專利名稱：用于藥物輸送及其它用途的速溶微穿孔器的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物的經皮輸送領域。
背景技術：
任何藥物必須以對治療有效的速率和數量被輸送穿過體內一道或更多生物屏障 才能有效。很多情況下藥物可經口給予(口服)并有足夠功效，但在其它很多情況下 由于胃腸道內的嚴重降解、腸粘膜的微少吸收和/或肝臟的首過分解使經口途徑效果 較差。對于很多較新的藥物包括蛋白質、肽類以及DNA成分而言，這些問題尤其難 以解決。例如重組人胰島素、生長激素、促紅細胞生成素、干擾素和其它蛋白質， 目前都必須以口服以外的某些方式用藥。
一種代替方法為經皮即通過或穿過皮膚輸送藥物。典型地，這要通過使用標準注 射器或導管精心注射來完成。不幸的是，針注射法在很多患者中可引起注射針恐懼 癥、嚴重疼痛和局部皮膚損傷。對于持續(xù)性給藥或診斷而言針注射法也存在問題。
解決這些問題的方法之一為經真皮用藥，通常包括藥物穿過皮膚擴散。 一旦一種 藥物達到真皮的深度(在表皮層之下)，該藥物即通過血液循環(huán)向深部組織層和系統(tǒng) 的其它部分迅速擴散。但是皮膚的最外層即角質層成為藥物經真皮滲透的主要障礙， 因此很多藥物低效的皮膚滲透性影響著經真皮給藥的廣泛應用。
化學增強劑、電離子滲入療法、電穿孔法、超聲波法以及加熱元件均已被用于提 高藥物的經真皮輸送。然而，這些技術對某些類藥物不適用，并且其輸送的藥物常 不能達到治療水平。再者，這些技術有時導致不良的皮膚反應，和/或不能應用于在 數小時或數天的時期內持續(xù)可控制地給藥。
一些方法嘗試使用粒子或液體注射以提高經真皮藥物輸送。那些技術的主要優(yōu)點 是不使用注射針和減少污染的發(fā)生率。然而，液體注射常引起疼痛和/或真皮下出血。
4一種技術即沖擊粒子注射，它難以精確和持續(xù)給藥并可導致微出血。
其它方法使用微注射針(直徑〈lmm)以實現經皮藥物輸送。微注射針用于通過注射 針內的腔輸送藥物、沿著針桿外部輸送藥物或為隨后應用的貼片藥物充當皮膚穿孔 器。例如硅制微注射針，已采用源于半導體工業(yè)的制造程序被研制。實例在Allen 等的US 6334856(2001年1月)、Yuzhakov等的US 6256533(2001年7月)、Sherman 等的US 6312612(2001年11月)和Gartstein等的US 6379524(2002年4月)中描述。 不幸的是，硅制注射針在皮膚中不能溶解，如果使用時斷裂可產生相當嚴重的刺激 甚至感染。
可溶性植入物是公知的，但僅有緩慢溶解配方。例子有Buch-Ras咖ssen等的US 6485453(2002年11月)、Yamahira等的US 5021241 (1991年6月)以及Societe de Conseils de Recherch6 et d'A卯lication Scientif iques， S. A.的WIP。 WO/9608289, S.A. (1996年3月出版)。因此，可溶性植入物的應用很大程度上局限于激素和其它 想要在較長時期內低劑量用藥的物質。
結論為尚沒有生產微注射器或其它微植入物陣列的動機。只要產品為緩慢溶解 的，通過應用單個微注射針輸送小劑量或單個較大的注射針或小丸以輸送較大劑量， 用藥能夠較好地控制。(參見例如Sandhage等的US 4077406(1978年3月))
速溶微植入物將是理想的，因為它們允許中間劑量用藥且僅有輕微的疼痛和不 適。但是由于角質層和表皮缺乏血管而阻止了微植入物的可控性溶解，迄今實現這 個想法仍很困難。因此，仍有研制速溶經皮藥物輸送工具的需要，特別包括微注射 針或其它皮膚微穿孔器的陣列。
發(fā)明概述
描述了使用速溶微穿孔器("RDMP")經皮輸送藥物的裝置和方法。術語"微穿孔 器，，在這里通常指注射針、刀片、切削刀(cutting)、穿孔器或其它任何平均直徑小 于lmm的裝置，不論其橫截面的形狀。
微穿孔器優(yōu)選地包括一個可選擇地容納一種或更多已選擇藥物的可溶解(包括可 融性或可生物降解性)材料的固體基質?；|材料中的藥物可孔隙樣或以其它任何合 適的方式分布。微穿孔器可與容納相同或不同藥物的貯器以液體方式連通，所述藥 物可被微注射器本身或通過微注射器在皮膚上穿孔所產生的通道運送至皮膚內。在 優(yōu)選的實施例中所述貯器包含一種在微穿孔器應用于皮膚后能加速微穿孔器溶解的 溶劑。該貯器可方便地包含在一個帶有一粘合劑環(huán)的貼片內，所述粘合劑環(huán)在穿孔
