專利名稱：用于外科位點保護的合成膜組合物及其形成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及起屏障作用，來保護外科位點和/或平面并最小化醫(yī)療操作后形成的身體組織粘連的合成膜組合物及其形成方法。
背景技術(shù)：
在外科手術(shù)過程，即在解剖、燒灼、縫合等中涉及的步驟中，造成周邊組織的創(chuàng)傷并且引發(fā)局部手術(shù)后粘連的形成。在如前路脊椎手術(shù)、普通腹部和盆腔手術(shù)胸心手術(shù)等的外科手術(shù)過程后，傷口修復(fù)過程開始，疤痕組織形成，其突破正常解剖平面并且導(dǎo)致軟組織粘性。這些粘連可以導(dǎo)致術(shù)后疼痛、腸道梗阻及其它并發(fā)癥。更進一步，在進行修復(fù)手術(shù)時，這種疤痕組織可導(dǎo)致近乎無規(guī)則的侵犯區(qū)域，并且對疤痕下組織(即粘附至附近軟組織、骨組織或外科植入物的組織)的活動形成挑戰(zhàn)。血管損傷、神經(jīng)損傷以及其它軟組織損傷在進行修復(fù)手術(shù)時可能成為風(fēng)險。在創(chuàng)傷外科手術(shù)后，由于骨刺或連結(jié)到鈦或不銹鋼板或螺栓，可在骨折位點形成粘連。這些與周圍組織的粘連可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥，例如肌腱刺激、肌腱運動喪失，以及局部關(guān)節(jié)功能受損。另外，這些粘連在隨后的硬件取出過程中可造成困難(并且可能造成外科手術(shù)并發(fā)癥)。在前路脊椎手術(shù)中，例如全椎間盤成形術(shù)(total disc arthroplasty)，前路腰椎椎體間融合術(shù)和前路釘板術(shù)(anterior plating)，脊柱前的軟組織和血管在訪問手術(shù)位點的過程中被移位。在手術(shù)結(jié)束后，這些血管典型地將在手術(shù)位點形成疤痕(如，粘附)。如果需要執(zhí)行修復(fù)手術(shù)，這些血管的粘連增加了血管損傷的風(fēng)險。據(jù)報告，在修復(fù)外科手術(shù)案例中血管傷害的發(fā)生率為57%。在這些應(yīng)用中的屏障裝置將起到兩個作用，第一作為覆蓋物，用于保護血管避免脊椎手術(shù)過程中所用硬件的傷害，第二作為在修復(fù)過程中用于幫助重新移動血管的引導(dǎo)和解剖平面。在其他脊椎應(yīng)用中，屏障也可以發(fā)揮作用。例如，在具有生長棒操作的脊柱側(cè)凸治療中，它可以用于防止在后續(xù)加長操作中所需放入的螺栓上的組織增生。在頸椎手術(shù)過程中，屏障可以防止食道粘附在脊椎植入物及手術(shù)位點，以防止諸如言語障礙癥、刺激以及食道的侵蝕的并發(fā)癥。在后路脊椎手術(shù)中，屏障裝置可起到硬腦膜修復(fù)的作用或有助于在椎間盤切除術(shù)后限制神經(jīng)根約束。在胸心外科手術(shù)中，屏障裝置可以通過最小化胸骨與其它組織之間的粘連的形成，以起到幫助促進心臟病患者的再次手術(shù)的作用。類似的富有挑戰(zhàn)性的粘連描述在普通腹部盆腔手術(shù)和其它外科手術(shù)治療中。發(fā)明概述本發(fā)明涉及起屏障作用，來保護外科手術(shù)位點和/或平面并防止外科手術(shù)誘發(fā)的粘連的合成膜組合物及其形成方法。本發(fā)明的一種實施方案可包括用于固定到患者骨骼或軟組織，以減少外科手術(shù)過程后的組織粘連形成的、包含第一成分和第二成分的膜組合物。第一成分包括含有至少一種交聯(lián)聚合物的水凝膠。第二成分包括織物成分，其中膜組合物厚度在約十分之二毫米 (0. 2mm)到約十分之六毫米(0. 6mm)，縫合線保持強度(suture retention strength)在約 1牛頓(IN)到約13牛頓(13N)，靜態(tài)摩擦系數(shù)在約百分之一 (0. 01)到約二分之一 (0. 5)， 動態(tài)摩擦系數(shù)在約百分之一(0.01)到約二分之一(0. 5)，并且柔性小于30毫米(30mm)彎
曲長度ο本發(fā)明的另一個實施方案可包括用于固定到患者骨骼或組織的、包含第一成分與第二成分的膜組合物。第一成分包括水凝膠，其包含至少一種選自如下的聚合物聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚-羥乙基甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，聚丙烯腈，聚乙烯亞胺和聚乙二醇，其中至少一種聚合物是交聯(lián)的。第二成分包含織物成分。所述成分具有足夠的厚度、縫合線保持強度、摩擦系數(shù)和柔性，以減少外科手術(shù)過程后組織粘連的形成。本發(fā)明的另一種實施方案可包括用作手術(shù)植入物的、包含第一成分及第二成分的膜。第一成分包括水凝膠，其包含至少兩種選自如下的聚合物聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮， 聚-羥乙基甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，聚丙烯腈，聚乙烯亞胺和聚乙二醇，并且第二成分選自聚丙烯，聚酯，聚醚醚酮和膨脹聚四氟乙烯?？椢锍煞质怯珊穸葹榧s百分之二毫米(0.02mm)到約三毫米(3.00mm)的纖維形成的。纖維形成尺寸為約千分之十五毫米 (0.015mm)到約十二又十分之七毫米(12.7mm)的孔，并且織物成分由第一成分包裹。膜厚度在約十分之二毫米(0. 2mm)到約十分之六毫米(0. 6mm)。本發(fā)明的另一種實施方案可包括減少外科手術(shù)后組織粘連的發(fā)生率的方法，包括施加含第一成分及第二成分的膜組合物到患者骨骼或組織，其中第一成分包括含有至少一種交聯(lián)聚合物的水凝膠，第二成分包含織物成分，其中組合物的厚度在約十分之二毫米(0. 2mm)到約十分之六毫米(0.6mm)，縫合線保持強度在約一牛頓(IN)到約十三牛頓 (13N)，含水量在約百分之五十(50%)到約百分之八十(80%)，并且柔性小于三十毫米 (30mm)的彎曲長度。


