專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型抗病毒化合物、所述化合物的制造方法和使用所述化合物治療各 種醫(yī)學疾病，包括例如病毒感染和癌癥的方法。
背景技術：
核苷由連接到核糖或脫氧核糖環(huán)上的核堿基構成。已經描述了核苷類似物，其中 核糖被修飾環(huán)狀核(“環(huán)狀”)或被無環(huán)核(“無環(huán)”)替代。這些環(huán)狀和無環(huán)核苷類似物的子 集已表現(xiàn)出抗病毒活性，且一些在臨床上用于治療許多病毒感染。環(huán)核苷類似物的實例包 括溴夫定、齊多夫定(AZT、Retrovir)、去羥肌苷(ddI、Videx)、扎西他濱(ddC、Hivid)、司他 夫定(d4T Jerit)和阿巴卡韋(Ziagen)。無環(huán)核苷類似物的實例包括阿昔洛韋(Zovirax)、 噴昔洛韋(Denavir)、奧昔洛韋(H2G)和更昔洛韋(Cytovene)。一些抗病毒核苷類似物在 細胞內被激酶磷酸化最多三次以產生核苷類似物三磷酸鹽。這些磷酸化核苷類似物通過各 種作用機制，包括抑制病毒酶，如DNA聚合酶和逆轉錄酶來發(fā)揮它們的抗病毒活性。利巴韋林是對RNA和DNA病毒，如丙型肝炎病毒(HCV)表現(xiàn)出一定抗病毒活性的 環(huán)核苷類似物的實例。不同于其它核苷類似物，尚未確定利巴韋林的抗病毒，如HCV的作 用的主要機制。[Dixit, NM ；Perelson, AS Cell Mol Life Sci 2006，63，832 ；經此引用并 入本文]。但是，利巴韋林的活性形式由其三種5，-磷酸化狀態(tài)構成[脅，JZ ；Larson, G； Walker, H ；Shim, JH ；Hong, Z Antimicro Agent Chemother 2005，49，2164 ；經此引用并入本 文]。例如，利巴韋林5’-單磷酸鹽可以抑制肌苷酸脫氫酶(IMPDH)——在支持病毒復制方 面發(fā)揮作用的酶[Gish, RG J Antimicrob Chemother 2005，57，8 ；經此引用并入本文]。直接給予磷酸化化合物，如磷酸化核苷類似物的主要限制在于，它們從胃腸道中 的吸收差。另外，許多必須腸道外給藥。此外，帶負電的磷酸根部分會干擾細胞滲透，造成 降低的抗病毒或抗增殖活性。在一些情況下，磷酸化核苷類似物也與毒性效應相關聯(lián)。例如，利巴韋林的主要 限制之一是溶血性貧血畐Ij作用[Russmann, S ；Grattagliano, I ；Portincasa, P ；Palmieri, VO ；Palasciano, G Curr Med Chem 2006，13，3351 ；經此引用并入本文]。貧血歸因于利巴 韋林-5’-三磷酸鹽(RTP)在紅細胞中的過度積聚，這會競爭性抑制腺苷三磷酸鹽(ATP)依 賴性利用。紅細胞由于它們缺乏可將RTP降解回利巴韋林的脫磷酸酶而積聚RTP。因此，始終需要更無毒、更有效的磷酸化核苷類似物以治療各種失調癥，如病毒感 染造成的那些、癌癥和與不適當的細胞增殖相關的其它疾病，例如自身免疫病。發(fā)明概述本發(fā)明提供了通過提供脂質修飾的磷酸二酯(phosphodiester)核苷前藥作為抗
4病毒劑來將磷酸化核苷類似物輸遞至病毒感染細胞或癌細胞的方式。這些脂質修飾的磷酸 二酯核苷前藥在給予需要其的對象時使母體核苷類似物上的有害副作用最小化。第一方面，本發(fā)明提供脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥化合物及其藥物組合物。這 一組合物在一些實施方案中是共價連接(直接或間接通過連接分子)到取代脂質，如未取 代的烷基甘油、烷基丙二醇或烷基乙二醇上的磷酸化核苷類似物，其充當抗病毒劑的前藥。 這種組合物在另一些實施方案中可用于預防和/或治療病毒感染，尤其是具有可檢出的 HCV和代償性肝病(compensated liver disease)的成年人的丙型肝炎(HCV)；如呼吸道合 胞病毒(RSV)、流行性感冒和SARS之類的疾??；如生殖器皰疹(HSV-1/幻、帶狀皰疹(VZV)、 單核細胞增多癥(EBV)、CMV視網膜炎和/或源自HHV-6A、HHV-6B和HHV-8的其它皰疹病毒 感染之類的疾??；和獲益于抗病毒藥物療法的其它疾病和病狀。第二方面，本發(fā)明提供制備脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥化合物的方法。