專利名稱：含碘以及糖和/或糖醇的液體消毒組合物的制作方法
含碘以及糖和/或糖醇的液體消毒組合物
背景技術(shù)：
在任何侵入性手術(shù)(例如，外科手術(shù)、導(dǎo)管插入術(shù)或穿刺術(shù))之前對皮膚進行消 毒以減少感染風(fēng)險是工業(yè)化國家的標準操作。已建議對口腔和鼻腔進行消毒以降低心臟 手術(shù)中的感染幾率和/或減少醫(yī)療保健設(shè)施中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin ResistantStaphylococcus aureus,MRSA)的傳播。這些產(chǎn)品通常被稱為皮膚制劑、鼻腔制 劑、口腔制劑或僅稱為“制劑”?？捎糜谕暾つw和粘膜組織(例如，陰道、口腔、鼻腔和眼部 組織)兩者的單種產(chǎn)品對消費者是特別有利的。抗微生物產(chǎn)品已用于包括急性和慢性傷口 以及燒傷的其他敏感組織。對于所有這些局部用消毒劑，希望實現(xiàn)非常迅速的微生物減少， 以使得臨床醫(yī)生可順利進行預(yù)期的手術(shù)。最近，在市場上已有若干種用于手術(shù)前和插管前消毒的醇基消毒劑。由于酒精含 量高(如，通常至少為60重量％ (wt%))，這些產(chǎn)品是快速起效的良好消毒劑，其僅適用于 完整的皮膚，但并不適用于敏感組織例如粘膜組織、傷口或燒傷組織。高濃度的酒精可能對 這些組織有極大刺激性。最近，已經(jīng)出版的許多論文表明，在鼻子里攜帶金黃色葡萄球菌(SA)的患者在經(jīng) 歷手術(shù)時，手術(shù)部位遭受感染的風(fēng)險大很多。因此，所需要的是術(shù)前制劑，該術(shù)前制劑也可 用于鼻子，特別是前鼻孔。美國常規(guī)上用于此目的的唯一產(chǎn)品是百多邦鼻用劑(Bactroban Nasal)。這種產(chǎn)品含有抗生素莫匹羅星。這種抗生素是有效的，但已發(fā)現(xiàn)相當容易產(chǎn)生細 菌耐藥性。眾所周知，沒有一種市售的皮膚消毒劑可殺死皮膚上的所有細菌。為此，近來的產(chǎn) 品已引入在手術(shù)過程中或暴露于流體時耐洗脫的成膜聚合物。其中一些產(chǎn)品還需要有機去 除劑溶液或洗液，用于除去皮膚上的制劑。這對臨床醫(yī)生來說不是很方便，并且需要相當長 的額外時間。此外，目前許多制劑具有非常低的粘度，因而向體腔(例如，陰道和鼻子)施 用時很麻煩，因為其會流散出來。最后，許多這些制劑不能很迅速地殺菌和/或具有 不良氣味和/或味道。聚維酮碘制劑(如BETADINE 10 %聚維酮碘溶液，得自Purdue Frederick(Norwalk, CN))在它們對皮膚和陰道腔的功效方面得到了廣泛的認可，并且沒 有細菌耐藥性，但這些制劑具有非常低的粘度，且不能根據(jù)需要迅速地殺菌。此外，諸如 BETADINE之類的制劑具有難聞的氣味和味道。因此，現(xiàn)在仍需要組織消毒組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含有主要旨在用于組織消毒的至少一種抗微生物劑的組合物。這種組 合物尤其可用于在對受試者進行侵入性手術(shù)前對皮膚和粘膜組織(包括口腔組織、鼻道包 括前鼻孔、食道和陰道)進行準備。在一個實施例中，本發(fā)明提供一種組織消毒組合物，其包含抗微生物劑，其選自 碘(I2)、碘伏以及它們的組合，其中抗微生物劑以足以提供0. 1重量％ -2重量％的有效碘濃度的濃度存在；單糖、糖醇，或它們的組合；以及在23°C下是液體的介質(zhì)；其中所述組合 物在23 °C下是液體。在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種組織消毒組合物，其包含抗微生物劑，其選 自碘(I2)、碘伏以及它們的組合，其中抗微生物劑以足以提供0. 1重量％-2重量％的有效 碘濃度的濃度存在；單糖、糖醇，或它們的組合；表面活性劑；以及介質(zhì)，其包含主要量的水 溶性二元醇濕潤劑(優(yōu)選水溶性聚亞烷基二醇)；其中所述組合物在23°C下是液體。在又一個實施例中，本發(fā)明提供一種組織消毒組合物，其包含抗微生物劑，其選 自碘(I2)、碘伏以及它們的組合，其中抗微生物劑以足以提供0. 1重量％ _2重量％的有 效碘濃度的濃度存在；單糖、糖醇，或它們的組合；以及介質(zhì)；其中所述組合物的粘度大于 lOOOcps ；并且其中所述組合物在23°C下是液體。本發(fā)明還提供了一些方法。在一個實施例中，提供了去除受試者鼻道中的菌落的方法。該方法涉及將本發(fā)明 的組合物施用于受試者的鼻道中。在另一個實施例中，本發(fā)明提供了對受試者的組織進行消毒的方法。該方法包括 將本發(fā)明的組合物施用于受試者的組織上。術(shù)語“組織消毒組合物”、“消毒組合物”、“組合物”、“皮膚制劑”和“制劑”在本文 中指對皮膚和/或粘膜組織上的至少一種細菌具有抗性作用(即，有效殺死和/或滅活) 的組合物。當提及這些組合物(或其中所含的介質(zhì))時，術(shù)語“液體”在本文中意指在23°C 下是液體的組合物(或介質(zhì))，其流動而形成它們所處的容器的形狀(除了在頂部形成的 自由液面之外)。本發(fā)明的一些液體可能相對較粘稠。當這種組合物置于離心管中并放置 在大約50 Xg的低速時，它們將會順應(yīng)離心管的形狀(除了在頂部形成的自由液面之外)。 因此，這種組合物并不以菱形或條形(如肥皂條)的形式出現(xiàn)。此外，本文所述的優(yōu)選液體 組合物為“使用型”組合物。也就是說，它們處于其交付(as-delivered)的狀態(tài)，而不是濃 縮的組合物。術(shù)語“糖醇”理解為意指其中第一個碳原子的醛基被還原為伯醇的單糖或二糖。優(yōu) 選地，糖醇是單糖醇。術(shù)語“單糖醇”理解意指其中第一個碳原子的醛基被還原為伯醇的單 糖。術(shù)語“包含”及其變型形式并非局限于這些術(shù)語在說明書和權(quán)利要求書中出現(xiàn)時 的含義。術(shù)語“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”是指本發(fā)明的實施例在某些情況下可提供一定的有益 效果。然而，其他實施例在相同或其他情況下也可能是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選實施 例的表述并不意味著其他實施例不可用，也并非旨在將其他實施例排除在本發(fā)明的范圍之 外。本文所用的“一種”、“一個”、“所述”、“至少一種”、“一種或多種”可互換使用。因 此，例如，包含“一種”單糖的組合物可被理解為意指所述組合物包含“一種或多種”單糖。 類似地，包含“一種”表面活性劑的組合物可被理解為意指所述組合物包含“一種或多種”表 面活性劑。如本文所用，術(shù)語“或”通常是以其包括“和/或”的含義使用，除非所述內(nèi)容另外 明確指出。
術(shù)語“和/或”是指列舉元素中的一種或全部以及列舉元素的任意兩種或更多種 的組合(例如，殺死和/或滅活細菌是指滅活、殺死或滅活和殺死細菌兩者)。此外，通過端點表述的數(shù)值范圍包括在該范圍內(nèi)所有數(shù)字(如，1至5包括1、 1. 5、2、2· 75,3,3. 80、4、5 等)。本發(fā)明的以上概述并非旨在描述本發(fā)明每個公開的實施例或每個實施方案。以下 的描述更具體地舉例說明了示例性實施例。在整個專利申請的若干地方，通過實例列表提 供了導(dǎo)引，其中可以按多種組合方式來使用實例。在每一種情形下，所列舉的列表僅僅作為 代表性群組，而不應(yīng)被理解為排他性列表。示例性實施例的
具體實施例方式本發(fā)明提供了包含碘(優(yōu)選地，以碘伏形式提供)以及單糖和/或糖醇(優(yōu)選單 糖醇)的組織消毒組合物。本文所述的組合物在23°C下是液體。所述液體的粘度值通常為1-500，OOOcps，這 由實例部分的“Brookf ield粘度測試”中所描述地來測定。本發(fā)明的消毒組合物具有一種或多種如下特性相對較高的殺菌水平；相對較快 速度和/或相對較長時間的殺菌活性；不容易產(chǎn)生細菌耐藥性；能夠在一段時間內(nèi)釋放碘； 適用于敏感組織，例如粘膜組織(包括陰道、口腔、食道和鼻腔組織)；對多數(shù)使用者相對無 刺激性；可接受的氣味；可接受的味道(當有意識地將一些組合物用于口腔或食管腔內(nèi)，或 將所述組合物置于鼻中并上移至鼻道以及下移至咽喉時)；良好的皮膚和/或粘膜組織的 附著力(在潮濕和干燥兩種情況時)；足夠高的粘度以提供粘膜組織親和性，使得在鼻部或 其他粘膜組織(例如，口腔、陰道或食管)中的停留時間增加以超過非增稠制劑；優(yōu)選地，涂 覆壓敏粘合劑(PSA)的產(chǎn)品(如切口消毒蓋布(incise drape)、膠帶、傷口敷料等)在皮膚 上的干燥制劑上的附著力好(優(yōu)選地，粘附長的一段時間，例如幾小時到幾天)；在手術(shù)中 回縮過程中通常產(chǎn)生的應(yīng)力下，皮膚上的干制劑上的涂覆PSA的產(chǎn)品抗翹起；可以相對容 易地去除，優(yōu)選不需要有機溶劑基去除劑。本發(fā)明的優(yōu)選消毒組合物具有許多或所有上述的特性。明顯地，所述組合物提供 了快速廣譜的細菌殺滅作用，而極少有或沒有細菌耐藥性的可能，還有良好的粘膜組織耐 受性，并且具有可接受的氣味和味道。此外，所述組合物對組織比較溫和，并且可用水浸過 的織物(如毛巾或普通紗布)去除。此外，本發(fā)明的優(yōu)選組合物非常穩(wěn)定，能夠承受長時間暴露在高溫下，例如，在 50°C、甚至高達60°C下能承受長時間，例如，往往承受7天以上。最穩(wěn)定的樣品在回復(fù)至室 溫(23°C)至少12小時沒有表現(xiàn)出能目測的變化，例如，顏色、濁度等的變化。另外，本發(fā)明 的優(yōu)選組合物在暴露于低溫(例如，4°C)時、即使在反復(fù)凍/融循環(huán)(例如，2個或更多個 循環(huán))的過程中也非常穩(wěn)定。本發(fā)明的優(yōu)選組合物通常也是親和性的。發(fā)明的更優(yōu)選組合物在潮濕環(huán)境中(例 如，在鼻部、前鼻孔和陰道穹隆內(nèi))也是親和性的，并且在這些組織的任一種上比常規(guī)消毒 劑(如BETADINE 10%聚維酮碘溶液(Purdue Frederick,Norwalk,CN))保持更長的時間?！坝H和性”組合物是一種當將其置于前鼻孔時用棉簽滴注0. 25毫升(mL)并輕輕按 摩鼻孔5秒鐘后仍有碘明顯存在30分鐘(min)以確保均勻分布(只要患者不排出或者有 意或無意地擦去該產(chǎn)品)的組合物。優(yōu)選的親和性組合物在滴注后保持在前鼻孔中存在45