當與附圖共同閱讀時，可以更好地理解前述總結(jié)以及本申請的優(yōu)選實施方案的后續(xù)細節(jié)描述。本說明書中描述的附圖、實施例以及實施方案應(yīng)當被理解為是本發(fā)明的結(jié)構(gòu)、 特征以及方面的說明性和典范性的，并不限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)當理解，本申請不限于所示的精確安排和工具手段。在附圖中圖IA示出由縫合線固定在適當位置的本發(fā)明的膜組合物的一部分的第一優(yōu)選實施方案的頂部平面圖；圖IB示出圖IA中所示的膜組合物的織物成分的放大的頂部平面圖；圖IC示出圖IA的膜組合物的橫截面圖；圖2是圖IA中的膜組合物的實施例的摩擦力測試的圖解表示。圖3是圖IA中的膜組合物的實施例的縫合線強度的圖解表示。圖4是圖IA中的膜組合物的實施例的拉伸強度的圖解表示。圖5是圖IA中的膜組合物的實施例的彎曲剛度的圖解表示。圖6A和6B是包含圖IA中的膜組合物的實施例的大鼠組織的組織切片。圖7A是圖IA的膜組合物的實施例的、預(yù)先處理的FIWR光譜分析；和
圖7B是圖IA的膜組合物的實施例的、后調(diào)節(jié)的FT-IR光譜分析。本發(fā)明的詳細說明在本說明書中描述的方法、實施例和實施方案應(yīng)當被理解為是本發(fā)明的結(jié)構(gòu)、特征以及方面的說明性和典范性的，并不用于限制本發(fā)明的范圍。在以下描述中僅為方便施用以下特定術(shù)語，并且它們不是限制性的。在參考的附圖中，單詞“右”、“左”、“頂”和“底” 指示方位。單詞“內(nèi)部地”和“外部地”分別指代朝向或遠離裝置及其指定部件的幾何中心的方向。在參考附圖中，單詞“前面的”、“后面的”、“上面的” “下面的”、“側(cè)面的”和相關(guān)詞匯和/或短語指示人體的優(yōu)選位置和方向，并且不意味其是限制性的。術(shù)語包括上述列出的單詞、它們的派生詞以及相似含義的詞。作為屏障以保護在植入外科手術(shù)裝置及周圍組織之間，或在手術(shù)導(dǎo)致的并發(fā)癥后共同形成的并列組織之間的組織位點和/或平面的膜是所需并有用的。進一步還需要該屏障由生物相容的和穩(wěn)定的材料制成，該材料具有適合的材料及機械性能以幫助促進定位。 牢固的、柔性且薄的材料是優(yōu)選，它可以貼合并覆蓋在平板上或可以貼合特定患者的解剖結(jié)構(gòu)，同時仍具有充分的強度以允許在整個治療過程中固定以及保持在適當位置。還需要屏障展示充足的潤滑能力以抑制組織粘連的形成，同時也具有充分的“粘度”以允許外科過程中定位的方便。也需要該屏障由順應(yīng)性不可吸收片狀材料制成，材料具有低孔隙度以防止組織向內(nèi)生長或細胞滲透。優(yōu)選屏障由永久的、不可吸收的薄材料制成，以在患者體內(nèi)一段時間后保持穩(wěn)定并且不分解，從而通過提供解剖平面而促進可能的修復(fù)過程。最后，需要屏障在修復(fù)手術(shù)中，通過單獨和清楚的標記(可選地將該標記制成不透射線的)的內(nèi)含物來提供導(dǎo)航功能。屏障的一種實施方案可包括含有第一成分10和第二成分20的膜組合物5，其中第一成分10包括具有至少一種交聯(lián)聚合物的水凝膠，并且第二成分20包含織物成分、基底基質(zhì)或填充生物材料。第一成分10，在本實施例中也被稱作基質(zhì)，可以是在制造過程中與基底基質(zhì)(諸如，例如，填充物或絲網(wǎng))化學(xué)交聯(lián)的，也可以是與基底基質(zhì)物理纏繞的水凝膠成分。該基底基質(zhì)可以是由普通外科手術(shù)織物機織、針織或編織的。多種材料可起到基底基質(zhì)的作用，諸如，例如，常見外科手術(shù)織物材料，諸如，但不僅限于，聚酯，膨脹聚四氟乙烯(ePTFE)，聚醚醚酮(PEEK)，聚乙烯(PE)，和聚丙烯(PP)。水凝膠成分可為膜組合物提供潤滑特性?？椢锍煞挚商峁┰鰪姷膹姸龋允鼓そM合物連接到軟組織、骨骼組織或手術(shù)植入物。膜組合物的增強的強度還可使其承受負載諸如，例如，在患者體內(nèi)來自附近器官的壓迫。圖IA示出由縫合線2固定就位的本發(fā)明的優(yōu)選的膜組合物5。第一成分10包裹第二成分20。圖IB示出具有經(jīng)線(course) 22、緯線(wales) 24以及孔洞25的膜組合物的典型織物成分。圖IC示出具有厚度t的膜組合物的橫截面。本發(fā)明的一種實施方案可包括含有第一成分10的膜組合物5，其中第一成分10包含具有至少一種交聯(lián)聚合物的水凝膠，所述聚合物包括，但不僅限于聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚羥乙基甲基丙烯酸酯(pHEMA)，聚丙烯酰胺(PAm)，聚丙烯酸(PAA)，聚丙烯腈(PAN)，聚乙烯亞胺(PEI)或聚乙二醇(PEG)。水凝膠成分10在與基底基質(zhì)結(jié)合前可具有范圍在約百分之五(5% )到約百分之六十(60% )、優(yōu)選地在約百分之八(8% )到約百分之三十二(32%)，更優(yōu)選地在約百分之十一點五到約百分之二十的聚合物濃度。