專利名稱：基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于超聲技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種基于陣列式換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控制 釋放與監(jiān)控成像的裝置和方法。
背景技術(shù)：
治療藥物在人體內(nèi)特定器官及組織細(xì)胞內(nèi)安全、高效、耙向性地釋放是目前藥物攜 載裝置研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。近年來此領(lǐng)域已發(fā)展了多種藥物攜載治療裝置，如脂質(zhì)體、微 泡、毫微粒、乳劑等，其中超聲造影微泡介導(dǎo)的藥物攜載定點(diǎn)釋放裝置具有代表性，其優(yōu) 勢包括具有載藥量大、包封率高、藥物原有特性保持穩(wěn)定的特點(diǎn)；具有較強(qiáng)的回波散射 性能和特有的聲學(xué)特性，結(jié)合診斷超聲造影成像技術(shù)可實時監(jiān)控靶向微泡在靶向區(qū)域的積 聚顯影情況;利用超聲波與微泡的相互作用及所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，可實現(xiàn)定向輻照爆破 微泡來釋放藥物以完成靶向治療的目的。在藥物控制釋放技術(shù)方面，目前采用的溫度控制、磁場控制、超聲波束控制釋放技 術(shù)不能滿足精細(xì)和適形控制釋放的要求，并且藥物載體裝置的釋放率也受到限制。具體從 超聲脈沖微泡控釋技術(shù)角度看，目前在單探頭和掃描成像陣列換能器組合條件下，研究了 一條波束和掃描波束平面上超聲波聲壓、頻率和持續(xù)時間對微泡斷裂和控制釋放的影響， 但對定點(diǎn)藥物控制釋放方法的研究仍很少，且與造影成像性能相互制約。因此在超聲誘導(dǎo) 微泡破裂藥物控制釋放方面，發(fā)展能夠定點(diǎn)精細(xì)進(jìn)行藥物控制釋放的工作機(jī)制具有重要意 義，能夠為腫瘤及心腦血管等治療難度較大的疾病的治療帶來新突破。與上述藥物控制釋放技術(shù)一樣，藥物載體微泡介入治療的監(jiān)控成像研究是一個非常 重要的問題，但目前對藥物載體微泡導(dǎo)入治療監(jiān)控成像技術(shù)的研究還少有報導(dǎo)。超聲脈沖 控制藥物釋放的治療過程是微泡在超聲波作用下產(chǎn)生振蕩、膨脹、收縮以至內(nèi)爆的瞬態(tài)過 程，此瞬態(tài)過程與診斷檢查和治療后評價過程存在很大差異，因此需要發(fā)展具有創(chuàng)新性工 作模式的監(jiān)控成像技術(shù)。該技術(shù)既能適用尺寸分布確定的常規(guī)造影微泡，又能適用于斷裂 或汽化后尺寸分布具有隨機(jī)性、瞬態(tài)性和不確定性的載藥造影微泡。本發(fā)明申請人在現(xiàn)有數(shù)字化超聲設(shè)備上實施單焦點(diǎn)、變焦點(diǎn)、多焦點(diǎn)等低強(qiáng)度聲場 焦點(diǎn)控制模式下的藥物控制釋放方案和釋放過程的監(jiān)控成像技術(shù)，從而使現(xiàn)有數(shù)字化超聲 設(shè)備的功能和應(yīng)用發(fā)生根本性的變化。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中超聲脈沖藥物控制釋放方式不能滿足精細(xì)和適形控制釋放要求的問 題，本發(fā)明提供一種在現(xiàn)有超聲設(shè)備上增加適形藥物控制釋放的功能及對藥物釋放瞬態(tài)過 程進(jìn)行監(jiān)控的陣列式換能器藥物控制釋放的裝置與方法。