5區(qū)域的皮膚上粘合貯器并使其緊靠患者的皮膚。
所述基質中包含可膨脹材料，這可使切口開放更長時間而易化藥物傳輸通道的形
成。這樣的通道，尤其在皮膚的最外層，可以方便地為可控性藥物輸送或為提供監(jiān) 測體內液體或其它分析物的入口消除皮膚的屏障特點。
微穿孔器在此設想為包含單一藥物或藥物的混合物，根據藥物的使用目的和物理 /化學性質而定。在優(yōu)選的實施例中微穿孔器迅速溶解，迅速溶解在此定義為在用藥 一小時內至少50%的微穿孔器在皮膚內或皮膚上溶解。
參考以下對本發(fā)明優(yōu)選實施方案的具體描述以及附圖，本發(fā)明的各個目的、特征、 方面和優(yōu)點將更加清晰，圖中同樣的數字代表同樣的組件。
附圖簡述


圖1是患者皮膚橫截面的示意圖。
圖2A-2G是合適的微穿孔器實例的透視圖。
圖3是一個微穿孔器陣列及其周圍作為R畫P系統(tǒng)一部分的環(huán)形粘合劑環(huán)的平面圖。
圖4-9圖解了可用于RDMP皮膚微穿孔器的激活裝置。 圖10圖解了一種藥物貯器系統(tǒng)。
圖11A-11C和12A-12F圖解了一些設想的貼片系統(tǒng)的操作。 最佳發(fā)明模式描述
圖1是皮膚11頂層的橫截面圖，包括角質層13，表皮層或表皮15和真皮層或真 皮17。皮膚的最外層即角質層13是死細胞層，厚度通常在10和20微米"m)之間。 角質層13包含被疏水的細胞外脂質基質包圍的親水角化細胞，所述脂質主要為神經 酰胺。由于結構和組成的獨特性，角質層13成為經真皮藥物或其它分子流通入體內 以及體內液體或其它分析物流通出體外的最大障礙，角質層13由角質細胞的脫落而 持續(xù)更新，平均周轉期為2-3周。
角質層13下是有生長能力的表皮或表皮層15,其厚度在50和100ym之間。表
皮層不存在血管，代謝物通過擴散向和擴散自直接位于表皮15之下的真皮層17而 自由交換。真皮厚度在1和3mm之間并包含血管、淋巴和神經。 一旦藥物到達真皮 層即能灌注進入系統(tǒng)循環(huán)。
優(yōu)選的藥物輸送系統(tǒng)包含一個速溶微穿孔器的陣列，優(yōu)選地，所述陣列在lcm2的區(qū)域內至少有5、 10、 25、 50、 100或甚至200個微穿孔器。至少其中一個被制成 一個或多個注射針或刀片樣的固體基質，每一個均在頭端被弄尖或磨快以在皮膚穿 孔。每一個微穿孔器都足夠堅固和完整以剌穿角質層，并且當微穿孔器(和藥物)穿 入患者體內后，所述微穿孔器能被體內液體和/或藥物Jfc器內的溶劑生物降解或溶 解。生物降解和溶解過程可方便地在所需的幾十秒和幾小時之間的時間段內發(fā)生。
本發(fā)明揭示了所需的溶解速率可通過提供一種外源性溶劑而有效完成，且所述溶 劑可通過位于上方的貼片方便地提供。很多設想的微穿孔器以被證實，其中的貼片 給予水作為主要溶劑， 一種藥物隨同水一起給予。微穿孔器可為一個包含同種或不 同藥物的固態(tài)溶液的基質，并且根據基質的組成、微穿孔器的尺寸和形狀，至少50 %的微穿孔器能在使用后任何需要的、從幾十秒、到幾分鐘、到一或幾小時的時間 段內溶解。
圖2A-2G是用于一個陣列的微穿孔器的一些設想的形狀的透視圖。圖2A中的微 穿孔器是一個帶有一可提供額外穿孔壓力的尖角樣尖端的圓錐。圖2C中的微穿孔器 是一個帶有一常規(guī)線形穿孔尖端的常規(guī)的圓錐形。圖2B和2E中的微穿孔器是柱-加 -錐形，各自采用圓柱和長方柱(或更常見的多邊形柱)。圖2D中的微穿孔器是多邊 形錐形。圖2F和2G中的微穿孔器提供了與皮膚接觸和在皮膚穿孔的一個或多個鋒 利的或切片的用的刀片(直的或鋸齒狀的)的序列。其它帶有尖樣和刀片樣末端的形 狀也可應用于此。
微穿孔器可有任何適合的形狀，包含例如圖2A-2G中圖解的直或錐形的桿狀、角 錐狀、楔狀、或刀片狀。在一個優(yōu)選的實施例中，微穿孔器的外徑在基端或第二末 端最大，約1-1000 " m，且微穿孔器近頭端的外徑優(yōu)選為5-500 u ra,在頭端更優(yōu)選5-25 ym。微穿孔器可有利地具有不超過20"m的最小尖端直徑。微穿孔器的長度典型地 在1-2000 ym的范圍內，更優(yōu)選在100-1000 u m的范圍內。皮膚是不平滑和粗糙的 表面，在顯微鏡下具有不同的深度。并且人與人之間以及任何特定的人體部位和部 位之間角質層的厚度和皮膚的彈性不同。為了藥物的有效輸送和相對無痛且不出血 的穿透，理想的刺入深度具有一個范圍而并非單一的數值。 一個微穿孔器的刺入深 度可影響痛覺和輸送效率。在經真皮使用時，所述微穿孔器的"刺入深度"優(yōu)選小 于lOOu ra以使微穿孔器插入皮膚穿過角質層而不越過表皮。這是避免接觸神經和血 管的最佳方法。在這樣的使用中，微穿孔器的實際長度可長一些以對付額外的彈性 和/或皮膚的粗糙不平，與RDMP系統(tǒng)相連的基層不能完全插入皮膚。