6分鐘，更優(yōu)選60分鐘。這可通過用白色紙巾(如KLEENEX紙巾)擦拭前鼻孔的內(nèi)部或?qū)υ?組合物進行染色(例如，加入少量染料或有色活性物質(zhì)，如足夠濃度的聚維酮_碘，使得在 皮膚上產(chǎn)生相對較深的顏色結(jié)果，可以容易地看出存在或不存在這種顏色)而簡捷方便地 確定。本發(fā)明的許多組合物也是“皮膚親和性的”，因此，在采用美國專利No. 7，147，873 中所述的“親和性測試”所述進行測試后，從皮膚上去除干燥組合物至少要用15秒。優(yōu)選 地，對于在皮膚上的使用，所述組合物更具親和性，在相同條件下抗去除至少30秒，更優(yōu)選 至少45秒，最優(yōu)選至少60秒。這通過對所述組合物進行染色很容易確定(例如，加入少量 染料或有色活性物質(zhì)，如足夠濃度的聚維酮_碘，使得在皮膚上產(chǎn)生相對較深的顏色結(jié)果， 可以容易地看出存在或不存在這種顏色)。包含成膜聚合物的本發(fā)明的優(yōu)選消毒組合物的干膜通常是柔性和耐用的。也就是 說，它們不會像易脆薄膜那樣產(chǎn)生破裂或剝落。明顯地，成膜聚合物有助于實現(xiàn)低粘性和柔 性之間的微妙平衡。雖然本發(fā)明的消毒組合物可以有多種粘度，但優(yōu)選的組合物具有的粘度可確保該 制劑容易地繼續(xù)使用并形成親和性膜，特別是在潮濕組織(例如，粘膜組織)上。組合物 的布氏(Brookfield)粘度優(yōu)選大于100厘泊(cps)，更優(yōu)選大于500cps，甚至更優(yōu)選大于 lOOOcps，甚至更優(yōu)選大于2000cps，最優(yōu)選大于5000cps。本發(fā)明的某些皮膚消毒組合物的 抗去除效果在其干燥后特別好。這些組合物通常具有較低的粘度(例如，小于lOOOcps)，優(yōu) 選大于lOcps。本文的粘度使用BrookfieldRVT R0T0VISC0粘度計在23°C下進行測量，該 工序如實例部分所述。相對低的粘度確保所述組合物可以毫不費力地將均勻薄膜涂在皮膚或粘膜 組織上，其會很快變干。因此，用于完整皮膚上時，本發(fā)明的優(yōu)選組合物的粘度不大 于500，OOOcps,優(yōu)選不大于200，OOOcps,更優(yōu)選不大于50，OOOcps,還更優(yōu)選不大于 10，000叩8，最優(yōu)選不大于5，000叩8。用于傷口或粘膜組織(例如，鼻腔或陰道)時，所述粘 度優(yōu)選相對較高，以盡量減少流出和弄臟。組合物在使用時不會在傷口和粘膜組織上變干。 因此，高粘度有助于長時間地使組合物保持在施用部位，以提高細菌殺滅作用。用于皮膚、傷口或粘膜組織時，本發(fā)明的消毒組合物的特別重要的特性是能夠迅 速地減低組織上的細菌量，特別是皮膚上的細菌量(例如，殺死正常皮膚菌叢)。通過采用 ASTM測試方法EI 173-93并用該組合物浸泡過的紗布用適度壓力擦洗30秒，本發(fā)明的組合 物在2分鐘內(nèi)能夠減低干燥人體皮膚部位(通常為腹部或背部的皮膚)上的正常皮膚菌叢 優(yōu)選至少1個log (10倍)，更優(yōu)選至少1. 5個log，最優(yōu)選至少2個log (100倍)。通過使用碘(優(yōu)選以碘伏的形式遞送以減低潛在的刺激性)作為有效的抗微生物 劑，并結(jié)合單糖和/或糖醇，提供了這種令人驚訝的快速高效的抗微生物活性。優(yōu)選的組合 物進一步包含一種或多種羥基羧酸緩沖劑，特別是高使用濃度的羥基羧酸緩沖劑。所述組 合物中的單糖和/或糖醇以及羥基羧酸緩沖劑顯著地有助于這種良好的細菌殺滅作用。通 過比較，本發(fā)明的組合物比不存在羥基羧酸緩沖劑、單糖和/或糖醇的相同的組合物多減 低正常皮膚菌叢至少0. 5個log。這種“相同的”組合物包含另外的水而不是單糖、糖醇或 羥基羧酸緩沖劑，并將用不影響組合物穩(wěn)定性的無機酸或堿(例如，鹽酸或氫氧化鈉)調(diào) 節(jié)至與含這些組分的組合物相同的PH值。令人驚訝的是，安慰劑組合物(即，不含抗微生
7物劑，但仍包含單糖、糖醇和/或羥基羧酸緩沖劑的組合物)相對沒有活性。通過比較，根 據(jù)ASTM測試方法El 173-93并使用所述組合物浸泡過的紗布用適度壓力擦洗30秒后，測得 在2分鐘內(nèi)，本發(fā)明的組合物比不存在碘或碘伏的相同的組合物多減低干燥人體皮膚部位 (例如，背部或腹部)上的正常皮膚菌叢至少0. 5個log?！銇碇v，消毒組合物施用于組織，通常施用于皮膚，并且讓其變干并保持在該位 置至少2分鐘，通常幾個小時至幾天。明顯地，本發(fā)明的許多組合物可使組織(通常是皮 膚)上長時間地(例如，通常長達6小時，甚至長達24小時)保持非常低的細菌數(shù)?？刮⑴Ｎ飫﹥?yōu)選的活性抗微生物劑為元素碘(12)，其可以碘伏的形式提供。因為在大多數(shù) 含碘的患者用制劑中，除了碘之外，也可以存在其他含碘物質(zhì)。這類物質(zhì)包括(例如)次 碘酸(HOI)、碘化物(Γ)、三碘化物(If)和碘酸鹽(IO3-)等。眾所周知，元素碘是最具 有活性的抗微生物物質(zhì)。參見，例如，Seymour S. Block, Disinfection, Sterilization, andPreservation,第 4 片反，8 "Iodine and Iodine Compounds," Lea &Febiger, Philadelphia, PA.，1991。也可能存在微量的Bf和/或Cr。在大多數(shù)市售的碘消毒劑中，為了防止碘快速還原為碘化物，通過將溶液緩沖至 弱酸性(如PH值為6或更低，往往為2至6)。通常需要酸性以保持碘溶液的穩(wěn)定，并希望 抑制其轉(zhuǎn)化為殺菌力較差的其他碘物質(zhì)。例如，市售的含碘皮膚制劑的PH值一般在3至5 的范圍內(nèi)，這有利于分子碘物質(zhì)的穩(wěn)定。相對于12，HOI通常以十分低端含量存在，但已有 報告表明其是有效的抗微生物劑，并在某些組合物中可有助于殺菌。IO3-僅在pH值小于4 時是有效的氧化劑，其中可以存在大量的ΗΙ03。用于理解和實踐本發(fā)明的另外的背景是，元素碘僅微溶于水(在25°C時為0.03重 量％)。堿金屬碘化物與碘結(jié)合，形成三碘化物(Γ)，可增加了溶解度。然而，碘分子在較 高濃度下可能是非常具有刺激性的。例如，復(fù)方碘溶液(5%元素碘和10%碘化鉀)和碘酒 (含2%元素碘和2. 4%碘化鈉的45%乙醇水溶液)都有文獻證明對皮膚的刺激性十分大。許多參考文獻已描述了“碘伏”的制備，其是元素碘或三碘化物與某些溶媒的絡(luò)合 物。這些碘伏不僅起著增加碘溶解度的作用，而且減低了溶液中游離分子碘的含量，并提供 了元素碘的持續(xù)釋放儲庫類型。已知碘伏使用的聚合物載體例如聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯 基內(nèi)酰胺與其他不飽和單體(例如但不限于丙烯酸酯和丙烯酰胺)的共聚物、多種聚醚二 醇(包括含聚醚的表面活性劑，例如壬基酚聚氧乙烯醚等)、聚乙烯醇、聚羧酸(例如，聚丙 烯酸)、聚丙烯酰胺、多糖(例如，右旋糖)等，以及它們的組合。優(yōu)選的碘伏的組包含聚合 物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基內(nèi)酰胺共聚物、聚醚二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚丙 烯酰胺、多糖以及它們的組合。美國專利No. 4，597，975 (Woodward等人)中還報道了質(zhì)子 化的氧化胺表面活性劑-三碘化物的絡(luò)合物，其也是適用于本發(fā)明的碘伏。碘伏的各種組 合可用于本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選的碘伏是聚維酮-碘。特別優(yōu)選的碘伏可以是商購的聚維酮-碘USP，其據(jù)信 為K30聚乙烯吡咯烷酮、碘和碘化物的絡(luò)合物，其中存在9重量％ -12重量％的有效碘。優(yōu)選地，以消毒組合物的總重量計，碘伏在所使用組合物中存在的濃度至少為1 重量％ )，優(yōu)選至少為2. 5重量％，更優(yōu)選至少為4重量％，最優(yōu)選至少為5重量％。 為了防止干燥的組合物變得過度水溶和/或為了控制刺激性、碘毒性和差點味感，以消毒組合物的總重量計，碘伏在所用組合物中存在的濃度優(yōu)選不大于15重量％，更優(yōu)選不大于
10重量％。由于碘伏的有效碘量可以變化，因此根據(jù)有效碘水平來描述其濃度通常更加方 便。在本發(fā)明中，無論是碘還是碘伏或它們的組合，以消毒組合物的總重量計，有效碘的濃 度優(yōu)選至少為0. 1重量％，更優(yōu)選至少為0. 2重量％，甚至更優(yōu)選至少為0. 25重量％，甚至 更優(yōu)選至少為0. 4重量％。最優(yōu)選地，以消毒組合物的總重量計，所述組合物含至少0. 50 重量％的有效碘。有效碘的濃度低于0.1重量％時不可能充分地殺菌。以消毒組合物的總 重量計，存在的有效碘優(yōu)選不大于2重量％，更優(yōu)選不大于1. 5重量％，甚至更優(yōu)選不大于 1重量％。有效碘的濃度高于2重量％時可能會對傷口、粘膜組織和皮膚過于刺激。對于 大多數(shù)組合物而言，有效碘可根據(jù)美國官方藥典專著中所述的“有效碘的聚維酮-碘檢測 分析方法(Povidone-Iodine,Assay for Available Iodine) ”進行測定。某些制劑可含有 可與所述方法相互作用的組分，例如其他陰離子物質(zhì)。為此，必須執(zhí)行適當標準以確保準確 性，可能需要改變?nèi)軇w系或試劑以確保準確性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解這些要考慮 的因素。單糖和糖醇本文所用的單糖具有的化學(xué)結(jié)構(gòu)為nC = 0(CH0H)mH，其化學(xué)式為(CH20)n+m。如果η 或m是零，則它是醛并被稱為醛糖，或者它是酮并被稱為酮糖。單糖含有酮或醛官能團以及 大多數(shù)或所有非羰基碳原子上的羥基。已發(fā)現(xiàn)最有用的單糖是具有5個和6個碳原子(n+m =5或6)的化合物。它們可以D或L型或其組合存在。最優(yōu)選的單糖為木糖、木酮糖、來 蘇糖、甘露糖、麥芽糖、山梨糖、赤蘚糖、葡萄糖(右旋糖)、果糖、半乳糖和核糖。術(shù)語“糖醇”理解為意指其中第一個碳原子的醛基被還原為伯醇的單糖或二糖。它 們包括以下優(yōu)選的糖醇木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、乳糖醇和阿拉 伯糖醇或其組合。更優(yōu)選的糖醇包括木糖醇、甘露糖醇或它們的組合的單糖(即單糖醇) 的衍生物。特別優(yōu)選的糖醇為木糖醇。本文所用的術(shù)語“單糖醇”被理解為是意指單糖，其 中第一個碳原子的醛基被還原為伯醇。驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些單糖和/或糖醇增加了含碘組合物的功效(殺菌的速度和/或 范圍)。以組合物的總重量計，存在的單糖和/或糖醇的濃度優(yōu)選至少為0. 25重量％，更 優(yōu)選至少為0. 5重量％，甚至更優(yōu)選至少為1重量％，甚至更優(yōu)選至少為2重量％，甚至更 優(yōu)選至少為4重量％，甚至更優(yōu)選至少為5重量％。通常對濃度進行調(diào)節(jié)以確保提高抗微 生物性能和/或在將該組合物施用到口腔、食道腔、鼻腔或前鼻孔時改善其味道。其上限可 由單糖和/或糖醇的溶解度極限確定。在優(yōu)選的組合物中，單糖和/或糖醇完全溶解而沒 有固體分散其中。這種制劑比較容易維持物理穩(wěn)定性，即防止沉淀和不均勻性。當在室溫 下保存時，應(yīng)在制造后2-4周檢查穩(wěn)定性。優(yōu)選的制劑在靜置后不會出現(xiàn)任何固體的單糖 和/或糖醇。例如，已發(fā)現(xiàn)，在加熱至70°C時，PEG400木糖醇最初是溶液形式。然而，靜置 2周后，某些組合物顯示出固體木糖醇分離。添加5-20重量％的水據(jù)發(fā)現(xiàn)可保持木糖醇在 溶液中的穩(wěn)定性(取決于所用木糖醇的量)。羥基羧酸緩沖劑優(yōu)選將本發(fā)明的組合物進行緩沖，以防止儲存期間的PH值變化。例如，對于含碘
