬化(例如動脈粥樣硬化等)、心肌梗死、 (急性)冠狀動脈綜合征比如不穩(wěn)定型心絞痛等、外周性動脈阻塞、經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形 術(PTCA)后的再狹窄、支架術后的再狹窄、心臟局部缺血性疾病(例如心絞痛等)、間歇性 跛行、腦中風、腦梗死、腦栓塞、腦出血、腔隙性腦梗死、腦血管性癡呆、高膽固醇血癥、高甘 油三酯血癥、低HDL血癥(hypoHDL-emia)、高脂血癥等。另外，本發(fā)明的納米顆粒、藥物制劑和支架也可以用于預防或治療支架內(nèi)再狹窄。而且，本發(fā)明的納米顆粒、藥物制劑和支架可用于預防或治療涉及MCP-I的疾 病(例如炎癥疾病等)。所述炎癥疾病的實例包括肺病，比如肺纖維化、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺動脈高壓等，等等。
實施例通過參照實施例和試驗實施例，將在下文中更詳細地闡述本發(fā)明，所述實施例和 試驗性實施例不應當被看作是限制性的。實施例1
包含吡格列酮的PLGA納米顆粒的制備配制0. 5界1%聚乙烯醇(Gosenol EG-05 (注冊商標)，由 The Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.制備)的水溶液，將其用作不良溶劑。另外，將乳酸-乙醇 酸共聚物(PLGA7520，乳酸/乙醇酸=75/25，重均分子量20，000，Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (Ig)溶于丙酮(40mL)中，并且與在甲醇(20mL)中的吡格列酮鹽酸鹽 (40mg)混合，將該混合物用作聚合物溶液。在40°C，以4mL/min將該溶液滴加到之前獲得的 不良溶劑中，同時以400rpm攪拌，得到包含吡格列酮的PLGA納米顆粒懸浮液。在減壓下，蒸發(fā)丙酮和甲醇1. 5小時，冷凍干燥殘余物，得到包含吡格列酮的PLGA納米顆粒粉末。獲得的粉末在水中的再分散性良好。通過動態(tài)光散射方法測量所述納米顆粒粉末 在再分散于凈化水中之后的平均顆粒尺寸，實測值為314nm。吡格列酮在所述納米顆粒粉末 中的含量為2. 37wt%。試驗實施例1在ApoE-敲除(knockout)小鼠中的斑塊破裂抑制作用使用在實施例1中獲得的包含吡格列酮的納米顆粒，在ApoE-敲除小鼠中試驗斑 塊破裂抑制作用。(1)試驗動物雄性ApoE-敲除小鼠(C57B1/6J 來歷(background))購自 Jackson Laboratory (USA)并使用。允許小鼠飲水，并飼喂正常飲食，直到開始試驗。(2)飲食和血管緊張素II給予從第16周齡開始，給予ApoE-敲除小鼠高脂肪飲食(包含21%的豬油和0. 15% 的膽固醇)，和從第20周齡開始腹膜內(nèi)給予血管緊張素II (1. 9mg/kg/天)。(3)給藥方法和劑量向?qū)φ战M給藥不含藥物的PLGA納米顆粒(8. 75mg/小鼠/周)。向包含吡格列酮的納米顆粒組給藥在實施例1中獲得的包含吡格列酮的PLGA納 米顆粒(8. 75mg/小鼠/周，以吡格列酮計包含210 μ g，相當于7mg/kg/周)。將各納米顆粒(8. 75mg)懸浮在磷酸鹽緩沖的鹽水(0. 5mL)中，從第20周齡至23 周齡靜脈內(nèi)給藥，每周一次，總共四次。(4)評價方法在給予血管緊張素II 28天之后，經(jīng)由心臟用磷酸鹽緩沖的鹽水和緩沖的中性福 爾馬林洗滌并固定右頭臂動脈，并分離。制備石蠟切片，用Elastica van Gieson染色，并 且評價斑塊破裂和纖維帽的厚度。(5)結(jié)果結(jié)果顯示在表1中。表1對照組 包含吡格列酮的納米 _顆粒組_
