專利名稱：：Thip的制備方法THIP的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是申請?zhí)枮?00480025424.8、申請日為2004年9月1日的發(fā)明專利申請的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備化合物4，5，6，7-四氫異嗎唑并[5，4-c9]吡啶-3-醇(THIP)的新方法，其具有INN名稱加波沙朵，并涉及該方法中使用的新中間體，例如異嚅唑并[5,4-c]吡啶-3-醉(HIP).
背景技術(shù)：
：主要抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)的受體Y氨基丁酸(GABA)被分成兩種主要類別GABA,受體，其是配體門控離子通道超家族的成員；和GABAB受體，其是G蛋白偶聯(lián)受體.在大量臨床病癥中，已經(jīng)假定抑制性GABA系統(tǒng)的活動減退，是所討論的病狀的基本原理.這些病癥包括癲癇、焦慮、緊張、睡眠障礙和疼痛。然而，盡管GABA,受體復(fù)合物的陽性調(diào)節(jié)刑例如苯并二氳雜革在許多情況下是非常有效的，但人們普遍認同非選擇性的苯并二氛雜簞產(chǎn)生許多副作用，所以需要可以替代目前使用的藥物的化合物(Costa和GuidottoTrendsPharmacol.Sci.1996，17，192-200)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了非甾族和非苯并二氮雜萆化合物，其作為激動刑直接與GABAA受體處的識別位點相互作用，在與降低的神經(jīng)甾體(neurostoroidal)活性有關(guān)的疾病狀態(tài)中具有有益的效果.這些疾病包括經(jīng)前綜合征、產(chǎn)后抑郁癥和絕經(jīng)后有關(guān)的煩躁不安病癥，用GABAA激動劑治療比用短期治療之后可產(chǎn)生耐受性的苯并二氮雜簞和神經(jīng)甾族化合物治療，效果更加顯著.有效的GABA激動刑4,5，6，7-四氫異^唑并[5，卄cW吡啶-3-醇(THIP)公開在EP000338Bl中，其中也描述了該化合物的制造方法，THIP可有效用于治療睡眠陣礙，其公開在EP840601Bl中，定義本文中使用的術(shù)語"一"是指是指"一或多種"或"至少一種"，除了原文清楚指明其是指一種之外.本文中使用的術(shù)語"Ch坑基"、"C卜6烷基"或"d—12烷基"是指支鏈或直鍵坑基，具有分別一至四個、一至六個或一至十二個破原子包括端值],包括但不局限于甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙碁和2-甲基-卜丙基.本文中使用的術(shù)語"Cw就氣基"或"Ch,就氣基"是指這樣的基團其中的C,-,-烷基或C,-,:-就基是如以上所定義，并且借助于氣來連接，包括但不局限于甲氣基、乙氣基、l-丙氣基、l-丁氣基.本文中使用的術(shù)語"Cw鏈烯基"或-Cw,鏈烯基"分別是指這樣的基團具有二至六個硤原子、或二至十二個破原子，分別包含一個雙鍵，包括但不局限于乙雄基、丙蜂基和丁辟基.本文中使用的術(shù)語"Cw亞統(tǒng)基"是指支鏈或直鍵的亞坑基，具有一至六個碳原子[包括端值j，包含但不局限于亞甲基和亞乙基.本文中使用的術(shù)語"C-，環(huán)烷基"是指具有3至8個[包括端值]壤原子的羊環(huán)或雙環(huán)破環(huán)，包括但不局限于環(huán)丙基、壞戊基和環(huán)己基.本文中使用的術(shù)語"Cw環(huán)烯基"是指具有3至8個壤原子包括端值并包括一個雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)破環(huán).術(shù)語"氣甲酸C,-"坑基鐮"是指這樣的基團其中C,-"-坑基例如C,-廣烷基如以上所定A,并且是氣甲酸贈的糖部分，包括但不局限于氣甲酸甲糖或氣甲酸乙麻.本文中所使用的術(shù)語"耽基"是指甲wt基、C,-廣鑲統(tǒng)(紼/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C,-廣坑(蜂/炔)基漿基、C,-,-環(huán)坑(蜂)基叛基或C,-,-環(huán)坑(蜂)基-C,-廣坑(辟/塊)基-漿基.表達式C,-廣就(烯/塊)基是指C,-廣坑基、C,-廣鍵烯基或Cw-炔基.表達式C，-,-壞坑(蜂)基是指Cw-環(huán)統(tǒng)基-或壞烯基.本文中使用的術(shù)語"芳基"是指破環(huán)芳香體系比如笨基和萘基.