專利名稱：含有醋酸的血管內(nèi)留置導(dǎo)管的鎖定溶液及容納有該鎖定溶液的容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑菌效果的導(dǎo)管鎖定溶液以及容納有該鎖定溶液的容器，所述鎖定溶液是注入到留置在患者的血管中的導(dǎo)管的內(nèi)腔內(nèi)的溶液。
背景技術(shù)：
院內(nèi)感染威脅患者的生命，并且對(duì)于醫(yī)院來(lái)說(shuō)延長(zhǎng)了入院時(shí)間，除此之外還花費(fèi)過(guò)多的醫(yī)療費(fèi)，因此，成為了近代醫(yī)療中應(yīng)解決的重要的課題。院內(nèi)感染的途徑主要是(1) 制備藥劑時(shí)的藥劑污染、( 藥劑給藥途徑的污染。作為防止上述污染的對(duì)策，或者為了減少(1)的藥劑污染的機(jī)會(huì)而使用預(yù)先填充在注射容器中的制劑，或者為了減少O)的給藥途徑的污染，正在開發(fā)流路封閉化的醫(yī)療器具。血管內(nèi)留置導(dǎo)管是為了將輸液制劑、藥劑向血液中進(jìn)行給藥而插入血管的管。在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)，作為進(jìn)入血管的途徑，頻繁利用末梢靜脈導(dǎo)管、中心靜脈導(dǎo)管，這些導(dǎo)管是血管留置導(dǎo)管的代表例。該血管內(nèi)留置導(dǎo)管作為院內(nèi)感染源而被視為問(wèn)題。例如引起由血管內(nèi)導(dǎo)管導(dǎo)致的局部性感染、或血流感染、敗血癥等。作為其對(duì)策，進(jìn)行制定方針(下述非專利文獻(xiàn)1)等各種努力。作為其對(duì)策之一，在經(jīng)由該血管內(nèi)留置導(dǎo)管長(zhǎng)期性地接受輸液的患者的情況下，由于沐浴、就寢等原因，日常性地進(jìn)行在留置靜脈留置導(dǎo)管的狀態(tài)卸下輸液管， 此時(shí)為了防止導(dǎo)管的閉塞而實(shí)施導(dǎo)管鎖定。導(dǎo)管鎖定是指作為導(dǎo)管鎖定溶液，將生理鹽水、用生理鹽水稀釋的肝素填充到導(dǎo)管內(nèi)，一般封入約M小時(shí)的操作。導(dǎo)管鎖定溶液大多使用具有抗凝血作用的肝素生理鹽水，但是在末梢靜脈導(dǎo)管的短時(shí)間的鎖定中也有使用生理鹽水的情況。利用導(dǎo)管鎖定溶液來(lái)鎖定的導(dǎo)管在血管內(nèi)的留置具有可以減少對(duì)患者的針刺頻率，另外，減少醫(yī)療從業(yè)者的導(dǎo)管插入時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，正在廣泛采用。但是，導(dǎo)管鎖定時(shí)，如果在導(dǎo)管內(nèi)混入了細(xì)菌，則細(xì)菌會(huì)在由于體溫而變暖的導(dǎo)管內(nèi)增殖，存在有時(shí)形成生物膜，并引起感染的危險(xiǎn)性。例如在日本，2002年，由于制作保存的肝素生理鹽水被細(xì)菌污染，將其作為導(dǎo)管鎖定溶液而進(jìn)行給藥的患者陸續(xù)得了敗血癥，死亡了數(shù)名。以該事故為契機(jī)，認(rèn)識(shí)了導(dǎo)管鎖定溶液導(dǎo)致的感染的危險(xiǎn)性(下述非專利文獻(xiàn)2)、原則上禁止在院內(nèi)制作保存肝素的導(dǎo)管鎖定溶液。公開了填充了以含有1 100單位/mL的肝素、生理上等滲且pH為6以上的不含有防腐劑為特征的溶液的注射容器(專利文獻(xiàn)1)。認(rèn)為該導(dǎo)管鎖定溶液由于是預(yù)先在注射容器中填充的市售的無(wú)菌制劑，所以減少了院內(nèi)調(diào)劑時(shí)的污染的機(jī)會(huì)，減少了院內(nèi)感染。但是，該導(dǎo)管鎖定溶液、即生理鹽水、肝素生理鹽水不具有抗菌、抑菌作用，猶如后面的數(shù)據(jù)所示，如果混入了細(xì)菌，就會(huì)增殖，因此很難說(shuō)根除了院內(nèi)感染。即，即使是預(yù)先填充在個(gè)別容器中的無(wú)菌的導(dǎo)管鎖定溶液，在與輸液用具等的給藥管連接而對(duì)患者進(jìn)行給藥時(shí)，由于使用污染的輸液用具、或者由實(shí)施者導(dǎo)致的不適當(dāng)?shù)奶幚?