9體系眾所周知的是，期望保持PH值為大致2-6，優(yōu)選為3-5。當pH值升至高于6時，碘可迅 速轉(zhuǎn)化為碘化物，從而使抗微生物劑失活，如果這種情況是所期望的話。PH值遠低于2時， 所述組合物可能會變得有刺激性。在本發(fā)明的組合物中，PH值優(yōu)選調(diào)節(jié)至3. 0-4. 5，更優(yōu)選 3· 5 4· 2 ο雖然常規(guī)組合物已包含濃度為0. 1重量％ -2重量％的多種有機和無機緩沖劑，但 本發(fā)明的組合物包含可以更高緩沖劑濃度使用的某些羥基羧酸緩沖劑。以消毒組合物的總 重量計，存在的羥基羧酸緩沖劑的量優(yōu)選大于1重量％，更優(yōu)選大于2. 5重量％，甚至更優(yōu) 選大于3重量％，甚至更優(yōu)選大于5重量％，并且最優(yōu)選大于6重量％。令人驚奇的是，這些組合物(即其pH值優(yōu)選調(diào)節(jié)至3. 0-4. 5，更優(yōu)選3. 5-4. 2，以 及相對較高濃度的羥基羧酸緩沖劑-大于2.5重量％，更優(yōu)選大于5重量％ )基本上對組 織(例如，皮膚和粘膜組織)無刺激性，這可通過將(使用濃度的)等份試樣滴注入兔眼的 實驗指示。當根據(jù)美國專利No. 7，147，873中公開的“兔眼刺激試驗”進行測試時，優(yōu)選的 組合物產(chǎn)生極少的角膜混濁(如果有的話)，但在不大于96小時、優(yōu)選不大于72小時后基 本上完全恢復(fù)正常(即，清澈或Draize評分為0)。這表明所述組合物在皮膚和粘膜組織上 使用時將會非常溫和。這非常令人驚奇，因為以往的報道顯示，高濃度的α-羥基酸在酸性 PH值下會刺激皮膚。這種濃度的緩沖劑是包含作為抗微生物劑的聚維酮_碘(特別是聚維酮_碘USP) 的消毒組合物特別理想的。在這些體系中，快速的微生物殺滅的水平明顯提高，并且對于某 些體系而言，其與羥基羧酸的摩爾濃度呈線性關(guān)系。優(yōu)選的羥基羧酸緩沖劑包括一種或多種美國專利No. 7，147，873所公開的化合 物，并由下式所表示=R1 (CR2OH)n(CH2)mCOOH其中=R1和R2各自獨立地為H或(C1-C8)烷基 (飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳烷基或烷芳基(飽和的直 鏈、支鏈或環(huán)烷基)，其中R1和R2可以可任選地被一個或多個羧酸基取代；m = 0或1 ；且η =1-3，優(yōu)選 η = 1-2。尤其希望的是，緩沖劑和或其他賦形劑含有飽和烴基或含有低水平的不飽和度以 防止碘加成，碘加成可能會耗盡該組合物中的碘和/或產(chǎn)生毒性物質(zhì)。優(yōu)選的是，所述組合 物中的不飽和度優(yōu)選不超過50毫克當量/升(meq/L)，更優(yōu)選不超過5meq/L，最優(yōu)選超過 0. 5meq/L。本發(fā)明的羥基羧酸緩沖劑優(yōu)選包括β-羥基酸和α-羥基酸(分別為BHA和ΑΗΑ， 統(tǒng)稱為羥基酸(HA))、它們的鹽、它們的內(nèi)酯和/或它們的衍生物(優(yōu)選使用α-羥基酸)。 這些羥基羧酸可包括單官能羧酸、二官能羧酸和三官能羧酸。特別優(yōu)選的是具有1或2個 羥基和1或2個羧基的ΗΑ。合適的HA包括(但不限于)乳酸、蘋果酸、檸檬酸、2-羥基丁 酸、3-羥基丁酸、扁桃酸、葡萄糖酸、酒石酸、水楊酸及其衍生物(例如，被羥基、苯基、羥苯 基、烷基、鹵素及它們的組合取代的化合物)。優(yōu)選的HA包括乳酸、蘋果酸和檸檬酸。這些 酸可能是D型、L型或DL型，并可作為它們的游離酸、內(nèi)酯或鹽存在。其他合適的HA已在 美國專利No. 5，665，776 (Yu等人)中有所描述。用于碘、特別是用于聚維酮-碘的優(yōu)選HA 是乳酸和蘋果酸。如果需要的話，可以使用羥基羧酸的多種組合。羥基羧酸緩沖劑的摩爾濃度優(yōu)選至少為0. 3摩爾，更優(yōu)選至少為0. 45摩爾，并且 最優(yōu)選至少為0. 6摩爾。對于期望能非常迅速地對皮膚進行細菌殺滅的制劑，羥基羧酸的濃度超過0.7摩爾。可仵詵的表面活件劑為了對皮膚和粘膜組織進行有效殺菌，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一種或多種表面 活性劑。所述表面活性劑必須與抗微生物劑、單糖和/或糖醇以及任何其他可任選的成分 (例如，增稠劑或成膜聚合物)相容。當用成膜聚合物配制時，可能特別期望的是包含一種 或多種表面活性劑以增強該聚合物在組合物中的溶解度和穩(wěn)定性。此外，表面活性劑有助 于所述組合物潤濕皮膚，并確保涂層的均勻光滑。提供具有完全覆蓋率的涂層(優(yōu)選親和 性的涂層)以確保簡單無錯誤的施用是特別期望的。在難以顯現(xiàn)的組織(例如，大多數(shù)粘膜 表面)上，期望使用表面活性劑以有助于潤濕以及確?？刮⑸飫┩ㄟ^在整個組織上的擴 散和/或毛細作用進行分布。優(yōu)選的是，在皮膚上施用相對均勻的薄涂層，其將很快干燥。 此外，某些表面活性劑可增加抗微生物活性。如果使用的話，以所述組合物的總重量計，一種或多種表面活性劑通常以至少為 0. 5重量％的量加入本發(fā)明的消毒組合物中。以所述組合物的總重量計，一種或多種表面 活性劑通常優(yōu)選不超過12重量％，更優(yōu)選不超過8重量％，甚至更優(yōu)選不超過6重量％，并 且最優(yōu)選不超過5重量％的量加入本發(fā)明的消毒組合物中。表面活性劑太少可能會導(dǎo)致組 合物(特別是在接觸高溫時)不穩(wěn)定和/或降低對組織的抗微生物功效。表面活性劑太多 可能會破壞干燥組合物對皮膚的親和性。為此，通常選擇表面活性劑的量為稍高于確保在 50°C下的穩(wěn)定性所需的總表面活性劑的最小量。此外，優(yōu)選的是使用低無機鹽雜質(zhì)(例如，氯化鈉、硫酸鈉等)的表面活性劑。優(yōu) 選地，這種鹽的含量應(yīng)足夠低，以使得20 %的表面活性劑水溶液的電導(dǎo)率小于100微姆/厘 米(micromho/cm)，更優(yōu)選小于 85micromho/cm，最優(yōu)選小于 75micromho/cm。如果需要，可以使用以下類型的表面活性劑a.非離子表面活性劑特別有用的表面活性劑是非離子表面活性劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的 是，多烷氧基化的、特別是多乙氧基化的非離子表面活性劑在水溶液中可特別有效地穩(wěn)定 成膜聚合物。一般來講，可用的多烷氧基化非離子表面活性劑具有的親水/親油平衡(HLB) 值優(yōu)選至少為14，更優(yōu)選至少為16?？捎玫亩嗤檠趸请x子表面活性劑的HLB值優(yōu)選不 大于19。當使用非離子表面活性劑的組合時，加權(quán)平均HLB值被用來確定非離子表面活性 劑體系的HLB值。本文所用的HLB值被定義為表面活性劑分子中的環(huán)氧乙烷鏈段的重量百 分比的五分之一。特別可用的非離子型表面活性劑包括1.聚環(huán)氧乙烷擴展的單烷基化脫水山梨糖醇(即，P0LYS0RBATES)。具體地講，作 為NIKKOL TL-10 (得自BarretProducts)市售的聚山梨酸酯20是非常有效的。2.多烷氧基化的鏈烷醇商購自 ICI Specialty Chemicals (Wilmington，DE)、商 品名稱為BRIJ的表面活性劑(其具有的HLB值至少為14)已被證明是可用的。具體地講， BRIJ 78和BRIJ 700 (它們分別是含20和100摩爾的聚環(huán)氧乙烷的乙氧基化硬脂醇)已被 證明是可用的。商購自 BASF Corp.，Performance Chemicals Div. (Mt. Olive，NJ)、商品名 稱為PLURAFAC A-39的鯨蠟硬脂醇聚醚(55)也是可用的。3.多烷氧基化的烷基酚這類可用的表面活性劑包括HLB值至少為14的多乙 氧基化的辛基酚或壬基酚，它們分別以商品名IC0N0L商購自BASF Corp.，Performance
