專利名稱：：氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于含無機(jī)有效成分的醫(yī)用配置品
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到氧氟沙星緩釋膠囊制劑。
背景技術(shù)：
：氧氟沙星緩釋膠囊適于成人因敏感菌株所致的尿路感染、泌尿生殖道感染，包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎、宮頸炎、子宮內(nèi)感染、附件炎等的治療,小劑量對胃腸道影響較小，大劑量可出現(xiàn)消化道不快感、惡心、嘔吐等?，F(xiàn)有的包衣材料采用高好材料對合藥微爐行包衣，可控制藥物的釋放，乙基纖維素為常用包衣材料，但用有機(jī)翻抱衣時，靜電嚴(yán)重，且污染較大，并且包衣過程中顆粒容易脫落，包衣液不易附著。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述氧氟沙星緩釋膠囊的缺點(diǎn)，提供一種胃腸徵躐作用小、包衣效果好、顆粒不容易脫落、包衣液易附著、生產(chǎn)過程中環(huán)境污染小的氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法。解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是它包括下述步驟1、配料按下述質(zhì)量比稱取藥用有效成分和輔料氧氟沙星70.00%微晶纖維素14%16%乳糖9%11%枸櫞酸4%6%2、混合.將氧氟沙星粉碎過120目篩，乳糖粉碎過80目篩，枸櫞酸粉碎過80目篩，按質(zhì)量配比稱取鹽酸環(huán)丙沙星、乳糖、枸櫞酸用攪拌機(jī)攪拌混合均勻制備成混合料。3、制備素丸鄉(xiāng)晶纖維素粉碎過4060目篩，按質(zhì)量配比稱取微晶纖維素種核，置包衣鍋內(nèi)，噴灑質(zhì)量濃度為3%的羥丙基甲基纖維素粘合齊鵬濕種核表面，再加入混合料質(zhì)量的20%，反復(fù)5次，使種核增長，待混合料末加完后，繼續(xù)轉(zhuǎn)動機(jī)器，拋光28傾，出鍋，置流化床或直溫千燥箱中，6CTC烘干，篩取1824目含藥丸芯，制成素丸，作為速釋丸。4、包衣速丸1000g包衣量為2.0%6.0%時包衣液用下述質(zhì)量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體2%4%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體16%32%滑石粉1%2%聚乙二醇60001%2%十二烷基硫酸鈉0.01%0.02%水水加至100%丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體為中等滲透型材料，可阻滯藥物的釋放；甲基丙烯隆丙烯酸乙酯共聚物水分散體為腸溶型材料，在pH》5.5時可溶解；滑石粉為致孔劑，與水或消化液接觸時部分溶解鄉(xiāng)落，增加介質(zhì)和藥物的Mit性，亦可為抗粘劑，避免因粒子粘連結(jié)±央而造成的包衣操作困難；表面活性劑十二烷基硫,為穩(wěn)定劑；聚乙二醇6000為致孔劑，可以加快藥物釋鵬度，水為分散介質(zhì)。'聚乙二醇6000由北京會友精細(xì)化工有限公司生產(chǎn)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體、甲基丙烯^"丙烯酸乙酯共聚物水分散體由德國羅姆公司生產(chǎn)，由深圳優(yōu)普惠公司代銷。稱M釋丸置于高效包衣鍋內(nèi)，加入包衣液啟動包衣鍋，待包衣液噴完停止，出鍋，置于流化床或恒溫干燥箱內(nèi)，40。C烘干，老化24小時，制成緩釋丸。5、裝膠囊將緩釋丸與速釋丸按質(zhì)量比為13:7^0號膠囊,制備成氧氟沙星緩釋膠囊，每粒含氧氟沙星200mg。6、檢驗(yàn)包裝取樣全檢包裝。在本發(fā)明的配料工藝步驟l中，藥用有效成分和輔料的最佳質(zhì)量配比為:氧氟沙星70.00%微晶纖維素14.85%乳糖9.90%枸櫞酸5.25%在本發(fā)明的配料工藝步驟l中，微晶纖維素與乳糖的最佳質(zhì)量比為1.5:1。