、操作等，從而存在?xì)菌混入導(dǎo)管內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。這樣，細(xì)菌就會(huì)在導(dǎo)管鎖定溶液中增殖，大量的細(xì)菌進(jìn)入血流，從而引起嚴(yán)重的感染。特別是血管留置導(dǎo)管的情況下，由于導(dǎo)管鎖定溶液在導(dǎo)管內(nèi)與血液接觸，所以利用來(lái)自血液的營(yíng)養(yǎng)源，進(jìn)一步成為適合細(xì)菌的增殖的環(huán)境。作為具有抗菌作用的肝素制劑，正在市售的有作為防腐劑添加了過(guò)氧化苯甲酸甲酯、過(guò)氧化苯甲酸丙酯、氯丁醇、甲酚、苯酚或芐醇的肝素制劑。但是，有若將芐醇進(jìn)行大量給藥則引起呼吸困難、過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告(下述非專利文獻(xiàn)3)，從安全性的觀點(diǎn)考慮，不使用上述的有毒性的防腐劑。另外，為了防止血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)的血流感染，嘗試了用抗生素萬(wàn)古霉素的溶液進(jìn)行導(dǎo)管的內(nèi)腔的沖洗m ”和填充的抗生素鎖定法，并證實(shí)了效果 (下述非專利文獻(xiàn)4、5、6)。但是在上述的非專利文獻(xiàn)1的方針中，由于出現(xiàn)耐性菌的危險(xiǎn)性，所以不推薦該方法。另外，含有抗生素二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽和乙二胺四乙酸的抗凝劑/抗菌劑的組合也作為導(dǎo)管鎖定溶液而提出，并進(jìn)行了研究(下述非專利文獻(xiàn)7)。進(jìn)而作為用于減少感染的導(dǎo)管鎖定溶液，公開了檸檬酸鹽的濃溶液(下述專利文獻(xiàn)2)，但是如實(shí)施例所示，是通過(guò)非常高滲的47%檸檬酸鹽的溶液(推測(cè)為約6000m0s)的抗菌作用來(lái)改善菌血癥。這樣的與生理性滲透壓相差懸殊的高濃度的檸檬酸鎖定液由于獲取血中的鈣而形成配位化合物， 認(rèn)為存在關(guān)于得低鈣血癥等安全性方面的擔(dān)憂。專利文獻(xiàn)1 日本特開2003-183154專利文獻(xiàn)2 日本特表2002-523336非專利文獻(xiàn) 1 !Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related infections (CDC)(米國(guó)公衆(zhòng)衛(wèi)生週報(bào)，2002 年 8 月 9 日)。非專利文獻(xiàn)2 :「七，IZ J易院內(nèi)感染防止対策CO徹底(二 O P ι」厚生労働省醫(yī)薬局安全対策課長(zhǎng)通知(醫(yī)薬安発第0719001號(hào)，平成14年7月19日)。非專利文獻(xiàn)3:Drug Intell Clin Pharm，9，pl54，1975。# # ^lJ i K 4 :Henrickson KJ, Axtell RA, Hoover SM, et al. Prevention of central venous catheter-related infections and thrombotic events in immunocompromised children by the use of vancomycin/ciprofloxacin/heparin flush solution :A randomized, multicenter, double-blind trial(J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1269-78)。:Carratala J, Niubo J, Fernandez-Sevilla A, et al. Randomized, doubleblind trial of an antibiotic-lock technique for prevention of grampositive central venous catheter-related infection in neutropenic patients with cancer(Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2200-4)。