11Chemicals Div. (Mt. Olive, NJ)和以商品名稱 TRITON 商購自 Union Carbide Corp. (Danbury，CN)。實例包括TRITON XlOO (含15摩爾的環(huán)氧乙烷的辛基酚，可得自Union CarbideCorp. (Danbury,CN))以及 ICONOL NP70 和 NP40(分別含 40 和 70 摩爾的環(huán)氧乙燒 單元的壬基酚，可得自 BASF Corp. ,PerformanceChemicals Div. (Mt. Olive，NJ))。這些表 面活性劑的硫酸化和磷酸化的衍生物也是可用的。這類衍生物的例子包括壬苯醇醚-4-硫 酸銨，其以商品名 RH0DAPEX C0-436 商購自 Rhodia(Dayton，NJ)。4.泊洛沙姆基于環(huán)氧乙烷(EO)和環(huán)氧丙烷(PO)的嵌段共聚物的表面活性劑已 證明可有效用于穩(wěn)定成膜聚合物并提供良好的潤濕性。Ε0-Ρ0-Ε0嵌段和Ρ0-Ε0-Ρ0嵌段兩 者均預(yù)計都很有效，只要其HLB值至少為14，優(yōu)選至少為16。這類表面活性劑可以商品名 PLUR0NIC 和 TETR0NIC 商購自 TETR0NIC from BASF Corp.，Performance Chemicals Div. (Mt. Olive, NJ)。值得注意的是，據(jù)報道，得自BASF的PLUR0NIC表面活性劑所計算的HLB值 與上述不同。在這種情況下，應(yīng)當使用BASF公司所報道的HLB值。例如，優(yōu)選的PLUR0NIC 表面活性劑是L-64和F-127，其HLB值分別為15和22。雖然PLUR0NIC表面活性劑對穩(wěn)定 本發(fā)明的組合物非常有效并且以碘作為效活性劑相當有效，但它們在用聚維酮-碘作為活 性劑時可降低所述組合物的抗微生物活性。5.多烷氧基化的酯多烷氧基化的二元醇(例如，乙二醇、丙二醇和甘油等)可部分 或完全地被(C8-C22)烷基羧酸酯化，也就是說一種或多種醇可被酯化。適用于本發(fā)明組合 物的這類多乙氧基化酯具有的HLB值至少為14，優(yōu)選至少為16。6.烷基多聚葡萄糖苷如美國專利No. 5，951，993 (Scholz等人)從第44行第9列 開始所描述的那些烷基多聚葡萄糖苷與成膜聚合物相容，并且可有助于聚合物的穩(wěn)定性。 實例包括glucopon 425，其具有平均鏈長度為10. 3個碳原子的(C8-C16)烷基鏈長和1_4 個葡萄糖單元。b.兩性離子表面活性劑兩性離子表面活性劑包括可可質(zhì)子化的含叔胺基的表 面活性劑以及含季銨的兩性離子表面活性劑。特別可用的那些包括1.羧酸銨兩性離子表面活性劑。這類表面活性劑可由下式表示R3- (C (0) -NH) ,-R5-N+ (R4) 2-R6-C0(T其中a = 0或1 ;R3是(C7-C21)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)、(C6-C22) 芳基或(C6-C22)芳烷基或烷芳基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)烷基)，其中R3可以可任選地 被一個或多個N、0或S原子取代，或被一個或多個羥基、羧基、酰胺或胺基取代；R4是H或 (C1-C8)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)，其中R4可以可任選地被一個或多個N、0或 S原子取代，或被一個或多個羥基、羧基、胺基、(C6-C9)芳基或(C6-C9)芳烷基或烷芳基取 代；且R5和R6各自獨立地是(Cl-ClO)亞烷基(它們可以相同或不同的，并且可以可任選地 被一個或多個N、0或S原子或一個或多個羥基或胺基取代。更優(yōu)選地，在以上羧酸銨兩性離子表面活性劑的化學(xué)式中，R3是(C1-C16)烷基，R4 是優(yōu)選被甲基或芐基并且最優(yōu)選被甲基取代的(C1-C2)烷基。要理解，當R4是H時，表面 活性劑在較高的PH值下可以與抗衡陽離子例如為Na、K、Li 一起的叔胺的形式或季銨基形 式存在。這種兩性離子表面活性劑的例子包括(但不限于)某些甜菜堿，例如椰油基甜菜 堿和椰油酰氨基丙基甜菜堿(以商品名MACKAMCB-35和MACKAM L從McIntyre Group Ltd.(University Park, IL)商購獲得)；單乙酸鹽，例如N-月桂酰胺基乙基-N-羥乙基乙酸鈉； 二乙酸鹽，例如N-月桂酰胺基乙基-N-羥乙基乙酸二鈉；氨基和烷基氨基丙酸酯，例如月桂 氨基丙酸(分別以商品名別MACKAM 1L、MACKAM 2L禾Π MACKAM 151L購自McIntyre Group Ltd.)。2.磺酸銨兩性離子表面活性劑這類兩性離子表面活性劑通常被稱為“磺基甜菜 堿”或“磺酸甜菜堿”，可由下式表示R3- (C (0) -NH) a-R5-N+ (R4) 2-R6-S03"其中R3-R6和“a”是如上面針對羧酸銨兩性離子表面活性劑所定義的。例子包 括椰油酰氨基丙基羥磺基甜菜堿和月桂酰氨基丙基羥磺基甜菜堿(以MACKAM 50-SB從 McIntyre Group Ltd.商購獲得)。3.磷脂兩性離子表面活性劑這些表面活性劑的特點在于，具有至少一個陰離子 磷酸根基團、一個陽離子銨基(質(zhì)子化或季銨)和至少一個具有至少8個碳原子的烷基、烯 基、芳烷基或芳烯基。許多這類表面活性劑可由下式表示R7-OP-(O)2O-CH2CH2N+(R4)3其中R4是如上面針對羧酸銨兩性離子表面活性劑所定義的，且R7是R3 (如上述針 對羧酸銨兩性離子表面活性劑所定義的)，前提條件是R7還可包含多個R3基，如在R7是甘 油酯衍生物(如(例如)在磷脂酰膽堿中的甘油酯衍生物)時將是這種情況。例子包括卵 磷脂、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。所謂“反磷脂”(其在鏈中具有季銨基和末端磷酸根基 團)也是可能的，例如由 Uniqema/Croda 以商品名 Arlasilk Phospholipid CDM、Arlasilk Phospholipid EFA 等銷售的。c.陰離子表面活性劑特別可用的陰離子表面活性劑包括1.磺酸鹽和硫酸鹽合適的陰離子表面活性劑包括磺酸鹽和硫酸鹽，例如烷基硫 酸鹽、烷基醚硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基醚磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基苯醚硫酸鹽、烷基磺 基乙酸鹽、仲鏈烷基磺酸鹽和仲鏈烷基硫酸鹽等。其中一些可以由如下化學(xué)式表示R3- (OCH2CH2) n (0CH (CH3) CH2) p- (Ph) a_ (OCH2CH2) m_ (0) b_S03lf和R3-CH [SO3-M+]-R7其中a和b = 0或1 ;n、ρ、m = 0-100 (優(yōu)選為0-40，更優(yōu)選為0-20) ；R3是如上
面針對兩性離子表面活性劑所定義的；R7是可以可任選地被N、0或S原子，或羥基、羧基、 酰胺或胺基取代的(C1-C12)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)；Ph=苯基；且M是抗衡 陽離子，如Na、K、Li、銨或質(zhì)子化的叔胺(例如，三乙醇胺或季銨基)。在上述化學(xué)式中，環(huán)氧乙烷基團(即“η”和“m”基團)和環(huán)氧丙烷基團(即“P” 基團)可以顛倒的順序以及以無規(guī)、相繼的或嵌段的排列方式出現(xiàn)。優(yōu)選的是，對于這種 類型，R3包括烷基酰胺基例如R8-C(O)N(CH3)CH2CH2以及酯基例如-OC (0)-CH2-，其中R8是 (C8-C22)烷基(飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀基團)。例子包括(但不限于)烷基醚磺酸鹽例如月桂基醚硫酸鹽，例如P0LYSTEP Β12(η =3-4，M =鈉)和 Β22(η = 12，M =銨)(得自 Stepan Company, (Northfield, IL))和甲 基?；撬徕c(以商品名 NIKK0LCMT30 得自 Nikko Chemicals Co. (Tokyo, Japan))；仲鏈烷 磺酸鹽，例如 Hostapur SAS，其是得自 Clariant Corp. (Charlotte,NC)的(C14-C17)仲鏈
13烷基磺酸鈉(α-烯烴磺酸鹽)；甲基-2-磺基烷基酯，例如甲基-2-磺基(C12-16)酯鈉和 以商品名ALPHASTE PC-48得自Stepan Company的2_磺基(C12-16)脂肪酸二鈉；烷基磺 乙酸鹽和烷基磺琥珀酸鹽，它們兩者以月桂基磺化乙酸鈉(商品名為LANTHANOL LAL)和月 桂基聚氧乙烯醚磺化琥珀酸二鈉(STEPANMILD SL3)的形式得自St印anCompany ；烷基硫酸 鹽，例如以商品名STEPANOL AM得自StepanCompany的月桂基硫酸銨。2.磷酸鹽和膦酸鹽合適的陰離子表面活性劑還包括磷酸鹽，例如烷基磷酸鹽、 烷基醚磷酸鹽、芳烷基磷酸鹽、甘油酯磷酸鹽和芳烷基醚磷酸鹽。許多可以用如下的化學(xué)式 表不[R3- (Ph) a-0 (CH2CH2O) n (CH2CH (CH3) 0) p] rP (0)
r其中Ph、R3a、n、p和M是如上述定義；r為0-2 ；且q= 1-3 ；前提條件是當q = 1， 『=2，且當9 = 2"= 1時以及當q = 3時，r = 0時。如上所述，環(huán)氧乙烷基團(S卩“η” 基)和環(huán)氧丙烷基團(即“P”基)可以顛倒的順序以及以無規(guī)、相繼或嵌段排列方式出現(xiàn)。例子包括單、雙和三(烷基四乙二醇醚)-0_磷酸酯，其通常稱為三月桂醇聚 醚-4-磷酸酯，以商品名HOSTAPHAT 340KL得自ClariantCorp.；以及SGPPG-5十六烷基聚 氧乙烯醚(10)磷酸酯，以商品名CR0DAPH0S得自Croda Inc. (Parsipanny，NJ)。3.氧化胺合適的陰離子表面活性劑還包括氧化胺，其包括具有如下化學(xué)式的包 括烷基的氧化胺和烷基酰氨基烷基二烷基氧化胺(R3) 3-Ν Ο其中R3是如上所定義的，且每個R3可以相同或不同?？扇芜x地，R3基可以與氮連接形成雜環(huán)，從而形成表面活性劑，例如烷基嗎啉氧化 胺、烷基哌嗪氧化胺等。優(yōu)選地，兩個R3基是甲基且一個R3基是(C12-C16)烷基或烷基酰
氨基丙基。氧化胺表面活性劑的例子包括以商品名ΑΜΜ0ΝΥΧ L0、LMDO和CO商購獲得那些，
它們是月桂基二甲基氧化胺、月桂基酰氨基丙基二甲基氧化胺和鯨蠟基氧化胺，全部購自 Stepan Company0如果需要的話，可使用多種表面活性劑的組合。例如，為了某些優(yōu)點，可將如上所 述的非離子表面活性劑與某些陰離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑結(jié)合使用。例如， 一種優(yōu)選的表面活性劑體系是基于聚山梨醇酯和多乙氧基化烷基醇的組合(P0LYS0RBATE 20+硬脂基聚氧乙烯醚-100)。某些優(yōu)選的兩性離子表面活性劑包括磺基甜菜堿、甜菜堿、磷脂或它們的組合。在 優(yōu)選的實施例中，兩性離子表面活性劑是磺基甜菜堿、磷脂或它們的組合。某些優(yōu)選的陰離子表面活性劑包括聚烷氧化物類。這些表面活性劑包括磺酸鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽和膦酸鹽。如果需要的話，可以使用這些表面活性劑的多種組合。對于某些實施例，期望選擇與組合物中的其他組分結(jié)合或潛在地締合的一種或多 種表面活性劑，在變干后其可能耐受性更強。例如，某些陰離子表面活性劑例如甲基-2-磺 烷基酯(如可以商品名ALPHASTEP PC-48得自St印an Company的甲基-2-磺基(C12-16) 酯鈉和2-磺基(C12-C16)脂肪酸二鈉)與聚氧化胺成膜聚合物的組合看起來增加了消毒 組合物的干膜的親和性和涂覆PSA的產(chǎn)品的附著力。某些含硫酸鹽和磺酸鹽的表面活性劑 也表現(xiàn)出干燥時間顯著減少。其機理還不清楚。不期望受到理論的束縛，這些表面活性劑在干燥過程中可與成膜聚合物上的陽離子胺基締合以形成疏水性更強的復(fù)合物。硫酸鹽和 磺酸鹽、磷酸鹽和膦酸鹽以及磺基甜菜堿型表面活性劑已顯示可顯著減少干燥時間。
