專利名稱::依達(dá)拉奉脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用的制作方法依達(dá)拉奉脂質(zhì)體注射劑及其新應(yīng)用駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及依達(dá)拉奉的一種新劑型和新應(yīng)用,具##及依達(dá)拉奉的脂質(zhì)體^t劑及其制備方法,進(jìn)一步涉及皿治療血栓性靜脈炎的新應(yīng)用。'背景駄血栓性靜脈炎,又稱靜脈血栓形成,指各種原因弓胞的靜脈內(nèi)腔炎癥或伴靜脈血栓形成,包括血栓性淺靜脈炎和血栓性深靜脈炎。臨床以出現(xiàn)疼痛、肢體腫脹、前靜脈曲張、皮下可捫及條索柳中物為特點(diǎn),且下肢為多,臨床屬危重疑難病癥。給病人帶來(lái)長(zhǎng)期痛苦,影響生活和工作能力,甚至殘疾。常用的非手術(shù)療》跑括溶栓、抗凝等治療,易弓胞出血,需檢娜llJfiL功能。依達(dá)拉奉是由苯肼和丁酮鵬安合成的吡,酮類化合物,具有強(qiáng)大的自由基清除作用,可有效減輕腦,后腦組織損傷造成的神經(jīng)癥狀和功能障礙,已于2001,日本上市,臨床JJ1WH制腦水腫、腦,、神經(jīng)癥狀、遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡等東她',血管障礙的產(chǎn)^4程惡化,從而發(fā)揮其腦《娥作用,主要用于治療急性腦體,可離神經(jīng)功能損害,降低病殘率,f^S康復(fù),具有療效高和副作用小的特點(diǎn),依達(dá)拉奉作為自由基捕獲劑能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性,還會(huì)魏l撒前列環(huán)素(PGI2)的生成,M^、炎癥介質(zhì)白三烯的生成。在生理狀態(tài)下,血栓素A2(TXA2)和PGI2在體內(nèi)保持一定的平衡,共同維護(hù)血液內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,維持血管張力;當(dāng)病^^生后,血管壁PGI2和血小板rXA2產(chǎn)生失衡,導(dǎo)致TXA2產(chǎn)生過(guò)多和PGI2減少,出現(xiàn)血小板聚集和血管收縮。血小板可粘附^員傷內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)一步鵬TXA2的釋放;同時(shí),損傷的內(nèi)皮細(xì)胞使PGI2的合成^K從而使病十誠(chéng)一步惡化,形成血栓。藥理研究表明,依達(dá)拉奉育諫」激PGI2的生成,M^炎癥介質(zhì)白三烯的生成,從而提高PGI2/TXA2的比值,抑帝恤小板聚集,斷氐血液粘度,使凝血過(guò)程受阻,血栓形成受抑;并育凱破已形成的血栓與血液平衡絲。固微態(tài)的依達(dá)拉奉比較穩(wěn)定,但其水溶液易發(fā)生氧化還原反應(yīng)而,。目前,臨床大離用的依達(dá)拉奉制劑為水針劑,fflil在配方中加入L-半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧劑,在制備過(guò)程中充入氮?dú)猓瑏?lái)提高其穩(wěn)定性,但是長(zhǎng)期放置后質(zhì)量不能保證穩(wěn)定,仍然會(huì)發(fā)生降解。專利文獻(xiàn)CN1241565C、CN100358520C和CN101288650A分別描述了依達(dá)拉奉凍干l^十劑的帝lj備方法,主要在溶解性方面進(jìn)行了一些改進(jìn),雖然加入了一些穩(wěn)定劑,但是其長(zhǎng)期放置之后穩(wěn)定性仍然不能滿足臨床要求,難以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期的治療效果。發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期艱辛研究,發(fā)現(xiàn)將適用于耙向給藥系統(tǒng)糊旨質(zhì)體制劑應(yīng)用于依達(dá)拉奉制成的湖制劑,不僅可以解離達(dá)拉奉的穩(wěn)定性和溶解性問(wèn)題,而且還有利于顯著加強(qiáng)其治療血栓性靜脈炎的療效,由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于樹(shù)共一種穩(wěn)定的依達(dá)拉奉注射劑,具體的說(shuō),采用一定賴的特定!W劑和活性成分組合,通過(guò)pH值梯度法制駄發(fā)明的依達(dá)拉奉月旨質(zhì)術(shù)il狩!j,很好的解決了,指出的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明樹(shù)共一種依達(dá)拉奉脂質(zhì)敝射劑,主要是由如下韓份的組,喊-依達(dá)拉奉1份磷脂1-30份膽固醇0.1-10份聚山梨酯800.5-15份作為本發(fā)明的一種,實(shí)施方案,本發(fā)明的依達(dá)拉奉脂質(