非專利文獻(xiàn)6 =Schwartz C, Henrickson KJ, Roghmann K, Powell K. . PREVENTION OF BACTEREMIA ATTRIBUTED TO LUMINAL COLONIZATION OF TUNNELED CENTRAL VENOUS CATHETERS WITH VANC0MYCIN-SUSCEPTIBLE ORGANISMS(J CLIN ONCOL 1990 ；8 :1591-7)。# 專禾Ij JC 7 :Raad II, Buzaid A, Rhyne J, et al. Minocycline and ethylenediaminetetraacetate for the prevention of recurrent vascular catheter infect ions. (Clin Infect Dis 1997;25:149-51)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
本發(fā)明所要解決的課題是提供一種基本上不含有防腐劑、抗菌劑、抗生素等抑菌成分、在生理性滲透壓下具有抑菌性的安全性高的導(dǎo)管鎖定制劑。應(yīng)予說(shuō)明，本發(fā)明中所謂的抑菌作用(效果)是指抑制細(xì)菌的對(duì)數(shù)性增殖的作用，是指細(xì)菌播種后，能夠?qū)小時(shí)以內(nèi)的細(xì)菌數(shù)的增殖通常抑制在100倍以內(nèi)、或100倍左右的菌數(shù)的作用，是包括細(xì)菌增殖的抑制效果和殺菌效果二者的作用。解決課題的方案細(xì)菌的增殖強(qiáng)烈依賴周圍的環(huán)境。即，根據(jù)成為營(yíng)養(yǎng)源的有機(jī)物、鹽類的種類、濃度、PH、溫度等，細(xì)菌的增殖速度、生存率有很大變化。我們?cè)谄渲兄塾趐H而進(jìn)行了研究。 即，現(xiàn)有的導(dǎo)管鎖定溶液的PH為弱酸性pH至中性pH，但由于緩沖能力弱，尤其如果與血液接觸，則成為適合細(xì)菌生長(zhǎng)的環(huán)境(中性PH域，來(lái)自血液的營(yíng)養(yǎng)源)。因此，研究了導(dǎo)管鎖定溶液的PH與細(xì)菌的增殖性的關(guān)系。如上所述，目前為止雖然進(jìn)行了在導(dǎo)管鎖定溶液中配合防腐劑、抗菌劑、抗生素的研究，但是并沒有實(shí)施關(guān)于PH的研究。我們進(jìn)行了周密研究，結(jié)果首先發(fā)現(xiàn)即使在來(lái)自血液的營(yíng)養(yǎng)源存在的環(huán)境中，只要能夠維持小于PH6. 0的弱酸性， 就能夠抑制混入導(dǎo)管鎖定液的細(xì)菌的增殖。接著確認(rèn)現(xiàn)有的導(dǎo)管鎖定溶液的PH與細(xì)菌的增殖性，結(jié)果明確了肝素生理鹽水鎖定液為PH5. 5 8. 0、生理鹽水為pH4. 5 8. 0的弱酸性 中性pH(根據(jù)日本藥典第15改正)，但由于這些導(dǎo)管鎖定溶液的pH緩沖能力非常弱， 所以在血管留置導(dǎo)管的鎖定時(shí)，不能發(fā)揮抑菌作用。即，在導(dǎo)管鎖定中，導(dǎo)管鎖定溶液在導(dǎo)管內(nèi)與血液接觸，由于血液的緩沖能力強(qiáng)，導(dǎo)管鎖定溶液的PH通過(guò)與血液的混合而迅速地中性化。因此，為了解決該課題，對(duì)導(dǎo)管鎖定溶液的緩沖能力也進(jìn)行了研究，開發(fā)了即使在導(dǎo)管鎖定時(shí)與血液接觸也能夠維持小于6. 0的pH，并發(fā)揮抑菌效果的導(dǎo)管鎖定溶液，從而完成了本發(fā)明。也就是說(shuō)，本發(fā)明通過(guò)提供作為注入到血管內(nèi)留置導(dǎo)管內(nèi)的抑菌作用導(dǎo)管鎖定溶液，概溶液的PH小于6. 0、并以IOmM以上的濃度含有具有3. 0 6. 5的酸解離常數(shù)(pKa) 的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸作為緩沖劑、且滲透壓比為0. 5 3. 0的水溶液，從而即便是基本上不含有防腐劑、抗菌劑、抗生素等抗菌物質(zhì)的導(dǎo)管鎖定溶液也可以解決上述課題。