介質(zhì)適用于本發(fā)明的消毒組合物的介質(zhì)(對于某些實施例，優(yōu)選在23°C下的液體介 質(zhì))包括這樣的介質(zhì)單糖和/或糖醇可溶于該介質(zhì)中，形成清澈透明溶液，所述溶液在室 溫下在路程長度為1厘米(cm)的小容器中在波長為550納米(nm)處的透光百分率大于 85%。該測試溶液是少量抗微生物劑和任何增稠劑或成膜聚合物，以及表面活性劑和任何 其他不溶性物質(zhì)(例如，填料或其他微粒)的組合物。優(yōu)選的組合物是穩(wěn)定的，且在23°C下 靜置2周后仍然是清澈的。因此，為確保單糖和/或糖醇的溶解度，所述介質(zhì)一般包括水、 丙酮、醇(特別是(C1-C4)醇類(即低級醇)，例如乙醇、2-丙醇和正丙醇)或它們的混合 物。介質(zhì)可包括一種或多種濕潤劑，例如二元醇，特別是聚亞烷基二醇(如聚乙二醇、 聚丙二醇)。在某些實施例中，濕潤劑(特別是聚亞烷基二醇)是水溶性的，這表明在路程長 度為1厘米(cm)的小容器中，在以5%的量加入去離子水中并充分混合2小時后，在550nm 處的透光百分率大于90%。在某些實施例中，聚亞烷基二醇的分子量小于2500道爾頓，優(yōu) 選小于1500道爾頓，更優(yōu)選小于1000道爾頓。優(yōu)選的濕潤劑型二元醇(多元醇)的非限 制性例子包括甘油、聚甘油、1，3-和1，4_ 丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、 山梨糖醇、泛醇、葡萄糖酸鹽等，包括它們的多乙氧基化衍生物。優(yōu)選的介質(zhì)包括純化水，例如蒸餾水和去離子水。另一種優(yōu)選的介質(zhì)是聚乙二醇 (PEG)，優(yōu)選具有的重均分子量小于1500道爾頓，更優(yōu)選小于1000道爾頓，甚至更優(yōu)選小 于600道爾頓。已經(jīng)認識到，這些材料由分子量分布構(gòu)成。這些材料具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu) H- (OCH2CH2)n-0H。優(yōu)選地，這些PEG符合USP或NF規(guī)格。一些糖醇和單糖可能不溶于純的 PEG。例如，如果受熱，則5重量％的木糖醇將溶解于PEG 400中，但這在幾天至數(shù)周的時間 內(nèi)會形成異相。因此，含PET的介質(zhì)可能需要另外的組分來促進溶解性，例如，水、另外地二 醇、表面活性劑或它們的組合。介質(zhì)的優(yōu)選實施例包括PEG和水。然而，對于施用到完整的皮膚上，可能有利的是包括低級醇，例如乙醇、異丙醇或 正丙醇。眾所周知，這些醇有助于快速的細菌殺滅作用。對于這些施用，以重量計，醇和水 之比優(yōu)選至少為60 40，更優(yōu)選至少為70 30。添加這些高濃度的醇也將減少該組合物 的干燥時間。當使用低級醇時，摻入表面活性劑(如上面詳細論述的)可以是必須的或者可以 不是必須的。在大多數(shù)情況下，減少或除去表面活性劑可能使涂覆PSA的產(chǎn)品在干膜上有 更好的附著力。用于粘膜組織時，特別優(yōu)選的消毒組合物包含水，并基本上不含(即小于10重 量％)揮發(fā)性有機溶劑(即，閉杯閃點大于140° F(60°C)的那些溶劑)，例如丙酮、低級 醇、鏈烷烴和揮發(fā)性硅酮等。優(yōu)選的是水性制劑，因為這些制劑對皮膚和粘膜組織兩者來說都比較溫和，并且 甚至有可能適用作開放性創(chuàng)傷的傷口清潔劑。此外，含有機溶劑的組合物也可能是易燃的， 這是在運輸和處理該產(chǎn)品時通常需要考慮的因素。用于粘膜組織(口腔、食道、鼻部、前鼻孔、陰道和傷口)時，以所述組合物的總重量計，本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含小于5重量％的揮發(fā)性有機溶劑，更優(yōu)選地，包含小于 3重量％的揮發(fā)性有機溶劑。這些優(yōu)選的水性組合物通常不可燃，并且其閉杯閃點大于 140° F(60°C)o添加不到4重量％的低級醇(C1-C4)不僅可以改善所述組合物的濕潤性， 還可以保持閃點高于140° F(600C )。閃點根據(jù)ASTM D3278-96的測試方法來測量?？韶踉柕脑龀韯┖统赡ぞ酆衔锾貏e期望的是，向消毒組合物中添加一種或多種增稠劑，特別是聚合物增稠劑 (其可以是成膜聚合物)和/或成膜聚合物，以改善親和性(如，耐受因暴露于血液和體液 的洗脫)、改善涂覆PSA的產(chǎn)品的附著力、增加粘度以防流出等，和/或降低組合物的粘性。 本發(fā)明消毒組合物的優(yōu)選聚合物增稠劑和/或成膜聚合物具有親和性，并且抵抗因長時間 暴露于流體(例如，水、鹽水和體液)造成的移除，并且在不需要有機溶劑的情況下就可以 被容易并溫和地除去。本發(fā)明的某些皮膚消毒組合物的抗去除效果在其干燥后特別好。這些組合物通常 具有較低的粘度(如小于lOOOcps)，優(yōu)選大于lOcps，并且具有通常較低的分子量(例如， 小于200，000道爾頓)的聚合物。然而，用于傷口和粘膜組織(例如，鼻部和前鼻孔中)時，消毒組合物具有較高的 粘度以便所述組合物在組織(往往是潮濕的)上保持較長的時間以及防止流出和弄臟。這 些組合物的粘度優(yōu)選超過lOOcps，更優(yōu)選超過500cps，甚至更優(yōu)選超過lOOOcps，甚至更優(yōu) 選超過2000cps，并且甚至更優(yōu)選超過5000cps?？梢允褂靡韵碌囊环N或幾種物質(zhì)來增稠這 些組合物a.聚合物增稠劑b.疏水改性的聚合物增稠劑c.聚合物/表面活性劑的組合d.乳化劑(包括蠟)e.無機膠態(tài)增稠劑用于局部皮膚消毒齊H ama^mrn ιν制劑)mm^mmMM 優(yōu)選的聚合物增稠劑(其可以是成膜劑)具有親水部分和疏水部分。特別優(yōu)選的 聚合物增稠劑包括相對較高含量的全疏水單體。優(yōu)選的聚合物是相對疏水性的，以提供良 好的親和性以及涂覆PSA的產(chǎn)品的長時間附著。以可聚合組合物的總重量計(優(yōu)選，以聚 合物的總重量計)，特別優(yōu)選的聚合物用含量至少為50重量％，而且往往高達80重量％的 疏水單體形成。如果需要的話，可使用疏水單體的多種組合。合適的疏水單體和親水單體的例子在美國專利No. 6，838，078中有所描述。聚合物增稠劑(其可以是成膜聚合物)可以是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩 性離子型。它們也可以具有壓敏粘合劑性質(zhì)。這些聚合物包括合成聚合物和天然聚合物兩 者以及天然聚合物的衍生物。優(yōu)選的聚合物是陽離子型的(特別是成膜聚合物)。令人驚奇的是，存在含有羥基酸(例如，檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等)的多官能羧 酸不會對陽離子聚合物增稠劑的溶解度和穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。這是特別令人驚奇的是， 因為預(yù)計向含有非常高濃度的陽離子聚合物的組合物中加入這些酸將會導(dǎo)致聚合物由于 (例如)離子交聯(lián)而形成沉淀。在某些實施例中，優(yōu)選的聚合物增稠劑是可以作為成膜聚合物陽離子聚合物，特別是包括側(cè)鏈官能性胺基的那些。這些基團的例子包括質(zhì)子化叔胺、季銨、氧化胺以及它們 的組合。優(yōu)選的這類聚合物在美國專利No. 6，838，078中有所描述。在某些實施例中，優(yōu)選的聚合物增稠劑是由含胺基單體制備的烯類聚合物。優(yōu)選 的是，烯類聚合物的Tg至少為30°C，更優(yōu)選至少為50°C。一種測量聚合物的Tg的方法可 能涉及在-100°C -+100°C范圍內(nèi)，以每分鐘20°C的速率使用差示掃描量熱儀(DSC，例如 PYRIS 7 系列熱分析儀，Perkin-Elmer, Shelton, CN)。對于某些優(yōu)選的聚合物增稠劑，以可聚合組合物的總重量計(優(yōu)選以聚合物的總 重量計)，含胺基單體可以至少為15重量％，更優(yōu)選至少為20重量％，甚至更優(yōu)選至少為 25重量％，并且最優(yōu)選至少為30重量％的量用于制備聚合物。以可聚合組合物的總重量計 (優(yōu)選以聚合物的總重量計)，用于制備聚合物的含胺基單體通常以不大于70重量％，優(yōu)選 不大于65重量％，更優(yōu)選不大于60重量％，并且最優(yōu)選不大于55重量％的量使用。聚合物中所含胺基的當量優(yōu)選至少為300克聚合物/當量胺基，更優(yōu)選至少為350 克聚合物/當量胺基，甚至更優(yōu)選至少為400克聚合物/當量胺基，并且最優(yōu)選至少為500 克聚合物/當量胺基。聚合物中所含胺基的當量優(yōu)選不大于3000克聚合物/當量胺基，更 優(yōu)選不大于1500克聚合物/當量胺基，甚至更優(yōu)選不大于1200克聚合物/當量胺基，并且 最優(yōu)選不大于950克聚合物/當量胺基。聚合物增稠劑(其為成膜聚合物并且在室溫下是PSA)的例子包括基于側(cè)鏈官能 性胺基單體結(jié)合長鏈烷基丙烯酸聚合物以及任選其他親水性單體的那些聚合物增稠劑。例 如，以可聚合組合物的總重量計(優(yōu)選以聚合物的總重量計)，作為PSA的特別有效的聚合 物包含80%的2-乙基己基丙烯酸酯和20%的三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物。這類中 的另一種PSA聚合物包含75%的2-乙基己基丙烯酸酯、25%的三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯 氯化物和5%的甲氧基聚乙二醇(9個乙烯氧基單位)單丙烯酸酯，其以商品名AM-90G購自 Shin-NakamuraChemicals(ffakayama City, Japan)。對于某些實施例，優(yōu)選的是，如實例中所述在23°C下用BrookfieldRVT R0T0VISC0 粘度計進行測量時，意在用于局部皮膚的本發(fā)明組合物的粘度不大于lOOOcps (優(yōu)選大于 IOcps)。因此，根據(jù)美國專利No. 7，147，873所述的方法在四氫呋喃中進行測量，本發(fā)明組 合物中可用的聚合物(優(yōu)選成膜聚合物)具有的固有粘度優(yōu)選不大于0. 75，更優(yōu)選不大于 0.5。然而，為了確保有足夠的親和性，根據(jù)美國專利No. 