基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置，由陣列式換能器1、數(shù)字 化超聲設(shè)備2、 PCI通信卡3、單陣元換能器4、高速數(shù)據(jù)采集卡5和主控PC機(jī)6組成， 陣列式換能器1的輸入端設(shè)置在成像區(qū)域上方，陣列式換能器1的輸出端接入數(shù)字化超聲 設(shè)備2，數(shù)字化超聲設(shè)備2的數(shù)據(jù)端通過PCI通信卡3與主控PC機(jī)6通信；數(shù)字化超聲 設(shè)備2的觸發(fā)端連接高速數(shù)據(jù)采集卡5的觸發(fā)端;單陣元換能器4的輸入端設(shè)置在成像區(qū) 域上方，單陣元換能器4的輸出端連接高速數(shù)據(jù)采集卡5的模擬信號端，高速數(shù)據(jù)采集卡 5的數(shù)字信號端連接到主控PC機(jī)6;數(shù)字化超聲設(shè)備2向主控PC機(jī)6提供實時低機(jī)械指 數(shù)寬帶造影監(jiān)控圖像數(shù)據(jù)，主控PC機(jī)6完成超聲圖像顯示并提供多組陣列式換能器焦點(diǎn) 模式供用戶選擇，根據(jù)用戶選定的陣列式換能器焦點(diǎn)模式，主控PC機(jī)6輸出命令給數(shù)字 化超聲設(shè)備2啟動低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖，控釋脈沖啟動時，數(shù)字化超聲設(shè)備 2觸發(fā)高速數(shù)據(jù)采集卡5開始工作，高速數(shù)據(jù)采集卡5將單陣元換能器4接收到的瞬態(tài)空 化信號進(jìn)行A/D轉(zhuǎn)換并存儲于主控PC機(jī)6，控釋脈沖結(jié)束后，數(shù)字化超聲設(shè)備2繼續(xù)提 供實時低機(jī)械指數(shù)寬帶造影監(jiān)控圖像數(shù)據(jù)給主控PC機(jī)6，完成一次監(jiān)控/破壞/監(jiān)控周期 后，主控PC機(jī)根據(jù)其獲得的監(jiān)控圖像和空化數(shù)據(jù)進(jìn)行微泡破壞量計算，并給出參考值。
基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的方法，按照如下步驟
1) 采用低機(jī)械指數(shù)的監(jiān)控成像幀對成像區(qū)域內(nèi)攜載藥物的超聲造影包膜微泡進(jìn)行實 時的前期監(jiān)控；
2) 當(dāng)觀察到造影微泡在靶區(qū)顯影后，用戶可以在監(jiān)控圖像引導(dǎo)下根據(jù)耙區(qū)的形狀、 位置與尺寸，選擇適合當(dāng)前靶區(qū)形狀的焦點(diǎn)模式，焦點(diǎn)模式是單焦點(diǎn)模式、變焦點(diǎn)模式或 多焦點(diǎn)模式；
3) 根據(jù)用戶所選擇的焦點(diǎn)模式，裝置調(diào)用預(yù)設(shè)的焦點(diǎn)模式控制參數(shù)集，啟動低強(qiáng)度 聚焦控釋脈沖對在靶區(qū)顯影的超聲造影包膜微泡進(jìn)行定點(diǎn)、適形破壞；
4) 低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖啟動的同時，超聲裝置觸發(fā)高速數(shù)據(jù)采集卡，對單陣元換能 器檢測到的一維寬帶空化信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換和存儲；
5) 低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖破壞完畢后，超聲裝置重新啟用低MI的監(jiān)控成像幀對剩余 的超聲造影包膜微泡進(jìn)行實時的后期監(jiān)控；6) 主控裝置分別利用基于監(jiān)控圖像的視頻圖像法和基于空化信號的空化劑量法來完 成此過程中微泡破壞量的計算和評價；
7) 裝置監(jiān)控/破壞/監(jiān)控周期結(jié)束。
所述步驟(2)中單焦點(diǎn)模式是依據(jù)正向設(shè)計快速合成方法實現(xiàn)一個在X-Y平面上位 置可調(diào)的聲場焦點(diǎn)，具體實現(xiàn)過程是根據(jù)預(yù)先設(shè)定的單焦點(diǎn)位置，通過線陣電子聚焦原理 及其延時公式，得到需要被選通的陣元組合以及各個陣元的發(fā)射延遲時間來實現(xiàn)不同位置 的焦點(diǎn)，以對應(yīng)于不同空間位置的靶向區(qū)域。
所述步驟(2)中變焦點(diǎn)模式是是根據(jù)焦點(diǎn)直徑的計算公式，通過減小或增加參與發(fā)射 的陣元數(shù)實現(xiàn)不同焦點(diǎn)直徑的焦點(diǎn)，以對應(yīng)于不同大小尺寸的耙向區(qū)域。