另外，所謂的基本上不含有上述防腐劑、抗菌劑、抗生素等抗菌物質(zhì)是指不故意添加所述抗菌物質(zhì)，例如，可以設(shè)想從使用了具有抗菌性的物質(zhì)的塑料容器材料向鎖定液中溶出具有抗菌性的物質(zhì)的情況，但這樣的情況滿足本申請(qǐng)的發(fā)明的上述“基本上不含有”的構(gòu)成要件。本發(fā)明的導(dǎo)管鎖定液的pH越低，越能對(duì)各種細(xì)菌發(fā)揮抑菌、殺菌效果，但是如果過(guò)低，則使與該導(dǎo)管鎖定溶液接觸的血液變質(zhì)，進(jìn)而肝素的抗凝血活性也會(huì)降低。相反，在導(dǎo)管鎖定溶液的PH過(guò)高的情況下，不能發(fā)揮抑菌、殺菌效果。因此，本發(fā)明的導(dǎo)管鎖定溶液的酸性PH雖然根據(jù)添加的緩沖劑的緩沖能力而不同，但是通常為2. 0以上且小于6. 0，優(yōu)選為3. 0 5. 5左右。但是，在本發(fā)明的導(dǎo)管鎖定液中，在由于達(dá)到如上所述能夠充分發(fā)揮抑菌、殺菌效果的低PH，例如2. 0以下，從而使肝素失活變多的情況下，考慮其失活部分而預(yù)先含有過(guò)量的肝素，由此可以兼顧該導(dǎo)管鎖定水溶液的抑菌、殺菌活性與抗凝血活性，因此，本發(fā)明的導(dǎo)管鎖定液即使在PH2.0以下也能夠使用。作為上述緩沖劑，優(yōu)選具有弱酸性區(qū)域的3. 0 6. 5的酸解離常數(shù)(pKa)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。利用具有該范圍的PKa的化合物，即使在混入有血液的情況下，也能夠抑制PH 的上升，能夠維持PH3. 0 6. 0。特別優(yōu)選即便是優(yōu)選pH為5 6附近的導(dǎo)管鎖定溶液，也
5優(yōu)選能夠?qū)⑴c血液接觸后的該導(dǎo)管鎖定溶液的PH維持在小于6. 0的范圍的抑制pH上升的能力高的緩沖劑。作為這樣的緩沖劑，例如可以舉出在實(shí)施例中使用的磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑和3，3_ 二甲基戊二酸鹽緩沖劑。但是，只要是生理上允許的、具有3. 0 6. 5的pKa的弱酸，就不限于上述磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑和3，3_ 二甲基戊二酸鹽緩沖劑，可以發(fā)揮本發(fā)明的效果。作為這樣的弱酸，例如可以使用含有乳酸(pKa:3.64)、蘋果酸(pKa:3.23、4.77)、酒石酸(pKa 2. 87,3. 97)、抗壞血酸(pKa 4. 16、11. 73)、谷氨酸(pKa 2. 19,4. 25,9. 67)、組氨酸(pKa:5. 85、7. 78)的緩沖劑。另外，對(duì)于上述的無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸而言，優(yōu)選不妨礙肝素的藥效的酸。這些弱酸可以使用1種或?qū)⒍喾N組合使用，通過(guò)多種的組合，可以擴(kuò)大顯示緩沖能力的PH的范圍。上述緩沖劑需要即使與血液接觸也能維持其PH的程度的濃度，該濃度可以為10 250mM，優(yōu)選為50 150mM左右。進(jìn)而在導(dǎo)管鎖定溶液的制備中，優(yōu)選利用滲透壓調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉，將滲透壓調(diào)節(jié)成與生物體的滲透壓相同而使用。作為肝素溶液，可以將例如在血液透析、人工心肺等體外循環(huán)裝置時(shí)的血液凝固的防止、血管導(dǎo)管插入時(shí)的血液凝固的防止、輸血和血液檢查時(shí)的血液凝固的防止等用途中通常使用的肝素溶液不特別限定種類地使用。另外，該導(dǎo)管鎖定溶液中優(yōu)選具有在該導(dǎo)管鎖定溶液與血液接觸時(shí)，即使該導(dǎo)管鎖定溶液中混入了血液，也能夠盡可能地減少向該導(dǎo)管鎖定溶液中的擴(kuò)散的粘度，為此，優(yōu)選使用粘度調(diào)節(jié)劑。作為這樣的導(dǎo)管鎖定溶液的粘度調(diào)節(jié)劑，可以舉出例如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、二硬脂酸聚乙二醇酯、月桂基二甲基氧化胺、脂肪酸烷醇酰胺、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、糊精、羥甲基(乙基)纖維素、聚乙二醇、甘油、聚乙烯醇、褐藻酸鈉寸。