包含PVA基底水凝膠的脊柱植入物的制造在美國專利號7，214，245 (引入此處作為參考)中披露。本發(fā)明的另一種實施方案可包括含有第一成分10的膜組合物5，第一成分10包含 PVA基底水凝膠，其中PVA可以與第二聚合物，包括但不僅限于PVP，pHEMA, PAm, PAA, PAN, PEI或PEG交聯(lián)。PVA與第二聚合物的比例可以為約1 1到約200 1變化，優(yōu)選地為約 5 1到150 1，更優(yōu)選地為約75 1到約110 1變化。本發(fā)明的另一種實施方案可包括含有第二成分20的膜組合物5，第二成分20可包含織物成分?？椢锍煞?0可基于外科手術(shù)織物。外科手術(shù)織物可以是由多種單絲或多絲材料諸如，例如，但不僅限于聚丙烯，聚酯，PEEK, ePTFE或其他永久性植物材料制成的。織物成分可以是絲網(wǎng)或毛氈或其它構(gòu)造，并且通過多種方法諸如，但不僅限于，編織、針織或機織制成?？椢锍煞?0的線密度可為約三十(30)但尼爾到約三百(300)但尼爾。針織形式可具有每英寸為約二(2)到約二百(200)經(jīng)線的經(jīng)線22，優(yōu)選地在每英寸約四十00)到約一百一十(110)經(jīng)線，并且更優(yōu)選地在每英寸約六十(60)到約八十(80)經(jīng)線。針織形式可具有每英寸緯線值為約二(2)到約一百(100)變化的緯線M，優(yōu)選地在每英寸約二十五 (25)到約六十(60)緯線，更優(yōu)選地在每英寸約三十六(36)到約四十五05)緯線?？椢锍煞只蚧谆|(zhì)的厚度可為約百分之二毫米(0.02mm)到約三毫米(3. OOmm)，優(yōu)選地在約百分之九毫米到約一又十分之二毫米(1.2mm)，更優(yōu)選地在約十分之一毫米(0. Imm)到約十分之二毫米(0.2mm)。在織物成分中，孔洞25可為約千分之十五毫米(0.015mm)到約十二又十分之七毫米(12. 7mm)，以提供凝膠基質(zhì)的互鎖(interlocking)。優(yōu)選地，織物成分中的孔洞可為約百分之五毫米(0.05mm)到約五又十分之七毫米(5. 7mm)，更優(yōu)選地為約十分之二毫米(0. 2mm)到約十分之三毫米(0. 3mm)。本發(fā)明的另一種實施方案可包含能夠存儲在多種介質(zhì)中的膜組合物，所述介質(zhì)諸如，但不僅限于，磷酸鹽緩沖液(PBS)，聚合物水溶液，離子水溶液，pH給定溶液，抗微生物溶液，或含蛋白溶液用于藥物遞送。本發(fā)明的另一種實施方案可包含用于制成膜組合物5的方法?？墒紫葘⑺z成分10制成溶液，而后將其施加、卷入織物成分20，或與織物成分20 —起制模。水凝膠成分 10的至少一種聚合物可以以多種方式交聯(lián)。水凝膠成分10可以被模制，而后通過輻射或化學(xué)手段化學(xué)交聯(lián)。水凝膠成分可以多種方式僅進行物理交聯(lián)，諸如，但不僅限于冷凍膠凝 (cryogelation)(即冷凍然后溶化)，脫水處理，或以Theta膠方式(通過使用具有比水凝膠成分對溶劑更高的親合力的另一種成分來競爭性除去過量溶劑(即水)來制備穩(wěn)定的凝膠制劑)將成分混合。任何交聯(lián)方式的組合可以聯(lián)合，其中水凝膠成分10首先物理交聯(lián)而后化學(xué)交聯(lián)，通過，諸如電子束紫外線或可見光或Y輻射進行。交聯(lián)方法后或期間，水凝膠成分10可用適合的儲存介質(zhì)被包裝在無菌屏障系統(tǒng)中。與通常對充分固定來說太脆弱或具有“莎倫包裝膜”似性質(zhì)使定位很困難的標準外科手術(shù)膜相比，本發(fā)明的實施方案優(yōu)選提供優(yōu)秀的外科手術(shù)操作特性。本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可以制成非常薄，但仍提供充足強度以允許縫合或粘合(tack)固定?？p合線強度是重要的，以便在外科手術(shù)過程中可靠地固定膜組合物到軟組織或骨骼。本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可具有范圍為約一牛(IN)到約十三牛(13N)，優(yōu)選地為約四牛GN)到約九牛 (9N)，更優(yōu)地為約六牛(6N)到約七牛(7N)的縫合線保持強度。
此外，優(yōu)選實施方案的膜組合物5可以制為非常柔性的，以使屏障貼合平板或解剖結(jié)構(gòu)的輪廓或覆蓋其上，同時沒有或最小化膜組合物5的褶皺或起泡。優(yōu)選地，本發(fā)明的膜組合物5的柔性度小于三十毫米(30mm)彎曲長度并且小于10克毫米(10g. mm)彎曲剛度。更進一步，膜組合物5的表面可以是水凝膠，其在整個膜組合物5的表面散發(fā)表面水，以便以輕微表面張力的形式(如，例如，提供相似或相等同的表面能量到自然組織的該部分， 以提供或促進輕微表面張力)以使產(chǎn)品在手術(shù)定位期間暫時黏著在組織和金屬上。表面張力的作用幫助屏障的安置，并且因為凝膠是親水的，并且因此帶有它自己表面的水，這種效應(yīng)也發(fā)生于干燥表面諸如，手術(shù)牽開器、平板、椎弓根釘，脊柱固定桿等等。本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5也可以是足夠透明的，以在定位過程中，協(xié)助膜組合物5之下的結(jié)構(gòu)的識別。