在本發(fā)明的包衣工藝步驟4中，包衣液所用原料的最佳質(zhì)量配比為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體3.34%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體26.72%滑石粉1.34%聚乙二醇60001.78%十二烷基硫酸鈉0.013%水水加至100%在本發(fā)明的包衣工藝步驟4的包衣液質(zhì)量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體與甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體的最佳質(zhì)量比為1:8。采用本發(fā)明制備的氧氟沙星緩釋膠囊，試驗(yàn)結(jié)果表明，減緩了在體內(nèi)的吸收，血藥濃度"^寸間曲線形狀變得較平緩，避免突釋的發(fā)生，氧氟沙星緩釋膠囊在維持血藥濃度穩(wěn)定方面明顯優(yōu)于氧氟沙星普通片，具有緩釋作用。T圖1是微丸在pH為1的鹽酸中的釋放度。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例l以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下1、配料按下述質(zhì)量比稱取藥用有效成分和輔料氧氟沙星200g微晶纖維素42.43g6乳糖28.28g枸櫞酸15g上述藥物所用原料的重量配比為氧氟沙星70.00%微晶纖維素14.85%乳糖9.90%枸櫞酸5.25%2、混合將氧氟沙星粉碎過120目篩，乳糖粉碎過80目篩，枸櫞酸粉碎過80目篩，按質(zhì)量配比稱取鹽酸環(huán)丙沙星、乳糖、枸櫞,攪拌機(jī)攪拌混合均勻制備成混合料。3、制備素丸將微晶纖維素粉碎過4060目篩，按質(zhì)量配比稱取微晶纖維素種核，置包衣鍋內(nèi)，噴灑質(zhì)量濃度為3%的羥丙基甲基纖維素粘合劑潤濕種核表面，再加入質(zhì)量為20%的混合料，反復(fù)5次，使種核增長，待混合料末加完后，繼續(xù)轉(zhuǎn)動機(jī)器，拋光4射中，出鍋，置流4W或恒溫千燥箱中，6(TC烘干，篩取1824目含藥丸芯，制成素丸，作為速釋丸。4、包衣速丸1000g包衣量為4.0%時，包衣液用下述質(zhì)量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體15g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體120g滑石粉6g聚乙二醇60008g十二烷基硫酸鈉0.06g水400mL上述包衣液的質(zhì)量百分比為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體3.34%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體26.72%滑石粉1.34%聚乙二醇60001.78%十二烷基硫酸鈉0.013%水水加至100%稱取速釋于高效包衣鍋內(nèi)，加入包衣液啟動包衣鍋，待包衣液噴完停止，出鍋，置于流化床或恒溫干燥箱內(nèi)，40'C烘干，老化24小時，制成緩釋丸。5、裝膠囊.將緩釋丸^AO號膠囊，制備成氧氟沙星緩釋膠囊，每粒含氧氟沙星200mg。6、檢驗(yàn)包裝取樣全檢包裝。實(shí)施例2以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下-在本發(fā)明的配料步驟1中，所用的氧氟沙星的用量、輔料的用量與實(shí)施例1相同。在本發(fā)明的制備素丸步驟3中，拋光時間為2，，其它步驟與實(shí)施例1相同。在本發(fā)明的包衣步驟4中，速丸1000g包衣量為4.0%日寸，包衣液用下M量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體10.98g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體87.50g滑石粉5.49g聚乙二醇60005.49g十二烷基硫酸鈉0.55g水449.05mL上述包衣液的質(zhì)量百分比為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體2%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體16%滑石粉1%聚乙二醇60001%十二烷基硫酸鈉0.01%水水加至100%其它步驟與實(shí)施例l相同，制備成氧氟沙星緩釋膠;實(shí)施例3以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下在本發(fā)明的配料步驟l中，所用的氧氟沙星的用量、輔料的用量與實(shí)施例l相同。