7，147，873所述的方法在四氫呋喃 中進行測量，聚合物(優(yōu)選成膜聚合物)的固有粘度優(yōu)選至少為0.1。所述聚合物的分子量也優(yōu)選很低，以便組合物保持低的粘度以施用到組合物將在 其上變干的組織(例如皮膚)上。優(yōu)選地，所述聚合物的分子量一般不大于350，000道爾 頓，更優(yōu)選不大于250，000道爾頓，甚至更優(yōu)選不大于150，000道爾頓，并且最優(yōu)選不大于 100，000道爾頓。在某些實施例中，以消毒組合物的總重量計，一種或多種聚合物增稠劑和/或成 膜聚合物(優(yōu)選親和性成膜聚合物增稠劑)在消毒組合物中存在的總量至少為2重量％， 優(yōu)選至少為3重量％，并且更優(yōu)選至少為5重量％。在某些實施例中，以消毒組合物的總重 量計，一種或多種聚合物增稠劑和/或成膜聚合物(優(yōu)選親和性成膜聚合物增稠劑)在消 毒組合物中存在的總量不大于10重量％，并且更優(yōu)選不大于8重量％?？扇芜x的一種或多 種聚合物增稠劑和/或成膜聚合物(優(yōu)選親和性成膜聚合物增稠劑)存在的量優(yōu)選地提供親和性組合物。較高濃度的成膜聚合物表現(xiàn)出可有助于提高涂覆PSA的產(chǎn)品的附著力。然而，在 某些實施例中，由于不穩(wěn)定性(特別是在暴露在50°C以上的溫度下時)，較高濃度可能是不 行的。優(yōu)選地，為了確保有足夠的親和性，成膜聚合物與羥基羧酸的重量比至少為 0. 25 1，優(yōu)選至少為0.35 1，更優(yōu)選至少為0.5 1，最優(yōu)選至少為0.70 1。粘膜和傷口組織消毒組合物的增稠如上面簡單描述的，用于潮濕組織(例如，大多數(shù)粘膜和傷口組織)的組合物優(yōu)選 被配制成具有較高的粘度。這些組合物在施用時可能不會變干，因此，使用較高粘度的組合 物可能有助于所述組合物在組織上保持更長的時間。例如，當在鼻道中使用時，鼻纖毛將試 圖將組合物從鼻道中排出以及排至咽喉下。類似地，當在口腔或食道腔中使用時，口腔分泌 物往往會將所述組合物沖下咽喉。因此，可能有利的是增稠這些組合物，以便使所述消毒劑 在組織上保持更長的時間以確保充分地消毒?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的手段來增稠這些組合 物，特別是使用以下的一種或多種手段聚合物增稠劑、無機膠態(tài)增稠劑、疏水改性的聚合 物增稠劑、聚合物/表面活性劑組合、乳化劑以及它們的組合。合適的聚合物增稠劑數(shù)量眾多，并包括非離子型、陽離子型、兩性離子型和陰離子 型天然樹膠和改性天然樹膠。這些物質(zhì)包括可賦予組合物類似凝膠的粘度的那些聚合物， 例如水溶性或膠態(tài)水溶性聚合物，如纖維素醚(如甲基纖維素、羥基丁基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素和羥乙基纖維素)、瓜耳膠、淀粉及淀粉衍 生物、阿拉伯膠、黃蓍膠、半乳聚糖、長豆角膠、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、 榲柏樹籽(榲梓子)、淀粉(大米、玉米、馬鈴薯、小麥)、藻類膠體(藻類提取物)、微生物聚 合物(例如右旋糖、琥珀酰聚糖、普魯蘭)、淀粉基聚合物(例如羧甲基淀粉、甲基羥基丙基 淀粉)、海藻酸基聚合物(例如海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯)，以及它們的衍生物。纖維素和 瓜耳膠的陽離子衍生物是特別優(yōu)選的。本發(fā)明可用的是乙烯類聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、直鏈和交聯(lián)的丙 烯酸聚合物(例如，CTFA名為卡波姆的那些)、陽離子聚合物(例如，聚季銨鹽4、10、24、32 和37以及美國專利No. 6，582，711所公開的其他聚合物增稠劑)、聚丙烯酰胺、丙烯酰胺共 聚物和聚乙烯亞胺。陽離子型天然聚合物的衍生物可以是本發(fā)明的組合物可用的增稠劑。據(jù)文獻報 道，陽離子改性纖維素聚合物能溶于水。已發(fā)現(xiàn)這些聚合物可用于本發(fā)明。最優(yōu)選的改性 纖維素的產(chǎn)品以商品名 CELQUAT(National Starch and Chemicals Corp. , Bridgewater, NJ)禾PUCARE(Amerchol Corporation, Edison, NJ)出售。CELQUAT 是多乙氧基化纖維素和二 甲基二烯丙基氯化銨的共聚物，并且美國化妝品香精和香料協(xié)會(Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association, CTFA)的命名為聚季銨鹽_4?？墒褂玫奶貏e適用的陽離子型多糖 聚合物是陽離子瓜耳膠衍生物，例如瓜耳膠羥丙基三甲基氯化銨(以商品名JAGUAR商購自 Rhone-Poulenc)0也可以使用羥乙基纖維素的烷基改性季銨鹽和三甲基氯化銨取代的環(huán)氧化物。 該聚合物符合CTFA命名聚季銨鹽24，并且是商購自Amerchol Corp. (Edison, NJ)的 QUATRISOFT LM-200。
18
可溶性聚合物，特別是陽離子合成聚合物也可以是可用的增稠劑。可用于本發(fā)明 的合成陽離子直鏈聚合物的陽離子電荷密度優(yōu)選相當高---一般具有大于10重量％的陽 離子單體，優(yōu)選具有大于25重量％的陽離子單體，并且更優(yōu)選具有大于50重量％的陽離子 單體。這可保證良好的化妝感，并且可實際上提高水溶性。一般來講，本發(fā)明可用的聚合物 具有足夠的分子量，以通常在低于5重量％的聚合物時就實現(xiàn)增稠，但分子量不要太高，否 則洗劑/霜劑/膏劑使人感覺粘滑和黏稠。盡管聚合物的組成將顯著地影響產(chǎn)生足夠增稠 時的分子量，但是聚合物的分子量優(yōu)選至少為150，000道爾頓，更優(yōu)選至少為250，000道爾 頓，并且最優(yōu)選至少為500，000道爾頓。聚合物的分子量優(yōu)選不大于3，000, 000道爾頓，并 且更優(yōu)選不大于1，000，000道爾頓。均聚物優(yōu)選用甲基丙烯酰氧基烷基三烷基銨鹽、丙烯 酰氧基烷基三烷基銨鹽和/或二烷基氨基烷基丙烯脒季銨鹽制得。優(yōu)選地，聚合物是至少 兩種選自下列物質(zhì)的單體的共聚物三烷基氨基烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸鹽、二烷基二 烯丙基銨鹽、丙烯酰氨基烷基三烷基鹽、甲基丙烯酰氨基烷基三烷基鹽和烷基咪唑啉鐺鹽、 N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、甲基乙烯基醚、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、 丙烯腈以及它們的組合。通常，這些鹽的抗衡離子優(yōu)選為F_、Cl_、Brln CH3(CH2)nS04_，其中 η = 0-4。許多季銨化程度不同的季銨共聚物可基于具有甲基、乙基或丙基側(cè)鏈的氨基丙烯 酸酯的均聚物或共聚物來合成。這些單體也可以與其他非離子單體共聚，包括季銨丙烯酸 均聚物，例如2-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化銨和2-甲甲基丙烯酰氧基乙基甲基二乙 基溴化銨的均聚物；以及季銨丙烯酸酯單體與水溶性單體的共聚物，例如Petrolite產(chǎn)品 No.Q-0043，其是高分子量(4-5百萬MW)的直鏈季銨丙烯酸酯和丙烯酰胺的專利共聚物。另一種可用的可溶性陽離子聚合物是與聚丙烯腈嵌段結(jié)合的N，N-二甲氨基丙 基-N-丙烯脒(其被硫酸二乙酯季銨化)。這種嵌段共聚物可以商品名Hypan QT-100得 自Lipo Chemicals Inc. (Paterson,NJ) 0其對增稠水性體系很有效并具有良好的化妝感。 然而，這種聚合物原始樣品具有令人討厭的胺氣味。這種氣味可能可用合適的芳香劑掩味， 但優(yōu)選在配制前除去(例如，用溶劑清洗法)，使得可提供無芳香劑的制劑。合適的陽離子聚合物包括(例如)1-乙烯基-2-吡咯烷和1-乙烯基-3-甲基-咪 唑鐺鹽(如鹽酸鹽)，在本行業(yè)中被美國化妝品香精和香料協(xié)會(CTFA)稱為聚季銨鹽-16。 這種材料可以LUVIQUAT商品名(例如LUVIQUAT FC 370)商購自BASF Wyandotte Corp. (Parsippany,NJ) ；1-乙烯基_2_吡咯烷和二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯的共聚物，在本行業(yè) (CTFA)中稱為聚季銨鹽-11。這種材料可以商品名GAFQUAT購自GafCorp. (Wayne，NJ)；含 陽離子二烯丙基季銨的聚合物，包括(例如)二甲基二烯丙基氯化銨均聚物以及丙烯酰胺 和二甲基二烯丙基氯化銨的共聚物，它們在本行業(yè)(CTFA)中分別稱為聚季銨鹽6和聚季銨
Trrt. 7 ο優(yōu)選的天然或改性天然樹膠是陽離子或兩性離子。特別優(yōu)選的聚合物可以 CELQUAT SC230M (聚季銨鹽 10)得自 National StarchPersonal Care (Bridgewater, NJ) 作為另一種選擇，可使用諸如美國專利No. 6，582，711公開的那些的交聯(lián)陽離子 聚合物。無機水不溶性的、但也許具有溶脹性的材料可以是本發(fā)明組合物可用的增稠劑。 這些材料包括(但不限于)膨潤土、硅酸鋁鎂鹽、合成鋰皂石、鋰蒙脫石(hectorite)、熱解法二氧化硅、沉淀二氧化硅、二氧化硅溶膠和其他二氧化硅顆粒以及無水硅酸等。疏水改性的聚合物增稠劑可以是本發(fā)明組合物可用的增稠劑。通常，它們是包含 至少一個C8或更長的烷基或烯基的聚合物。這些聚合物在溶液中往往互相締合，通常被稱 為締合聚合物。締合聚合物可用于本發(fā)明組合物的增稠體系。據(jù)信，這種聚合物增稠是由于 疏水性側(cè)鏈的疏水性或范德華力締合造成的。盡管這種締合型聚合物的分子量相對較低， 但是其可形成粘性至膠凝狀溶液?？扇艿木酆衔锟赏ㄟ^加入長鏈疏水性基團進行改性。優(yōu) 選類型的締合型聚合物是基于非離子烯鍵式不飽和單體，其中至少一種共聚單體具有至少 8個碳原子。例子是以“NATR0S0L PLUS”得自Aqualon的鯨蠟基羥乙基纖維素，其利用締合機 理來增強其所產(chǎn)生的粘度。鯨蠟基烷基的接枝側(cè)鏈可與鄰近的烷基疏水物締合。這些共聚 體締合可顯著增加聚合物的增粘效率。在本發(fā)明的水醇體系中，如果用長鏈疏水性基團代 替鯨蠟基，共聚體締合可得以大大改善，因為C16基不如更長鏈的烷基那樣不可溶。