根據醫(yī)學需要，在某些使用中微穿孔器可能需要穿剌進入真皮。在這些情況下，
7微穿孔器的刺入部分可通過調整一些變量(長度、尺寸、基層或底層的機械特征以及 微穿孔器插入的沖擊和速度)被最優(yōu)化，同時解決靶皮膚的彈性、皮膚的硬度和表面 的粗糙。
基層(如圖3和10所示)提供保護以使穿孔的皮膚區(qū)域不被污染，并且基層可包 含抗菌制劑且可阻止已穿孔皮膚的水化以增強液體的流通。根據微穿孔器材料的特 性在微穿孔器溶解或膨脹后入口通道將縮小或擴張。
微穿孔器的主要功能是刺透角質層以提供藥物輸送的迅速開始和切斷，并可選擇 性地為隨后的藥物輸送和體液監(jiān)測輔助保持通道的開放。只要微穿孔器合理迅速地 溶解(依賴于周圍環(huán)境)且足夠堅固以刺透角質層，任何生物相容性材料均可用于制 造微穿孔器。
制造微穿孔器時，可采用精密加工、微加工(例如MEMS)、或以激光為基礎的加工 方法或放電加工方法制造鑄模。當鑄模制造好后， 一種液態(tài)溶液，包括基質材料和 所選擇的藥物，澆鑄于鑄模內并干燥。根據液態(tài)溶液的粘性和其它物理化學性質， 可能需要外加的力如離心力或壓力以填充鑄模。為了形成一個固態(tài)溶液，溶劑需被 空氣干燥、真空干燥或冷凍干燥。 一旦形成了固態(tài)溶液，微穿孔器即從模具分離并 切割成適當的形狀和尺寸。
當粉末形態(tài)用作基質材料，所述粉末可方便地布滿鑄模。然后根據粉末的化學和 物理性質，適當加熱以融化粉末或在鑄模中嵌入粘質的材料。代替地，粉末可被壓 力和/或加熱的使用嵌入鑄模，同時使用或不使用粘合劑。當微穿孔器被制成一個陣 列后，該陣列被冷卻、由鑄模分離并裝入RDMP系統(tǒng)。
另一種合適的制造一個陣列的方法是光致交聯(lián)。 一種包含光引發(fā)劑的聚合物溶液 澆鑄于鑄模上，并經過放射被固化。 一旦所述溶液固化，固態(tài)的溶液可被剝落、切 割并定形于合適的尺寸。另一種可行的制作微穿孔器陣列的方法是多個纏繞、排列 和結合于一個軸體的微纖維的制造。
很多聚合物是微穿孔器的合適基質材料，包擴但并不局限于聚乙烯吡咯垸酮 (PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖 維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、糊精、單糖和多糖、羧甲基纖維素鈉、多元 醇、凝膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、殼聚糖、環(huán)糊精及其它生物多聚物。
碳水化合物衍生物例如糖衍生物(海藻糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖、果 糖、松二糖、棉子糖、松三糖、右旋糖苷、山梨醇、木糖醇、異麥芽糖醇和甘露醇) 可被應用。水溶性玻璃，例如磷酸鹽、硝酸鹽和羧酸鹽玻璃以及氯化鎂、氯化鉀和氯化鈣也可單獨或與一種基質多聚物混合用作基質材料。
其它合適的基質材料實例包括由以下材料中選出的非離子型親水劑或離子型表 面活性劑或親脂添加劑垸基配糖物、垸基麥芽苷、浣基葡糖硫苷酶、十二(烷)醇 聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯烷基酚、聚乙烯乙二醇脂肪酸酯、聚 乙烯乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段 共聚物、聚丙三醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯甾醇、它們的衍生物和類 似物、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氫化植物油、多元醇與以下物質組成的組中至少 一種成分的反應混合物脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、以及甾醇、生育 酚聚乙烯乙二醇琥珀酸鹽、糖酯、糖醚、甘素甘油酯以及它們的混合物。