此外， 膜組合物5可以是可伸縮的，并且通過例如，在小負載之下建立大應(yīng)變來模擬軟組織特征， 該特征在定位期間和/或之后，使柔性的材料更進一步貼合周圍軟組織或伴隨周圍軟組織結(jié)構(gòu)彎曲。本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可以是生物相容的，并且在活體內(nèi)具有長期穩(wěn)定型。本發(fā)明優(yōu)選實施方案的膜組合物5可提供為限制組織向內(nèi)生長和細胞團穿透的低孔隙度表面。本發(fā)明的膜組合物還可以包含包衣，它可以是藥物洗脫包衣。藥物洗脫包衣可以洗脫組合物，諸如，藥物組合物、抗體或激素。此外，本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可提供具有光滑并且低摩擦表面的屏障材料，以防止長期使用中附近組織侵蝕。優(yōu)選膜組合物5的靜態(tài)摩擦系數(shù)可以是，例如，約百分之一 (0.01)到約二分之一(0.5)，優(yōu)選地，約百分之四(0.04)到約百分之二十四(0.M)，更優(yōu)地，約百分之六(0. 06)到約百分之十八(0. 18)。優(yōu)選膜組合物5的動態(tài)摩擦系數(shù)可以是，例如，約百分之一(0.01)到約二分之一(0.5)，優(yōu)選地，約百分之四(0.04)到約百分之二十四(0. 24)，更優(yōu)地，約百分之六(0. 06)到約百分之十八(0. 18)。此外，本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可在材料中提供附加的不透射線劑或其它顏色標記，以在再次手術(shù)時提供導(dǎo)航功能。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的膜組合物5可以提供在治療過程中敏感解剖結(jié)構(gòu)的遮蓋物、愈合過程中保護外科手術(shù)位點和/或組織平面，并提供修復(fù)手術(shù)中的導(dǎo)航功能(通過其用作解剖平面的能力和由手術(shù)前X射線類型方法可識別的能力)。本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5具有杰出的操作特性。任何手術(shù)裝置都需要改進的處理，但使用優(yōu)選實施方案的薄并且柔性的膜組合物5時，優(yōu)選膜組合物5能夠被恰當?shù)刂糜谶m合的位置并且緊固在周圍結(jié)構(gòu)上。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的膜組合物5提供高度柔性的、并且可以貼合表面、沒有或最小化起泡或褶皺的膜。另外，由于填充材料的組合或基底基質(zhì)和凝膠強度，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的膜組合物5可以被制作得很薄，同時保持固定所需的足夠強度。此外，本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可以在定位時具有伸展能力，而不需產(chǎn)生高度緊張以至可能在定位后撕裂的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的實施方案可以是半透明的，以使外科醫(yī)生在定位時可以觀察到膜組合物 5下的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的膜組合物5可具有能產(chǎn)生表面張力效應(yīng)，以促進固定前的整平和定位方便的表面含水量。在體內(nèi)一旦被密封，這個表面水提供潤滑的并且與周圍組織低摩擦的表面進而防止?jié)撛诘牟l(fā)癥，諸如組織侵蝕或組織粘連。膜組合物5的優(yōu)選的水含量在約百分之五十(50% )到約百分之八十五(85% )，更優(yōu)選地在約百分之六十 (60% )到約百分之八十(80% )，更優(yōu)選地在約百分之六十八(68% )到約百分之七十五 (75%)。在這個范圍內(nèi)，膜組合物5具有優(yōu)選的操作特性。通常，低水含量導(dǎo)致更硬的處理，并且將不能容易地隨其輪廓改變形狀。本發(fā)明的另一種實施方案可包含膜組合物5的制作方法，其提供織物成分20在任何需要的位置上墨或標記，以協(xié)助外科手術(shù)程序。墨可以是透射線的，并且在定位過程中用作標記，或用作在再次手術(shù)過程中，通過給膜組合物5標記與周圍組織不同的顏色以識別屏障。此外，該墨可以制作成不透射線的以包含特定的、可以幫助計劃再次手術(shù)并定位膜組合物5的標記。此外，金屬索環(huán)、夾子、孔眼或等等可貼附于織物成分20，以提供不透射線的標記或預(yù)先確定的固定點。本發(fā)明的實施方案優(yōu)選地是親水和合成的。本發(fā)明實施方案的膜組合物5可以是 Y射線可消毒的和不可吸收的。本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可具有足夠低的孔隙度，以防止組織向內(nèi)生長和細胞浸潤，但仍允許小分子透過膜組合物5傳輸。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案可以不使用任何有毒交聯(lián)劑制成，當膜組合物5被植入患者體內(nèi)時，可提供非常惰性的生物反應(yīng)。此外，本發(fā)明的優(yōu)選膜組合物5可以是不可吸收的、永久的并且在體內(nèi)穩(wěn)定的。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的膜組合物5可以是足夠柔性的，以允許貼合，而沒有或通過最小化氣泡或褶皺從而提供光滑的放置并且可以潛在地避免手術(shù)后可能成為感染位點的區(qū)域或真空。