專利名稱：含親水物油相的微乳或膠團制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制劑，特別是一種使兩親性油性物和親水物形成
共溶物或復合物，制成油相，凍干溶于弱極性溶劑，再包入兩親性水性物的親油核心，制成微乳或膠團及其他衍生制劑。
技術(shù)背景設(shè)計蛋白類藥物口服制劑的要求，一方面要抵抗消化液的降解破壞，一方面要提高藥物的吸收率。已報道的制劑包括脂質(zhì)體、乳劑、微乳劑、油溶劑和油相制劑等。這些制劑(包括用油溶劑制成的微乳劑)形成的微粒都大于可直接被消化道粘膜吸收時的直徑，故須離開保護載體才能被吸收；如果用油溶液制劑又必需先被消化成膽鹽微粒能被吸收，吸收緩慢。NEW RRC的Macrosol蛋白油溶液制法比較繁瑣。國內(nèi)專利(200410100444. 9)要求用叔丁醇_水共溶法制備親水物疏水物共溶物。本發(fā)明的目的是建立一種含蛋白質(zhì)、核酸等親水物油相，粒徑小于< 20nm或〈100nm的微乳或膠團及衍生制劑，可被消化道粘膜直接吸收。 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，將親水物(可含兩親性水性物)和油性物(兩親性油性物或弱無極性物)用多能溶劑(既能溶解油性物又能溶解水性物，比如二甲基亞砜)或環(huán)己烷(都可單用或與水、其他溶劑混合)溶解；再用冷凍負壓抽氣干燥除去溶劑和水，使親水物與油性物(比如親油性表面活性劑)形成共溶物(或復合物)；用可溶解此共溶物的有機溶劑(比如葵甲基亞砜或二甲基亞砜)或/和弱(無)極性溶劑(油類)溶解制成含親水物油相。也可用其他方法(比如磷脂復合物法、Macrosol法、叔丁醇/水共溶法或酯化親水物法)制成含親水物油相(或含兩親性油性物和兩親性水性物的混合膠團油相)。將此油相與兩親性水性物(比如親水性表面活性劑)混合，使含兩親性油性物為主的親水物油相進入兩親性水性物膠團或微乳的親油性核心，制成的膠團或微乳遇水能分散，而且直徑小于8nm 20nm(油脂消化產(chǎn)物"混合膽鹽微膠粒"直徑< 8nm 20nm)或小于100nm(乳糜微粒直徑)，能以混合膽鹽微膠粒或乳糜微粒方式被消化道粘膜吸收。吸收后才釋放出蛋白質(zhì)等親水物進入血循環(huán)。
方案如下 將大豆磷脂等兩親性油性物(2《HLB < 10)和親水物(可含膽酸鹽)用適量多能溶劑(比如二甲基亞砜)、環(huán)己烷或混和溶劑溶解(可加膽鹽等小分子物)，制成共溶液，用冷凍負壓抽氣干燥除去溶劑和水，形成親水物/磷脂復合物或共溶物，用可溶解磷脂的甘油單甘酯(或甘油二甘酯、甘油三甘酯)或中鏈單酸甘油酯(或中鏈單酸甘油酯與甘油二酯或/和油酸、單油酸甘油酯混合物)或含葵甲基/二甲基亞砜的上述溶劑(這些溶劑中可加兩親性物)溶解共溶物形成油相；再與兩親性水性物質(zhì)(10《HLB < 20)(可加助表面活性劑)混合(已含混合膠團的油相可省略此步)，使此油相進入兩親性水性物膠團或微乳的親油性核心，制成直徑小于8nm 100nm的膠團或微乳，再制成口服膠囊或口服腸溶膠囊等制劑。用二甲基亞砜(或葵甲基亞砜)溶解親水物和油性物時，如果親水物是蛋白質(zhì)等，可先將磷脂(或/和弱無極性物)的一部分或全部溶入二甲基亞砜，再將親水物溶入，以免蛋白質(zhì)被分解成肽。本發(fā)明的特點是(l)用上述多能溶劑將親水物與油性物溶解、凍干成共溶物或復合物，并溶入有機溶劑或/和弱(無)極性溶劑制成油相，并用兩親性水性物包裹，制成混合膠團(膠束)或微乳或其他衍生制劑。(2)形成的(混合)膠團或微乳或