合適的離子型表面活性劑包括烷基銨鹽；膽汁酸及其鹽以及它的類似物和衍生 物；氨基酸、肉堿、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍 生物；乳酸酯酰；單-甘油二酯的單-二乙酰酒石酸酯；琥珀酰單甘油酯；單甘油二 酯的檸檬酸酯；藻酸鹽；丙稀乙二醇藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和 氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；垸基硫酸鹽；脂肪酸鹽； 多庫酯鈉；及它們的混合物。
合適的親脂添加劑包括乙醇、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸、膽汁酸、甘油脂肪酸酯、 乙?；视椭舅狨?、低乙醇脂肪酸酯、聚乙烯乙二醇脂肪酸酯、聚乙烯乙二醇甘 油脂肪酸酯、聚丙稀乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、單/甘油二酯的乳酸衍生物、 丙稀乙二醇甘油二酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯 一聚氧丙烯嵌段共聚物、轉酯基植物油、甾醇、甾醇衍生物、糖酯、糖醚、甘素甘 油酯、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氫化植物油、多元醇與至少一種下列物質組成的 反應混合物脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、甾醇以及它們的混合物。
微穿孔器的"陣列"在這里意為任何至少有9個微穿孔器的組。不管它們是否規(guī) 則地間隔開。典型地，陣列將包含更多的微穿孔器，優(yōu)選ioo個或更多。為了制作 方便， 一個陣列中的微穿孔器通常(單非必須)全是同樣的尺寸和形狀且全部具有實 際上相同的組成。
圖3是構成于一個微穿孔器陣列31之上的一個貼片系統(tǒng)的平面圖。所述貼片系 統(tǒng)可選擇地被一個包含環(huán)形區(qū)域33的基層包繞，環(huán)形區(qū)域33含有粘合劑和抗菌劑 (可選擇的)以將穿孔區(qū)域由患者皮膚的其它區(qū)域分隔出來。粘合劑的環(huán)形區(qū)域33意 在將陣列固定于皮膚并防止或減少外源物質和/或外部感染侵入的可能?？蛇x擇地， 一個藥物貯器(圖3中未顯示)可以位于微穿孔器陣列31之上并/或也可以被粘合劑
9的環(huán)形區(qū)域33封閉。
圖4是一個側視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置40，該裝置導致一 個或更多微穿孔器41穿刺進入或退出患者的皮膚42以啟動和/或切斷包含在微穿孔 器內的藥物的輸送。通過插入或取出微穿孔器41，藥物輸送的啟動或切斷可在小到 約5分鐘內發(fā)生。微穿孔器的刺入深度由穿孔調節(jié)裝置43A和43B(可選擇的)，例如 一個旋鈕或螺桿調整。微穿孔器41被一個由穿孔裝置扳柄45控制的彈簧或相似裝 置44驅動進入患者的皮膚42。
圖5是一個側視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置50，其中一個或更 多微穿孔器51被一個由螺桿旋鈕或馬達或類似裝置55控制的螺桿54驅動進入或退 出患者的皮膚52。
圖6是一個側視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置60，其中一個或更 多微穿孔器61被一個真空裝置65推進入患者的皮膚62，然后被導致微穿孔器62伸 出或退入激活室66的彈簧64注入。在皮膚穿孔區(qū)內溫和真空的應用可幫助減少皮 膚的變異。
圖7是一個側視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置70，其中一個或更 多微穿孔器71被一個氣體膨脹裝置74驅動進入或退出患者的皮膚72，所述氣體膨 脹裝置包含一個氣壓室75和一個氣體貯器76。
圖8圖解了一種方法，通過該方法在圖4、 5、 6和/或7中所示的微穿孔器裝置 可被應用以控制運轉，包括但并不局限于相應微穿孔器82進入或退出患者皮膚81 的穿孔深度。該設計可和腹腔鏡或內窺鏡一起使用用于內部給藥。
圖9是一個側視剖面圖，圖解了一種微穿孔器激活裝置90，其中一個或更多微穿 孔器91被由一個手指或其它壓力裝置93人工實施于微穿孔器一側的壓力驅動進入 患者的皮膚92。