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案可以顯示出有助于最佳外科手術(shù)性能的機械特性。例如， 膜組合物5可以是薄的并且，因此，對周圍解剖結(jié)構(gòu)來說是不突出的。盡管它可以是薄的， 但膜組合物結(jié)構(gòu)可以足夠強壯以允許膜組合物5的定位。膜組合物5厚度范圍為，例如，為約十分之二毫米(0. 2mm)到約三毫米(3mm)，優(yōu)選地為約十分之三毫米(0. 3mm)到約一又二分之一毫米(1. 5mm)，更優(yōu)選地為約十分之三毫米(0. 3mm)到約十分之九毫米(0. 9mm)。較厚的膜組合物5可壓緊血管或軟組織。在食管附近的應(yīng)用中，這種配置可導(dǎo)致言語障礙。膜組合物5和優(yōu)選膜組合物5的制造可以不同方式修改，以提供相似于所定位的體內(nèi)任何位置的軟組織的機械特性。也就是說，可調(diào)整膜組合物5以適應(yīng)特定性能需求或體內(nèi)選定區(qū)域所需的優(yōu)選特征。膜組合物5可以抵抗分解或分層。優(yōu)選膜組合物5的暴露的凝膠表面可具有足夠低的摩擦，并且可以是足夠潤滑的，以在不造成任何組織腐蝕或組織粘連的情況下，提供鄰近敏感解剖結(jié)構(gòu)的交互作用。實施例和實驗以下實施例與實驗描述此處所述的優(yōu)選膜組合物5的某些特性，并且僅意圖幫助解釋并圖示膜組合物的特定結(jié)構(gòu)、特征和方面，并且不限制本發(fā)明的范圍于所描述的精確的安排、組成、特性或特征。實施例1 膜組合物配方及特征制備包含PVA-基水凝膠成分10及多孔網(wǎng)狀物填充物成分20優(yōu)選膜組合物5。網(wǎng)狀物20由具有醫(yī)用級不透射線墨跡標記的、百分之十五毫米(0. 15mm)厚的針織聚酯織物組成。如以下更詳細地描述，施加PVA-基水凝膠成分10以完全地遮蓋網(wǎng)狀物，并形成膜組合物5.水凝膠成分10是由制備百分之十二又十分之八(12.8%)的PVA與PVP比為99 1的含水聚合物溶液產(chǎn)生。在約80攝氏度(80°C)的升高溫度，將加熱的聚合物溶液轉(zhuǎn)移到有墨的聚酯網(wǎng)狀物上，而后抽吸通過網(wǎng)狀物以在兩側(cè)形成均勻的層。最后優(yōu)選的膜組合物5是約十分之三毫米(0. 3mm)厚。冷凍膠凝(如，凍融)的過程用于在水凝膠成分10 中制造物理交聯(lián)。網(wǎng)狀物20以及墨由水凝膠成分10全面包裹，導(dǎo)致連續(xù)的永久的PVA-基水凝膠成分。膜組合物5隨后被包裝在有PBS溶液的盤中，并且經(jīng)過γ滅菌，并進一步化學(xué)交聯(lián)水凝膠成分10。組成分析是在膜組合物5上進行的。這個優(yōu)選膜組合物5的含水量是根據(jù)如在2003美國藥典/國家規(guī)定(USP/NF)中制定的重量分析法的“干燥減重”方法確定的。簡單地說，將膜組合物5加熱到一百零五攝氏度(105°C )，以蒸干水凝膠成分10中的所有水。水凝膠組合物的三十(30)的水含量平均值被定為百分之七十五又十分之三(75. 3% ) 士一又十分之八(1. 8% )。進行一百克(IOOg)樣本的質(zhì)量平衡計算。表1顯示每一成分的質(zhì)量。表1 :100克樣本的組成分析
PVAPVP聚酯水總IOOg樣本10. 9g0. Ig13. 7g75. 3gIOOg根據(jù)在“ISO 5084測定織物及織物產(chǎn)品厚度的方法(Determination of Thickness of Textiles and Textile Products) ”方法中描述的方法，使用十盎司(10oz.) 恒定負載厚度計測量膜組合物5的厚度。二十八又十分之七毫米7mm)直徑的壓盤被降低到測試樣本上。三十水凝膠成分的平均厚度是百分之三十四毫米(0.34mm) 士百分之三毫米(0. 03mm)。實施例2 膜組合物的靜態(tài)和動態(tài)摩擦系數(shù)二十四04)優(yōu)選膜組合物5的靜態(tài)和動態(tài)摩擦系數(shù)是根據(jù)在〃 ASTM D 1894-06 用于塑料膜和片材的靜態(tài)和動態(tài)摩擦系數(shù)測定的標準測試方法(Mandard Test Method for Static and Kinetic Coefficients of Friction of Plastic Film and Sheeting)" 中提供的方法測定的。簡單地說，具有一百牛頓(100N)負載室的hstron(模型編號 3342)用于在玻璃表面，以每分鐘一百五十毫米的速率(150mm/min)，拖拽附有膜組合物5 的、一百三十九又十分之七克(139. 7g)的滑板(sled)。測試是在室溫下進行的，在整個測試過程中維持樣本中的濕度。圖2是原始數(shù)據(jù)的圖解表示。靜態(tài)摩擦系數(shù)被定為千分之一百一十三(0. 113) 士千分之五十三(0. 053)。動態(tài)摩擦系數(shù)被定為千分之一百零三 (0. 103) 士千分之五十二 (0. 052)。實施例3 膜組合物的縫合線強度。沒有填充物的十分之三毫米(0. 3mm)厚膜組合物和十分之三毫米厚水凝膠成分 10的縫合線保持強度是根據(jù)ISO 7198第8. 8節(jié)，測定縫合線保持強度的方法(section 8.8 Determination of suture retention strength)來確定的。