在本發(fā)明的制備素丸步驟3中，拋光時間為8射中，其它步驟與實(shí)施例1相同。在本發(fā)明的包衣步驟4中，速丸1000g包衣量為4.0%日寸，包衣液用下述質(zhì)量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體22.36g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體175.70g滑石粉10.98g聚乙二醇600010.98g十二烷基硫酸鈉O.llg水328.93mL上述包衣液的質(zhì)量百分比為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體4%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體32%滑石粉2%聚乙二醇60002%十二烷基硫酸鈉0.02%水水加至100%其它步驟與實(shí)施例1相同，制備成氧氟沙星緩釋膠囊。實(shí)施例4以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下在以上的實(shí)施例13中，在配料步驟1中，按下述質(zhì)量比稱取藥用有效成分和輔料:氧氟沙星微晶纖維素乳糖200g40.OOg31.42g14.29g上述藥用有效成分和輔料的質(zhì)量比為氧氟沙星70.00%微晶纖維素14%乳糖11%枸櫞酸5%在本發(fā)明的包衣步驟4中，速丸lOOOg包衣量為4.0%日寸包衣液所用的原料及其質(zhì)量配比與相應(yīng)的實(shí)施例相同。其它步驟與實(shí)施例1相同，制備成氧氟沙星緩釋膠囊。實(shí)施例5以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下在以上的實(shí)施例13中，在配料步驟1中，按下述質(zhì)量比稱取藥用有效成分和輔料氧氟沙星200g微晶纖維素42.86g乳糖25.71g枸櫞酸17.14g上述藥用有效成分和輔料的質(zhì)量比為氧氟沙星70.00%微晶纖維素15%乳糖9%枸櫞酸6%在本發(fā)明的包衣步驟4中，速丸1000g包衣量為4.0%時，包衣液所用的原料及其質(zhì)量配比與相應(yīng)的實(shí)施例相同。其它步驟與實(shí)施例1相同，制備成氧氟沙星緩釋實(shí)施例6以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下在以上的實(shí)施例13中，在配料步驟1中，按下述質(zhì)量比稱取藥用有效成分和輔料氧氟沙星200g微晶纖維素45.71g乳糖28.57g枸櫞酸H.43g上述藥用有效成分和輔料的質(zhì)量比為氧氟沙星70.00%微晶纖維素16%乳糖10%枸櫞酸4%在本發(fā)明的包衣步驟4中，速丸1000g包衣量為4.0%時，包衣^^f用的原料及其質(zhì)量配比與相應(yīng)的實(shí)施例相同。其它步驟與實(shí)施例1相同，制備成氧氟沙星緩釋膠囊。實(shí)施例7以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下在以上的實(shí)施例16中，在包衣步驟4中，速丸1000g包衣量為2.0%時所用的原料及其用量如下丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體7.40g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體59.26g滑石粉3.0g聚乙二醇60004.0g十二烷基硫酸鈉0.03g水300ml上述包衣液的質(zhì)量百分比為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體3.34%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體26.72%滑石粉1.34%聚乙二醇60001.78%十二烷基硫酸鈉0.013%水水加至100%該步驟中的其它步驟與實(shí)施例1相同。