可選擇地， 一種藥物貼片系統(tǒng)IOO，如圖10所示，包含一個容納與第一種藥物相 同或不同的第二種藥物的藥物貯器101，所述藥物貯器101位于微穿孔器陣列102之 上并與之相毗鄰并具有一個獨立控制的貯器藥物輸送系統(tǒng)103。藥物貼片系統(tǒng)100優(yōu) 選地包含一個背襯膜104(基層，在圖3中最好的顯示)，所述背襯膜包繞藥物貯器 101并包含一個圍繞并封閉皮膚穿孔區(qū)106的環(huán)形粘合劑區(qū)域105。 一個塑料釋放襯 墊107在皮膚穿孔前被剝離并保護陣列直到襯墊被剝離。
在一個優(yōu)選實施例中，貼片系統(tǒng)中的貯器容納一種藥物并可選擇地在液體貯器中 容納一種化學增強劑、 一種皮膚抗剌激物、 一種抗感染化學物和Z或其它液體形式的化學藥品。所述化學增強劑可由以下物質中選出烷基乙醇、a-沒藥醇(a -bisabodol)、癸乙醇、右旋泛醇、十二(烷)醇、乙烯乙二醇、脂肪乙醇、甘油、十 六醇、異丙醇、十八(烷)醇、四氫化糠基乙醇、三氯乙醇、三氟乙醇、烷基乙酰胺、 克羅米通、十二烷基乙醇酰胺、妥魯香酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺 (dimethylformide)、甲酰胺、煙堿、?；被?、丙胺酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨 酸、天(門)冬氨酸、半胱氨酸，谷氨酸、氨基乙酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 蛋白抑肽酶、月桂氮卓酮，精華油類如香芹酮、桉樹腦、桉油精、丁子香酚、薄荷 醇、5， 5 — 二甲基-1， 3-環(huán)己二酮、萜烯脂肪酸，例如羧基酸、羊蠟酸、二異丙基 己二酸、異丙基豆蔻酸酯(IPM)、異硬脂酸、甘油基單月桂酸酯(GML)、甘油基單油 酸鹽(GM0)、乳酸、亞油酸、十二(烷)酸、甲基月桂酸酯、甲基豆蔻酸鹽、油酸、聚 乙烯乙二醇單月桂酸酯、山梨聚糖油酸鹽(SMO)、蔗糖可可酯、蔗糖單液態(tài)金酸鹽、 蔗糖單油酸鹽、甘油三酯、大環(huán)增強劑如環(huán)丙垸糊精、環(huán)丙烷十五垸酮、環(huán)丙烷十 五垸醇化物、磷脂、磷脂/磷酸鹽增強劑例如二烷基磷酸鹽、卵磷脂、二氧雜環(huán)乙垸、 二氧戊環(huán)、烷基砜、十六(烷)基醚、環(huán)二甲基硅氧烷、十甲基甲硅氧垸、二垸基亞 砜、二甲基亞砜、癸甲基亞砜、六甲基二硅氧烷、甲基辛烷基亞砜、垸基西托溴銨、 苯甲基煙酸鹽、丁基偶氮環(huán)戊垸、辣椒辣素、巰基乙酸鈣、環(huán)胺、二乙基癸二酸酯、 二甲基胺醋酸鹽、乙烯乙二醇單乙烷醚、咪唑、甲基原甲酸酯、唑啉、脯氨酸、尿 素、尿烷、大環(huán)類物質(macrocyclis)、胺、院基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、乙烯 基吡咯烷酮、吡咯烷酮、羥甲基吡咯烷酮、己基吡咯垸酮、月桂醇吡咯烷酮、吡咯 烷酮-羧基酸、月桂醇吡咯垸酮-羧基酸、焦谷氨酸、二癸甲硫酸鈉、脫氧膽酸鈉、月桂 醇硫酸鈉、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖三油酸、大豆酪蛋白、萜烯、哌嗪衍生 物、牛磺膽酸鹽(traurocholate)、脂質體、沒藥醇(bisbolol) 、 二硫蘇糖醇和維生 素E(口-生育酚)。
圖11A/11B/11C是一個側視剖面圖，圖解了一次經真皮使用時一個貼片嵌入程序 的優(yōu)選實施例。圖11A中，貼片110的基層中的粘合劑111應用于皮膚112以將貼 片固定于緊貼皮膚。此時，微穿孔器113從皮膚112移開。圖11B中， 一個活塞或 其它裝置114被激活以移動微穿孔器113與皮膚112接觸并穿透角質層進入表皮或 真皮。圖11C中，微穿孔器113和基層115仍與皮膚112接觸并且，可選擇的，貼 片系統(tǒng)的剩余部分可由皮膚移開。在一個優(yōu)選實施例中，位于貼片系統(tǒng)上方貯器內 的儲存的藥物分子流過微穿孔器全部或部分溶解產生的通道進入表皮。然后所述藥 物分子擴散進入真皮用于局部治療或用于向體內運送。
11膚接觸(即進入或在其上)后即溶解是非常重要的。溶解 可以化學地或物理地(例如被皮膚的溫度融化)或兩者兼具地發(fā)生。在此微穿孔器足 夠的溶解定義為至少50%(以重量計)的微穿孔器在用藥后四小時內溶解。很多情況