例如， 含有18-31個碳原子、優(yōu)選含有20-34個碳原子的烷基鏈在醇和水比至少為65 35的水 醇溶劑體系中可提供特別理想的聚合物增稠劑。長鏈烯基和芳烷基也是合適的。聚合物/表面活性劑組合也是本發(fā)明組合物可用的增稠劑。這些在美國專利 No. 5，908，619 中有詳細論述，以及"Novel Gelling AgentsBased on Polvmer/Surfactant Systems (基于聚合物/表面活性劑體系的新型膠凝劑)”，E. D. Goodard等人，J. Soc. Cosmet. Chem.，42，19-34 (Jan/Feb, 1991)公開了基于季銨聚合物與陰離子表面活性劑組合 的用于完全水性體系的聚合物/表面活性劑增稠劑體系。該增稠劑體系包括帶電聚合物與 帶相反電荷的表面活性劑的復(fù)合物。這種復(fù)合物形成是由于聚合物和表面活性劑兩者上的 可離子化基團之間的反應(yīng)以在兩者上形成離子基團，從而形成離子締合。優(yōu)選地，這種復(fù)合 物形成是由于聚合物和表面活性劑上的可離子化基團的酸堿反應(yīng)。例如，聚合物可具有酸 性基團或堿性基團，當與具有酸性基團或堿性基團的表面活性劑混合時，它們彼此中和，從 而形成帶電物質(zhì)。然后，這些帶電物質(zhì)發(fā)生離子締合而形成復(fù)合物，該復(fù)合物構(gòu)成本發(fā)明水 醇組合物中的增稠體系。帶電表面活性劑分子也可發(fā)生疏水締合，這是由于表面活性劑的 疏水性區(qū)域而引起的。美國專利No. 5，908，619特別涉及利用水醇介質(zhì)的體系。這些相同 的體系可適用于不需要利用可離子化的醇的水性體系，其包括能夠與可離子化的表面活性 劑和/或其他聚合物分子的其他疏水性側(cè)鏈發(fā)生疏水締合的疏水性側(cè)鏈。合適的疏水性側(cè) 鏈的例子包括具有至少8個碳原子、優(yōu)選至少12個碳原子、并且更優(yōu)選至少16個碳原子的 烷基側(cè)鏈、聚苯乙烯側(cè)鏈(數(shù)均分子量通常為2，000至30，000)等等，以及它們的混合物。乳化劑和蠟也可以用來增稠本發(fā)明的組合物。這些體系往往會具有油相和水相， 并形成穩(wěn)定的乳劑。在含有上述抗微生物劑的兩相制劑中，乳化劑和蠟增稠劑的用量將優(yōu) 選為3重量％ (wt% )至14重量％，更優(yōu)選為5重量％至10重量％，這取決于抗微生物劑 和其他表面活性劑的量。本文適用的乳化劑_增稠劑可包括聚乙二醇醚和脂肪醇的醚，例如非離子型乳化 蠟(例如，得自Croda Co.的P0LAWAX和P0LAWAXA31)，其含有與一種或多種乙氧基化醇聯(lián) 合使用的烷基醇，例如鯨蠟醇和硬脂醇。聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(BRIJ 78,Uniqema)或聚 氧乙烯(20)鯨蠟醇醚(BRIJ 58,Uniqema)與鯨蠟醇或硬脂醇的混合物。BRIJ或兩種BRIJ 混合物與所述脂肪醇或兩種所述醇混合物的比例應(yīng)在0. 6至3. 5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1至3的范圍內(nèi)。其他合適的乳化劑體系包括CR0DAPH0S CES(十六/十八醇(和)雙十六烷基磷 酸酯(和)十六烷基聚氧乙烯醚(10)磷酸酯(Croda USA))、Incroquat Behenyl TMS(山 崳基三甲基硫酸甲酯銨，十六/十八醇(Croda USA))、非離子型乳化劑(如聚氧乙烯油基 醚)、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇聚醚-12 (如Henkel生產(chǎn)的EUMULGIN B-1)、鯨蠟硬脂 醇聚醚-20 (如Henkel生產(chǎn)的EUMULGIN B-2)、鯨蠟硬脂醇聚醚_30、Lanette 0(由Henkel 生產(chǎn)；鯨蠟硬脂醇聚醚)、甘油硬脂酸酯(如Henkel生產(chǎn)的⑶TINAGMS)、PEG-100硬脂酸 酯、ARLACEL 165 (甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯，Uniqema)、硬脂醇聚醚_2和硬脂醇 聚醚-20，或它們的組合/混合物，以及陽離子型乳化劑(如硬脂酰氨基丙基二甲胺和山崳 基三甲基硫酸甲酯銨，或它們的組合/混合物)。適用于本發(fā)明的洗劑或霜劑的另一種乳化 劑體系包括單硬脂酸甘油酯與聚氧乙烯脫水山梨糖醇棕櫚酸酯或硬脂酸酯，以及鯨蠟醇或 硬脂醇的組合。例如，可用蓖麻油(4. 5-6%)、單硬脂酸甘油酯(4. 5-6%)、鯨蠟醇或硬脂 醇(9-11% )和TWEEN 60 (聚氧乙烯一硬脂酸脫水山梨醇酯2. 7-3. 5% )制得水包油型霜 劑。在本發(fā)明的組合物中可使用增稠劑和/或成膜聚合物的多種組合。其他可仵詵的成分可能有利的是包含一種或多種其他(第二)抗微生物劑作為防腐劑和/或活性組 分與碘組合。其他活性物質(zhì)可包括陽離子型物質(zhì)，例如聚六亞甲基雙胍(PHMB，得自Arch Biocides的C0SM0CIL CQ)、氯己定鹽(例如氯己定葡糖酸鹽、氯己定醋酸鹽等)，以及美國 專利申請公開No. 2006/0051384所公開的其他陽離子型消毒劑?？商砑?例如)美國專利 申請公布No. 2006/0051384所公開的天然油消毒劑。此外，可能有利的是添加諸如美國專 利申請公布No. 2005/0089539所描述的那些之類的抗微生物脂質(zhì)，盡管在某些實施例中， 本發(fā)明的組合物不包含抗微生物脂質(zhì)。酚醛型抗微生物劑(例如三氯生、對氯間二甲苯酚 和美國專利申請公布No. 2006/0052452所公開的那些抗微生物劑)也是可用的。還可能理想的是添加諸如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯、 2-苯氧基乙醇、乙內(nèi)酰脲、雙咪唑烷基脲等之類的防腐劑。本發(fā)明的組合物可另外采用藥物組合物中常規(guī)使用的助劑組分，以其技術(shù)領(lǐng)域所 確立的方式以及以其技術(shù)領(lǐng)域所確立的量使用。因此，例如，該組合物可含有用于聯(lián)合療法 的其他相容的藥學(xué)活性材料(例如，輔助抗微生物劑、抗寄生蟲劑、止癢劑、收斂劑、局部麻 醉劑或抗炎劑)，或可含有可用于本發(fā)明的以物理形式配制的各種劑型中的材料，例如賦形 劑、染料、芳香劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、皮膚滲透促進劑、防腐劑或抗氧化劑、香料、味道掩蔽劑、 氣味掩蔽劑、消炎劑、抗氧化劑、維生素、酶類、酶抑制劑、生長因子，以及引起涼爽或溫?zé)岣?覺的感覺劑(例如，薄荷醇)等等。使用方法本發(fā)明的組織消毒組合物可用于多種方法以對組織(特別是皮膚或粘膜組織，例 如口腔組織和食管組織)進行消毒。例如，可將所述組合物用于去除受試者鼻道的菌落， 即減少其中的細菌數(shù)。這可能涉及殺滅細菌，但這并非總是必要的，因為只要將它們降低 至可有助于減少手術(shù)部位感染的機率和/或減少細菌(例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA))在患者和醫(yī)護人員之間傳播的風(fēng)險的水平即可。通常，這種方法只需將所述組合物 施用到受試者的組織上。這種組織消毒的方法優(yōu)選在對受試者進行侵入性手術(shù)(如外科手
21術(shù))之前進行，或用于預(yù)防細菌(例如MRSA)在患者之間傳播。例如，可將本發(fā)明的組合物 直接施用于組織，或可將其浸透到基材(例如，藥簽、泡沫、擦拭物等)中，然后可任選通過 擦某種擦洗或擦拭動作施用至鼻部?？闪⒓匆瞥龌模蚩扇芜x地，在移除前將其保持 就位一段時間(如15-60分鐘)。優(yōu)詵的實施例本發(fā)明提供了以下編號的實施例1. 一種組織消毒組合物，包含抗微生物劑，其選自碘(I2)、碘伏以及它們的組合， 其中抗微生物劑以足以提供0. 1重量％-2重量％的有效碘濃度的濃度存在；單糖、糖醇，或 它們的組合；以及在23°C下是液體的介質(zhì)；其中所述組合物在23°C下是液體。2.實施例1所述的組織消毒組合物，還包含α -羥基酸。3.實施例2所述的組織消毒組合物，其中所述α-羥基酸的含量大于1重量％。4.實施例3所述的組織消毒組合物，其中所述α-羥基酸的含量大于3重量％。5.實施例4所述的組織消毒組合物，其中所述α-羥基酸的含量大于5重量％。6.實施例1至5中任一項所述的組織消毒組合物，還包含表面活性劑。7.實施例6所述的組織消毒組合物，包含表面活性劑混合物。8.實施例6或?qū)嵤├?所述的組織消毒組合物，其中所述表面活性劑包括陰離子 表面活性劑、兩性離子表面活性劑或它們的組合。9.實施例8所述的組織消毒組合物，其中所述組合物還包含非離了表面活性劑與 陰離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑的組合。10.實施例8或?qū)嵤├?所述的組織消毒劑，其中所述組合物包含兩性離子表面活 性劑。11.實施例10所述的組織消毒劑，其中所述兩性離子表面活性劑包含磺基甜菜 堿、甜菜堿、磷脂或它們的組合。12.實施例11所述的組織消毒劑，其中所述兩性離子表面活性劑包含磺基甜菜 堿、磷脂或它們的組合。13.實施例8或?qū)嵤├?所述的組織消毒劑，其中所述組合物包含陰離子表面活性 劑。14.實施例13所述的組織消毒劑，其中所述陰離子表面活性劑包含磷酸鹽、膦酸 鹽、硫酸鹽、磺酸鹽或它們的組合。15.實施例6或?qū)嵤├?所述的組織消毒組合物，其中所述組合物包含非離子表面 活性劑。16.實施例1至15中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含水。17.實施例1至16中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含二元醇。18.實施例17所述的組織消毒組合物，其中所述二元醇包含甘油、聚甘油、1，3_丁 二醇和1，4-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、泛醇、葡萄糖酸鹽、 它們的聚乙氧基化衍生物或它們的組合。19.實施例18所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含分子量小于1500的聚乙二醇。20.實施例1至19中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含最大量的聚乙二醇或多元醇。21.實施例1至20中任一項所述的組織消毒組合物，其不含抗微生物脂質(zhì)。22.