本文中使用的術(shù)語"雜芳基"是指含有1至5個破原子和一個或多個選自0、S或N雜原子的5至6元芳脊體系，例如5-元單環(huán)例如鄰嚷唑類、二鄰唑類、二東唑類、鄰二唑類、噻二唑類、三唑類、異"《峻類，鄰唑類、異盡唑類、噻唑類、咪唑類、吡唑類、吡咯類、呋喃類或豕吩類，例如3H-1,2,3-鄰劣唑、1，3,2-嘛唑、1,3,2-二囁唑、3H-1,2，3-二*唑、1,3，2-二嘛唑、1，2,3-*二唑、1,2,3-審二唑、1H-1,2，3-三唑、異鄰唑、嗜唑、異噻唑、4唑、lH-咪唑、1H-吡唑、1H-吡咯、呋喃或噻吩，或6-元羊壞例如鄰*秦類、二鄰*類、二噻*類、鄰二嚷類、噻二*類、三*類、鄰噢類、審*類、吡*類、噠*類、噢啶類、氧碟雜環(huán)己二雄類、二氣藝類、二碗雜環(huán)己二婦類、吡啶類、吡喃類或碗雜環(huán)已二蜂類，例如1,2，3-鄰豕噪、1，2,4-嗜嘛嘛、1，2,5-鬼豸*、1,4,2-財喻、1,4,3-樹嘛、1,2,3-二難嚷、1,2,4-二鄰*、4H-1，3,2-二#、1,4，2-二辨、2H-1，5,2-二鄰嘛、1,2,3-H1,2,4-二噻喚、4H-1，3,2-二噻*、1，4,2-二噻4、2H-1,5,2-二豸*、2H-1,2，3-鄰二漆、211-1,2，4-二*、2H-1,2,5-鄰二噢、2H-1,2,6-鄰二噪、2H-1，3,4-嗜二嚷、2H-1,2,3-豕二噪、2H-1，2,4-噻二噪、2H-l,2，5-嚷二噢、2H-l,2，6-盡二嚷、2H-1，3，4-嘛二噢、1,2,3-三噢、1,2,4-三*、2H-1,2-嗜嚷、2H-1,3-鄰*、2H-1,"、2H-1，2-狄、2H-1，3-豕喻、2H-1,4-噢噢、吡*、噠噪、嗜啶、4H-1，3-氣碟雜環(huán)己二蜂、1,4-氣硤雜環(huán)己二烯、4H-1,3-二氣芑、1，4-二氣芑、4H-1，3-二疏雜環(huán)己二辟、1,4-二硤雜環(huán)己二沐、吡啶、2H-吡喃或2H-碟雜環(huán)己二蜂.本文中使用的術(shù)語"酸化"是指將酸加入到反應(yīng)混合物中，控制pH值低于pH值6'5,本文中使用的術(shù)語"離去基團"對于熟練的化學(xué)工作者是眾所周知的表述，例子是鹵素例如Br、Cl、I或甲磺酸鵬或甲幕磺酸瞎.本文中仗用的術(shù)語"鹽"是指具體化合物可以形成的任何鹽，并且通常包括酸加成鹽，然而化合物也可以與械形成其它的鹽，例如金屬鹽例如鈉鹽，和按鹽，例如胺如三乙胺的鹽.本文中使用的術(shù)語"酸加成鹽"是指化合物與酸在溶劑中反應(yīng)時，具體化合物可以形成的任何酸加成鹽，正如本領(lǐng)域技術(shù)人貝巳知的那樣.合適的例子是鹽酸、氣溴酸、硝酸、碟酸、磷酸等等.其它合適的例子是有機鹽例如乙酸鹽、丙酸鹽、乙醉酸鹽、革酸鹽、丙二酸鹽、歡珀酸鹽、檸樣酸鹽等等.本文中仗用的術(shù)語"弱還原劑"對于熟練的化學(xué)工作者是熟知的表迷，麥考文獻見Brown,H.C;Krishna隨thy;Tetrahedron,35,1979,567-607頁.合適的例子是確氣化物.本文中使用的術(shù)語"親核試劑"對于熟練的化學(xué)工作者是熟知的表述，麥考文獻見"AdvancedOrganicChemistry"(第3版)，JerryMarch,Wiley-Intorscioncc.本文中使用的術(shù)語"軟親核試刑"也在"AdvancedOrganicChe坦istry"(第3版),JerryMarch,Wiley-Intcrscience中作出了描述.合適的例子是Cr、Br_、r或NC-S'.本文中使用的術(shù)語"脫水刑"對于熟練的化學(xué)工作者是眾熟知的表述，包括試刑例如亞疏酰二氣、氣甲酸麻例如氣甲酸異丁翻或碳化二亞胺例如DCI/DCC.發(fā)明說明本發(fā)明涉及制備化合物4,5,6，7-四氣異鄰唑并5，4-c9吡啶-3-醉(THIP)的新方法.在一方面，本發(fā)明涉及制備THIP的方法，包括下列步躁a)使式(2)的化合物與式(3)的坑基化劑反應(yīng),其中R'和R，獨立地選自H、C,-u烷基、Cw,鏈烯基、C,-,環(huán)坑基、C,-,環(huán)烯基、?；?、芳基或雜芳基，任選被C,-"烷基、C卜"統(tǒng)氣基或芳基取代；和L是離去基團，以得到式(4)的季銨鹽，3j10其中L、R'和R'如以上所定義，b)使(4)的季銨鹽與弱還原刑反應(yīng)，以得到式(5)的化合物其中R，是C,-,，統(tǒng)基、C,-"鏈烯基、Cw環(huán)坑基、Cw環(huán)鋒基、耽基或芳基，任選被一個或多個C,-,，坑基、C,-"烷氣基或芳基取代，X是離去基團，ir是o或s，Z是O、S或Cw坑基，而后任選與親核試劑反應(yīng)，以得到式(7a)的化合物和(7b)的化合物的混合物其中R'和R，如以上所定義，c)使式(5)的化合物與式(6a)的試劑反應(yīng)其中Y、Z和R'如以上所定義，d)使(7a)和(7b)的混合物與親核試刑反應(yīng)，接著酸化，以得到式(8a)的化合物其中Y、Z和R'如以上所定義，c)使式(8a)的化合物與酸反應(yīng)，得到THIP酸加成鹽.