zhì)^^t劑,主要是敏嚇重量份的組分制成依達(dá)拉奉1份卿旨5-20份膽固醇0.5-5份聚山梨酯801-10份其中,磷月離自天然磷脂和合成磷脂,天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂,氨酸、蛋黃磷脂,醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂自氨酸、M磷脂m醇中的一種或幾種;合成磷脂為二油酰磷脂醐旦堿、二硬脂酸磷脂醐旦堿、二棕櫚酰磷脂鵬旦堿、二肉豆蔻酰磷脂翻旦堿、二月桂酰磷脂翻旦堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻Sfc磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種,,自二月桂酰磷脂翻旦堿、氫化大豆磷脂和蛋黃磷脂酰絲氨酸。本發(fā)明戶脫的依達(dá)拉奉脂質(zhì)術(shù)iM劑,其!W劑中還可含有135-15重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑,其為濃度0.9^10n/o(g/ml)的水溶液,用于調(diào)節(jié)藥液和血漿具有相同滲透壓,不會(huì)引起血象的任何異常變化。常用的滲透壓調(diào)節(jié)齊腿自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鉀、乳勝內(nèi)、錢酸類、右旋糖酐、明膠、聚維酮類、淀粉衍生物等,本發(fā)明中的滲透壓調(diào)節(jié)劑雌自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、^H醇等中的一種a沐最,為0.9%(g/ml)氯化鈉水溶液、10Q/。(g/ml)甘露醇^C溶液和5n/o(g/ml)葡萄ll水溶液。進(jìn)一步地,本發(fā)明戶脫的依達(dá)拉奉脂質(zhì)鵬柳」,其賦形劑還可含有pH值為5.06.0的藥學(xué)上可接受的緩沖鹽溶液,例如緩沖鹽溶鵬自磷麟緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳Kk緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種,雌自醋酸-醋M緩沖溶液、硼酸-硼砂緩沖溶液、磷酸-磷,二鈉緩沖溶液。作為本發(fā)明最雌實(shí)施方案之一,主要是由如下組湘喊1000支依達(dá)拉奉脂質(zhì)鵬寸抓依達(dá)拉奉10gpH值為5.0的醋酸-醋,緩沖溶液500ml作為本發(fā)明最雌實(shí)施方欽二,主要是由如下組分制成1000支依達(dá)拉奉脂質(zhì)術(shù)謝劑二月桂酰磷脂醐旦堿膽固醇聚山梨酯80氯化鈉5g10g13.5g依達(dá)拉奉氫化旭磷脂膽固醇15g75g45g聚山梨酯80甘露醇150g225gpH值為5.5的硼酸揚(yáng)緩沖溶液800ml作為本發(fā)明最實(shí)施方^三,主要是由如下組,U成1000支依達(dá)拉奉脂質(zhì)術(shù)掛抓pH働6.0的磷酸-磷麟二鈉緩沖溶液1000ml本發(fā)明解決的技術(shù)方案還包括一種制備J^依達(dá)拉奉脂質(zhì)術(shù)il狩啲方法,包J舌如下步驟(1)將±3^配方中的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于有機(jī)蹄l仲,緩漫注入硫酸銨溶液,用量和有機(jī)溶劑相同,加熱攪拌蒸除有機(jī)溶劑,超聲10-20她得空白脂質(zhì)休(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中,封口,將透析體于織壓調(diào)節(jié)劑水溶液總量的2/3溶液中,除去脂質(zhì)體外相中的硫itf安;(3)將依達(dá)拉奉溶于水,將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫,在攪拌下緩漫加入依達(dá)拉奉水溶液,繼續(xù)保溫20-30min,加A^1沖溶液和剩余的1/3滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液,混勻,即得依達(dá)拉奉脂質(zhì)體。,制備方法中戶,的硫^l安溶液濃度為0.01-0.15mol/L,其用量和有機(jī)溶劑的量相同。上述制備方法中戶M的溶解依達(dá)拉奉的水的量為能夠使依達(dá)拉奉完全溶解即可,tt自基于依達(dá)拉奉重量計(jì)l:30-60(^ml)^f只的水。上述制備方法中戶脫的有機(jī)歸!J,例如可以選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種就種。雌自異丙醇、叔丁醇和苯甲醇。有機(jī)翻啲量根據(jù)加入的磷脂、膽固醇和聚山梨酉旨80的難行選擇,以完全溶解,成分為最低量的要求,優(yōu)選自基于磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重Si十的1:3-6(^ml)^f只的有機(jī)M!j。