所述步驟(2)中多焦點(diǎn)模式是在超聲成像線陣和凸陣換能器聲場計算公式的基礎(chǔ)上，
推導(dǎo)利用線陣、凸陣換能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點(diǎn)模式聲場公式；以上述公式
為基礎(chǔ)，根據(jù)提前設(shè)定焦點(diǎn)的橫向位置、焦距、數(shù)量指標(biāo)，通過遺傳算法最大尋優(yōu)法逆向 求得各種焦點(diǎn)控制模式下?lián)Q能器各個參與發(fā)射的陣元驅(qū)動信號的相位、幅度等參數(shù)來實現(xiàn) 不同數(shù)量的焦點(diǎn)，以對應(yīng)于不同數(shù)量的靶向區(qū)域。
所述步驟(3)中低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖為離散多頻脈沖波；為了覆蓋不同 尺寸微泡的諧振頻率，同時考慮到現(xiàn)有超聲設(shè)備頻率非連續(xù)可調(diào)性，在發(fā)射低強(qiáng)度聚焦控 釋脈沖時令各個陣元發(fā)射離散多頻脈沖波，即用聚焦的離散多頻的脈沖波定點(diǎn)釋放超聲造 影包膜微泡。
所述步驟(l)中采用低機(jī)械指數(shù)的監(jiān)控成像幀對成像區(qū)域內(nèi)攜載藥物的超聲造影包 膜微泡進(jìn)行實時的前期監(jiān)控，所述步驟(5)中，載藥微泡一次破壞完成后，超聲裝置重新 啟用低MI的監(jiān)控成像幀對剩余的超聲造影包膜微泡進(jìn)行實時的后期監(jiān)控。
所述步驟(3)中啟動低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖對焦點(diǎn)區(qū)域的造影劑進(jìn)行破壞后，可以發(fā)現(xiàn) TIC曲線上將出現(xiàn)急降部分；所述步驟(6)中通過對TIC曲線上釋放脈沖前后兩幀時間所 對應(yīng)的縱坐標(biāo)進(jìn)行減法運(yùn)算，得到的圖像灰度值之差或視頻強(qiáng)度之差可以定性的描述超聲 造影包膜微泡在低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖前后的微泡減少量。
所述步驟(4)中在超聲設(shè)備發(fā)射低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖之后，超聲造影包膜微泡振動或 空化破裂后自主釋放的一維非線性寬帶噪聲及次諧波瞬態(tài)信號被單陣元換能器所接收，由 主控PC對其進(jìn)行離線的頻域分析，計算其寬帶噪聲和次諧波的劑量，所述步驟(6)中通過 寬帶噪聲劑量和次諧波劑量來分別度量已破裂超聲造影包膜微泡和剩余超聲造影包膜微 泡量值。本發(fā)明提供一種在現(xiàn)有數(shù)字化超聲設(shè)備上發(fā)展單焦點(diǎn)、變焦點(diǎn)、多焦點(diǎn)等多種低強(qiáng) 度焦點(diǎn)控制模式的應(yīng)用技術(shù)。實際應(yīng)用中，預(yù)先將各焦點(diǎn)控制模式參數(shù)集包括焦點(diǎn)個數(shù)、 焦點(diǎn)大小、焦距和所需同時工作的各個陣元的延遲時間及達(dá)到微泡釋放所需的焦點(diǎn)聲壓， 存儲于診斷超聲設(shè)備自帶的存儲設(shè)備中，用戶可以在監(jiān)控圖像引導(dǎo)下根據(jù)耙區(qū)的形狀、位 置、尺寸，直接調(diào)用相應(yīng)的低強(qiáng)度聚焦超聲焦點(diǎn)控制參數(shù)集。
單焦點(diǎn)和變焦點(diǎn)的實現(xiàn)依據(jù)正向設(shè)計快速合成方法，其中單焦點(diǎn)設(shè)計方案依據(jù)線陣 電子聚焦原理及其延時公式可實現(xiàn)在二維平面X-Y上任意位置定位以及實現(xiàn)焦點(diǎn)功率和 頻率變化。變焦點(diǎn)設(shè)計方案依據(jù)聲束寬度即焦點(diǎn)直徑的計算公式，通過減小或增加參與發(fā) 射能量的陣元數(shù)即改變發(fā)射孔徑可實現(xiàn)不同焦點(diǎn)直徑的焦點(diǎn)以對應(yīng)于不同大小尺寸的耙 向區(qū)域。