在進一步的方面，本發(fā)明涉及制備THIP的方法，其中步錄a和b如同上迷，進一步包括c2)使式(5)的化合物與式(6b)的試劑反應(yīng)R,州其中R是C，-"統(tǒng)基、Cw,鏈蜂基、C，-，環(huán)就基、Cw環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個C,-"就碁、C卜，，烷氣基或芳基取代，U是N或CR'，其中R'是H或R,W是O、S或N1^,其中R'是H或R,而后任選與親核試刑反應(yīng)，以得到式(7c)的化合物和(7d)的化合物的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R是C，-"秌基、C,-"鏈雄基、Cw環(huán)就基、C，-,環(huán)蜂基、耽基或芳基，任選被一個或多個d-"統(tǒng)基、C,-u烷氣基或芳基取代，U'是NH或CHR'，其中R'是H或R，W是O、S或NR4，其中R'是H或R，d2)使(7c)和(7d)的混合物與親核試刑反應(yīng)，接著酸化，以得到式(8b)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中W、U'和R如以上所定義，e2)使式(8b)的化合物與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP.式(2)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(8b)是新穎的并可以通過下列步棵制備，包括i)使式(9)的化合物其中R-是C,"烷基(例如甲基，乙基，正丙基，正丁基)，與鹽酸羥胺和械例如NaOH反應(yīng)，以得到式(10)的化合物和ii)使式(10)的化合物與脫水劑反應(yīng)得到(2).所述械應(yīng)該足夠強烈，以調(diào)節(jié)pH伹》9,優(yōu)選>10.式(9)的典型化合物是3-羥基-異煙酸甲麻和乙欲，其在(ContributionNo考240，Hoffmann-LaRocheInc研究實餘室),SyntheticTuberculostats.II，547-554頁中,由H.HerbertFox描迷.化合物3,N-二羥基-異煙酰胺(10)在Ceskoslov.Far邊.11,1962,第76-79頁，和ActaFaculta"sPharmaccuticaeBohenoslovonicaeTOM.IV.1962,第65-91頁中描述.在進一步的方面，本發(fā)明涉及制備式(2)的化合物的方法，包括使式(10)的化合物與脫水刑反應(yīng)，得到U).在一個實施方案中，脫水刑選自亞碟酰二氣、氣甲酸嘛、或破化二亞胺，典型的脫水刑是亞碟酰二氣、氣甲酸異丁醣和DCI/DCC.相應(yīng)地，本發(fā)明涉及式(2)的化合物14或其鹽.在一個實施方案中，所迷鹽是酸加成鹽，例如鹽酸、氨澳酸、硝酸、硤酸、或磷酸的鹽.在另一個實施方案中，它是游離械，在本方法的步棘a中，反應(yīng)通常在有機溶刑中進行，在一個實施方案中，步樣a在極性溶劑例如NMP中進行.在式(3)的秌基化刑中，f和R'獨立地選自H、C,-,，坑基、C,-，，鏈烯基、C,-,環(huán)坑基、Ci-，環(huán)烯基、耽基、芳基或雜芳基，任選被C,.u坑基、Ch,坑氣基或芳基取代，并且L是離去基團，例如Br、Cl、I、OMs或OTs.當(dāng)R'和I^獨立地選自Ch，坑基、C,-,，鏈蜂基、C卜,環(huán)烷基、C3-,環(huán)蜂基、?；⒎蓟螂s芳基時，這些取代基的每一個任逸被C'-"統(tǒng)基、C,-u烷氣基或芳基取代.在進一步的實施方案中，R'和f中的一個是H，另一個如同上迷.通常，R'和f獨立地選自H、甲基、乙基、彿丙基、苯甲酰甲基、苯基或甲氣基苯基，通常，L選自Br、Cl、I、OMs或OTs.汰基化刑的例子選自Mel、Etl、BzBr、p-CHsOC^CH!Br、烯丙基溴和相應(yīng)的甲磺酸豳(OMs)和甲苯磺酸瞎(OTs).在本方法的步錄b中，反應(yīng)在有機或無機溶刑或其混合物中進行.在一個實施方案中，步棵b是在醇和水中例如乙醇水溶液中進行的.通常，步棵b中的弱還原刑選自LiBH4或NaBH,,在步稞c中，一個脊代方案是使式(5)的化合物與式(6a)的試刑反應(yīng)其中R'是C,-"坑基、C2-"鏈烯基、C,-,環(huán)就基、C,-,環(huán)浠基、酰基或芳基或雜芳基，任選被一個或多個C,-"坑基、Ch,坑氣基或芳基取代，X是離去基團，Y是O或S,和Z是O、S或C,"就基，當(dāng)Z是Cw統(tǒng)基時，可能必需進一步與親核試劑例如cr、Br、r或NC-S-反應(yīng).