下優(yōu)選更快的溶解速度，這樣至少50%(以重量計)的微穿孔器在用藥后2小時、1 小時、30分鐘、或甚至IO分鐘內溶解?？焖偃芙庠诖硕x為至少50%(以重量計) 的微穿孔器在給藥后1小時內溶解。
只要它們足夠堅固達到刺入皮膚滿足包含在微穿孔器內的藥物用藥需要的程度， 微穿孔器即被認為"相當地堅固"。
優(yōu)選的貼片系統(tǒng)包含一個容納一種液體或凝膠形式的第二藥物的貯器，并且一個 或多個微穿孔器由貯器的至少一部分表面伸出。與貼片相連接的微穿孔器穿透皮膚 的角質層以增強經皮給藥的效果以及提供快速的藥物輸送和/或快速藥物切斷。在貼 片系統(tǒng)中，微穿孔器和貯器可被制成單一單元或分離單元的形式。
貼片貯器意在提供一液體或半液體(第二)藥物進入或穿過生物屏障的持續(xù)的可 控制的輸送，所以在微穿孔器(基質加藥物)插入并溶解后擴散通道產生并保持開放。 微穿孔器的尺寸、形狀、組成和區(qū)域密度影響藥物通過皮膚通道的釋放速度。代替 地，其它控制裝置例如電離子透入療法、超聲促滲法、加熱元件和機械振動力可以 加速、減慢或以另外方式控制藥物運送通過角質層。
貼片系統(tǒng)優(yōu)選應用于皮膚，所以根據使用目的一個或多個微穿孔器穿刺通過角質 層進入表皮或真皮。在一個優(yōu)選實施例中，貼片系統(tǒng)貯器內的藥物分子流過微穿孔 器全部或部分溶解產生的通道進入表皮或真皮。所述藥物分子擴散進入真皮用于局 部治療或用于向體內運送。
貼片和其它RDMP系統(tǒng)能將廣范圍的治療和/或預防制劑運送穿過皮膚和其它組 織，包括藥物和疫苗以及其它生物活性分子。這種系統(tǒng)允許藥物穿過皮膚和其它組 織屏障輸送進入體液而所述組織僅有最小的損壞、疼痛和/或刺激。在藥物輸送應用 中，根據所需藥物的特性， 一個微穿孔器可方便地主要包含一種活性藥物和一種溶 解性或膨脹性固體基質。作為直接的藥源并作為隨后的藥物經皮輸送的通道產生者。 在診斷應用時，微穿孔器通常不含藥物，且實際上完全由一種快速溶解的無生物活 性的固體或一種用于產生和維持通道的可溶或可膨脹的基質組成。根據應用目的， 一種具滲透活性或抗刺激的化合物可產生有益效果。在一些診斷應用中，設想微穿 孔器可包含或由對特殊分析物的出現有反應的傳感器材料制成。
貯器系統(tǒng)中基層的主要功能是分隔藥物貯器，并作為貯器和系統(tǒng)中其它部分之間的傳送橋梁。根據使用目的，基層的材料可與固體基質材料相同或可能是不同材料。
在不含貯器的RDMP系統(tǒng)中，基層可由用于釋放控制的一個或多個添加層或材料碾壓
而成。最外層基層可作為不滲透的背襯膜以保護穿孔區(qū)皮膚不受任何否則可能侵入
的病毒和細菌的侵入。為了避免源于RDMP系統(tǒng)其它部分的回返擴散，該層的藥物可 溶性應很低。在需要增加的和持續(xù)的藥物釋放時，基層可被制成含有更多所述藥物 或為第二貯器提供通道?；鶎又芯哂锌共《竞?或抗菌保護以抑制感染是很有用的。 為了改變或控制藥物的輸送速度， 一種應用電離子透入療法、或超聲促滲法、壓電 反應或類似反應的外部的物理增強裝置系統(tǒng)可作為基層和/或覆蓋層的一部分被提 供。
圖12A圖解了貼片的一個簡單設計120A，包括一個包含一背襯的基層121和一個 位置毗鄰皮膚123的一個或多個微穿孔器的陣列122。活性成分(藥物或藥物的固態(tài) 溶液)包含在微穿孔器中?；鶎涌捎胁煌暮穸鹊畛Ｊ且环N非滲透性背襯層。該設 計對于有效的藥物輸送、對于小劑量用藥或對于即刻藥物輸送而言是理想的。
圖12B圖解了另一種貼片的設計120B，包括一個微穿孔器陣列122和一個基層 124?；钚猿煞职谖⒋┛灼骱突鶎又??；鶎?24可具有與微穿孔器最外層不同的 組成但最常是一種非滲透性背襯層。該設計對于有效的藥物輸送、對于小劑量全身 用藥或對于局部應用而言也是理想的。
圖12C圖解了一種更復雜的貼片設計120C?；钚猿煞职谖⒋┛灼骱唾A器中。 基層126的頂端部分包含一個藥物貯器貼片125。第一微穿孔器陣列122-1定方向為 穿刺皮膚123的角質層，第二微穿孔器陣列122-2定向相反以穿透貯器貼片125中 包圍和容納液體的膜。貯器貼片125可在陣列應用后被應用，或可與陣列聯(lián)合應用。 根據耙藥物的釋放特性貯器可具有很多組成或配方。
圖12D和12E圖解了分別從圖12B和12C改良的R面P貼片系統(tǒng)的其它設計120D 和120E。此處，微穿孔器不含任何藥物但確實包含一種溶解的基質。活性成分僅包 含在基層和/或貯器中。藥物自基層的釋放可根據藥物的溶解性和濃度來控制。圖12D 和12E中所示的系統(tǒng)各自主要用于診斷目的和持續(xù)的藥物釋放。
