專利名稱：：抗抑郁藥物聯(lián)合制劑及其應(yīng)用方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗抑郁藥物聯(lián)合制劑，特別是包括曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián)合制劑。本發(fā)明也涉及所述藥物聯(lián)合制劑的應(yīng)用方法，及其在制備用于治療抑郁癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：抑郁癥(expression)是一種常見(jiàn)的情感和精神障礙性疾病，以情緒低落、興趣缺乏、自責(zé)自罪、自殺意念和思維遲鈍為主要臨床特征，常伴隨認(rèn)知或精神運(yùn)動(dòng)障礙或若干生理功能的改變。從癥狀上區(qū)別，伴隨焦慮、激動(dòng)者稱為焦慮性抑郁癥(約占60%);伴隨精神運(yùn)動(dòng)與思維遲鈍者稱為遲緩性抑郁癥。抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病、高發(fā)病，其發(fā)病率正在迅速攀升。流行病學(xué)研究顯示，"抑郁"目前在世界致殘性疾病中排名第四，至少有3%_5%的患者終身不愈，到2020年將排名上升到第二，僅次于缺血性心臟病。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，至今尚未完全闡明，從最早的單胺假說(shuō)，到下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA)軸功能亢進(jìn)假說(shuō)，再到受體假說(shuō)等，從不同的角度對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了解釋，但均不能全面徹底的闡明疾病的本質(zhì)。臨床較為有效的抗抑郁藥，主要有三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶(MA0)抑制劑和五-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑等。例如，曲唑酮、氟西汀及帕羅西汀為臨床常用的有效抑郁癥藥物，雖然抗抑郁機(jī)制不盡相同，但均與5-HT再攝取抑制有關(guān)。其中，氟西汀和帕羅西汀均是選擇性5-HT再攝取抑制劑，通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取來(lái)發(fā)揮抗抑郁效果。但是，這些藥物分別具有各自的副作用。目前在本領(lǐng)域中，存在著對(duì)減少抗抑郁藥的副作用的新的療法的需求。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián)合制劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明也提供了使用包含曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián)合制劑的方法，包括給予所需對(duì)象有效量的所述藥物聯(lián)合制劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了制備包含曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián)合制劑的方法，包括將有效量的曲唑酮與其它抗抑郁藥混合或組合在一起。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián)合制劑在制備用于治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明也提供了曲唑酮在制備用于與其它抗抑郁藥聯(lián)合治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供了其它抗抑郁藥在制備用于與曲唑酮聯(lián)合治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。在再一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含曲唑酮、其它抗抑郁藥和說(shuō)明書(shū)的藥盒。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥盒還可以包括施用藥物所需的工具，所述工具可以是注射器、插管等。在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，曲唑酮和其它抗抑郁藥可以在一個(gè)制劑中。例如，本發(fā)明的聯(lián)合制劑可以是包含曲唑酮、其它抗抑郁藥和藥學(xué)上可接受的載體的組合物(混合物)。