在一個實施方案中，R'是c,"坑基、Cw銫烯基、C,-,環(huán)就基、C,-,環(huán)蜂基、醜基或苯基，任選被一個或多個Cw坑基、Cwit氣基或笨基取代，X選自Cl、Br、I，Y是O，和Z是O.特別地，式(6a)的試劑選自氣甲酸Cw,坑基麻或氣碟幾甲酸C,-"坑基糖，典型地是氣甲酸Cw秌基麻例如氣甲酸甲據(jù)、氣甲酸乙欲，或氣硤羥甲酸Cw就基瞎，例如氣碟羥甲酸乙醋.步棵c的另一個替代方案是首先以碳酸豳或A基甲酸錄的形式保護式(5)的化合物，例如叔丁基-或2,2,2-三氣乙基硤酸錄/氛基甲酸麻，然后使其與式(6a)的試刑反應(yīng)，得到式(7a)的化合物和式(7b)的化合物的混合物.在步稞c2中，一個替代方案是使式("的化合物與式(6b)的試刑反應(yīng)其中R是C,-"坑基、C,-"鏈烯基、C，-,環(huán)坑基、C,-,環(huán)蜂基、?；蚍蓟芜x被一個或多個C,-,，汰基、C,-"汰氧基或芳基取代，U是N或CR'，其中R'是H或R,W是O、S或KR'，其中R'是H或R，接著任選與親核試刑例如cr、Br、r或Nc-s-反應(yīng)，以得到式(7c)的化合物和式(7d)的化合物的混合物其中U'、W和R如以上所定義.在一個實施方案中，R是C,-,汰基、C,-,鏈烯基、C,-,環(huán)烷基、C，-，環(huán)蜂基、?；虮交?，任選被C,-,統(tǒng)基、Cw坑氣基或笨基取代，U，是仰或CHR'，其中R'是H、Cw秌基、Cw鏈烯基、C，-,環(huán)汰基、C，-,環(huán)烯基、銑基或笨基，任選被Cw坑基、Cw就氣基或苯基取代，lf是O、S或m其中R'是H、C,"汰基、Cw鍵蜂基、Cw環(huán)汰基、C，-，環(huán)蜂基、耽基或苯基，任逸被Ch汰基、C,-,統(tǒng)氣基或笨基取代，并且所述親核試劑選自Cr、Br、r或NC-S-.特別地，式(6b)的試刑選自異氛酸ar例如異氛酸異丙麻或異氛酸笨醋、或異硤氛酸麻例如異硫氛酸苯豳、或緯新.在步驟d中，使(7a)和(7b)的混合物與親核試刑反應(yīng)，親核試刑通常是軟親核試刑，接著酸化，得到式(8a)的化合物其中Y、Z和R'如以上所定義.在一個實施方案中，所述軟親核試刑是在溶劑中的A、胺、二胺、硤醉、碟醉鹽、硫化物，例如水溶液或有機溶液.軟親核試劑的例子是A水、甲接和乙二胺.酸化步碌可以用酸的水漆液進行，控制pH值《5.在進一步的實施方案中，通過控制pH值^4、典型地《3例如《2例如pH值大約是l進行酸化.通常，酸的水溶液是無機酸，例如鹽酸、氣渙酸、硝酸、硤酸或磷酸.如步躁d中所述，親核試刑是在水溶液或有機溶液中.優(yōu)逸，與親核試刑反應(yīng)之后，將水相分離，接著按上面列出的方法酸化，并萃取到有機相例如乙酸乙痛中.此純化步壤提供了式(8a)的化合物或其鹽，純度很高，依振HPLC,純度典型地超過98、例如大于(例如按照如下所述的HPLC分析法).在步稞d2中，使(7c)和(7d)的洗合物與親核試刑反應(yīng)，親核試刑通常是軟親核試刑，接著緩化，得到式(")的化合物kx。入17其中U，、W和R如以上所定義.在一個實施方隸中，軟親核試刑是在溶刑中的A、胺、二胺、硤醉、硤醇鹽、硤化物，例如水溶液或有機溶液.軟親核試劑的例子是氛水、甲膚和乙二膚.酸化步稞可以用酸的水溶液進行，控制pH值《5,在進一步的實施方案中，通過控制pH但<4、典型地<3例如<2例如pH值大約是1進行酸化.通常，酸的水溶液是無機酸，例如鹽酸，氛決酸，硝酸，碟酸或鱗酸.如上述步槺d(或d2)中所迷，親核試劑是在水溶液或有機溶液中.優(yōu)逸，與親核試劑反應(yīng)之后，將水相分離，接著按上面列出的方法酸化，并萃取到有機相例如乙缺乙鐮中.此純化步錄提供了式(8a)(或(8b))的化合物或其鹽，純度很高，依振HPLC,純度典型地超過98S，例如大于(例如按瓶如下所迷的HPLC分析法).在步棵e(或e2)中，使式(8a)(或(8b))的化合物或其鹽與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP.反應(yīng)通常在有機溶刑例如有機狻酸例如乙酸中進行.合適的無機酸的例子是鹽酸、氣澳酸、硝酸、硤酸或磷酸.相應(yīng)地，本發(fā)明的進一步方面涉及制備THIP的方法，包括使式(8a〉的化合物或其鹽其中R，是C卜，，烷基、C,-,，鏈烯碁、C卜,環(huán)統(tǒng)基、Cw環(huán)烯基、酰基或芳碁，任選被一個或多個Cw,烷基、C,-u坑氣基或芳基取代，Y是0或S，和18Z是O、S或Cw坑基，與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP.反應(yīng)通常在有機溶劑例如有機羧酸例如乙酸中進行.合適的無機酸的例子是鹽酸、氣溴酸、硝酸、碗酸或騎酸.由于式(8a)的化合物在THIP的制備中是有用的中間體，所以其是本發(fā)明的進一步的方面.閎而，本發(fā)明涉及式(8a)的化合物或其鹽其中R，是C,-"坑基、C,-"鏈烯基、C,-,環(huán)坑基、C卜,環(huán)烯基、?；蚍蓟?，任逸被一個或多個d-"統(tǒng)基、C，-"坑氣基或芳基取代，Y是O或S，Z是O、S或C,"統(tǒng)基.在一個實施方隸中，R，是C,"秌基、Cw鏈蜂基、Cw環(huán)坑基、C卜,環(huán)蜂基、?；虮交芜x被C,"坑基、Cw烷氣基或笨基取代.在另一個實施方案中，Y是O.在另一個實施方案中，Z是O.在進一步的實施方案中，Y和Z都是O，H，選自任何一個上述取代基例如CH烷碁或芐基.此外，本發(fā)明的進一步方面涉及制備THIP的方法，包括使式(8b)的化合物或其鹽其中R是C,-"烷基、Cw,鏈烯基、Cw環(huán)坑基、C;-,環(huán)蜂基、?；蚍蓟我荼灰粋€或多個Cw,烷基、C，-"烷氧基或芳基取代，Ru',、w(8b)U,是NH或C肌'，其中R'是H、C,-就基、C,-,鏈蜂基、C,-,環(huán)統(tǒng)基、Cw環(huán)烯基、耽基或苯基，任逸被Ch就基、C,-,就氣基或苯基取代，W是O、S或NR'，其中R'是H、C,-(就碁、Cw鏈婦基、C，-,環(huán)就基、Cw環(huán)烯基、?；虮交芜x被Cw坑基、Cw坑氧基或苯基取代，與酸反應(yīng)，酸通常是無機酸，以得到作為酸加成鹽的THIP.反應(yīng)通常在有機溶刑例如有機欺酸中進行.合速的無機酸的例子是鹽酸、氨溴酸、硝酸、碟酸或確酸.由于式(8b)的化合物在THIP的制備中是有用的中間體，所以其是本發(fā)明的進一步的方面.閎而，本發(fā)明涉及式(8b)的化合物或其鹽其中R是C,-,，坑基、Cw,鏈烯基、C,-,環(huán)統(tǒng)基、C,"環(huán)烯基、?；蚍蓟芜x被一個或多個C，H,烷基、d-"統(tǒng)氣基或芳基取代，U，是WH或C肌'，其中R'是H、C,"坑基、C"鏈烯基、C，-,環(huán)統(tǒng)基、C,-,環(huán)雄碁、醜基或苯基，任選被Cw坑基、C,"坑氣基或笨基取代，W是O、S或NR^其中R'是H、C"烷基、Cw鏈烯基、C,-,環(huán)坑基、Cw環(huán)烯基、耽基或苯基，任選被C,-坑基、C,-，就氣基或苯基取代.在一個實施方案中，R是Cw就基、Cw鏈烯基、Cw壞烷基、Cw環(huán)烯基、?；虮交芜x被C,"坑基、C,"就氣基或笨基取代.在另一個實施方案中，W是O或S.在進一步的實施方案中，W是NR'，其中W是H、Cw就基、Cw鏈緯基、C，-環(huán)就基、C，-,環(huán)烯基、耽基或苯基，任選被Ch坑基、C,-,烷氣基或苯基取代.在進一步的實施方案中，U'是卵.實驗部分下列實施例是想說明本發(fā)明的各種實施方案，不應(yīng)該將其視作限制保護范w.HIP至THIP過教的錄述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>HPLC分析法按照如下所述的方法進行肌C分析.<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>標(biāo)樣制備向少重樣品(O.1<mg<1.O)中加入大約1.2邁L流動相，採動樣品直到溶解完成.分析方法注入樣品，測定所需要的峰的面積，測定總面積.用下面的公式計算產(chǎn)物含重含量*-樣品面積/總面積.在下面的實施例A中，描述了制備中間體異噃唑并[5,"c]吡啶-3-醉(HIP)的方法.實施例A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>3，N-二雍基-異煙耽胺向3-羥基-異煙酸甲鑽(176g;l.15邊ol)在水/沐(50/50,1700邁L)中的挽拌悉浮液中加入鹽酸雍膚(127.9g;1.84mol).將濕度降至-5TC，然后滴加入NaOH水溶液(454鵬L,w/v),在加入期間保持濕度低于5t:.接下來將反應(yīng)混合物在環(huán)境豕庋下攏拌1.5小時，而后加熱到60TC.在此溫度下，通過加入鹽ift水溶液(lOM)調(diào)節(jié)pH值至5.4，此時形成大量沉淀.然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境濕度下挽拌，而后冷卻至5TC.然后通過加入鹽酸水溶液(IOM)調(diào)節(jié)pH值至4.0，然后在冷卻的同時攏拌1.5小時.