依達(dá)拉奉蛋黃磷脂鵬氨酸膽固醇聚山梨酯80葡萄糖30g,g150g120g240g本發(fā)明進(jìn)一步掛共了一種制備戰(zhàn)依達(dá)拉奉脂質(zhì)#^齊啲方法,包括如下步驟(1)將,配方中的磷脂、膽固醇和聚山梨酉旨80溶于基于磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重量計(jì)的1:3-6(g/ml)體積的有機(jī)溶劑中,緩慢注入0.01-0.15mol/L硫MI安溶液,加熱攪拌蒸除有機(jī)蹄[J,超聲10-20倂中,得空白脂質(zhì)體;硫醱安溶液的體積與有機(jī)翻啲體積相同;(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中,封口,將透析體于1.35-15重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度0,/。-10Q/。(g/ml)的水溶液的總量的2/3中,除去脂質(zhì)體外相中的硫縱(3)將依達(dá)拉雜于基于依達(dá)拉奉重影十1:30-60(g/ml)術(shù)只的水中,將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫,在,下緩優(yōu)加入依達(dá)拉奉的水溶液,繼續(xù)保溫20-30min,加A^沖溶液和剩余的滲透壓調(diào)節(jié)劑水溶液,混勻,即得依達(dá)拉割旨質(zhì)體。本發(fā)明還提^l了一種依達(dá)拉奉脂質(zhì)體注射劑在治療血栓性靜脈炎中的應(yīng)用,采用靜脈滴注,每次30mg,每日2次,連用3天,隨后每天一次,連用7天。專利文獻(xiàn)CN1557479A公開(kāi)了一種干擾素脂質(zhì)鵂L膏產(chǎn)品,采用干擾劍旨質(zhì)體與乳化劑等賦形劑組成的基質(zhì)制各成乳膏劑型,組他括干擾素脂質(zhì)體和基質(zhì),在基質(zhì)中采用聚山梨酯80作為乳化劑?,F(xiàn)有技術(shù)魏現(xiàn)在基質(zhì)中加入了聚山梨酯so可以提高脂質(zhì)^m定性,本申請(qǐng)是在脂質(zhì)體制備中即加入了特定重量比例的聚山梨酯,提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,這是5見(jiàn)有技術(shù)未曾教導(dǎo)的。專利文獻(xiàn)CN1136841C公開(kāi)了一種空白M^交型脂質(zhì)體制的方法,te磷脂120mg,膽固醇18mg,聚山梨酯8020mg,先制備脂質(zhì)膜,再加入明膠翻效明膠0.067MpH7.2磷艦緩沖^m量比為40:60)至5克,50。C水浴中7jC化lh,40。C水浴中水化20min,超聲50min,40。C保溫用0.45|am的微孔濾膜過(guò)濾,整粒。冷卻至室溫。現(xiàn)有技術(shù)屬于凝膠型脂質(zhì)體,制備過(guò)程中必需加入明膠繊來(lái)穩(wěn)定其脂質(zhì)體,本發(fā)明無(wú)需加入明膠》也能獲得^:異交裸。KronbeigB等人,Preparationandevaluationofstericallystabilizedliposomes:colloidalstability.serumstability,macrophageuptakeandtoxicityJPharmSci,1990,79(8):667中公開(kāi)在由雙肉豆蔻卵磷脂、雙肉豆蔻鵬內(nèi)磷Kfe和膽固醇組成的脂質(zhì)體中加入非離了型表面活性劑聚山梨酯80(4%)制備了立#||定的脂質(zhì)體。本發(fā)明人發(fā)5JK^用一定成分和含量配比的磷脂、膽固醇和聚山梨酯80的組合,通過(guò)一定的制備方法,無(wú)需加A^肉豆蔻,磷Kfe也能獲得穩(wěn)定的脂質(zhì)體。本發(fā)明的脂質(zhì)體制齊鵬己方中,加入乳化劑聚山梨酉旨80,不頓脂質(zhì)體本身沒(méi)有帶來(lái)?yè)p壞,反而能鵬脂質(zhì)體的穩(wěn)定,提高其^^率,^1>脂質(zhì)體的泄漏,提高其穩(wěn)定性,進(jìn)一步提高了脂質(zhì)體的療效,采用特定pH值滲透法獲得了更佳的效果。本發(fā)明提供的依達(dá)拉奉脂質(zhì)術(shù)婦寸劑,進(jìn)行穩(wěn)定性i^^考察,在高溫60。C、光照4500Lx斜牛下方爐10天,各項(xiàng)檢測(cè)指t滿無(wú)明顯變化;在高溫40。C、相贈(zèng)顯度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月,各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化;在高溫25°C、相贈(zèng)鵬60%±10%斜牛下長(zhǎng)期微18個(gè)月,各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化。本發(fā)明提供的依達(dá)拉奉脂質(zhì)^a射劑,進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和熱源檢查,均f始規(guī)定,^性得到證明。