作為本發(fā)明的導(dǎo)管鎖定溶液，可以通過(guò)例如包括以下工序的導(dǎo)管鎖定溶液的制造方法來(lái)制備制備含有10 250mM的具有3. 0 6. 5的酸解離常數(shù)(pKa)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，并含有對(duì)將該溶液的滲透壓比調(diào)節(jié)為0. 5 3. 0的有效量的滲透壓調(diào)節(jié)劑的導(dǎo)管鎖定溶液，例如制備生理鹽水，將該溶液的PH調(diào)節(jié)為小于6.0后，填充在容器中并進(jìn)行密封。另外，通過(guò)將本發(fā)明的導(dǎo)管鎖定溶液的滲透壓比調(diào)節(jié)為0. 5 3. 0，可以防止該鎖定溶液損傷血球，可以降低刺激。另外，在導(dǎo)管鎖定溶液為肝素溶液的情況下，可以通過(guò)包括以下工序的肝素導(dǎo)管鎖定溶液的制造方法進(jìn)行制備制備含有1 1000單位/mL的肝素或其鹽的溶液，將該溶液的PH調(diào)節(jié)為小于6.0后，填充到容器中并進(jìn)行密封。以上述制備方法制造的肝素導(dǎo)管鎖定溶液優(yōu)選以將該溶液填充于容器中的狀態(tài)進(jìn)行加熱滅菌。作為該加熱滅菌溫度，可以采用作為導(dǎo)管鎖定溶液的加熱滅菌溫度而通常采用的溫度范圍，例如105 120°C左右的溫度。另外，該加熱滅菌后的導(dǎo)管鎖定溶液優(yōu)選能夠維持其PH小于6.0的導(dǎo)管鎖定溶液。作為容納上述肝素導(dǎo)管鎖定溶液的容器，可以舉出例如如下結(jié)構(gòu)的容器由用隔壁隔成液密地獨(dú)立的至少2室構(gòu)成，并且上述隔壁可破壞，通過(guò)破壞該隔壁，各室間可通液。該容器的1室中容納有中性肝素鈉，另外1室容納有無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸性水溶液作為緩沖劑，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸性水溶液具有與上述中性肝素鈉混合則能夠制備維持肝素鈉的抗凝血活性并發(fā)揮抑菌效果的酸性肝素水溶液的PH，另外，該容器是通過(guò)在加熱滅菌前后破壞隔開各室的隔壁，從而能夠混合各室中容納的成分的容器。作為具有與上述中性肝素鈉混合則能夠制備維持肝素鈉的坑凝血活性并發(fā)揮抑菌效果的酸性肝素水溶液的PH的酸性水溶液，可以舉出例如上述的無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、或緩沖液。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供基本上不含有防腐劑、抗菌劑、抗生素等抑菌成分，在生理性滲透壓中具有抑菌性的安全性高的導(dǎo)管鎖定制劑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1對(duì)導(dǎo)管鎖定溶液的pH和pH緩沖能力、細(xì)菌的增殖性進(jìn)行試驗(yàn)。制備含有IOOmM的磷酸鈉緩沖劑、并用氯化鈉將滲透壓比調(diào)節(jié)到1. 0的10單位/ mL的肝素導(dǎo)管鎖定溶液。該溶液通過(guò)磷酸鈉緩沖劑的調(diào)節(jié)，制成了 6. 0,5. 0,4. 0,3. 0,2. 0 這5種pH的溶液。作為公知的導(dǎo)管鎖定溶液，準(zhǔn)備血液添加前的pH為5. 3的0. 9%氯化鈉溶液(生理鹽水)、2種10單位/mL的肝素鎖定溶液、即pH為6. 7的肝素鎖定溶液(市售商品A)和pH為6. 0的肝素鎖定溶液(市售商品B)(比較例)。它們的滲透壓比均為1. 0。對(duì)上述實(shí)施例和比較例的導(dǎo)管鎖定溶液，設(shè)想導(dǎo)管鎖定溶液在導(dǎo)管內(nèi)接觸血液的情況，在該導(dǎo)管鎖定溶液中添加2容量％的人血液，測(cè)定pH，并測(cè)定導(dǎo)管鎖定溶液的pH緩沖能力。進(jìn)而，在添加有人血液的導(dǎo)管鎖定溶液中接種金黃色葡萄球菌(Maphylococcus aureus，菌株編號(hào)IFO 13276)，在37°C進(jìn)行M小時(shí)的靜置培養(yǎng)。