其它步驟與相應(yīng)的實(shí)施例相同。實(shí)施例8.以生產(chǎn)氧氟沙星緩釋膠囊產(chǎn)品1000粒為例，其制備方法如下在以上的實(shí)施例16中，在包衣步驟4中，速丸1000g包衣量為6.0%時所用的原料及其用量如下丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體22.00g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體177.78g滑石粉9.0g聚乙二醇600012.Og十二烷基硫酸鈉0.09g水500ml上述包衣液的質(zhì)量百分比為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體3.34%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體26.72%滑石粉1.34%聚乙二醇60001.78%十二烷基硫酸鈉0.013%水水加至100%該步驟中的其它步驟與實(shí)施例l相同。其它步驟與相應(yīng)的實(shí)施例相同。為了確定本發(fā)明的最佳工藝步驟，發(fā)明人做了大量研究實(shí)驗(yàn)。各種實(shí)驗(yàn)隋況如下1、輔料的選擇分別以4060目賺芯和微晶纖維素芯作為種核，分別以質(zhì)量濃度為60%的蔗糖、質(zhì)量濃度為396的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、質(zhì)量濃度為5%的羥丙基甲基纖維素為粘合劑制定六個質(zhì)量配比的輔料，取處方量的原輔料以100g計，氧氟沙星68.9了g、乳糖10.34g、枸櫞酸5.17g、微晶纖維素15.52g,制定六個質(zhì)量配比的輔料方案，將原輔料粉碎過120百篩，高速攪拌，混合均勻，將制得的含藥丸芯過18-24目，稱質(zhì)量，分別為35.87g、43.39g、70.87g、62.64g、65.32g、75.72g，按照測得量/原輔料總質(zhì)量，計算收率。測試和計算結(jié)果見表l。12表l不同配比合格藥芯的收率<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表1可見，選用4060目微晶纖維素芯作為種核，以水為粘合劑帝恪藥芯，再進(jìn)一步試驗(yàn)考察。2、確定氧氟沙星緩釋膠囊藥用成分與輔料的比例氧氟沙星緩釋膠囊藥的規(guī)格定為以氧氟沙星計200mg/粒，根據(jù)氧氟沙星緩釋膠囊藥規(guī)格及藥粉混合后的性質(zhì)，以l號膠囊為目標(biāo)。(1)稀釋劑的種類的影響將氧氟沙星原料粉與枸櫞酸按質(zhì)量比為70:5混勻，過120目篩，作為原料藥粉I備用。原料藥粉I在混合粉末中比例固定為75%，將原料藥粉I與微晶纖維素的質(zhì)量比為75:25制織丸，原料藥粉I與微晶纖維素、乳糖的質(zhì)量比為75:15:10制丸，原料藥粉I與乳糖的質(zhì)量比為75:25制織丸，考察制丸后的微丸粉體學(xué)tiM及微丸在pH為1的鹽酸中的釋放度。粉體學(xué)參數(shù)結(jié)果見表2，釋放度曲線見圖l。表2不同稀釋劑的微丸的粉體學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表2可知，微晶纖維素和乳糖的加入能使審幌的微丸圓驗(yàn)辦，粒徑分布窄。圖1表明，當(dāng)微晶纖維素作為稀釋劑時，制得的微丸中氧氟沙星的釋放有減慢趨劑旦能顯著增加粉末的流動性；稀釋劑為乳糖時，能增加微丸的釋放；此外，通逝見察造茅M程中的物半撒態(tài)和比較實(shí)驗(yàn)可知，乳糖對粉末流動性作用不大，且制得的微丸堆密度減小，脆碎度較大，而微晶纖維素與乳糖的質(zhì)量比為1.5:1時，粒徑分布較窄，粉末流動性TO，綜合考慮多種因素，本發(fā)明選用微晶纖維素與孚L糖的最佳質(zhì)量比為1.5:1作為稀釋劑。(2)稀釋劑用量的影響以微晶纖維素與乳糖的質(zhì)量比為1.5:1為輔料進(jìn)行稀釋，氧氟沙星用量分別為藥品總質(zhì)量的80%、70%、0%、50%,考察制丸后的微丸粉體學(xué)性質(zhì)。