本發(fā)明掛共的依達(dá)拉奉脂質(zhì),射劑,與現(xiàn)有技術(shù)相比,具有意想不到的效果,主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)依達(dá)拉對(duì)皮,于脂質(zhì)體內(nèi),提高了水溶液中的溶解性和制劑的穩(wěn)定性,保證了產(chǎn)品質(zhì)量;(2)依達(dá)拉奉脂質(zhì)術(shù)主射劑顯著增加治療血栓性靜脈炎的療效;(3)藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi),、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性,而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和M^藥物副作用;(4)采用常規(guī)的工藝設(shè)備,可X4k規(guī)模、高效率^,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,是一種獨(dú)特和普^iS用的,低財(cái)?shù)?Dlk化制備方法。具體實(shí)脇式以下艦實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明,但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1依達(dá)拉奉脂質(zhì)體的制備處方(1000支)依達(dá)拉奉10g二月桂酰磷脂,堿200g膽固醇5g聚山梨酯8010g氯化鈉13.5gpH值為5.0的醋酸-醋,緩沖溶液500ml制備工藝(1)將200g二月桂酰磷脂翻旦堿、5g膽固醇和10g聚山梨酯80溶于1000ml異丙醇中,攪拌下緩漫注入O.Olmol/L硫^l安溶液lOOOrnl,加熱攪拌蒸除異丙醇,置冰浴中超聲10min,得空白脂質(zhì)沐(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中,封口,將透析體于0.9"/。氯化鈉7jC溶液1000ml中透析20小時(shí),除去脂質(zhì)體外相中的硫^l安;(3)將10g依達(dá)拉奉溶于500ml水,將透析好的空白脂質(zhì)體60。C保溫,在攪拌下緩慢加入依達(dá)拉奉的水溶液,繼續(xù)保溫20min,加入0.9%氯化鈉水溶液500ml和pH值5.0的醋酸-醋M緩沖溶液500ml,混勻,即得依達(dá)拉奉脂質(zhì)體注射劑。對(duì)比例1依達(dá)拉奉脂質(zhì)體的制備(比較成分不同的結(jié)果)處方(蘭支)依達(dá)拉奉10g二月桂酰磷脂,堿310g膽固醇0.8g氯化鈉13,5gpH值為5.0的醋酸-醋勝內(nèi)緩沖溶液500ml制備工藝同實(shí)施例1,帝幌本發(fā)明處方配比不同的脂質(zhì)術(shù)ilt劑。實(shí)施例2依達(dá)拉奉脂質(zhì)體的制備處方(廳支)依達(dá)拉奉15g氫化旭磷脂75g膽固醇45g聚山梨酯80甘露醇pH值為5.5的硼酸揚(yáng)緩沖溶液150g225g制備工藝(1)將75g氫化M磷脂、45g膽固醇和150g聚山梨酯80溶于1500ml叔丁醇中,攪拌下緩慢注入0.1mol/L硫^l安溶液1500ml,加熱攪拌蒸除叔丁醇,置冰浴中超聲20min,得空白脂質(zhì)體;(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中,封口,將透析袋置于10%甘露醇水溶液1500ml中透析22小時(shí),除去脂質(zhì)體外相中的硫^f安;(3)將15g依達(dá)拉雜于800ml水,將透析好的空白脂質(zhì)體60。C保溫,在攪拌下緩漫加入依達(dá)拉奉的水溶液,繼續(xù)保溫30min,加入10%甘露醇水溶液750^和?11值5.5的硼酸-硼砂緩沖溶液8001111,混勻,即得艦拉奉脂質(zhì)敝射劑。對(duì)比例2依達(dá)拉奉脂質(zhì)體的制備(制備工藝不同)處方(1000支)(1)將75g氫化^M磷脂、45g膽固醇和150g聚山梨酯80溶于1500ml叔丁醇中;(2)將15g依達(dá)拉奉和225g甘露醇溶于800mlpH5.5的硼酸-硼砂緩沖溶液中;(3)將二者混合,攪拌,形成W/0型乳劑,加熱攪拌蒸發(fā),當(dāng)混合物達(dá)至鵬稠狀態(tài)時(shí),再加入1200ml水,繼續(xù)加熱蒸發(fā)除去殘留叔丁醇,超聲30min,轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)攪拌機(jī)中,攪拌勻質(zhì)30min,得依達(dá)拉奉脂質(zhì)#^劑。