圖12F圖解了使用可膨脹材料作為貼片系統(tǒng)一部分的120F，可選擇的在微穿孔器 固態(tài)基質中不含藥物。該設計延伸皮膚通道的開放至更長(或更短)的時間間隔并延 伸藥物輸送間期或用于診斷用途。
任何藥物或其它生物活性制劑都能使用RDMP系統(tǒng)輸送。被輸送的藥物可以是蛋 白質、肽類、DNA、基因、多醣以及合成的有機化合物和無機化合物。代表性的制劑
13包擴但不局限于抗感染劑、激素、生長調節(jié)劑、調節(jié)心臟活動或血流的藥物和疼 痛控制藥物。這些藥物可用于局部治療或區(qū)域性或全身治療。下面是代表性的蛋白
質藥物實例用于治療時每次注射的劑i
a -干擾素
用于多發(fā)硬化的P-干擾素
用于貧血的促紅細胞生成素
卵泡刺激素(FSH)
粒細胞集落刺激因子(G-GSF)
粒單核細胞集落刺激因子(G-GSF)
人絨(毛)膜促性腺激素
促黃體生成激素
鮭降鈣素
升血糖素
促性腺激素釋放激素拮抗劑 胰島素
人生長激素(GHD)) 人生長激素(AIDS)
利多卡因
雙氯芬酸鈉
奧昔布寧
酮基布洛芬
阿倫膦酸鹽
馬來酸依那普利
鹽酸苯丙醇胺
色甘酸鈉
異維甲酸
催產素
鹽酸帕羅西丁
氟吡洛芬
舍曲林
文拉法辛
醋酸亮丙瑞林
利哌利酮
加蘭他敏
依諾肝素，抗凝劑
依那西普，類風濕關節(jié)炎
芬太尼，手術后的和慢性疼痛
非爾司亭，由于化療產生的白細胞減低
肝素，抗凝劑
甲狀旁腺激素(PTH)
11-100u gm 22-44 y gm 10-30u gra 5-30 ]i gm 9_15 y gm 250 n gm 30-300 u gm 2-30 P gm 25-50 u gm lmgm 2 mgm
0. 75-1. 5 mgm 0. 25-1. 5 mgm 6mgm
5-10 mgm 2-5%
100-200 mgm 5-15 mgm 75-200 mgm 10 mgm 10-40 mgm 75 mgm 3.2-10 mgm 0.5-2 mgm/Kgm l-2u/min/iv 3,2-10 mgm 100 ragm 50 mgra 75 mgra
0. 125-0. 25 mgm
4-6 mgm 16-24 ragm
14生長激素，生長激素 舒馬普坦，偏頭痛 嗎啡
鴉片劑，抗關節(jié)炎
藥物可以以多種治療速度輸送，通過改變許多設計因素包括陣列的尺寸、基質的 溶解速度、陣列中微穿孔器的數目和分布、貼片的尺寸、貯器的尺寸和組成以及陣 列應用的頻率來控制。例如，設計用于高速輸送藥物的裝置在微穿孔器中可能有更 高活性的藥物和/或更快溶解的基質。為了持續(xù)的藥物釋放，較少的微穿孔器和/或 使用(較)緩慢溶解的固體基質是有用的。所述貼片可應用于皮膚或其它組織以持續(xù) 或即刻或以不同的速度在數秒到幾小時或幾天的時間間隔內輸送藥物。大多數應用 RDMP穿真皮輸送藥物的目標在表皮，雖然通過延長貼片的刺入長度可以直接輸送進 入血流。
在此揭示的RDMP系統(tǒng)也可用于穿過皮膚以外的其它組織的控制性運送。例如， 貼片可被嵌入患者眼中以控制或糾正結膜、鞏膜和/或角膜的病變，用一個緩慢運轉 的調節(jié)器易化藥物輸送進入眼睛。相似地， 一個嵌入眼睛的RDMP陣列可易化液體運 送出眼睛，這對治療青光眼是有益的。 一個RDMP貼片也可被嵌入口腔(口用的)、鼻 腔或陰道區(qū)域或在腹腔鏡輔助下嵌入一組織內部或嵌入其他可接近的粘膜層以易化 進入或穿過那些組織的運送。例如， 一種藥物可以被穿過口腔粘膜輸送用于口腔內 的局部治療。另一例，RDMP陣列可在體內例如在胃腸道內膜上內部應用，以易化經 口攝入的藥物的吸收或在血管內膜上應用以易化藥物穿透進入血管壁。在這個內部 組織應用的實例中，使用生物粘性RDMP材料可產生額外的利益。
另一個重要的應用是疫苗。皮膚是有效疫苗輸送的理想部位，因為它包含免疫細 胞如郎格罕氏細胞的網絡。RDMP技術在輸送抗原化合物至含有高濃度免疫細胞的表 皮從而更有效觸發(fā)免疫系統(tǒng)的應用中具有一些優(yōu)越性。對于容易地發(fā)展多價疫苗而 言RDMP系統(tǒng)是一個實用的設計，并且預期比使用液體運輸和儲存藥物提供更多的穩(wěn) 定性。其中，以下的疫苗可被輸送
B型肝炎
人類免疫缺陷病毒疫苗
流行性感冒
白喉
破傷風
百日咳
萊姆(氏)病狂犬病
肺炎球菌
黃熱病
霍亂
牛痘
結核病
風疹
麻疹