將其結(jié)果示于表1。比較例的導(dǎo)管鎖定溶液的PH為5. 3,6. 7,6. 0，但加入2容量％的血液，則pH均上升至大于7，由于成為了適合細(xì)菌增殖的環(huán)境，金黃色葡萄球菌在M小時(shí)增殖到700倍以上。與此相對(duì)， 含有實(shí)施例的緩沖劑的導(dǎo)管鎖定溶液，其血液添加后的PH的變化小，沒有觀察到金黃色葡萄球菌的增殖。由以上的結(jié)果判斷，如果公知的導(dǎo)管鎖定溶液接觸血液則中性化，引起細(xì)菌對(duì)的增殖，進(jìn)而如果在導(dǎo)管鎖定溶液中添加適合的緩沖劑，保持小于6. 0的pH，則顯示抑菌作用。表 權(quán)利要求
1.一種導(dǎo)管鎖定溶液，其特征在于，其是注入到血管內(nèi)留置導(dǎo)管的導(dǎo)管鎖定溶液，該溶液含有酸解離常數(shù)pKa為3. 0 6. 5的弱酸作為緩沖劑，該溶液的pH小于6. 0，滲透壓比為 0. 5 3. 0，并且，即使該溶液中混入了血液，通過(guò)所述弱酸，能夠?qū)⑵鋚H的變動(dòng)抑制在所述小于6.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的導(dǎo)管鎖定溶液，其中，含有肝素或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的導(dǎo)管鎖定溶液，其特征在于，為了維持導(dǎo)管鎖定溶液的活性， 肝素或其鹽的含量考慮其失活部分而含有過(guò)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的導(dǎo)管鎖定溶液，其特征在于，含有對(duì)調(diào)節(jié)所述滲透壓比有效量的滲透壓調(diào)節(jié)劑，并且基本上不含有抗菌物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的導(dǎo)管鎖定溶液，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑是電解質(zhì)或糖類。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的導(dǎo)管鎖定溶液，其中，所述弱酸為10 250mM的濃度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的導(dǎo)管鎖定溶液，其中，含有增粘劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的導(dǎo)管鎖定溶液，其中，實(shí)施加熱滅菌而成，加熱滅菌后的PH為小于6.0。
9.一種容器裝導(dǎo)管鎖定溶液，其特征在于，容器的結(jié)構(gòu)包括由用隔壁隔成液密地獨(dú)立的至少2室構(gòu)成，并且所述隔壁可被破壞，通過(guò)破壞該隔壁，各室間可通液；在該容器的 1室中容納有中性肝素鈉，另外1室容納有無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸性水溶液作為緩沖劑，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸性水溶液具有與所述中性肝素鈉混合則能夠制備維持肝素鈉的抗凝血活性并發(fā)揮抑菌效果的酸性肝素水溶液的pH。
全文摘要
本發(fā)明提供一種導(dǎo)管鎖定溶液、以及容納有該鎖定溶液的容器，所述導(dǎo)管鎖定溶液的特征在于，是基本上不含有防腐劑、抗菌劑、抗生素等抑菌成分，且在生理性的滲透壓中具有抑菌性的安全性高的導(dǎo)管鎖定制劑，該制劑含有酸解離常數(shù)(pKa)為3.0～6.5的弱酸作為緩沖劑，該溶液的pH小于6.0、優(yōu)選為3.0～5.5左右，滲透壓比為0.5～3.0，通過(guò)所述弱酸，能夠?qū)H的變化(變動(dòng))抑制在所述小于6.0。
文檔編號(hào)A61L29/00GK102238955SQ20088013224
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者山本敬史, 巖本純香, 巖田實(shí), 木村佑子, 鈴木康二 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Jms