結(jié)果見表3。表.3不同稀釋劑用量的微丸粉體學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表3可見，當(dāng)輔料量多時，微丸的粒徑分布變得集中，圓鍵提高，脆碎度減小。原料粉末量降低為70%后，操作容易控制，得到的微AM量也較好。同時考慮到微丸的載藥量，最終選擇主藥量為混合粉末的70%?；旌戏勰┲兄魉幍暮恐苯佑绊懙椒勰┑臐櫇裥?，當(dāng)含量降低為60%以下，潤濕時間基本不變。(3)粘合劑的選擇分別以水、1%HPMC和3%HPMC作為粘合劑，將原料藥粉I、微晶纖維素(MCC)和乳糖按照70:15:15比例混合均勻，制丸，并進(jìn)行各種指標(biāo)的檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。表.4不同粘合劑的微丸粉體學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表4可見，當(dāng)以水為粘合劑時，目標(biāo)收，高，機(jī)械強(qiáng)度與用1%、3%羥丙基甲基纖維素(HPMC)粘合劑的差別不大，而以1%、3%羥丙基甲基纖維素為粘合劑時收率稍低、粒徑分布較寬，綜合以上考慮選擇水為粘合劑。經(jīng)試裝，藥用有效成分與輔料比為7:3，制備含藥丸芯時藥粉的供粉狀態(tài)^f，且可裝入1號膠囊，每粒含氧氟沙星200mg。3、確定拋光時間將原料藥粉I、微晶纖維素和乳糖按質(zhì)量比為75:15:10混合均勻，以300g微晶纖維素空白丸芯(4060目)為母核，當(dāng)微丸增長至合適大小后，停止加粘合劑，分別繼續(xù)滾圓2、4、8分鐘，考察所得微丸的粒徑分布，試驗(yàn)結(jié)果見表5。表5不同拋光時間對微丸球形度、休止角、堆密度、脆碎度的影響拋光時間(，)248~球形度(°)1^1!^i"休止角(0)30.130.130.2堆密度(g/mL)1.6641.6671.667脆碎度(%)0.630.570.52由表5可見，拋光時間對微丸的粒度影響不大，隨著滾圓時間的延長，粒徑分布變寬，粒徑主要分布區(qū)向大粒徑轉(zhuǎn)移，其圓堆密度稍有增加，脆碎度稍減小，對休止角的影響不大。綜上所述，確定拋光時間為28分鐘，其中最佳拋光時間為4分鐘。4、確定包衣工藝取滑石粉、十二烷M,、聚乙二醇6000加水混合均勻，并使聚乙二醇6000溶解，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體，甲基丙烯昏丙烯酸乙酯共聚物水分散體包衣材料，混合均勻，于磁力攪拌器下攪拌2小時，以500g素丸為例，按照包衣量分別為2.0%、4.0%、6.0%對丸芯包衣。500g素丸用量、包衣量為2.0%按下述質(zhì)量配比制備成包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體3.70g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體29.63g滑石粉1.5g聚乙二醇60002.0g十二烷基硫酸鈉0.015g15水150ml500g素丸用量、包衣量為4.0%按下述質(zhì)量配比制備成包龍液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體7.4g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體59.26g滑石粉3.0g聚乙二醇60004.0g十二烷基硫酸鈉0.03g水200ml500g速丸用量、包衣量為6.0%按下述質(zhì)量配比制備成包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體11.Og甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體88.89g滑石粉4.5g聚乙二醇60006.0g十二烷基硫酸鈉0.045g水250ml參照中國藥典(2000版二部XD)第一法測量。測試結(jié)果見表6。