急性斑塊破裂7/11(64%) 1/8 (13%)* v J 、 , 全部斑塊破裂(/小鼠) 3.1 士 0.4 1.1 士 0.4* 埋入的纖維帽(/小鼠) 2.8±0.4 0.9±0.3* 纖維帽的厚度(μηι)_1.6士0.3 3.6 士 0.8*_*P<0. 05vs 對照組由此，發(fā)現(xiàn)給藥包含吡格列酮的納米顆粒顯著地抑制動脈硬化模型-ApoE-敲除 小鼠中斑塊破裂的發(fā)展。另外，也發(fā)現(xiàn)給藥包含吡格列酮的納米顆粒顯著地增加纖維帽的 厚度和穩(wěn)定斑塊。試驗實施例2對THP-I生成單核細胞趨化因子(MCP-I)的抑制作用(1)試驗方法用包含0.5%胎牛血清和青霉素的RPMI培養(yǎng)基調(diào)節(jié)人單核細胞細胞 系 THP-I (從 Health Science Research Resources Bank, Japan Health Sciences Foundation獲得)至5 X IO5個細胞/孔/500 μ L，并接種在48孔板上(第0天)。在第1 天，加入吡格列酮鹽酸鹽或在實施例1中獲得的包含吡格列酮的PLGA納米顆粒(濃度以吡 格列酮計1. 0，10 μ M)，并且在第2天，通過加入LPS 1 μ g/ml進行刺激。(2)評價方法在第3天，收集上清液，并使用人MCP-I ELISA試劑盒(BI0S0URCE)測定MCP-I。(3)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用包含吡格列酮的納米顆粒，可以通過給藥較少量的吡格列酮獲得MCP-I 生成抑制作用。試驗實施例3通過類似于實施例1中方法的方法，制備包含異硫氰酸熒光素(FITC)-的納米顆 粒(熒光染料)，并且試驗靜脈注射至ApoE-敲除小鼠之后的體內(nèi)動力學。(1)包含F(xiàn)ITC的納米顆粒通過與實施例1中相同方式的處理，不同在于使用FITC(IOOmg)代替吡格列酮鹽 酸鹽，獲得包含F(xiàn)ITC的納米顆粒粉末。(2)試驗動物雄性ApoE-敲除小鼠(C57B1/6J 來歷)購自 Jackson Laboratory (USA)并使用。 允許小鼠飲水，并飼喂正常飲食，直到開始試驗。(3)飲食和血管緊張素II給予從第16周齡開始，給予ApoE-敲除小鼠高脂肪飲食(包含21%的豬油和0. 15% 的膽固醇)，和從第20周齡開始腹膜內(nèi)給予血管緊張素II (1. 9mg/kg/天)。(4)給藥方法、劑量和評價方法將在(1)中獲得的包含F(xiàn)ITC的納米顆粒(8.75mg)懸浮在磷酸鹽緩沖的鹽水(0. 5mL)中，并且靜脈內(nèi)給藥至小鼠(21周齡)。在2小時之后，收集靜脈血，在紅細胞溶血 之后用抗-CDl Ib或抗-Gr-I抗體染色白細胞和通過流式細胞儀檢查，所述抗體用TexasRed 標記。而且，48小時后，分離右頭臂動脈，制備石蠟切片，通過HE染色和FITC免疫染色鑒定 在動脈硬化斑塊中顯示FITC吸收的巨噬細胞。