該方法 在一些實施方案中利用亞磷酰胺(phosphoramidite)化學合成本發(fā)明的化合物。第三方面，本發(fā)明提供用于治療病毒感染的治療方法和用在這些方法中的組合 物，其中給予患者治療有效量的(a)本發(fā)明的脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥；和任選地， (b)藥物相容載體或稀釋劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供用于治療病毒感染的治療方法 和用在這些方法中的組合物，其中聯(lián)合給予患者(a)本發(fā)明的脂質修飾的磷酸二酯核苷前 藥；(b) —種或多種附加抗病毒治療劑；和任選地，(c)藥物相容載體或稀釋劑。在一些實 施方案中，本發(fā)明的脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥和附加抗病毒治療劑分開給藥。在另一 些實施方案中，一種、兩種或三種藥劑任選與載體混合。此類聯(lián)合給藥的附加抗病毒治療劑的非限制性實例包括(a)干擾素，如聚乙二 醇干擾素α _2a、聚乙二醇干擾素α-2b、干擾素a_2b、干擾素α- 和組合干擾素；(b) HCV蛋白酶抑制劑，如telaprevir和boc印revir ； (c) HCV聚合酶抑制劑，如valopcitabine 和R-16^;(d)神經氨酸酶抑制劑，如扎那米韋和奧司他韋；和(e)M2通道阻滯劑，如金剛 烷胺和金剛乙胺。附圖簡述

圖1顯示利用核苷類似物利巴韋林制備脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥的代表性方法。圖2顯示在雄性小鼠中(N = 3)靜脈內給藥5mg/kg和口服給藥30mg/kg后小鼠 血漿中(ODE)磷酸二酯利巴韋林前藥的藥物動力學。發(fā)明詳述如下組織本發(fā)明的不同方面和實施方案的詳述第I節(jié)提供有用的定義；第II節(jié) 描述本發(fā)明的化合物和制備方法；第III節(jié)提供治療、給藥、配制方法并描述本發(fā)明的單位 劑型；第IV節(jié)提供用于合成和驗證本發(fā)明的化合物的活性的示例性方法。僅為便于讀者， 將該詳述分節(jié)，任何一節(jié)中的公開內容適用于本文其它地方的公開。第I節(jié)定義本文所用的術語“烷基”是指1至對個(C1-C24)碳原子的單價直鏈或支鏈或環(huán)狀 基團，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等。本文所用的“取代烷基”包括進一步帶有一個或多個選自羥基、烷氧基、巰基、環(huán) 烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)、取代雜環(huán)、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、硝酮、氨基、酰氨基、甲?；?、?；⒀貂；Ⅳ然?、氨基甲酸 根(carbamate)、磺?；?sulfonyl)、磺酰胺、硫?；?sulfuryl)等的取代基的烷基。本文所用的“鏈烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵并具有大約2至M個 (C1-C24)碳原子的直鏈或支鏈烴基，“取代鏈烯基”是指進一步帶有一個或多個如對取代烷 基定義的取代基的鏈烯基。本文所用的“芳基”是指具有6至14個碳原子的芳基，“取代芳基”是指進一步帶 有一個或多個如對取代烷基定義的取代基的芳基。本文所用的“雜芳基”是指含有一個或多個雜原子(例如N、0、S等)作為環(huán)結構 的一部分并具有3至14個碳原子的芳基，“取代雜芳基”是指進一步帶有一個或多個如對取 代烷基定義的取代基的雜芳基。本文所用的術語“鍵”或“價鍵”是指由電子對構成的原子之間的連接。本文所用的術語“可藥用鹽”是指可用在藥用制劑中的酸和堿加成鹽。本文所用的術語“前藥”是指藥物活性化合物的類似物、衍生物或變體，其與相應 的藥物活性化合物的差別在于具有可化學或代謝裂解的基團或缺乏可添加的基團，其通過 在體內生理學條件下的溶劑分解或其它酶作用變成該藥物活性化合物。前藥可能在這種體 內生理學條件中的活性遠低于“母體”化合物。本文所用的術語“脂質”是指獨自或與如上定義的烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈 烯基、芳基、雜芳基等結合構成的鏈。