表6不同包衣量對氧氟沙星緩釋膠囊釋放度的影響包衣量(％)釋雌(％)1(小時)2(小時)3(小時)6(小時)8(小時)10(小時)13(小時)228.7565.0371.0284.0991.5099.5100.2415.3425.6247.2272.8783.2593.2100.168.9411.7519.4641.4756.3869,781.4由表6可見，當(dāng)丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體與甲基丙烯^"丙烯酸乙酯共聚物水分散體質(zhì)量比為1:8,包衣增重為2.(E6.0%，所制樣品既能起到緩釋作用，又能較好地釋放出藥物，最佳包衣增重為4.0%。為了進(jìn)一ME明將質(zhì)量為35%的速釋丸和質(zhì)量為65%緩釋丸填充膠囊后，既育跑到緩釋作用，又能較好的釋放出藥物，以及在人體內(nèi)的藥動學(xué)、相對生物利用度及體內(nèi)外相關(guān)性，為臨床的合理用藥提供合理的依據(jù)，申請人采用本發(fā)明實(shí)施例1質(zhì)量配比制備的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋膠囊進(jìn)行了人體內(nèi)藥動學(xué)微。各種試驗(yàn)瞎16況如下考慮到氧氟沙星口服后73%左右以原型自尿中排出，并且其緩釋制劑主要用于尿路感染的治療，本試驗(yàn)采用尿藥法以氧氟沙星普通片(泰利必妥)為參比，對采用本發(fā)明制備的氧氟沙星緩釋膠囊進(jìn)行了人體生物禾擁度的試驗(yàn)，鞭其與泰利必妥片的生物等效性。試驗(yàn)藥品氧氟沙星緩釋膠囊，200mg/粒；批號20040328，由申請人Jlf共。參比制劑泰利必妥片，100mg/片；批號0407D16,由第一制藥廠(北京)有限公司生產(chǎn)。試劑乙腈(色譜純)，三乙胺、枸櫞酸、醋酸鈉(均為分析純)。儀器日立7420高效液相色譜儀。1、試驗(yàn)方法選6名肝、腎功能正常的男性志愿者，平均年齡22歲，平均體重為60kg，受試者服藥前2周禁服一切藥物。將6名^者隨機(jī)分成兩組，采用兩制劑雙周期隨機(jī)交叉自身對照實(shí)驗(yàn)設(shè)計方案，兩周期時間間隔為7天。受試者清晨起床，排盡隔夜尿，進(jìn)餐后收集空白尿，單劑量口服泰利必妥片4片(相當(dāng)氧氟沙星400mg)或氧氟沙星緩釋膠囊2粒(相當(dāng)氧氟沙星400mg)，用溫開水200ml送服。服藥后于1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小時采集尿樣，記錄每7:fc^樣體積，于一4'C冷藏保存。集尿過程中按需補(bǔ)充水分，不得丟失尿樣。一周后自身交叉服用。2、測定尿液中氧氟沙星的濃度色譜柱phenomenexd8柱(250鵬X4.6im，5um)，美國菲羅門公司；濃度為0.05mol/L擰檬酸與濃度為醋酸銨(0.01mol/L)-乙腈的按體積比為85:15制備成流動相，用三乙胺調(diào)pH至4,0;鵬為1.0raL/min，松溫為40。C，檢測波長為293nm，靈敏度為O.Ol。尿樣處理尿液經(jīng)稀釋10倍后直接進(jìn)樣20u1。配制標(biāo)準(zhǔn)忙備溶液稱取鹽酸氧氟沙星為對照品250mg置250mL容量瓶中，加0.lmol/L鹽酸溶液溶解并,至亥岐，制備成1000Mg/mL的對照品貯備溶液待用。3、藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果尿液樣品按測定方法測定尿藥濃度，結(jié)果見表7、表8。表.7男性志愿者單劑量口服氧氟沙星片400mg后氧氣沙星的排泄量編號0i23時間(小時)468122448100,169.5216.6133.6733.1222.0135.4753.7331.07206.0219.1235.0830.8246.1425.4338.6346.422.33300.6713.7845.6119,0933.9129.9342.355.6712.54032.2637.2234.9923.1848.8226.0333.2255.470.41503.3636.9833.1625.6948.0332.4648.7537.7161.77600.3322.7529.5218.7223.920.8636.7143.427.55均值07.1323.2332.5025.2038.9926.1239.1848.7234.27±標(biāo)準(zhǔn)差0—12.5111.659.456.1210.174.475.607.3926.