簡單地說，使用具有 100N負載室的instron (模型編號3342)，帶有簡單拉力測試夾具裝置。帶有5-0 Prolene縫合線的錐形針尖的針距離每一樣本邊緣兩毫米Omm)處穿過，形成圈并緊固在測試裝置的頂部夾具上。通過底部夾具握住樣本。然后，以每分鐘一百毫米(lOOmm/min)的速率運行hstron直到失敗。測試的結(jié)果在圖3中示出。膜組合物(η = 30)有平均為十又百分之五牛頓 (10. 05Ν) 士一又百分之四十五牛頓(1. 45Ν)的縫合線保持強度。水凝膠成分10單獨樣本 (n = 3)的平均縫合線保持強度為百分之十二牛頓(0. 12Ν) 士百分之十二牛頓(0. 12Ν)。如在此示例中顯示的，基質(zhì)填充物或基底基質(zhì)提供對縫合線保持強度提供明顯的影響。實施例4 膜組合物的可拉伸特征優(yōu)選膜組合物5的可拉伸特征是使用instron(模型編號334 在兩個不同方向測定的。尺寸約為十七毫米乘以三十八毫米乘以十分之三毫米(17mmX 38mmx 0. 30mm)的膜組合物樣本是根據(jù)復(fù)合網(wǎng)針織方向制造并剪裁的。然后在織物的經(jīng)線方向測試六(6)個樣本，并在織物的緯線方向測試另一組六(6)個樣本。施加百分之四牛頓(0.04N)的預(yù)載， 并且以每分鐘一百毫米(lOOmin/min)的速率測試樣本。兩組的數(shù)據(jù)都在圖4中顯示。從垂直方向觀察膜組合物5，在被評估的兩個方向具有明顯不同的機械特性。進一步，膜組合物 5在非常低負載的、然后是在較大范圍導(dǎo)致負載激增的織物填充物張緊的情況下，具有較大位移的非線性行為和指數(shù)類型行為。這種行為與體內(nèi)軟組織的行為相似?？梢酝ㄟ^調(diào)整水凝膠成分10和織物成分20的特性來匹配或模擬特定的軟組織。該研究表明膜組合物5的可伸展能力?？缮煺鼓芰υ诓僮髂康牡耐饪剖中g(shù)應(yīng)用中是有價值的，以促進無張力修復(fù)。實施例5 膜組合物柔性度根據(jù)ASTM D 5372-95 (2001年再獲批準)使用懸臂測試法的不織布硬度測試 (Stiffness of Nonwoven Fabrics Using the Cantilever Test)，使用彎曲剛度測試設(shè)備比較優(yōu)選膜組合物5與ePTFE片材的柔性度。簡單地說，該方法是懸臂測試，其中評估具體長度和寬度的膜組合物5樣本在其自己重量下的彎曲。彎曲長度測量為覆蓋在邊緣并且自水平以四十一又二分之一度Gl. 5度)接觸刀片組的織物的長度。共測試了十六(16)個膜組合物5的樣本，平均彎曲長度是十毫米(IOmm) 士十分之四毫米(0. 4mm)。ePTFE片材， 具有相似厚度(0. 3mm)的臨床獲準的裝置Gore Preclude Vessel Guarda也在相同的實驗裝置下作為對照組測量，并且平均彎曲長度是二十二毫米02mm) 士一又十分之四毫米 (1. 4mm)。兩種膜的折曲剛性都是根據(jù)標準計算的，并且對于膜組合物來說為百分之三十四 (0. 34)g.mm士百分之四(0. 04) g. mm，而ePTFE片材為六又百分之四十五(6. 45) g. mm士一 又百分之十七(1. 17)g.mm(結(jié)果在圖5中示出)。這個測試的結(jié)果示例了膜組合物5的柔性度和柔韌性，其與ePTFE片材相比顯示了較小的折曲剛性和抗彎曲性。膜組合物5的該特征使膜組合物5成為在軟組織與金屬板或其他植入物或工具之間施置的理想物。低剛度和柔韌性給材料帶來可覆蓋并貼合其他植入物或關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的能力。實施例6 外科手術(shù)設(shè)定觀察外科手術(shù)設(shè)定是使用人尸體軀干和具有多脊柱以及脊柱通路外科醫(yī)生的前路設(shè)備來創(chuàng)建的。膜組合物5在尸檢實驗室作為前路椎間融合器、前路張力帶接骨板和其他前路脊柱手術(shù)程序中使用的覆蓋物和保護物。優(yōu)選膜組合物5的材料特性使它有能力貼合脊柱和金屬植入物的表面輪廓變化形狀，通常沒有起泡。另外，在凝膠中的水的表面張力使膜組合物5暫時粘附在體內(nèi)、金屬植入物及金屬工具的表面。這幫助提升操作性能。因為優(yōu)選實施方案的膜組合物5是半透明的，它也協(xié)助在硬件上的定位并且提供在膜5下的、重要解剖結(jié)構(gòu)的位置的可見反饋給外科醫(yī)生。膜組合物5包含幾種不透射線的標記，其是熒光鏡下可見的。另外，外科醫(yī)生使用粘性和縫合線將膜組合物5緊固在合適位置。
實施例7 大鼠模型研究優(yōu)選實施方案的膜組合物5樣本是按照在實施例1中所描述的，以特定的尺寸 (1. 5cm χ 1.0cm χ 0. 03cm)制備的，并且被植入大鼠盲腸磨損模型。實驗?zāi)康脑谟谂卸そM合物5是否減少粘連的發(fā)生率和嚴重性。該研究由三個組組成1)帶有外科創(chuàng)傷而沒有屏障的對照組(η = 13) ；2)臨床獲準的裝置Gore Preclude VesselGuard，其是ePTFE片材，(n = 10)；以及3)優(yōu)選膜組合物5(n = 9)。在七日的時間窗中，十三個對照組動物中的十個形成粘連。為評估這些粘連的堅固度進行了機械測試。在失敗時吸收的能量具有平均值二十九又二分之一幻士十又十分之四毫焦耳(10. 4mJ)，并且平均最高負載是一又十分之三(1. 30) 士二分之一牛頓(0. 50N)。VesselGuard或者膜組合物5屏障的處理在七天內(nèi)防止磨損盲腸與大鼠腹壁的粘連形成。膜組合物5的表面沒有強粘連，并且組織學(xué)顯示凝膠包衣防止或限制細胞遷移到網(wǎng)狀物。