依達(dá)拉奉氫化旭磷脂膽固醇聚山梨酯80甘露醇pH值為5.5的硼酸,砂緩沖溶液15g75g45g150g225g800ml制備工藝實(shí)施例3依達(dá)拉奉脂質(zhì)體的制備處方(1000支)依達(dá)拉奉30g蛋黃磷脂,氨酸300g膽固醇150g聚山梨酯80120g葡萄糖240gpH值為6.0的磷酸-磷M二鈉緩沖溶液1000ml制備工藝(1)將300g蛋黃磷脂酉M氨酸、150g膽固醇和120g聚山梨酯80溶于2000ml苯甲醇中,^辦下緩漫^A0.15mol/L硫^l安溶液2000ml,加熱,蒸除苯甲醇,置冰浴中超聲10min,得空白脂質(zhì)體;(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中,封口,將透析體于5%葡萄糖水溶液3200ml中透析20小時(shí),除去脂質(zhì)體外相中的硫^f安;(3)將30g依達(dá)拉奉溶于1000ml7_K,將透析好的空白脂質(zhì)體60。C保溫,在攪拌下緩漫加入依達(dá)拉奉的水溶液,繼續(xù)保溫20min,加入5%葡萄糖水溶液1600ml和pH值6.0的磷酸-磷,二鈉緩沖溶液1000m1,混勻,即得依達(dá)拉奉脂質(zhì)鵬糊。i癰例1敏率的測(cè)定取實(shí)施例和對(duì)比例制備的脂質(zhì)鵬射劑,高效液相色譜法檢測(cè)依達(dá)拉奉的總,為M,選用柱色譜fe^離脂質(zhì)體。取L5g葡聚糖繊G-50,用pH6.8磷麟緩沖液浸泡溶脹12h以上,駄層析柱內(nèi)(200X10mm),用,磷,緩沖液沖洗平衡,分別取實(shí)施例1-2和對(duì)比例1-2得到的依達(dá)拉奉脂質(zhì)#^|狩1」1.lml,加入層析住頂部,用磷Kk緩沖液50ml^E兌,、繊1.Oml/min,收集的、M、働n入鵬劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml,混勻,高效液相色譜法檢測(cè)依達(dá)拉奉的^fiMi。^J寸率Q/(fM/MX1000/0。表1包封率測(cè)定結(jié)果實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2敏率82.1%54.0%84.6%53.7%由以上結(jié)果可知,本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很高,符合實(shí)際生產(chǎn)要求;而本發(fā)明范圍外的對(duì)比例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很低,和實(shí)施例相比有明顯的差距,不適合生產(chǎn)要求。試驗(yàn)例2粒徑的檢測(cè)取實(shí)施伊J1-3禾口對(duì)比例1-2制備柳旨質(zhì)體制劑,采用顯微圖像分析儀測(cè)定月旨質(zhì)體的粒徑分布,結(jié)果如表2:表2粒徑檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例2對(duì)比例2實(shí)施例3平均粒徑12Otl0nm60Otl0nm13Oil0nm4,0nm140nnttl0nm外觀球狀,均勻不均勻,歸L球狀,均勻不均勻,雜亂球狀,均勻由以上結(jié)果可知,實(shí)施例1-3?;狭假|(zhì)體顯球狀,粒徑均勻,范圍為謂-200nm;對(duì)比例1-2審幌的脂質(zhì)體微不定,雜亂無(wú)章,大小不一,粒徑不均勻,范圍為400-800nm。i微例3穩(wěn)定性考察將以上各實(shí)施例和對(duì)比例制備的樣品與上市的依達(dá)拉翁il寸液(南京先聲東元藥業(yè)有P艮公司4^,批號(hào)20071119)在高溫60。C、光照4500Lx^f牛下放置10,行影響因素i^考察,結(jié)果見(jiàn)表3;在高溫40。C、相)(^顯度75%±5%^f牛下6個(gè)月,進(jìn)行加速i^^考察,結(jié)果見(jiàn)表4;在高溫25。C、相)^1^60%±10%剝牛下18個(gè)月,進(jìn)行長(zhǎng)期#察,檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化,結(jié)果見(jiàn)表5。表3影響因素結(jié)果時(shí)間樣品性狀驗(yàn)澄明度有纖質(zhì)(%)縫(%)o天實(shí)施例1趙澄明溶液5.1船規(guī)定0.1299.8對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.1199.914<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.8船規(guī)定0.1499.6上市制劑琉澄明溶液5.1船規(guī)定0.2398.6實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液5.0船規(guī)定0.1499.6對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.6不船規(guī)定0.2099.13月實(shí)施例2對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液無(wú)色澄明溶液5.44.6船規(guī)定不船規(guī)定0.130.2299.398.5實(shí)施例3