88表.8男性志愿者單劑量口服氧氟沙星緩釋膠囊400mg后氧氟沙星的排泄量No0123時間(小時)46812244810U98.638.7914.3928.9164.9250.5360.0213鄰200.2813.4615.4816.2444.5167.0349.8932.7214.41300.1611.110.4216.8150.4631.3845.08121.6640.34406.411.01724.6326.1668.5728.7846.6866.3677.9700.356.142.4420.7140.0852.7241.5762.239.89600.759.413.5516.8635.4750.7351.0452.074.41均值01.569.9612.5518.5344.6749.2647.4765.8426.83it示準(zhǔn)差02.422.507.434.2713.8516.213.7229.8327.954、藥動學(xué)參數(shù)的計算(1)非隔室模型擬合計算結(jié)果用統(tǒng)it^的非隔室模，6名,受試者的尿藥數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。最大排泄速率^fe/fl^L及其所對應(yīng)時間乙，由尿藥排泄速率血/A對中點(diǎn)時間"所作曲線而得；消除速率常數(shù)&由&依/^>對"所作曲線后四點(diǎn)的直線斜率求得，消除半衰期~2為0.693Afe;藥時曲線下面積IC由梯^^去求得，一,巨曲線下面積JMC、平均滯留時間i^T由統(tǒng)計矩方法求得。非隔室模型擬合計算結(jié)果見表9。(2)相對生物利用度采用本發(fā)明制備的氧氟沙星緩釋膠,相同劑量的市售普通片的相對生物利用度，由下式進(jìn)行計算_Fx=z。"x100%詢.1)式中Fx為相對生物利用度，尤為累積尿藥排泄量。由公式(&.1)計算得出K(T)為101.04%±11.36%(3f土sD)。相對生物利用度計算結(jié)果見表9。表.9男私志愿者單劑量口月樹照藥和微藥400mg氧氟沙星的藥代動力學(xué)參數(shù)(n-6,;±s)參數(shù)氧氟沙星片氧氟沙星緩釋膠囊^鵬2.33±0.756.33±1.0336.70±5.3029.70±4.133.70土0.767.07±3.630.1937±0.0370.1156±0.043282.02±70.00284.69±70.99爐r^/h9.98±1.2611.66±3.414幼Urinerecovery(%J73.26土18.7973.42±19.37F(%)(accordingtoXu°°)99.97±2.175、結(jié)論受試者單次口服氧氟沙星受試制劑和參比制劑(相當(dāng)于氧氟沙星400mg)后，氧氟沙星緩釋膠囊的乙、^/b^L、和她7^分別為(6.33±1.03)h,(29.70±4.13)mg/h和(11.66±3.41)h;泰利必妥片的乙、C和MT—分別為(2.33±0.75)h，(36.70±5.30)rag/h和(9.98±1.26)h。緩釋膠囊的達(dá)峰時間滯后于普通片約4小時，峰濃度為普通片的五分之四，體內(nèi)平均滯留時間鵬7^比普通片延長約1.68h(尸〈0.0D,具有緩釋特征。以泰利必妥片為參比制劑，氧氟沙星緩釋膠囊的相對生物利用度為(99.97±2.17)%(以累積排藥量X嚴(yán)計)；氧氟沙星緩釋膠囊在6小時內(nèi)，體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)與體外溶出度相關(guān)性分析表明，兩者具有線性相關(guān)性，可用體外溶出來推測體內(nèi)吸收性質(zhì)，從而控制制劑質(zhì)量。氧氟沙星緩釋膠囊的功能消炎、抗菌。氧氟沙星緩釋膠囊主治^A因敏感菌株所致的尿路感染、泌尿生殖道感染，包括單純性、復(fù)雜腿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎、宮頸炎、子宮內(nèi)感染、附件炎等。規(guī)格每粒含氧氟沙星200mg。氧氟沙星緩釋膠囊用量每日口服一次，每次2-4粒。