多焦點(diǎn)的實現(xiàn)依據(jù)反向設(shè)計合成理論和控制方法，在超聲成像線陣和凸陣換能器聲 場計算公式的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)利用線陣、凸陣換能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點(diǎn)模式 聲場公式。以上述公式為基礎(chǔ)，根據(jù)提前設(shè)定好焦點(diǎn)的橫向位置、焦距、數(shù)量等，通過遺 傳算法最大尋優(yōu)法逆向求得各種焦點(diǎn)控制模式下?lián)Q能器各個參與發(fā)射的陣元驅(qū)動信號的 相位、幅度等參數(shù)。
裝置采用的低強(qiáng)度聚焦超聲控釋脈沖為離散多頻脈沖波?？紤]到脂類包膜造影微泡 尺寸分布與諧振頻率之間的對應(yīng)關(guān)系，又同時考慮到現(xiàn)有超聲設(shè)備頻率非連續(xù)可調(diào)性，在 發(fā)射低強(qiáng)度聚焦超聲控釋脈沖時令各個陣元發(fā)射離散多頻高幅脈沖波，即用聚焦的離散多 頻的高幅度脈沖波定點(diǎn)釋放超聲造影包膜微泡，以期通過離散多頻覆蓋更多不同尺寸的微 泡諧振頻率從而達(dá)到微泡的最佳破壞率。
裝置利用前后期的低MI監(jiān)控圖像可以得到超聲造影血流灌注時間強(qiáng)度曲線(TIC)， 進(jìn)一步計算可以得到超聲造影包膜微泡的破壞率；團(tuán)注造影劑的TIC曲線在灌注開始時刻 濃度迅速上升，達(dá)到最高值后開始緩緩下降；當(dāng)啟動低強(qiáng)度聚焦超聲控釋脈沖對焦點(diǎn)區(qū)域 的造影劑進(jìn)行破壞后，繼續(xù)應(yīng)用低MI成像幀進(jìn)行后期監(jiān)控，可以發(fā)現(xiàn)TIC曲線上將出現(xiàn) 急降部分;通過對TIC曲線上釋放脈沖前后兩幀時間所對應(yīng)的縱坐標(biāo)進(jìn)行減法運(yùn)算，即興 趣去圖像灰度值之差可以描述超聲造影包膜微泡在低強(qiáng)度聚焦超聲控釋脈沖過程中的破 壞率。
裝置通過寬帶噪聲劑量和次諧波劑量來分別度量已破裂超聲造影包膜微泡和剩余超 聲造影包膜微泡量值；在超聲設(shè)備發(fā)射低強(qiáng)度聚焦超聲控釋脈沖之后，超聲造影包膜微泡 振動或空化破裂后自主釋放的一維非線性寬帶噪聲及次諧波瞬態(tài)信號被寬帶單陣元換能器接收；并由主控pc對其進(jìn)行離線的頻域分析，計算其寬帶噪聲和次諧波的劑量；根據(jù) 微泡行為和空化劑量之間的關(guān)系可以判定超聲造影包膜微泡破壞率。


附圖l是本發(fā)明中低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋裝置框附圖2是本發(fā)明裝置的工作時序圖；a是前期監(jiān)控成像幀、b是低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖、 c是被動空化信號檢測、d是后期監(jiān)控成像幀； 附圖3是本發(fā)明裝置的工作流程附圖4單焦點(diǎn)模式示意圖，上圖為監(jiān)控圖像，其中標(biāo)識圈內(nèi)為靶區(qū)；中圖為不同焦 距的單焦點(diǎn)位置示意圖，從左到右焦距增加；中圖為不同掃描線的單焦點(diǎn)位置示意圖，從
左到右掃描線移動；
附圖5變焦點(diǎn)模式示意圖，上圖為監(jiān)控圖像，其中標(biāo)識圈內(nèi)為耙區(qū)；下圖為不同焦 區(qū)直徑的單焦點(diǎn)示意圖，從左到右焦區(qū)直徑依次減?。?br> 附圖6多焦點(diǎn)模式示意圖，上圖為監(jiān)控圖像，其中標(biāo)識圈內(nèi)為靶區(qū)；下圖為不同組 合的雙焦點(diǎn)示意圖，從左到右依次為45度斜向排列雙焦點(diǎn)、-45度斜向排列雙焦點(diǎn)、0 度斜向排列雙焦點(diǎn)、90度斜向排列雙焦點(diǎn)。
附圖7是本發(fā)明中用于最大化破壞脂質(zhì)包膜載藥微泡的離散多頻脈沖波示意圖，上 圖為離散多頻脈沖波；下圖為裝置基頻；