琉澄明溶液5.9符合規(guī)定0.1599.5上市制劑無(wú)色澄明溶液4.9^r始規(guī)定0.2598.2實(shí)施例1趟澄明溶液5.1船規(guī)定0.1599.5對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.4不船規(guī)定0.2598.26月實(shí)施例2對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液琉澄明溶液5.44.3船規(guī)定不船規(guī)定0.140.2899.297.7實(shí)施例3琉澄明溶液5.8船規(guī)定0.1699.4上市制劑無(wú)色澄明溶液4.6M拾規(guī)定03198.0表5長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間樣品性狀驗(yàn)澄明度有鄉(xiāng)質(zhì)(%)含量(%)實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.1299.7對(duì)比例1趙澄明溶液49船規(guī)定0.1499.63月實(shí)施例2對(duì)比例2琉澄明溶液雜澄明溶液5.45.3船規(guī)定船規(guī)定0.120.1599.599.5實(shí)施例3琉澄明溶液5.8船規(guī)定0.1499.6上市制劑雜澄明溶液5.2船規(guī)定0.2098.6實(shí)施例1琉澄明溶液5.1船規(guī)定0.1399.7對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.6船規(guī)定0.1799.26月實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液5.5船規(guī)定0.1399.5對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.1899.3實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.8船規(guī)定0.1499.6上市制劑無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.2298.4實(shí)施例1琉澄明溶液5.0船規(guī)定0.1399.6對(duì)比例1雜澄明溶液4.4船規(guī)定0.1998.8Q曰實(shí)施例2趙澄明溶液5.4船規(guī)定0.1399.5y月對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液5.0船規(guī)定0.2399.1實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.9船規(guī)定0.1599.5上市繊U琉澄明溶液4.9船規(guī)定0.25鄰.2實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液5.1船規(guī)定0.1499.6對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.2不船規(guī)定0.2698.310曰實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液5.5船規(guī)定0.1399.4丄z"對(duì)比例2無(wú)色澄明溶液4.8不船規(guī)定0.2698.6實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.8船規(guī)定0.1699.4上市制劑無(wú)色澄明溶液4.7不船規(guī)定0.2898.1實(shí)施例1無(wú)色澄明溶液5.0船規(guī)定0.1599.5對(duì)比例1無(wú)色澄明溶液4.0不船規(guī)定0.3397.61Q曰實(shí)施例2無(wú)色澄明溶液5.5船規(guī)定0.1499.3丄8月對(duì)比例2趙澄明溶液45不船規(guī)定0.3498.1實(shí)施例3無(wú)色澄明溶液5.8船規(guī)定0.1699.3上市制劑無(wú)色澄明溶液4.5不総見(jiàn)定0.3297.8由以上結(jié)果發(fā)3E貼喊3月、6月,長(zhǎng)期12月、18月時(shí)對(duì)比例和上市的依達(dá)拉奉ai杉夜澄明度不^^規(guī)定,pH值下,大,含量降低明顯,有,質(zhì)升高;而本發(fā)明范圍內(nèi)原輔料配比制備的樣品夕卜觀性狀沒(méi)有明顯變化,為無(wú)色澄明液體,澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒(méi)有明顯的變化。說(shuō)明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期貝鄉(xiāng)量穩(wěn)定性更好。