權(quán)利要求1、一種氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法，其特征在于它包括下述步驟(1)配料按下述質(zhì)量比稱取藥用有效成分和輔料氧氟沙星70.00％微晶纖維素14％～16％乳糖9％～11％枸櫞酸4％～6％(2)混合將氧氟沙星粉碎過120目篩，乳糖粉碎過80目篩，枸櫞酸粉碎過80目篩，按質(zhì)量配比稱取鹽酸環(huán)丙沙星、乳糖、枸櫞酸用攪拌機(jī)攪拌混合均勻制備成混合料；(3)制備素丸將微晶纖維素粉碎過40～60目篩，按質(zhì)量配比稱取微晶纖維素種核，置包衣鍋內(nèi)，噴灑質(zhì)量濃度為3％的羥丙基甲基纖維素粘合劑潤濕種核表面，再加入混合料質(zhì)量的20％，反復(fù)5次，使種核增長，待混合料末加完后，繼續(xù)轉(zhuǎn)動機(jī)器，拋光2～8分鐘，出鍋，置流化床或恒溫干燥箱中，60℃烘干，篩取18～24目含藥丸芯，制成素丸，作為速釋丸；(4)包衣速丸1000g包衣量為2.0％～6.0％時包衣液用下述質(zhì)量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體2％～4％甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體16％～32％滑石粉1％～2％聚乙二醇60001％～2％十二烷基硫酸鈉0.01％～0.02％水水加至100％稱取速釋丸置于高效包衣鍋內(nèi)，加入包衣液啟動包衣鍋，待包衣液噴完停止，出鍋，置于流化床或恒溫干燥箱內(nèi)，40℃烘干，老化24小時，制成緩釋丸；(5)裝膠囊將緩釋丸與速釋丸按質(zhì)量比為13∶7裝入0號膠囊，制備成氧氟沙星緩釋膠囊，每粒含氧氟沙星200mg。2、按照權(quán)利要求1所述的氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法，其特征在于在配料步驟(1)中，藥用有效成分和輔料的質(zhì)量配比為-氧氟沙星70.00%微晶纖維素14.85%乳糖9.90%枸櫞酸5.25%。3、按照權(quán)利要求1所述的氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法，其特征在于在包衣步驟(4)中，包衣液所用原料的質(zhì)量配比為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體3.34%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體26.72%滑石粉1.34%聚乙二醇60001.78%十二烷基硫酸鈉0.013%水水加至100%。4、按照權(quán)利要求1或2戶滿的氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法，其特征在于在配料步驟(1)中，微晶纖維素與乳糖的質(zhì)量比為1.5:1。5、按照權(quán)利要求1或3所述的氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法，其特征在于在包衣步驟(4)的包衣液質(zhì)量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散體與甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體的質(zhì)量比例為1:8。全文摘要一種氧氟沙星緩釋膠囊的制備方法，包括配料、混合、制備素丸、包衣裝膠囊步驟。包衣過程中顆粒不容易脫落，包衣液易附著，既能起到緩釋作用，又能較好的釋放出藥物，采用本發(fā)明制備的氧氟沙星緩釋膠囊，試驗(yàn)結(jié)果表明，減緩了在體內(nèi)的吸收，血藥濃度—時間曲線形狀變得較平緩，避免突釋的發(fā)生，氧氟沙星緩釋膠囊在維持血藥濃度穩(wěn)定方面明顯優(yōu)于氧氟沙星普通片，具有緩釋作用。氧氟沙星緩釋膠囊用于治療成人因敏感菌株所致的尿路感染、泌尿生殖道感染，包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎、宮頸炎、子宮內(nèi)感染、附件炎等。文檔編號A61K31/5375GK101474187SQ20091002102公開日2009年7月8日申請日期2009年1月23日優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日發(fā)明者任延成,星唐,瑩宋,王亞軒,黃惠鋒申請人:西安德天藥業(yè)股份有限公司