由于兩個屏障組中完全沒有粘連，因此不能進行機械測試。兩個被評估的屏障上都可見薄層細胞依附物。組織學(xué)證實由于手術(shù)創(chuàng)傷所致的亞急性到慢性炎癥，沒有組織向內(nèi)生長入優(yōu)選膜組合物5中(見圖6A)。更進一步， 剛果紅染料用于識別水凝膠成分10，并且在任何情況下均無證據(jù)表明膜組合物5正在被分層或被剪切(見圖6B)。此外，膜組合物縫合線固定在整個移植過程中保持附著。最后， VesselGuard不像優(yōu)選膜組合物5那樣是半透明的。一旦其被置于患者體內(nèi)，半透明性將使膜組合物5 “背后”的結(jié)構(gòu)具有更強的可見性。研究之后，組織學(xué)圖像被用于確定膜組合物凝膠基質(zhì)內(nèi)的最大孔洞尺寸。從單獨三百四十乘以四百二十微米(340μπι χ 420 μ m)的組織學(xué)圖像中，數(shù)字化測量五十個尺寸最大的孔洞。在典型區(qū)域內(nèi)的最大孔尺寸被測量為平均尺寸是二又十分之七微米 (2. 7 μ m) 士十分之九微米(0. 9 μ m)。優(yōu)選孔尺寸小于一百微米(100 μ m)，以最小化向膜組合物5內(nèi)的細胞生長。水凝膠成分10的一個功能是“填充”織物成分20的較大孔洞(如上所述)。實施例8 膜組合物的穩(wěn)定性優(yōu)選膜組合物5的穩(wěn)定性是根據(jù)ISO 10993-13醫(yī)療裝置的生物學(xué)評估-聚合物醫(yī)療裝置的降解產(chǎn)品的鑒定和定量(Biological Evaluation of Medical Devices-Identification and Quantification of Degradation Products from Polymeric Medical Devices)來評估的。六(6)個膜組合物5被標記為1-6 (1-3用于對照組，而4-6用于測試樣本)，并且在真空干燥箱內(nèi)以恒定溫度干燥過夜。為得到干燥重量數(shù)據(jù)稱重所有樣本。樣本1_3(對照組)是通過示差掃描量熱法(DSC)和傅里葉變換光譜學(xué)(FT-IR)對預(yù)調(diào)節(jié)的熱分析圖和光譜來分析的，而樣本4-6(測試樣本)每個被放入四十毫升(40mL)去離子(DI)水(遵循每一克樣本四十毫升DI水的比例)的玻璃瓶中七(7) 天。DSC測量熱流量變化。FT4R測試化學(xué)鍵變化。穩(wěn)定的膜組合物5不應(yīng)該有變化的鍵或熱流量(如，熱分析圖)。在浸入DI水后，緊接著將樣本4-6被放入五十攝氏度(50°C) 的Binder爐中七(7)天，由Fluke溫度計和溫差電偶監(jiān)控并記錄。在七(7)天結(jié)束時，從爐中取出樣本4-6，在真空爐內(nèi)第二次干燥以達到恒定質(zhì)量，并稱重以得到干燥重量數(shù)據(jù)。 接下來，用DSC和FT4R分析樣本4-6的后調(diào)節(jié)熱分析圖和光譜。使用玻璃微分析濾器固定組件(Glass Microanalysis Filter Holder Assembly)過濾每一植入物浸漬得到的殘余DI水(還有每瓶額外的十毫升(IOmL)沖洗水)。接下來，干燥濾紙到恒定質(zhì)量，并稱重以得到殘余干燥質(zhì)量數(shù)據(jù)。預(yù)調(diào)節(jié)樣本1-3和后調(diào)節(jié)4-6的FTHR光譜在圖7A和7B中示出。盡管圖7B(后調(diào)節(jié)樣本)的一些峰值比圖7A(預(yù)調(diào)節(jié)樣本)的相同峰值強度更大，但是對于后調(diào)節(jié)優(yōu)選膜組合物5沒有新的峰，這暗示聚合物降解。物料平衡和分析表明優(yōu)選膜組合物5是穩(wěn)定的，并且在穩(wěn)定測試中沒有分解或溶解。這驗證了膜組合物5的永久性。在由前述描述使之清晰的方案中，上面提出的實施方案是有效地獲得的。在執(zhí)行上述形成方法和所得組合物中，可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下進行一些改變，在上述描述中包含的所有材料將有意地被理解為是說明性的并且不具限制性意義。同樣應(yīng)當理解，此處示出的實施方案意欲涵蓋所有此處描述的組合物屏障的一般和特殊特征，并且本發(fā)明的范圍的所有陳述，作為語言的問題，應(yīng)該被理解為落入本發(fā)明的所述范圍。特別地，應(yīng)當理解在所述單數(shù)描述的實施方案、成分或化合物意在包括這種成分的可相容的混合物。本領(lǐng)域熟練技能人員將能理解，上述實施方案可以在不偏離其大體發(fā)明理念的情況下有些變化。因此，應(yīng)當理解這個發(fā)明不僅限于所公開的特定實施方案，而且意在涵蓋本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的一些修飾，如所附權(quán)利要求中限定的那樣。
權(quán)利要求