微例4臨床資料觀察急發(fā)期病例共109例,f始《中藥新藥臨床指導(dǎo)原貝U》中有栓性靜脈炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),均采用患肢靜脈壓測(cè)定及彩色多普勒血管超聲皿體靜脈造影診斷為下肢靜脈血栓。按照隨機(jī)表纟紛為3組。治療組37例,男24例,女13例,年齡(55.2±16.8)歲,其中血栓性淺靜脈炎25例,血栓性深靜脈炎12例。對(duì)照組36例,男21例,女15例,年齡(48.2±15.4)歲,其中血栓性淺靜脈炎23例,血栓性深靜脈炎13例。上市產(chǎn)品組36例,男22例,女14例,年齡(49.75±14.8)歲,其中血栓性淺靜脈炎24例,血栓性深靜脈炎12例。3細(xì)fe床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,差異無(wú)顯著性意義(P>0.05),具有可比性。i微例5治療方法治療組靜脈滴注依達(dá)拉奉脂質(zhì)^ait劑,每次30mg,每日2次,連用3天,隨后每天一次,連用7天;尿激酶1525萬(wàn)U經(jīng)患肢靜脈滴入,每天2次。另配合皮下注射肝素針、靜滴抗生素、口服華纟於等作為輔助治療;對(duì)照組i觀上述的除依達(dá)拉奉外的其他藥物治療,藥物的用法用量和治療組相同。上市產(chǎn)品組靜脈滴注南京先聲東元藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的依達(dá)拉奉^M液(批號(hào)20071119),每次30mg,每日2次,連用3天,隨后每天一次,連用7天。3組均以10天為1療程,重者可連續(xù)治療23療程。并囑患者抬高患肢,臥床休息至少2周。治療期間每3天復(fù)查1次WL時(shí)間、?ML酶原時(shí)間及赫度,如MlfiL時(shí)間達(dá)正常值2倍以上或有明顯出血傾向者,應(yīng)停用尿激酶。每3^見(jiàn)察記錄l^t瞎變化(包括^ffl:患肢腫脹、自等),療程結(jié)束后行彩色多普勒血管超聲復(fù)查。試驗(yàn)例6療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果1.治療后療效的標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新刻臨床研究指導(dǎo)原貝U》中有關(guān)血栓性靜脈炎的療效標(biāo)準(zhǔn)制定。臨床治愈癥狀和體征消失,功能活動(dòng)恢復(fù)正常;顯效主要癥狀和體征消失,功能活動(dòng)基本恢復(fù)正常;未愈癥狀和體征無(wú)改善。2.治療結(jié)果三兩組臨床療效比較結(jié)果見(jiàn)表6,治療組、對(duì)照組和上市產(chǎn)品組。臨床治愈率、總有效率治療組分別為67.57%、97.30%,對(duì)照組分別為47.228%、77.78%,上市產(chǎn)品組分別為52.78%、86.11%。治療組與對(duì)照纟販上市產(chǎn)品組臨床治愈率、總有效率比較,差異有顯著性意義(P<0.05)。1年后隨訪,治療組僅1例皿,上市產(chǎn)品組有2例,,對(duì)照組有5例皿。表6三組臨床療效比較例(%)組別n臨床治愈顯效未愈總有效率(%)治療組3725(67.57%)11(29.73%)1(2.70%)97.30%對(duì)照組3617(47.22%)11(30.56%)8(22.22%)77.78%上市產(chǎn)品組3619(52.78%)*12(33.33%)5(13.89%)86.11%*與對(duì)照組比較,*P<0.05。與上市產(chǎn)品組比較,AP<0.05三組各項(xiàng)觀察指標(biāo)變化比較結(jié)果見(jiàn)表7,與對(duì)照組比較,治療纟朋中脹消退、疼痛消失時(shí)間均顯著縮短,差異有顯著性或非常顯著性意義(P〈0.05,P〈0.01),與上市產(chǎn)品組比較差異沒(méi)有顯著性(P〉0.05)。表7三組各項(xiàng)觀察指標(biāo)變化比較(x士s)天組別tl退熱時(shí)間腫脹消退時(shí)間消失時(shí)間治療組375.55±0.鄰3.45±1.47**8.75±1.86*對(duì)照組366.12±1.2519.13±8.9930.63±19.45上市產(chǎn)品組365.02±1.235.86±1.568.78±2.65與對(duì)照組比較,*P<0.05,**P<0.01。綜上所述,依達(dá)拉奉脂質(zhì)敝射劑與上市產(chǎn)品雖然在治療血栓性靜脈炎各項(xiàng)觀察指標(biāo)變化比較中差異性不是很明顯,但是臨床療效比較中有顯著的差異性,可見(jiàn)依達(dá)拉奉脂質(zhì)^a射劑的療效確切。無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)闡明,相信采用前面所公開(kāi)的內(nèi)容,本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大P艮度的應(yīng)用。