曲唑酮和其它抗抑郁藥也可以是單獨(dú)的制劑，例如，它們可以分別為商業(yè)可得的制劑。在這種情況下，本發(fā)明的聯(lián)合制劑是曲唑酮制劑和其它抗抑郁藥制劑的組合。在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，所述其它抗抑郁藥包括多種抗抑郁藥，其中包括選擇性五羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和特定五羥色胺再攝取抑制劑、和五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、S-異構(gòu)體依地普侖、氟伏沙明、米氮平、文法拉辛、米那普侖、度洛西汀等，但不限于這些藥物。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，其它抗抑郁藥是氟西?。辉诹硪痪唧w實(shí)施方式中，其它抗抑郁藥是帕羅西汀。事實(shí)上，認(rèn)為本發(fā)明精神范圍內(nèi)的所有抗抑郁藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中所提及的各種藥物包含其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、衍生物、類似物等。在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，曲唑酮與其它抗抑郁藥可以以任何有效量應(yīng)用，包括它們目前在臨床上的單方劑量。例如，曲唑酮的劑量可以是2-200mg、5-100mg、50-200mg、25mg等，可以每日給予l至3次。氟西汀的劑量可以是2-200mg、2-100mg?？紤]到對(duì)象的體重、年齡、一般狀態(tài)和疾病的嚴(yán)重程度，以及給藥途徑和劑型，實(shí)施者可以改變所述有效量。在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，當(dāng)所述聯(lián)合制劑為組合物時(shí)，其可以是任何劑型，包括但不限于口服固體制劑，如片劑、膠囊、液體劑、注射劑、輸液劑、丸劑、顆粒劑、散劑或膜劑等。當(dāng)所述聯(lián)合制劑為曲唑酮與其它抗抑郁藥的組合時(shí)，其中的曲唑酮與其它抗抑郁藥可以分別為任何劑型，包括但不限于口服固體制劑，如片劑、膠囊、液體劑、注射劑、輸液劑、丸劑、顆粒劑、散劑或膜劑等。在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，上述組合物、曲唑酮和其它抗抑郁藥可以以任何藥學(xué)上可接受的途徑應(yīng)用。包括但不限于經(jīng)口應(yīng)用和胃腸外應(yīng)用，例如透皮、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)鼻、直腸內(nèi)等。優(yōu)選口服。在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中，曲唑酮與其它抗抑郁藥可以以任何可接受的順序應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方式中，曲唑酮與其它抗抑郁藥可以同時(shí)應(yīng)用。在另一實(shí)施方式中，曲唑酮與其它抗抑郁藥也可以分開(kāi)應(yīng)用，例如，在應(yīng)用曲唑酮之前或之后應(yīng)用其它抗抑郁藥。下面的定義對(duì)本發(fā)明中的一些術(shù)語(yǔ)進(jìn)行解釋。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明的精神內(nèi)的定義也適用于本文，而不限于這些解釋。"曲唑酮"包含曲唑酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、類似物和衍生物等，尤其是鹽酸曲唑酮。鹽酸曲唑酮的化學(xué)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>鹽酸曲唑酮屬三唑吡啶類抗抑郁藥。其對(duì)于人體的抗抑郁確切機(jī)制目前還沒(méi)有完全闡明，但一般認(rèn)為在治療劑量下，其抗憂郁的藥理作用在于選擇性地抑制了5-羥色胺(5-HT)的再吸收，并可有微弱的阻止去甲腎上腺素重吸收的作用，但對(duì)多巴胺、組胺和乙酰膽堿無(wú)作用，亦不抑制腦內(nèi)單胺氧化酶(MAO)的活性。鹽酸曲唑酮同時(shí)對(duì)5-HT的前體5-羥色胺酸所誘發(fā)的行為改變有加強(qiáng)作用，其抗抑郁作用相似于三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，但對(duì)心血管系統(tǒng)毒性小，較適用于老年或伴有心血管疾病的病人。