1.膜組合物，用于固定到患者的骨骼或軟組織，以減少外科手術(shù)程序后組織粘連的形成，所述組合物包含第一成分和第二成分，第一成分包括具有至少兩種交聯(lián)聚合物的水凝膠，第二成分含有織物成分，其中組合物厚度在約十分之二毫米(0. 2mm)到約十分之六毫米(0.6mm)，縫合線保持強度在約一牛頓(IN)到約十三牛頓(13N)，靜態(tài)摩擦系數(shù)在約百分之一(0.01)到約二分之一(0. 5)，動態(tài)摩擦系數(shù)在約百分之一(0.01)到約二分之一 (0. 5)，并且柔性度小于三十毫米(30mm)彎曲長度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組成，其中所述聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)，聚(丙烯酸)，聚(丙烯腈)，聚乙烯亞胺和聚(乙二醇)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中至少兩種聚合物是聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中至少兩種聚合物以為約一比一(1比1)到約兩百比一 (200比1)的比例存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中聚合物是通過選自如下的方法交聯(lián)的冷凍膠凝、脫水工藝、輻射和暴露于化學(xué)物中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中織物成分選自聚丙烯、聚酯、聚醚醚酮和膨脹聚四氟乙火布ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中織物成分包括多個位于織物成分的纖維之間的孔， 其中孔尺寸為約千分之十五毫米(0.015mm)到約十二又十分之七毫米(12. 7mm)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還進一步包括不透射線的標記。
9.膜組合物，用于固定到患者的骨骼或組織，其包含第一成分和第二成分，第一成分包含具有選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)，聚(丙烯酸)，聚(丙烯腈)，聚乙烯亞胺和聚(乙二醇)中的至少兩種聚合物的水凝膠，其中該至少兩種聚合物是交聯(lián)的，第二成分包含織物成分，其中組合物具有足夠的厚度、縫合線保持強度、潤滑性和柔性，以減少外科手術(shù)程序后組織粘連的形成。
10.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中該至少兩種聚合物是聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中該至少兩種聚合物以為約一比一(1比1)到約二百比一 O00比1)的比例存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中該聚合物是通過選自如下的方法交聯(lián)的冷凍膠凝、脫水工藝、輻射和暴露于化學(xué)物中。
13.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中織物成分選自聚丙烯、聚酯、聚醚醚酮和膨脹聚四氟乙烯。
14.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中織物成分包括多個孔，其位于織物成分的纖維之間，其中孔尺寸為約千分之十五毫米(0.015mm)到約十二又十分之七毫米(12. 7mm)。
15.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，更進一步包含不透射線的標記。
16.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中組合物的水含量在約百分之五十(50%)至約百分之八十(80% )0
17.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中組合物的厚度在約0.2mm到約0. 6mm。
18.根據(jù)權(quán)利要求的9的組合物，其中組合物的縫合線保持強度在約一牛頓(IN)到約十三牛頓(13N)。
19.用作外科植入物的膜，包含第一成分，包含具有選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酰胺)，聚(丙烯酸)，聚(丙烯腈)，聚乙烯亞胺和聚(乙二醇)中的至少兩種聚合物的水凝膠；和第二成分，包含選自聚丙烯、聚酯、聚醚醚酮和膨脹聚四氟乙烯的織物成分； 其中織物成分是由厚度為約百分之二毫米(0. 02mm)到約三毫米(3. OOmm)的纖維制成的，所述纖維形成尺寸為約千分之十五毫米(0.015)mm到約十二又十分之七毫米(12. 7)mm 的孔，并且其中織物成分是被第一成分包裹的，所述膜具有約十分之二毫米(0. 2mm)至約十分之六毫米(0.6mm)的厚度。
全文摘要
本發(fā)明涉及膜組合物的形成方法和所得膜組合物，用于固定到患者的骨骼或軟組織，以減少外科手術(shù)程序后組織粘連的形成，所述組合物包含第一成分和第二成分。第一成分包括具有至少一種交聯(lián)聚合物的水凝膠，第二成分含有織物成分。該組合物具有約十分之二毫米(0.2mm)到約十分之六毫米(0.6mm)的厚度，縫合線保持強度在約一牛頓(1N)到約十三牛頓(13N)，靜態(tài)摩擦系數(shù)在約百分之一(0.01)到約二分之一(0.5)，動態(tài)摩擦系數(shù)在約百分之一(0.01)到約二分之一(0.5)，并且柔性度小于三十毫米(30mm)彎曲長度。本發(fā)明還涉及減少手術(shù)后組織粘連發(fā)生率的方法，包括施用所述組合物膜到手術(shù)位點。
文檔編號A61L31/18GK102316913SQ200880132766
公開日2012年1月11日 申請日期2008年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者M·凱納, N·史密斯, W·米勒 申請人:斯恩蒂斯有限公司