(5)結(jié)果當將包含F(xiàn)ITC的納米顆粒靜脈內(nèi)注射給小鼠時，2小時后，在外周血中的CD 1 Ib (+) Gr-K-)單核細胞中觀察到選擇性FITC吸收。當48小時后分離右頭臂動脈和進行 組織學檢查時，在頭臂動脈和動脈硬化損害中的巨噬細胞中觀察到FITC免疫染色。由此，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的納米顆粒能夠是單核細胞/巨噬細胞選擇性載體。試驗實施例4通過包含吡格列酮的納米顆粒控制巨噬細胞基因表達試驗靜脈注射在實施例1中獲得的包含吡格列酮的納米顆粒對巨噬細胞基因表 達的影響。(1)試驗動物從Jackson Laboratory (USA)購買雄性 ApoE-敲除小鼠(C57B1/6J 來歷)并使用。 允許小鼠飲水，并飼喂正常飲食，直到開始試驗。(2)飲食和血管緊張素II給予從第16周齡開始，給予ApoE-敲除小鼠高脂肪飲食(包含21%的豬油和0. 15% 的膽固醇)，和從第20周齡開始腹膜內(nèi)給予血管緊張素II (1. 9mg/kg/天)。(3)給藥方法和劑量向?qū)φ战M給藥不含藥物的PLGA納米顆粒(8. 75mg/小鼠/周)。向包含吡格列酮的納米顆粒組給藥在實施例1中獲得的包含吡格列酮的PLGA納 米顆粒(8. 75mg/小鼠，以吡格列酮計包含210 μ g，相當于7mg/kg體重)。將各納米顆粒(8. 75mg)懸浮在磷酸鹽緩沖的鹽水(0. 5mL)中，在第21周齡通過 靜脈注射一次給藥。(4)評價方法與靜脈注射PLGA納米顆?；虬粮窳型募{米顆粒同時，腹膜內(nèi)給藥巰基乙 酸鹽培養(yǎng)基(Difco，2mL)。在3天之后，收集腹膜內(nèi)巨噬細胞，并且提取mRNA。通過RT-PCR 測量對照組和包含吡格列酮的納米顆粒組的巨噬細胞中的各種基因表達，并比較表達水平。(5)結(jié)果與對照組巨噬細胞相比，在包含吡格列酮的納米顆粒組巨噬細胞中顯示顯著增加 或抑制的表達的基因顯示在表2中。在包含吡格列酮的納米顆粒組巨噬細胞中，促進膽固 醇的逆轉(zhuǎn)運的ABCAl的表達增加，而CC趨化因子比如MCP-1、RANTES等(其是單核細胞趨 化因子)的表達受到抑制。表2具有經(jīng)促進的表達的基因倍數(shù)具有被抑制的表達的基因倍數(shù) ATP-結(jié)合盒 Al (ABCAl) 1.91 CCL2/MCP-1 0.44 _CL5/RANTES _0.21由此，發(fā)現(xiàn)給藥的包含吡格列酮的納米顆粒被選擇性地遞送到ApoE-敲除小鼠體 內(nèi)的單核細胞/巨噬細胞，并且可以控制基因表達，包括MCP-I抑制。試驗實施例5 在小鼠血管損傷模型中新內(nèi)膜形成抑制作用使用在實施例1中獲得的包含吡格列酮的納米顆粒，試驗在小鼠血管損傷模型中 新內(nèi)膜形成抑制作用。(1)試驗動物從CLEA Japan, Inc.購買雄性野生型小鼠(C57B1/6J)。允許小鼠飲水和消耗食 物，并飼喂正常飲食直至開始試驗。(2)血管損傷模型的制備用戊巴比妥深麻醉8-至10-周齡野生型小鼠，并暴露右側(cè)股動脈。用6-0絲線結(jié) 扎血管兩端，以暫時性切斷血液流動。切開支路(branch)，在髂動脈側(cè)插入線材(wire)(直 徑 0. 15 英寸，No. C-SF-15-15, COOK) 5mm 以損害血管。(3)給藥方法和劑量在線材損害之后，將試驗動物分成溶劑對照組和包含吡格列酮的納米顆粒組。除 去所述線材，經(jīng)5分鐘，從所述支路各自動脈內(nèi)給藥100 μ L的溶劑和包含吡格列酮的PLGA 納米顆粒溶液。