將結(jié)晶逸出，用水Ux100mL)沖洗，在過濾器上干燥，然后進一步在減壓和40C下干燥過夜，得到3,N-二羥基-異煙酰膚(169，3g，96%;HPLC純度98W白色閨體.NMR數(shù)振:'H-賺(DMSO-d6，250MHz)&-7.55(1H,d，J-6Hz);8.11(1H，d，J-6Hz);8,32(IB,s);9.56(1H，s，寬峰〉；U.50(1H，s,寬峰)pp邊.異鄰唑并5,4-c]吡啶-3-醇(HIP)方^A向在環(huán)境濕度的水浴上冷卻的3，K-二羥基-畀煙耽胺(50g;0.32mol)的DMF(300mL)擾拌;ft浮液中加入叛二咪唑(DCI)(66.4g;0.41IBOl).將反應(yīng)在環(huán)境'溫度下挽拌過夜.第二天，在70t:減壓除去溶劑，將殘余物溶于水中并在水上冷卻.通過加入鹽酸水溶液(大約65邁L，10M)將溶液(s7.5)的pH值調(diào)節(jié)至4,5.所需要的產(chǎn)物從溶液中大重地結(jié)晶出來.蒸發(fā)漿液至大約2/3體積，以除去痕量的DMF,在水上冷卻數(shù)小時，過逸.將如此得到的結(jié)晶用水沖洗兩次、用乙醉沖洗兩次，在60i:減壓干燥過夜，得到異鄰唑并5，4-c]吡文-3-醇(41.7g,96"HPLC純度>99S)白色W體.NMR數(shù)據(jù)'H-NMR(DMS0-d6,250MHz)&7.M(1H,d,J一6Hz),8.53(1H,d,J-6Hz),9'08(1H,s)ppm.方法B將已經(jīng)大力攬拌15分鐘而確保悉浮液均勻的3,N-二幾基-丼煙酰胺(H8g;1.09Biol)的吡啶(UOOmL)懸浮液在沐浴上冷卻至.用1小時滴加入亞碟耽二氣(241g;2.03mol)，同時保持溫度低于IOTC，利用異羥肟酸檢膾法(將在1MHC1中的5XFcCl,加入到乙醉中的反應(yīng)樣品中，如果存在異羥^酸，則產(chǎn)生紫紅色)來檢測未反應(yīng)的原料.加入完成以后，除去冷卻浴，將反應(yīng)用1小時加熱至環(huán)境濕度.在強烈挽拌下，將反應(yīng)混合物傾倒入2kg的水/水中，用濃鹽酸水溶液(大約1.1L，10M)調(diào)節(jié)pH值至3.標(biāo)趙化合物蛣晶出來，并將混合物在水浴上挽拌2小時.將混合物過濾并將殘余物用水、乙醇和二C醚洗滌，在60TC減壓千燥過夜，得到異鄰唑并[5,4-c吡啶-3-醉(123g，83X;HPLC純度98X)白色固體.NMR數(shù)振'H-NMR(DMS0-d6,250MHz)&-7.84(1H，d,J-6Hz),8.53(1H,d，J-6Hz)，9.08(1H，s)pp邊.實施例16-芐基-3-羥基-異鄰唑并5，4-c吡啶-6-鎮(zhèn)溴化物向異鄰唑并5,4-c]吡啶-3-醇(50.0g，367mmol)的酵(100ml)攬拌溶液中迅速滴加入溴化芐(75.4g,441咖o1).將濃溶液挽拌24小時.然后在擾拌下，將混合物慢使地加入到丙酬(1.5L)中，并在溶液中種晶.在宜豕下繼櫝攏拌30分鐘，然后在冰/水浴中進一步擾拌l小時.過濾混合物，用丙鵬洗滌殘余物，然后在真空中干燥，得到6-芐基-3-羥碁-異鄰唑并[5,4-c吡啶-6-鎮(zhèn)溴化物(94.1g,83V'HPLC:91S純度)白色結(jié)晶固體.miR數(shù)振'H-NMR(DMSO-d6,500MHz)&-6.03(2H,s)，7.4-7.5(3H,m)，7.6(2H，邊)，8.54(IH,d，J-6Hz)，9.03(1Hd,J-6Hz),10.15(1H,s)ppm.6-芐基H,5，6，7-四氣-異鄰唑并[5，"c]吡啶-3-醇小心地分批向6-節(jié)基-3-羥基-丼鄰唑并5，4-cl吡啶-6-鎮(zhèn)溴化物(93g，303咖ol)的乙醉/水(500邁L/500mL)挽拌溶液中加入NaBH*(18.66g，494miDol),保持漆度在35t:以下(警告！加入時會產(chǎn)生泡沫!).將混合物攬拌24小時.過濾混合物，用水洗滌殘余物.將合并的濾液減壓蒸發(fā)，直到全部G醉蒸發(fā)為止.困體開始沉淀，伴隨著攬拌將混合物在水-水浴中冷卻30分鐘.過濾溶液，用冷水洗滌殘余物.將殘余物干燥，得到6-芐基—，5，6,7-四氣-弄鄰唑并5，—c吡關(guān)-3-醉(48.6g，70Ji;HPLC9"純度)淺黃色閎體.將合并的母液進一步蒸發(fā)之后，第二批進一步得到10.3g(HPLC:97.7X純度).NMR數(shù)據(jù)'H-NMR(DMS0-d6,500MHz)5-2.3(2H，t，J-6Hz)，2.67(2H,t,J-6Hz)，3.45(2H,s)，3.7(2H，s),7,2-7,4(5H,m),11,3(1H,bs)pp邁.