本品還具有中樞鎮(zhèn)靜作用和輕微的肌肉松馳作用，但無(wú)抗痙攣和中樞興奮作用。其能引起血壓下降，作用與劑量有關(guān)。"氟西汀"包含氟西汀及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、類似物和衍生物等，尤其是鹽酸氟西汀。鹽酸氟西汀的化學(xué)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>鹽酸氟西汀是一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，其能有效地抑制神經(jīng)元從突觸間隙中攝取5-羥色胺，增加間隙中可供實(shí)際利用的這種神經(jīng)遞質(zhì)，從而改善情感狀態(tài)，治療抑郁性精神障礙。"抑郁癥"是指抑郁癥和相關(guān)病癥，包括其中抗抑郁藥對(duì)對(duì)象的行為和精神功能具有有益作用的病癥。"聯(lián)合制劑"是指一種以上藥物的組合，所述藥物可以為混合形式，也可以是分開(kāi)的形式。"對(duì)象"是指所有生物體，包括但不限于哺乳動(dòng)物，例如人類。"性功能障礙"是指正常性反應(yīng)模式的紊亂或改變。其中包括與雄性對(duì)象的勃起以及雄性或雌性對(duì)象的性需求和性反射有關(guān)的疾病。例如性沖動(dòng)下降、勃起功能障礙等。不限于下述理由，本發(fā)明在于發(fā)現(xiàn)其它抗抑郁藥——包括氟西汀——主要用于治療抑郁癥精神障礙，但有失眠、焦慮等不良反應(yīng)，導(dǎo)致病人的依從性差而影響療效；而鹽酸曲唑酮可以治療伴有抑郁癥狀的焦慮癥，特別適合治療具有失眠、多夢(mèng)、早起、不能深睡眠而帶抑郁的病人，同時(shí)具有增加性功能的作用。但首次大劑量使用，可致患者頭暈的副作用。兩藥合用，可有效克服患者服用其它抗抑郁藥——包括氟西汀引起的失眠與焦慮；另外，一般抑郁癥患者都具有不同程度的失眠、焦慮及性功能障礙，而曲唑酮具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮及增加性功能的作用，兩藥合用起協(xié)同作用。具體實(shí)施例方式聯(lián)合制劑配制處方1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>處方2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>處方4<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>配制過(guò)程鹽酸曲唑酮過(guò)80目篩，鹽酸氟西汀過(guò)IOO目篩，乳糖、羧甲淀粉鈉過(guò)80目篩，淀粉過(guò)IOO目篩，硬脂酸鎂過(guò)40目篩。鹽酸氟西汀與乳糖混合均勻(A)，A和鹽酸曲唑酮再和淀粉混合均勻，用8%淀粉漿制粒，50度烘箱干燥，20目篩整粒，①8mm沖壓片。作用效果研究對(duì)抗抑郁藥曲唑酮與氟西汀、帕羅西汀聯(lián)合應(yīng)用對(duì)抗抑郁和鎮(zhèn)靜催眠作用的影響進(jìn)行研究。其中，對(duì)這三種藥物進(jìn)行單用和聯(lián)合應(yīng)用，比較其對(duì)抗抑郁作用和鎮(zhèn)靜催眠作用的影響。方法曲唑酮與氟西汀、帕羅西汀聯(lián)合應(yīng)用和三藥單獨(dú)應(yīng)用后，采用懸尾、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)比較抗抑郁作用差異，并測(cè)定強(qiáng)迫游泳小鼠腦內(nèi)NO和MAO-A的含量；采用戊巴比妥閾下劑量觀察氟西汀、曲唑酮單用及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)協(xié)同催眠作用的不同。結(jié)果曲唑酮與氟西汀、帕羅西汀聯(lián)合應(yīng)用后，小鼠強(qiáng)迫游泳及懸尾實(shí)驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間均比三藥單獨(dú)用藥顯著縮短，且與帕羅西汀聯(lián)用效果尤佳；聯(lián)合應(yīng)用后腦內(nèi)NO含量降低更為明顯，且呈劑量依賴性，而腦內(nèi)MAO-A活力均無(wú)顯著性改變；氟西汀、曲唑酮均增加閾下劑量戊巴比妥入睡小鼠只數(shù)，顯著縮短入睡潛伏期，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，其中以曲唑酮作用最強(qiáng)。兩藥合用，鎮(zhèn)靜催眠協(xié)同作用強(qiáng)于氟西汀，但弱于曲唑酮。結(jié)論曲唑酮與氟西汀、帕羅西汀聯(lián)合應(yīng)用，抗抑郁作用增強(qiáng)，即使各減為2/3劑量，其作用仍優(yōu)于單獨(dú)用藥。