附圖8是本發(fā)明中視頻圖像法微泡破壞量評價的示意圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)描述
如圖1所示，基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置和方法，由陣列 式換能器，數(shù)字化超聲設(shè)備，pci通信卡，單陣元換能器，高速數(shù)據(jù)采集卡，主控pc機(jī)組 成，其特征在于陣列式換能器的輸出端接入數(shù)字化超聲設(shè)備，數(shù)字化超聲設(shè)備的數(shù)據(jù)端 通過pci通信卡與主控pc機(jī)通信；數(shù)字化超聲設(shè)備的觸發(fā)端連接高速數(shù)據(jù)采集卡的觸發(fā) 端；單陣元換能器的輸出端連接高速數(shù)據(jù)采集卡的模擬信號端，高速數(shù)據(jù)采集卡的數(shù)字信
號端連接到主控pc機(jī)。
具體做法是，數(shù)字化超聲設(shè)備通過pci通信卡向主控pc實時提供低mi監(jiān)控圖像數(shù)據(jù)， 主控pc通過超聲造影成像算法進(jìn)行顯像，并提供多組陣列式換能器焦點(diǎn)模式供用戶選擇；
9根據(jù)用戶選定的陣列式換能器焦點(diǎn)模式，主控PC機(jī)通過PCI通信卡傳輸命令給數(shù)字化超 聲設(shè)備，數(shù)字化超聲設(shè)備從其存儲器中讀取當(dāng)前選定焦點(diǎn)模式所對應(yīng)的焦點(diǎn)模式控制參數(shù) 集，將其輸出給陣列式換能器驅(qū)動電路從而準(zhǔn)備啟動低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖進(jìn)行定點(diǎn)適形藥 物控制釋放；數(shù)字化超聲設(shè)備輸出低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖的同時，發(fā)送觸發(fā)信號給高速數(shù)據(jù) 采集卡，此時單陣元換能器接收到的瞬態(tài)空化信號經(jīng)過寬帶信號接收放大器進(jìn)行放大后， 傳輸給高速數(shù)據(jù)采集卡進(jìn)行模數(shù)轉(zhuǎn)換，并將轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)存儲于主控PC機(jī)上；數(shù)字化超 聲設(shè)備完成低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖后，重新啟動低MI監(jiān)控成像陣列式換能器激勵參數(shù)，繼 續(xù)完成低MI監(jiān)控圖像的采集和數(shù)據(jù)傳輸；完成一次監(jiān)控/破壞/監(jiān)控周期后，主控PC根據(jù) 其獲得的監(jiān)控圖像和空化數(shù)據(jù)進(jìn)行微泡破壞量計算和評價，并給出參考值供用戶對本次微 泡破壞量的進(jìn)行評價。
如圖2所示，是本發(fā)明裝置的工作時序圖。裝置時序設(shè)定如下由于目前超聲裝置換 能器激勵電路在低MI監(jiān)控成像幀和低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖之間必須要200ms才能啟動新焦 點(diǎn)模式參數(shù)進(jìn)行高電平激勵，同樣在發(fā)射低強(qiáng)度聚焦釋放脈沖和低MI普通成像幀之間也 再需要200ms恢復(fù)低電平，故在低MI監(jiān)控幀之間插入低能量破壞幀必須接受400ms時延。 裝置監(jiān)控/破壞分時工作的原理如圖2上圖所示，全數(shù)字化診斷超聲裝置首先啟動低MI監(jiān) 控圖像幀進(jìn)行破壞前實時監(jiān)控，其幀頻可在50-lOOHz范圍內(nèi)選擇；經(jīng)200ms時延后啟動 低強(qiáng)度聚焦釋放脈沖進(jìn)行藥物控制釋放；破壞完畢后經(jīng)200ms時延后再次啟動低MI監(jiān)控 圖像幀進(jìn)行破壞后實時監(jiān)控。數(shù)字化超聲設(shè)備的SYN OUT端口與高速數(shù)據(jù)采集卡的EXT TRIG端口相連接，編輯SYN OUT端口的發(fā)射波形使其在數(shù)字化超聲設(shè)備發(fā)射低強(qiáng)度聚焦 控釋脈沖的同時釋放滿足高速數(shù)據(jù)采集卡觸發(fā)電平的觸發(fā)信號。該觸發(fā)信號的目的是在全 數(shù)字化超聲設(shè)發(fā)射低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖的同時立即啟動高速數(shù)據(jù)采集卡，采集超聲造影包 膜微泡破裂后自主釋放的瞬態(tài)空化信號。