實施例295%純度實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>4,5，6,7-四氣-異鄰唑并5,4-c吡啶-3-醇氣澳酸鹽方法A在氣氣氛田下，向6-芐基-4，5,6，7-四氣-異鄰唑并[5，4-c]吡臾-3-醉(11.5g,50miD0l)和DMAP(0.61g，5鵬ol)的乙酸乙欲(100mU攬拌溶液中加入(Boc),O(16.4g，75咖ol)的乙酸乙醋(20mL)溶液.30分鐘之后，加入DIPEA(4.35mL,25mmol)和氣甲酸甲翻(7.73niL，100咖ol)，并將混合物挽拌48小時，在水-水浴中冷卻混合物，并加入A水溶液(25Xw/v,120mL).15分鐘之后，分離水相，通過加入鹽酸水溶液(10M)調(diào)節(jié)pH值至1.0.將水相用乙酸乙豳萃取兩次，并將合并的萃取物用無水碟酸鎂干燥，減壓蒸發(fā).將殘余物溶于氣態(tài)HBr的乙酸溶液(33Xw/v,30djU中，并在401C將混合物挽拌6小時.然后在冰-水浴中冷卻混合物，升加入乙醇(90邁L).形成沉淀，并將混合物在冷卻下進一步攬拌1小時.將混合物過濾并將殘余物用冷乙醉洗滌，干燥，得到4，5，6，7-四氣-異鄰峻并5，4-c吡啶-3-醇氣溴酸鹽(6.4g，58X;HPLC>"Jt純度)白色W體.方法B在氣氣氛田下，向6-芐基-4,5,6,7-四氣-異鄰唑并5,4-c吡啶-3-醉(2.3g，10咖ol)的6酸乙醋(25oiL)擾拌溶液中加入DIPEA(2.6mL，15咖ol)和氣甲酸甲痛(2.7mL，35咖o1),將混合物櫳拌48小時.在冰-水浴中冷卻混合物，并加入A水溶液("、w/v，"mL).l5分鐘之后，分離水相，通過加入鹽酸水溶液(IOM)調(diào)節(jié)pH值至1.0.將水相用乙酸乙,萃取兩次，并將合并的萃取物用無水硤酸鎂干燥，減壓蒸發(fā).將殘余物溶于氣態(tài)冊r的乙酸溶液(33Xw/v，6.3mL)中，并在40TC將混合物攏拌6小時.然后在冰-水浴中冷卻混合物，并加入乙醇(25nL),形成沉淀，并將混合物在冷卻下進一步擾拌l小時.將混合物過沐并將殘余物用冷6醇洗滌，千燥，得到4，5,6，7-四氣-異鄰唑并5,4-c]吡文-3-醇氣溴酸鹽(1.35g，58V,HPLC>99純度)白色固體.進一步的一批得到另外的0.15g，使總收率達到68X(HPLC:miR數(shù)振'H-miR(DMSO-d6，500MBz)。-2.6(2H,t，J-6Hz),3.35(2H,t，J-6Hz),4.3UH,s)，9.5(約2H,bs)，約11.6(約1H，bs)ppn,2權(quán)利要求1.一種制備THIP的方法，包括下列步驟a)使式(2)的化合物與式(3)的烷基化劑反應(yīng)其中R2和R3獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基、芳基或雜芳基，任選被C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代；和L是離去基團，以得到式(4)的季銨鹽其中L、R2和R3如以上所定義，b)使(4)的季銨鹽與弱還原劑反應(yīng)，以得到式(5)的化合物其中R2和R3如以上所定義，c2)使式(5)的化合物與式(6b)的試劑反應(yīng)其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或芳基，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U是N或CR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，而后任選與親核試劑反應(yīng)，以得到式(7c)的化合物和(7d)的化合物的混合物其中R是C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基、酰基或芳基，任選被一個或多個C1-12烷基、C1-12烷氧基或芳基取代，U′是N或CR1，其中R1是H或R，W是O、S或NR4，其中R4是H或R，d2)使(7c)和(7d)的混合物與親核試劑反應(yīng)，接著酸化，以得到式(8b)的化合物其中W、U′和R如以上所定義，e2)使式(8b)的化合物與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP。2.權(quán)利要求l的方法，其中步槺a)是在極性溶刑中進行的，3.權(quán)利要求l的方法，其中步驟a)是在NMP中進行的。4.權(quán)利要求l-3任一項的方法，步驟a)中，其中在式(3)的炕基化刑中，W和R3獨立地選自H、甲基、乙基、烯丙基、苯甲酰甲基、苯基、甲氣基苯基，并且L選自Br、Cl、I、0Ms或0Ts,5.