而曲唑酮與氟西汀聯(lián)用時(shí)副作用有減輕的趨勢(shì)。具體實(shí)施方式如下1.材料1.1藥物與試劑鹽酸曲唑酮(常州華生制藥有限公司產(chǎn)品，批號(hào)70108005);鹽酸氟西汀(常州華生制藥有限公司產(chǎn)品，批號(hào)Y0803001);鹽酸帕羅西汀片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品，批號(hào)900808008);NO試劑盒、馬斯亮蘭試劑盒購(gòu)于南京建成生物制品研究所；其它試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純?cè)噭?.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ICR小鼠，雄性，體重18-22g，購(gòu)于浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(合格證號(hào)scxk(浙)2003-0001)。動(dòng)物隨機(jī)分組分籠飼養(yǎng)，保持晝夜節(jié)律，室溫22±1°C，食水自由。1.3儀器與設(shè)備HH-24數(shù)顯恒溫水浴鍋(常州國(guó)華電器有限公司)；臺(tái)式高速離心機(jī)(美國(guó)Sigma公司)；DG3022A型酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(南京華東電子管廠)；96孔培養(yǎng)板(Costar，USA);FSH-2可調(diào)高速勻漿機(jī)(江蘇金壇榮華儀器制造有限公司)；BSIIOS型電子天平(Sartorius，德國(guó))；玻璃圓筒(高20cm，直徑14cm，海門(mén)玻璃儀器廠)；小鼠開(kāi)野實(shí)驗(yàn)裝置(直徑30cm，高20cm，底部19等分，自制)。2.方法2.1動(dòng)物分組及給藥強(qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)小鼠隨機(jī)分為8組空白組(Control)、曲唑酮組(TRA，40mgkg-1)、氟西汀組(FLU，12mgkg—0、帕羅西汀組(PAR,12mgkg-1)、曲唑酮+氟西汀組(全劑量，40mgkg—丄+12mgkg—1)、曲唑酮+氟西汀組(2/3全劑量，26mgkg—丄+8mgkg—1)、曲唑酮+帕羅西汀組(全劑量，40mg*kg—^12mg*kg—0、曲唑酮+帕羅西汀組(2/3全劑量，26mgkgi+8mgkg0。戊巴比妥閾下催眠、開(kāi)野實(shí)驗(yàn)小鼠隨機(jī)分為5組空白組、曲唑酮組(40mg*kg—0、氟西汀組(12mgkg-1)、曲唑酮+氟西汀組(全劑量，40mgkg—丄+12mgkg-1)、曲唑酮+氟西汀組(2/3全劑量，26mgkg—丄+8mgkg—1)。小鼠每組12只，各組每日上午8時(shí)灌胃給藥1次，連續(xù)7天，空白組給予等容積生理鹽水。末次給藥30分鐘(min)后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。2.2行為絕望模型2.2.l懸尾實(shí)驗(yàn)參照Steru等[1]的方法，將小鼠尾端2厘米(cm)的部位貼在一根水平木棍上，使動(dòng)物成倒掛狀態(tài)，其頭部離臺(tái)面約15cm，用板隔開(kāi)相鄰動(dòng)物的視線。判斷標(biāo)準(zhǔn)小鼠被動(dòng)懸掛期間，無(wú)任何活動(dòng)時(shí)，定為不動(dòng)狀態(tài)。觀察6min，比較各組小鼠在后4min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。2.2.2強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)參照Porsolt等[2]的方法，將小鼠置于水深10cm、水溫25°C的玻璃圓筒中，觀察6min，比較各組小鼠在后4min內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。判斷標(biāo)準(zhǔn)小鼠漂浮在水面，不努力爬出圓筒，僅做一些必須保持其頭部在水面的動(dòng)作。觀察6min，比較各組小鼠在后4min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。2.3腦內(nèi)NO、MAO-A含量的測(cè)定小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)束后立即處死，冰臺(tái)上迅速分離全腦，準(zhǔn)確稱取重量，按重量體積比加入磷酸鹽緩沖液(pH7.4)制備成10%的組織勻漿。