因此,前面雌具體實(shí)施方案應(yīng)被離為僅是稱列說(shuō)明,而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1、一種依達(dá)拉奉脂質(zhì)體注射劑,其特征在于包含如下重量份的組分依達(dá)拉奉1份磷脂1-30份膽固醇0.1-10份聚山梨酯800.5-15份。2、根據(jù)權(quán)利要求1戶,的依達(dá)拉奉脂質(zhì)^^f劑,其特征在于包含如下重量份的組分3、根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)臓的依達(dá)拉奉脂質(zhì)敝射劑,離征在于磷月離自天然磷脂和合成磷脂,天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂,醇、旭磷脂、氫化短磷脂、大豆磷脂酰甘油、^M磷脂酰絲氨酸、^M磷脂Wl醇中的一種或幾沐合成磷脂為二油酰磷脂醐旦堿、二硬脂酸磷脂醐旦堿、二棕櫚酰磷脂醐旦堿、二肉豆蔻酰磷脂翻旦堿、二月桂酰磷脂翻旦堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種^TL種。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)戶,的依達(dá)拉奉脂質(zhì)^ft射劑,欺寺征在于組分中還可包含1.35-15重量份的滲誕調(diào)節(jié)劑,其選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、T^醇等中的一種an沐pH值為5.0-6.0的緩沖鹽溶液,其選自磷Kk緩沖液、禾鵬Kt緩沖液、碳麟緩沖液、硼麟緩沖液、醋麟緩沖液中的一種^A種。5、根據(jù)權(quán)利要求l"4任一項(xiàng)戶腿的i縱拉奉脂質(zhì),射劑,欺寺征在于包含以下組分-依達(dá)拉奉10g依達(dá)拉奉磷脂膽固醇聚山梨酯801-30份0.1-10份0.5-15份。依達(dá)拉奉磷脂膽固醇聚山梨酯805-20份0.5-5份1-10份。二月桂酰磷脂醐旦堿200g膽固醇5g聚山梨酯8010g氯化鈉13.5gpH值為5.0的醋酸-醋勝內(nèi)緩沖溶液500ml。6、根據(jù)權(quán)利要求14任一項(xiàng)臓的依達(dá)拉奉脂質(zhì)^^劑,辦征在于包含以下組分-依達(dá)歸15g氫化大豆磷脂75g膽固醇45g聚山梨酯80150g甘露醇225gpH值為5.5的硼酸-硼砂緩沖溶液800ml。7、根據(jù)權(quán)利要求14任一項(xiàng)臓的依達(dá)拉奉脂質(zhì)#^劑,辦征在于包含以下組分-依達(dá)拉奉30g蛋黃磷脂鵬氨酸300g膽固醇150g聚山梨酯80120g葡萄糖240gpH働6.0的磷酸國(guó)磷藤二鈉緩沖溶液lOOOmlo8、一種制備權(quán)利要求1-7的依達(dá)拉奉脂質(zhì)術(shù)il狩啲方法,^fT征在于包括如下步驟(1)將上述磷脂、膽固醇和聚山梨酯80溶于基于磷脂、膽固醇和聚山梨酯80三者總重li十的l:3-6(g/ml)^f只的有機(jī)蹄!j中,緩漫ftA0.01-0.15mol/L硫勝安溶液,加熱,蒸除有機(jī)輸U(kuò),超聲10-20^H中,得空白脂質(zhì)體;硫麟安溶液的術(shù)只與有機(jī)蹄啲體積相同;(2)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中,封口,將透析體于1.35-15重量份的滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度0.9%-10%(^111)的水溶液的總量的2/3中,除去脂質(zhì)體外相中的硫醱安;(3)將依達(dá)拉雜于基于依達(dá)拉奉重Si十1:30-60(^ml)^f只的水中,將透析好的空白脂質(zhì)體6(TC保溫,在攪拌下緩勵(lì)n入依達(dá)拉奉的水溶液,繼續(xù)保溫20-30min,加入緩沖溶液和剩余的滲透壓調(diào)節(jié)劑水溶液,混勻,即得依達(dá)拉割旨質(zhì)體。9、根據(jù)權(quán)利要求8戶腿的制備方法,^tt征在于有機(jī)翻l跑自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種m種。10、根據(jù)權(quán)利要求1-9戶皿的依達(dá)拉奉脂質(zhì)#^劑在治療血栓性靜脈炎的新應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種依達(dá)拉奉的脂質(zhì)體劑型,所述依達(dá)拉奉的脂質(zhì)體注射劑是由依達(dá)拉奉、磷脂、膽固醇、聚山梨酯80等賦形劑制成。進(jìn)一步公開(kāi)了依達(dá)拉奉脂質(zhì)體注射劑在治療血栓性靜脈炎的新應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P7/02GK101601656SQ20091001670公開(kāi)日2009年12月16日申請(qǐng)日期2009年7月3日優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日發(fā)明者明王申請(qǐng)人:明王