對于本發(fā)明，脂質包括脂肪酸、中性脂肪、蠟、類固醇和 其它示例性脂質。本文所用的術語“磷酸二酯”是指在磷酸酯基團中含有經由兩個酯鍵鍵合到兩個 其它烷基上的磷原子的基團，或獨自構成或與如上定義的烷基、取代烷基、鏈烯基、芳基、雜 芳基、脂質、核苷基等結合構成的此類基團的組合。本文所用的術語“無環(huán)”是指在核苷類似物的核內不存在環(huán)狀結構。本文所用的 術語“環(huán)狀”是指在核苷類似物的核內存在環(huán)狀結構。本文所用的術語“修飾環(huán)”是指在核 苷類似物的核內存在結構修飾的核糖。本文所用的術語“聯(lián)合給藥”和“聯(lián)合給予”是指在另一物質的給藥之前、同時或 之后給予一物質，以使這些物質的生物效應疊加并至少部分同時作用于其給藥對象。在一 些實施方案中，在各劑治療劑臨給藥之前、同時或剛給藥之后給予包括本發(fā)明的脂質修飾 的磷酸二酯核苷前藥和其它治療劑的聯(lián)合試劑。在另一些實施方案中，這些藥劑在給予患 者之前混合在一起。在另一些實施方案中，這些藥劑通過不同給藥方法聯(lián)合給藥。在另一 些實施方案中，在一劑本發(fā)明的脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥的臨給藥之前、同時或剛給 藥之后給予該治療劑，脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥的其余每日劑量在沒有該治療劑，即 不存在該治療劑的情況下獨自給藥。本文所用的術語“腸道外”是指皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內或玻璃體內注射或輸 液技術。第II 節(jié)本發(fā)明的脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥化合物具有結構
權利要求
1.包含共價連接到脂質上的磷酸化核苷類似物的脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥化合
2.權利要求1的化合物，具有下式的結構
3.權利要求2的化合物，其中m = O、1或2且&和IV包含H。
4.權利要求3的化合物，其具有結構
5.權利要求3的化合物，其具有結構
6.權利要求3的化合物，其中該磷酸甘油酯物質具有結構
7.權利要求2的化合物，其中隊是-O(C1-C24)烷基。
8.權利要求2的化合物，其中R1是-O(C12-C19)烷基。
9.權利要求2的化合物，其中R1是-O(C16-C17)烷基。
10.治療病毒感染的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的權利要求 1的脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥。
11.權利要求10的治療方法，其中給藥量為0.01至1，000mg/kg/天。
12.權利要求10的治療方法，其中給藥量為0.10至100mg/kg/天。
13.權利要求10的方法，其中該病毒感染是丙型肝炎感染且所述前藥具有結構
14.權利要求13的方法，其中該治療有效量為服用量100至4000mg/天。
15.權利要求10的方法，其中該病毒感染是呼吸道合胞病毒感染且所述前藥具有結構
16.權利要求15的方法，其中該治療有效量為服用量100至4000毫克/6小時，持續(xù)4 天，接著服用量100至4000毫克/8小時，持續(xù)3天。
17.權利要求10的方法，其中該病毒感染是流行性感冒病毒感染且所述前藥具有結構
18.權利要求17的方法，其中該治療有效量為服用量100至4000毫克/6小時，持續(xù)4 天，接著服用量100至4000毫克/8小時，持續(xù)3天。
19.權利要求10的方法，其中該病毒感染是呼吸綜合征病毒感染且所述前藥具有結構
20.權利要求19的方法，其中該治療有效量為服用量100至4000毫克/6小時，持續(xù)4天，接著服用量100至4000毫克/8小時，持續(xù)3天。
全文摘要
本文描述了脂質修飾的磷酸二酯核苷前藥。該前藥可用于治療病毒感染和癌癥。
文檔編號A61K31/70GK102137676SQ200880127594
公開日2011年7月27日 申請日期2008年12月23日 優(yōu)先權日2007年12月27日
發(fā)明者M·C·施勒德, S·董 申請人:伊皮芬尼生物科學公司