2.3.1腦內(nèi)NO含量測(cè)定組織勻漿2000rpm/min，離心10min，取上清液，嚴(yán)格按NO試劑盒測(cè)定說(shuō)明進(jìn)行操作，并用考馬斯亮蘭測(cè)定法測(cè)定組織中的蛋白含量。2.3.2腦內(nèi)MAO-A含量測(cè)定組織勻漿在4°C離心(600Xg)10min。棄沉淀，取上清液，4°C離心(15000Xg)10min，取沉淀用生理鹽水懸浮后，在4t:離心(15000Xg)10min，沉淀為重線粒體。將重線粒體稀釋至lg/L，作為MAO-A酶原。取制備的MAO-A酶原200微升(yL)，加入磷酸鹽緩沖液(pH7.4)600yL，37。C恒溫水浴振蕩20min后，加入200yL底物0.02mol/L的5-HT，40min后加入200yLlmol/L的HC1終止反應(yīng)?？瞻坠茉诒刂凹尤?00Llmol/L的HC1。各管分別加3ml乙酸丁酷(提取5-HT產(chǎn)物)振蕩lmin，4t:放置24h，紫外分光光度計(jì)下在242nm、280nm下測(cè)光密度值。定義酶活力以每毫克組織蛋白的37t:、lh內(nèi)產(chǎn)生0.01個(gè)光密度為一個(gè)活力單位，艮卩U/h/mgprot。公式MAO-A活力二測(cè)定管光密度+0.01+2/3h+200iiL中蛋白毫克(mg)數(shù)。2.4開(kāi)野實(shí)驗(yàn)參照ArcherJ等[3]方法，將動(dòng)物置于小鼠開(kāi)闊箱。比較各組小鼠2min內(nèi)水平得分(穿格次數(shù))、垂直得分(小鼠兩前爪騰空或攀附箱壁次數(shù))。2.5戊巴比妥閾下劑量催眠實(shí)驗(yàn)各組動(dòng)物腹腔注射戊巴比妥閾下劑量27mg/kg(90%_100%小鼠翻正反射不消失的最大劑量)，觀察并記錄給予戊巴比妥后30min內(nèi)各組小鼠入睡的只數(shù)(以15min內(nèi)翻正反射消失達(dá)lmin以上者為入睡)，并記錄入睡小鼠的入睡潛伏期(從注射戊巴比妥開(kāi)始到翻正反射消失，未入睡小鼠睡眠潛伏期以30min計(jì))以及睡眠時(shí)間(從翻正反射消失到翻正反射恢復(fù))。2.6數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)各組數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean士SD)表示，采用方差齊性檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)。3.結(jié)果3.1對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響結(jié)果見(jiàn)表l，與空白組相比，曲唑酮與氟西汀、帕羅西汀聯(lián)合應(yīng)用組及三藥單用組均能顯著縮短不動(dòng)時(shí)間，其中三藥單用組間相比沒(méi)有明顯差異，以帕羅西汀的效果最強(qiáng)。聯(lián)合用藥組不動(dòng)時(shí)間比單用組明顯縮短，且呈劑量依賴性，其中曲唑酮與帕羅西汀聯(lián)用效果尤佳。表1小鼠懸尾試驗(yàn)中對(duì)不動(dòng)時(shí)間的影響。(均值±SD，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*P<0.05，**P<0.01，微P<0.001，比空白；tp<0.05，卞tp<()01，比TRA;#P<0.05，##P<0.01，比FLU;AP<0.05，比PAR。3.2對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響結(jié)果見(jiàn)表2，與空白組相比，三藥單用組均能顯著縮短不動(dòng)時(shí)間，其作用相比無(wú)明顯差異。曲唑酮與氟西汀、帕羅西汀聯(lián)合應(yīng)用組的不動(dòng)時(shí)間比單用組顯著縮短，以曲唑酮與帕羅西汀聯(lián)用效果最好。3.3對(duì)強(qiáng)迫游泳后小鼠腦內(nèi)N0、MA0-A含量的影響3.3.1對(duì)腦內(nèi)NO含量的影響結(jié)果見(jiàn)表3，與空白組相比，各給藥組小鼠腦內(nèi)N0含量明顯減少。曲唑酮與氟西汀或帕羅西汀聯(lián)合用藥后，與曲唑酮單用相比，腦內(nèi)NO含量均明顯減少，且呈劑量依賴性。曲唑酮與氟西汀聯(lián)合后，與氟西汀單用相比，全劑量組呈顯著性差異(P<0.05)，低劑量組無(wú)顯著性差異；曲唑酮與帕羅西汀聯(lián)用時(shí)，與帕羅西汀單用相比，同樣是全劑量組有顯著性差異(P〈0.05)，低劑量組沒(méi)有顯著性差異。各單用組、各聯(lián)合用藥組間無(wú)顯著性差異。