流行性腮腺炎 輪狀病毒 肉毒(桿)菌 皰疹病毒
其它DNA疫苗 B型肝炎
人類免疫缺陷病毒疫苗
流行性感冒
白喉
破傷風
百日咳
萊姆(氏)病
狂犬病
肺炎球菌
黃熱病
霍亂
牛痘
結核病
另一個應用領域為美容。包含貼片的RDMP系統(tǒng)能更有效和安全地輸送A型肉毒 毒素或羥酸以去除或減少皺紋的形成和皮膚的老化。該系統(tǒng)也可用于治療皮膚損害 和異常皮膚特征，例如常出現于面部、臂部、腿部或足部的丘疹、雞眼、疣、胼胝、 拇囊炎、光化學角化和過度角化的硬皮。R畫P系統(tǒng)也可用作養(yǎng)料貼片以輸送必需氨 基酸、脂肪和維生素。營養(yǎng)貼片常在應急時使用。
這樣，特殊的實施例和速溶微穿孔器的應用已被揭示。然而，很明顯地，對于該 領域技術人員而言，除了所描述過的那些之外，不離開此中的發(fā)明宗旨更多的改良 是可能的。因此，該發(fā)明的主題內容除了所附權利要求的宗旨內的部分外不被局限。 再者，在解釋詳細說明和權利要求時，所有術語應以與上下文相一致的最廣可能性的 方式被解釋。尤其，術語"包括"和"包含"應被解釋為以非排除性的方式涉及元 件、成分、或步驟，提示所涉及的元件、組成、或步驟可能被提出、或使用、或與 其它未明確涉及的元件、成分、或步驟結合。
1權利要求
1.一個具有多個可溶解、基本固態(tài)的傳遞藥物溶液的穿孔器的陣列，其特征在于，每個穿孔器包括頭端，所述頭端被弄尖或磨快，以穿入皮膚和在患者身體的皮膚穿孔；其中至少一個穿孔器是由含有羧甲基纖維素鈉的固體基質形成的，所述穿孔器可溶解，包括分布在基質內的第一所選藥物，在穿孔器穿入患者體內后，所述穿孔器在幾十秒和幾小時之間的時間段內溶解。
2. 如權利要求l所述的陣列，其中，所述第一藥物是蛋白質、肽、DNA成分、基 因、多糖、疫苗、合成的有機化合物、和合成的無機化合物中的至少一種。
3. 如權利要求1所述的陣列，其中，所述穿孔器是針，具有尖形的截面。
4. 如權利要求1所述的陣列，其中，所述穿孔器在近頭端具有10-100nm的外徑。
5. 如權利要求1所述的陣列，其中，所述陣列含有至少20個所述可溶解穿孔器 布置在面積不超過lcm2的區(qū)域內。
6. 如權利要求1所述的陣列，其中還含有液體貯器，其與所述皮膚穿孔以液體方 式連通，所述液體貯器具有液體容器，其適合接受和盛放所選量的用于溶解所述穿 孔器的溶劑。
7. 如權利要求1所述的陣列，其中，還含有液體貯器，其與所述皮膚穿孔以液體 方式連通，所述液體貯器具有液體容器，其適合接受和盛放所選量的第二種所選藥 物。
8. 如權利要求7所述的陣列，其中，所述貯器包含接受和盛放所述第二種藥物的 貼片貯器，所述第一和第二種藥物基本相同。
9. 如權利要求7所述的陣列，其中，所述儲器包含接受和盛放所述第二種藥物的 貼片貯器，所述第一和第二種藥物彼此不同。
10. 如權利要求7所述的陣列，其中，所述儲器包含貼片貯器，所述貼片貯器具 有粘合劑區(qū)，所述粘合劑區(qū)環(huán)在所述患者皮膚的所選區(qū)域上并與其接觸。
11. 如權利要求10所述的陣列，其中，所述粘合劑包含抗菌物質。
12. 如權利要求10所述的陣列，其中所述貯器包含液體，所述液體包含一種選自 以下物質的化學增強劑脂肪乙醇、酸、酯、表面活性劑、大環(huán)類物質、萜、磷脂、 吡咯烷酮、酰胺和氨基酸。
13. —種對患者輸送一種或多種藥物的方法，所述方法包括(a) 使權利要求7的陣列與患者皮膚接觸；和(b) 使陣列中的至少一個穿孔器穿透患者皮膚，對患者輸送一種或多種藥物。
14. 如權利要求13所述的方法，其中通過使所述穿孔器溶解建立擴散通道，使所述第二種所選藥物擴散通過所述擴散通道。
15. 如權利要求13所述的方法，其中一種或多種藥物與口腔粘膜接觸。
16. 如權利要求13所述的方法，其中一種或多種藥物是美容用的。
全文摘要
一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一個溶劑源以及一個具有多個與所述溶劑接觸后快速溶解的微穿孔器(113)的陣列。所述微穿孔器能方便地包含一種藥物，盡管該系統(tǒng)能用于輸送治療用、預防用和/或化妝用化合物，用于營養(yǎng)物輸送和診斷用途。所述溶劑優(yōu)選包含在可含有藥物的貼片(110)或其它貯器中。
文檔編號A61B17/20GK101513550SQ20091000295
公開日2009年8月26日 申請日期2003年6月19日 優(yōu)先權日2002年6月25日
發(fā)明者權圣潤 申請人:權圣潤