微囊直徑小于8nm 100nm，可直接被粘膜吸收。 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步說明。 實施例( 一 )胰島素/磷脂共溶物油相膠團制劑 取大豆磷脂總量的10% 100%溶入二甲基亞砜或混合溶劑(可酸化)，再取胰島 素6mg溶入其中，再將剩余的磷脂溶入(磷脂總量為30 130mg，或使磷脂在二甲基亞砜中 接近飽和)制成共溶液；將共溶液冷凍負壓抽干燥，用0. 3 lml油物(C8/C1Q單酸甘油酯 和甘油二酯或/和油酸、單油酸甘油脂、多乙氧基醚80混合物)或(C8/Q。甘油單酯和二酯 +吐溫80，￥/^ = 9 : 1)或(葵甲基或二甲基亞砜+甘油單酯和二酯)溶解，再與O. 3 2ml吐溫80混勻。再制成口服(腸溶)膠囊。
實施例(二 )胰島素/磷脂共溶物油相膠團制劑 取大豆磷脂溶30 130mg入環(huán)己烷或混合溶劑(可酸化)，取胰島素6mg溶入1 % 冰醋酸O. 75ml，再制成共溶液；將共溶液冷凍負壓抽干燥，用0. 3 lml油物((V^。單酸甘 油酯和甘油二酯或/和油酸、單油酸甘油脂、多乙氧基醚80混合物)或((V^。甘油單酯和 二酯+吐溫80， W/W = 9 : 1)或(葵甲基亞砜或二甲基亞砜+甘油單酯和二酯)溶解，再 與0. 3 2ml吐溫80混勻。再制成口服(腸溶)膠囊。
實施例(三)胰島素/磷脂/膽鹽共溶物油相膠團制劑 取大豆磷脂的10% 100%，溶入二甲基亞砜(或混合溶劑)，再取胰島素lmg溶 入其中，再將剩余的磷脂(磷脂總量10mg 30mg)溶入，再加熊去氧膽酸鹽35mg 300mg， 檸檬酸鈉lmg(可先溶解)溶入制成共溶液；將共溶液冷凍負壓抽干燥，用油物(Cs/Q。甘油 單酯和二酯+吐溫80， W/W = 9 : 1)0. 2 lml或(葵甲基亞砜或二甲基亞砜+甘油單酯 和二酯)溶解制成油相，可再加入或不加入吐溫80，制成口服腸溶膠囊。
實施例(四)胰島素共溶物油相微乳制劑 取上述胰島素/磷脂共溶物油相或胰島素/磷脂/膽鹽共溶物油相20% 50% ， 取兩親性水性物(吐溫80)20% 40%，取助表面活性劑(聚甘油_6-二油酸脂)30% 40 % ，按自微乳制法制成自微乳，再制成口服膠囊。
權(quán)利要求
一種含親水物油相的膠團或微乳制劑，其特點是用既能溶油性物又能溶水性物的多能溶劑或環(huán)己烷/水溶解親水物(可含兩親性水性物)和油性物，形成共溶物或復合物，凍干后再用有機溶劑或/和弱(無)極性溶劑溶解制成油相或含混合膠團的油相，將不含混合膠團的油相再溶入兩親性水性物膠團或微乳的親油核心。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制劑，其油性物可為兩親性油性物或弱極性物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特點可制成(混合)膠團或微乳、微囊及衍生制劑，其膠 團或微乳直徑小于8nm 100nm。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述制劑，可先將部分或全部磷脂或弱(無)極性物溶入多能 溶劑，再將蛋白質(zhì)溶入。
全文摘要
一種蛋白類親水物口服制劑，特點(1)用二甲基亞砜或環(huán)己烷/水或混合溶劑將親水物與油性物溶解，凍干成共溶物或復合物，并溶入含二甲基亞砜或葵甲基亞砜的弱(無)極性溶劑制成油相，再用兩親性水性物包裹油相，制成混合膠團(膠束)或微乳或其他衍生制劑。(2)形成的膠團或微乳或微囊直徑小于8nm～100nm，可直接被粘膜吸收。
文檔編號A61K9/00GK101780027SQ20091000546
公開日2010年7月21日 申請日期2009年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月17日
發(fā)明者徐兵 申請人:徐兵