表2小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中對(duì)不動(dòng)時(shí)間的影響(均值±SD，n=12)S劑量(mg'kg—1)不動(dòng)時(shí)間(s)空白-130.08±28.16FLU1258.66±10.03*PAR1250.5±10.96**TRA40TRA+FLU40+1223.91±9.37***""AC2/3)TRA+FLU26+837.5土8.22*"TRA+PAR40+1221.58士9.23""卞a(2/3)TAR+PAR26+829.5±8.82*"*P<0.05，**P<0.01，微P<0.001，比空白；卞P<0.05，卞卞P<0.01，比TRA;#P<0.05，##P<0.01，比FLU;AP<0.05，比PAR。表3對(duì)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)小鼠腦中NO含量的影響(均值±SD，n=12)10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*P<0.05，**P<0.01，微P<0.001，比空白；1"P<0.05，卞卞P<0.01，比TRA;#P<0.05，##P<0.01，比FLU;AP<0.05，比PAR。3.3.2對(duì)腦內(nèi)MAO-A活力的影響結(jié)果見(jiàn)表4，各給藥組與空白組相比均無(wú)顯著性差別，各聯(lián)合用藥組有抑制MAO-A活力的趨勢(shì)。表4對(duì)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)小鼠腦中MAO-A活性的影響(均值±SD，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>3.4對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響結(jié)果見(jiàn)表5，各組小鼠自發(fā)活動(dòng)與空白組相比沒(méi)有顯著性差別，表明曲唑酮、氟西汀單用或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)無(wú)明顯影響，抗抑郁作用有特異性。表5對(duì)小鼠中開(kāi)野參數(shù)的影響，記錄2分鐘(均值±SD，n=12)組劑it(mg.kg")穿格(Crossings)立占^(Rearing)空白-59.4士2.913.2±1.8FLU1265.7±5.414.2±1.7TRA4061.6±4.213.8±1.8TRA+FLU40+1260.9±4.314.3±1.5(2/3)TRA+FLU26+854.8±5.011.2±1.63.5對(duì)戊巴比妥閾下劑量鎮(zhèn)靜催眠作用的影響3.5.1對(duì)入睡小鼠只數(shù)的影響結(jié)果見(jiàn)表6，各組與空白組相比，入睡小鼠只數(shù)明顯增加，尤以曲唑酮組最多，且與氟西汀合用后入睡只數(shù)較單用氟西汀增多。表6對(duì)睡眠動(dòng)物數(shù)的影響(均值±SD，n=12)組劑量(mg'kg'1)睡眠數(shù)睡眠率％空白FLUTRATRA+FLU(2/3)TRA+FLU124040+1226+818129108.366.7*100*75.0*83.3**P<0.05，比空白3.5.2對(duì)入睡小鼠入睡潛伏期及睡眠時(shí)間的影響結(jié)果見(jiàn)表7，各給藥組與空白組相比入睡潛伏期均顯著減少，睡眠時(shí)間也顯著延長(zhǎng)，說(shuō)明氟西汀、曲唑酮均能協(xié)同戊巴比妥的催眠鎮(zhèn)靜作用，且曲唑酮組與其他各組相比，協(xié)同戊巴比妥的催眠作用最強(qiáng)。曲唑酮、氟西汀聯(lián)合用與單用氟西汀相比，其對(duì)戊巴比妥閾下劑量鎮(zhèn)靜催眠的協(xié)同作用增強(qiáng)。表7對(duì)小鼠入睡潛伏期和睡眠時(shí)間的影響(均值±SD，n=12)12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*P<0.05，**P<0.01，微P<0.001，比空白；卞P<0.05，"p<()01，比TRA;#P<0.05，##P<0.01，比FLU。參考文獻(xiàn)[l]SteruL，ChermatR，ThierryB，SimonP.Thetailsuspensiontest:anewmethodforscreeningantidepressantsinmice.Psychopharmacology(Berlin)1985，85(3):367.[2]PorsoltRD，BertinA，JalfreM.Behaviordespairinmice:aprimaryscreeningtestforantidepressants.Archivesinternationalesdepharmacodynamieetdeth6rapie，1977，229(2):327.