實施例1至21中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述組合物包含糖醇。23.實施例22所述的組織消毒組合物，其中所述糖醇是單糖醇。24.實施例23所述的組織消毒組合物，其中所述單糖醇包含木糖醇、山梨糖醇、甘 露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇或它們的組合。25.實施例1至24中任一項所述的組織消毒組合物，其粘度小于lOOOcps。26.實施例1至25中任一項所述的組織消毒組合物，其粘度大于lOcps。27.實施例26所述的組織消毒組合物，其粘度大于lOOcps。28.實施例27所述的組織消毒組合物，其粘度大于500cps。29.實施例28所述的組織消毒組合物，其粘度大于lOOOcps。30.實施例1至29中任一項所述的組織消毒組合物，還包含增稠劑。31.實施例30所述的組織消毒組合物，其中所述增稠劑包含陽離子聚合物。32.實施例30所述的組織消毒組合物，其中所述增稠劑包含多糖、改性多糖、乙烯 吡咯烷酮衍生的聚合物或它們的組合。33.實施例32所述的組織消毒組合物，其中所述增稠劑包含改性纖維素、瓜耳膠 或它們的組合。34.實施例32所述的組織消毒組合物，其中所述增稠劑包含聚乙烯吡咯烷酮或乙 烯吡咯烷酮共聚物。35.實施例1至34中任一項所述的組織消毒組合物，采用ASTM測試方法El 173-93 并用在所述組合物中浸泡過的紗布用適度壓力擦洗30秒，干燥的人體皮膚部位上的正常 皮膚菌群在2分鐘內(nèi)降低至少1個對數(shù)級。36.實施例1至35中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述組合物在50°C下可 穩(wěn)定超過7天而沒有能目測的變化。37. 一種組織消毒組合物，包含抗微生物劑，其選自碘(12)、碘伏以及它們的組 合，其中抗微生物劑以足以提供0. 1重量％-2重量％的有效碘濃度的濃度存在；單糖、糖 醇，或它們的組合；表面活性劑；以及包含大量水溶性二元醇濕潤劑的介質(zhì)；其中所述組合 物在23 °C下是液體。38.實施例37所述的組織消毒組合物，包含表面活性劑混合物。39.實施例37或?qū)嵤├?8所述的組織消毒組合物，其中所述表面活性劑包括陰離 子表面活性劑、兩性離子表面活性劑或它們的組合。40.實施例39所述的組織消毒組合物，其中所述組合物還包含非離子表面活性劑 與陰離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑的組合。41.實施例39或?qū)嵤├?0所述的組織消毒劑，其中所述組合物包含兩性離子表面 活性劑。42.實施例41所述的組織消毒劑，其中所述兩性離子表面活性劑包含磺基甜菜 堿、甜菜堿、磷脂或它們的組合。43.實施例42所述的組織消毒劑，其中所述兩性離子表面活性劑包含磺基甜菜 堿、磷脂或它們的組合。
44.實施例39或?qū)嵤├?0所述的組織消毒劑，其中所述組合物包含陰離子表面活 性劑。45.實施例44所述的組織消毒劑，其中所述陰離子表面活性劑包含磷酸鹽、膦酸 鹽、硫酸鹽、磺酸鹽或它們的組合。46.實施例37或?qū)嵤├?8所述的組織消毒組合物，其中所述組合物包含非離子表 面活性劑。47.實施例37至46中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含分子量小 于1500的聚乙二醇。48.實施例47所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含分子量小于1000的聚乙二醇。49.實施例37至48中任一項所述的組織消毒組合物，包含單糖、單糖醇或它們的組合。50.實施例49所述的組織消毒組合物，其中所述組合物包含單糖醇。51.實施例50所述的組織消毒組合物，其中所述單糖醇包含木糖醇、山梨糖醇、甘 露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇或它們的組合。52.實施例37至51中任一項所述的組織消毒組合物，還包含α -羥基酸。53.實施例52所述的組織消毒組合物，其中所述α-羥基酸的含量大于1重量％。54.實施例53所述的組織消毒組合物，其中所述α-羥基酸的含量大于3重量％。55.實施例54所述的組織消毒組合物，其中所述α-羥基酸的含量大于5重量％。56.實施例37至55中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)還包含水。57.實施例37至56中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)還包含 (C1-C4)醇或它們的混合物。58.實施例37至57中任一項所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)在23°C下是 液體。59.實施例37至58中任一項所述的組織消毒組合物，其不含抗微生物脂質(zhì)。60. 一種組織消毒組合物，包含抗微生物劑，其選自碘(12)、碘伏以及它們的組 合，其中抗微生物劑以足以提供0. 1重量％-2重量％的有效碘濃度的濃度存在；單糖、糖 醇，或它們的組合；以及介質(zhì)；其中所述組合物的粘度大于lOOOcps ；并且其中所述組合物 在23 °C下是液體。61. 一種對受試者鼻道進行去菌落化的方法，其中所述方法包括將實施例1至60 中任一項所述的組合物施用至受試者的鼻道。62. 一種對受試者的組織進行消毒的方法，其中所述方法包括將實施例1至60中 任一項所述的組合物施用至受試者的組織。63.實施例62所述的方法，其中所述組織包括粘膜組織。64.實施例63所述的方法，其中所述粘膜組織包括口腔組織。65.實施例64所述的方法，其中所述口腔粘膜組織包括食管組織。66.實施例62所述的方法，其中所述組織包括皮膚。67.實施例61至66中任一項所述的方法，其中在對受試者進行侵入性手術(shù)之前將 所述組合物施用至受試者的組織。
68.實施例24所述的組織消毒組合物，其中所述單糖醇的含量大于0. 5%。 實施例通過以下的實例進一步說明本發(fā)明的目標和優(yōu)點，但不應(yīng)當將這些實例中例舉的 具體材料及其量以及其他的條件和細節(jié)理解成對本發(fā)明的不當限制。術(shù)語表
權(quán)利要求
一種組織消毒組合物，包含抗微生物劑，所述抗微生物劑選自碘(I2)、碘伏以及它們的組合，其中所述抗微生物劑以足以提供0.1重量％至2重量％的有效碘濃度的濃度存在；單糖、糖醇，或它們的組合；和在23℃下是液體的介質(zhì)；其中所述組合物在23℃下是液體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組織消毒組合物，包含表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組織消毒組合物，其中所述介質(zhì)包含二元醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組織消毒組合物，其中所述組合物包含糖醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組織消毒組合物，其粘度小于lOOOcps。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的組織消毒組合物，其粘度大于lOcps。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組織消毒組合物，其粘度大于lOOOcps。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的組織消毒組合物，還包含增稠劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的組織消毒組合物，采用ASTM測試方法 E1173-93并用在所述組合物中浸泡過的紗布用適度壓力擦洗30秒，干燥的人體皮膚部位 上的正常皮膚菌群在2分鐘內(nèi)降低至少1個對數(shù)級。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的組織消毒組合物，所述組合物在50°C下保持 穩(wěn)定超過7天而沒有能目測的變化。
12.—種組織消毒組合物，包含抗微生物劑，所述抗微生物劑選自碘(I2)、碘伏以及它們的組合，其中所述抗微生物劑 以足以提供0. 1重量％至2重量％的有效碘濃度的濃度存在； 單糖、糖醇，或它們的組合； 表面活性劑；和介質(zhì)，所述介質(zhì)包含主要量的水溶性二元醇濕潤劑； 其中所述組合物在23°C下是液體。
13.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求12所述的組織消毒組合物，其中所述表面活性劑包含 陰離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑或它們的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組織消毒組合物，其中所述組合物還包含非離子表面活性 劑與陰離子表面活性劑和/或兩性離子表面活性劑的組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的組織消毒組合物，還包含α-羥基酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的組織消毒組合物，所述組合物不含抗微生物 脂質(zhì)。
17.一種組織消毒組合物，包含抗微生物劑，所述抗微生物劑選自碘(I2)、碘伏以及它們的組合，其中所述抗微生物劑 以足以提供0. 1重量％至2重量％的有效碘濃度的濃度存在； 單糖、糖醇，或它們的組合；和 介質(zhì)；其中所述組合物的粘度大于lOOOcps ；并且其中所述組合物在23 下是液體。
18.一種對受試者的鼻道進行去菌落化的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至17中任 一項所述的組合物施用至所述受試者的鼻道。
19.一種對受試者的組織進行消毒的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至17中任一項 所述的組合物施用至所述受試者的組織。
全文摘要
本發(fā)明涉及主要旨在用于組織消毒、特別是用于皮膚消毒的含碘的組合物。
文檔編號A61K47/26GK101951887SQ200880127411
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月31日
發(fā)明者馬修·T·肖爾茨 申請人:3M創(chuàng)新有限公司