溶劑對照組僅給藥溶劑(磷酸鹽緩沖的鹽水)，僅一次。包含吡格列酮的納米顆粒組給藥在實施例1中獲得的包含吡格列酮的PLGA納 米顆粒一次(以納米顆粒計，包含0. 5mg/小鼠，對應于吡格列酮的濃度0. 015mg/小鼠 (0. 5mg/kg體重))。在給藥之后，結(jié)扎支路部分，恢復血液流動，并縫合皮膚。在線材損害之后，立即形成高劑量(臨床劑量的10倍量)吡格列酮鹽酸鹽(以吡 格列酮計，0. 15mg/小鼠(5mg/kg體重))單次腹膜內(nèi)給藥組。(4)評價方法在血管損傷之后28天，經(jīng)由心臟洗滌右側(cè)股動脈并用磷酸鹽緩沖的鹽水和緩沖 的中性福爾馬林固定，并分離。制備石蠟切片，用Elastica van Gieson染色，免疫組織化 學染色增殖細胞核抗原(PCNA)，并評價內(nèi)膜/中膜比、新內(nèi)膜面積、中膜面積和細胞增殖。 對于免疫組織化學染色，計數(shù)增殖的細胞和計算其與總細胞數(shù)的比值。(5)結(jié)果結(jié)果顯示在表3和表4中。與溶劑對照組相比，給藥包含吡格列酮的納米顆粒引 起內(nèi)膜/中膜比和新內(nèi)膜面積顯著減小。另外，包含吡格列酮的納米顆粒比吡格列酮鹽酸 鹽更強地抑制平滑肌細胞增殖。因為，由于平滑肌細胞從中膜至內(nèi)膜的遷移和增殖引起新 內(nèi)膜形成的發(fā)展，所以顯示出包含吡格列酮的納米顆粒的增殖抑制作用對新內(nèi)膜形成抑制 的貢獻。
表權(quán)利要求
納米顆粒，其包括吡格列酮或其鹽和生物相容性聚合物。
2.權(quán)利要求1的納米顆粒，其中所述生物相容性聚合物為乳酸-乙醇酸共聚物。
3.權(quán)利要求1的納米顆粒，其中所述吡格列酮或其鹽的含量以吡格列酮計為0.1至 IOwt %。
4.權(quán)利要求1的納米顆粒，其用于預防或治療動脈硬化疾病。
5.權(quán)利要求4的納米顆粒，其用于腸胃外給藥。
6.包括權(quán)利要求1的納米顆粒的藥物制劑，其用于預防或治療動脈硬化疾病。
7.用于腸胃外給藥的包括權(quán)利要求1的納米顆粒的藥物制劑，其用于預防或治療動脈 硬化疾病。
8.載有權(quán)利要求1的納米顆粒的支架。
9.載有權(quán)利要求1的納米顆粒的支架，其用于預防或治療動脈硬化疾病。
10.用于預防或治療哺乳動物中動脈硬化疾病的方法，包括向所述哺乳動物給藥有效 量的權(quán)利要求1的納米顆粒。
11.權(quán)利要求1的納米顆粒在制備用于預防或治療動脈硬化疾病的藥劑中的用途。
12.用于預防或治療哺乳動物中動脈硬化疾病的方法，包括將權(quán)利要求8的支架放置 在該哺乳動物的血管中。
13.權(quán)利要求1的納米顆粒在制備用于預防或治療動脈硬化疾病的支架中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含吡格列酮或其鹽和生物相容性聚合物的納米顆粒、用于預防或治療動脈硬化疾病的包含所述納米顆粒的藥物制劑和載有所述納米顆粒的支架。使用本發(fā)明的納米顆粒，可以抑制動脈硬化斑塊的破裂，并且其可用于預防或治療動脈硬化疾病。
文檔編號A61L31/00GK101969934SQ20088012679
公開日2011年2月9日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日
發(fā)明者江頭健輔 申請人:國立大學法人九州大學