[3]ArcherJ.Testsforemotionalityinratsandmice:areview.AnimalBehavior，1973，21(2):205.[4]SZAB0C.Physiologicalandpathophysiologicalrolesofnitricoxideinthecentralnervoussystem[J].BrainResBull,1996，41(3):131-141.[5]KISSJP.Roleofnitricoxideintheregulationofmonoaminergicneurotransmission[J].BrainResBull，2000，52(6):459-466.[6]LU0L，TANRX.Fluoxetineinhibitsdentricatrophyofhippocampalneuronsbydecreasingnitricoxidesynthaseexpressioninratd印ressionmodel[J].ActaPharmacolSin，2001，22(10):865—870.[7]FINKELMS，LAGHRISSITF，POLLOCKBG，etal.Paroxetineisanovelnitricoxidesynthaseinhibitor[J].PsychopharmacolBull，1996，32(4):653-658.[8]郭欲，程澤能.抗抑郁藥的藥物相互作用[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與檢測(cè)，2004，(3):31[9]YuZF，KongU)，ChenY.AntidepressantactivityofaqueousextractsofCurcumalongainmice[J].J[10]鄭少雄，楊權(quán).曲唑酮和氟西汀治療抑郁癥療效和副作用的對(duì)照研究[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)禾斗學(xué)，2003，12(2):158Ethno，2002，83(7):161-165[ll]SilvesinB，valenP.Trazodoneanewavetureinthetrentmentofdepression[J].Psychopathology，1984，17(Suppl2):3.[12]嚴(yán)明.抗抑郁藥氟西汀的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2004，8(21):4349.1權(quán)利要求藥物聯(lián)合制劑，包括曲唑酮與其它抗抑郁藥。2.權(quán)利要求1的藥物聯(lián)合制劑，其中所述其它抗抑郁藥包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、s-異構(gòu)體依地普侖、氟伏沙明、米氮平、文法拉辛、米那普侖、度洛西汀等、以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、類似物、衍生物等。3.權(quán)利要求l的藥物聯(lián)合制劑，其中所述曲唑酮的劑量是2-200mg。4.權(quán)利要求3的藥物聯(lián)合制劑，其中所述曲唑酮的劑量是50-200mg。5.權(quán)利要求3的藥物聯(lián)合制劑，其中所述曲唑酮的劑量是5-100mg。6.權(quán)利要求1-5的藥物聯(lián)合制劑，其為包括曲唑酮和其它抗抑郁藥的組合物。7.權(quán)利要求6的藥物聯(lián)合制劑，其進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。8.權(quán)利要求6的藥物聯(lián)合制劑，其為片劑、膠囊、液體劑、注射劑、輸液劑、丸劑、顆粒劑、散劑或膜劑。9.權(quán)利要求1-5的藥物聯(lián)合制劑，其為曲唑酮制劑和其它抗抑郁藥制劑的組合。10.權(quán)利要求9的藥物聯(lián)合制劑，其中所述曲唑酮制劑和其它抗抑郁藥制劑分別為片劑、膠囊、液體劑、注射劑、輸液劑、丸劑、顆粒劑、散劑或膜劑。全文摘要本發(fā)明的名稱是抗抑郁藥物聯(lián)合制劑及其應(yīng)用方法和用途。本發(fā)明公開(kāi)了抗抑郁藥物聯(lián)合制劑，特別是包括曲唑酮與其它抗抑郁藥的藥物聯(lián)合制劑；其應(yīng)用方法；及其在制備用于治療抑郁癥的藥物中的用途。本發(fā)明的藥物聯(lián)合制劑提供了比單獨(dú)用藥有益的效果。文檔編號(hào)A61K31/496GK101785859SQ20091000281公開(kāi)日2010年7月28日申請(qǐng)日期2009年1月24日優(yōu)先權(quán)日2009年1月24日發(fā)明者鐘海濤申請(qǐng)人:常州華生制藥有限公司