權(quán)利要求4的方法，其中式(3)的烷基化刑選自Mel、EU、BzBr、p-CH3OC6H4CH2Br、烯丙基溴和相應(yīng)的甲磧酸酯和甲苯磺酸酶，6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)中的還原是在醇和水中進行的，7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)中的還原是在乙醇水溶液中進行的.8.權(quán)利要求l的方法，其中步驟b)中的弱還原刑是LiBH4或NaBH"9.權(quán)利要求l的方法，步驟c2)中，其中在式(6b)的試刑中R是Ch坑基、Cw鏈烯基、C^環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、?；虮交?，任選被C卜6烷基、Cw烷氧基或苯基取代，U是N或CR',其中R'是H、Cw烷基、C2—6鏈晞基、Cw環(huán)烷基、Ch環(huán)烯基、酰基或苯基，任選被Cw烷基、CH烷氣基或苯基取代，W是0、S或NR4，其中^是H、Cw烷基、Cw鏈烯基、Ch壞坑基、Ch壞蜂基、?；虮交芜x被C,"烷基、CH烷氣基或苯基取代，10.權(quán)利要求l的方法，步驟c2)中，其中親核試刑選自Cl、Br、r或NC-s,11.權(quán)利要求9-IO任一項的方法，步驟c2)中，其中式(6b)的試刑選自異氛酸酯、或異硤氛酸醋、或烯稱.12.權(quán)利要求ll的方法，步驟c2)中，其中所述異氛酸酯是異氛酸異丙酯或異泉酸苯醋.13.權(quán)利要求ll的方法，步驟c2)中，其中所述異疏氛酸酯是異硫氛酸苯酯。14.權(quán)利要求l的方法，步驟c2)中，其中式(5)的化合物首先以碳酸酯或氨基甲酸酯的形式來保護，然后與式(6b)的試刑反應(yīng).15.權(quán)利要求14的方法，步猓c2)中，其中所述碳酸酯或氨基甲酸酯是叔丁基-或2，2，2-三氯乙基碳酸酯/氨基甲酸酯。16.權(quán)利要求1的方法，步驟d2)中，其中親核試刑是軟親核試刑，在水溶液或有機溶液中，17.權(quán)利要求16的方法，步驟d2)中，其中所述軟親核試刑選自氛水、胺或二胺、硫醇、碗醉鹽、疏化物.18.權(quán)利要求17的方法，步驟d2)中，其中所述胺或二胺選自甲胺和乙二胺'19.權(quán)利要求l的方法，步騍d2)中，其中與親核試刑反應(yīng)之后，通過調(diào)節(jié)pH值至<5來進行酸化。20.權(quán)利要求l的方法，其中步驟d2)中，與水溶液中的親核試刑反應(yīng)之后，分離水相，接著用酸的水溶液酸化，并萃取到有機相中。21.權(quán)利要求1的方法，其中式(8b)的化合物或其鹽是通過從一個相至另一個相的萃取過程來純化的。22.權(quán)利要求1的方法，其中以高純度得到式(8b)的化合物，依據(jù)HPLC，純度超過98、23.權(quán)利要求1的方法，其中以高純度得到式(8b)的化合物，依據(jù)HPLC，純度大于99、24.權(quán)利要求l的方法，其中使用無機酸進行步驟e2)。25.—種制備THIP的方法，包括式(8b)的化合物或其鹽其中R是C卜n烷基、C2—u鏈烯基、C3—8環(huán)烷基、Ch壞沐基、?；蚍蓟?，任選被一個或多個(Vn烷基、C,—,2烷氣基或芳基取代，U'是NH或CHR'，其中R'是H或R，W是0、S或NR4，其中r是H或R，與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP,26.權(quán)利要求25的方法，其中所述酸是無機酸.27.式(8b)的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R是Cw2烷基、Cm鏈烯基、CH環(huán)烷基、CH環(huán)烯基、酰基或芳基，任選被一個或多個C,—u烷基、C卜u烷氣基或芳基取代，U'是NH或CHR'，其中R'是H或R，W是0、S或NR4，其中r是H或R。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備加波沙朵(THIP)的新方法，THIP可有效用于治療睡眠障礙。具體地說，是一種制備THIP的方法，包括將式(8b)的化合物或其鹽與酸反應(yīng)，以得到作為酸加成鹽的THIP，所述酸通常是無機酸。本發(fā)明也涉及一些中間體。文檔編號A61P25/20GK101497619SQ20091000817公開日2009年8月5日申請日期2004年9月1日優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日發(fā)明者H·彼得森,M·貝赫索默,R·丹塞爾申請人:H.隆德貝克有限公司