如圖3所示是本裝置的工作流程圖，裝置使用過程可參看圖3，主要包括(l)啟動 裝置，即對各模塊設(shè)備進(jìn)行初始化；(2)本裝置的低強(qiáng)度微泡最大化破壞控釋脈沖針對不 同種類的包膜造影微泡有特異性，因此要求用戶根據(jù)所使用微泡的類型對離散頻率范圍和 破裂能量閾值進(jìn)行選擇；(3)超聲裝置啟動低MI監(jiān)控成像界面，此時用戶可對靶區(qū)域(靶 區(qū))的特征進(jìn)行破壞前監(jiān)控；(4)觀察包膜造影微泡是否在靶區(qū)域顯影，如果顯影成功進(jìn)行 下一步；(5)用戶根據(jù)靶區(qū)域的大小、數(shù)量、形狀等特征從全數(shù)字化超聲裝置提供的多種 焦點(diǎn)模式中選擇合適的焦點(diǎn)模式；(6)超聲裝置載入低強(qiáng)度聚焦控制釋放脈沖的參數(shù)，包 括各個陣元驅(qū)動的電壓幅度和延時長度等參數(shù)；(7)陣列式換能器完成低強(qiáng)度聚焦脈沖(破壞幀)的釋放；(8)超聲裝置再次啟動低MI監(jiān)控成像界面，用戶可對靶區(qū)域進(jìn)行破壞后監(jiān) 控；(9)利用兩種微泡破壞量評價方法，空化劑量法和視頻圖像法對載藥微泡破壞效果進(jìn) 行評價；(10)完成一次監(jiān)控/破壞/監(jiān)控周期。
關(guān)于焦點(diǎn)模式的調(diào)用方式，主控PC的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控制釋放模塊利用造影成 像模塊所生成的血管造影圖像做引導(dǎo)，調(diào)用全數(shù)字化超聲裝置存儲器中預(yù)設(shè)的焦點(diǎn)模式發(fā) 射低強(qiáng)度聚焦的低強(qiáng)度釋放脈沖用以局部定點(diǎn)地釋放攜載藥物的超聲造影包膜微泡，上述 焦點(diǎn)模式包括以下參數(shù)焦點(diǎn)個數(shù)、焦點(diǎn)大小、焦距、各個陣元的延遲時間以及提前測量 的需達(dá)到的焦點(diǎn)聲壓所對應(yīng)的各陣元的激勵幅度。
如圖4所示為單焦點(diǎn)模式示意圖，上圖為監(jiān)控圖像，其中標(biāo)識圈內(nèi)為靶區(qū)；中圖為不 同焦距的單焦點(diǎn)位置示意圖，從左到右焦距增加；中圖為不同掃描線的單焦點(diǎn)位置示意圖， 從左到右掃描線移動。關(guān)于單焦點(diǎn)模式在陣列換能器的實現(xiàn)方式如下具體實現(xiàn)依據(jù)線陣
電子聚焦原理及其延時公式，即利用公式r-^(l-[l + (g)2^) + r。， r。是中心陣元發(fā)射脈
沖波的時間或是一個足夠大的時間常數(shù)，F(xiàn)是焦距，n是參與一次發(fā)射的陣元數(shù)，d是陣 元的中心距，c是聲速。根據(jù)預(yù)先設(shè)定單焦點(diǎn)的焦距，即從探頭到靶區(qū)的距離，再通過上 述公式，可以得到釋放脈沖波聚焦于設(shè)定的焦點(diǎn)處的各個陣元的發(fā)射延遲時間。每個陣元 的激勵脈沖幅度的確定通過試探法在本實驗室現(xiàn)有條件下完成，先令各個陣元的激勵脈沖 幅度為發(fā)射普通低MI監(jiān)控成像幀的其中一條發(fā)射聲束時各個陣元的激勵脈沖幅度，使用 水聽器在提前設(shè)置的延遲時間和較低的激勵幅度所建立的釋放脈沖聲場中進(jìn)行焦點(diǎn)處聲
壓的測定并且計算出MI， MI的計算公式是M/-*。戶-是絕對值最大的負(fù)聲壓，/是
發(fā)射聲脈沖的中心頻率。由此插值法逐步增加激勵脈沖的幅度，可以得到適合于破壞超聲 造影包膜微泡的焦點(diǎn)聲壓所對應(yīng)的各個陣元的激勵脈沖幅度。具體實現(xiàn)可參看圖4，本裝 置提供不同焦距和不同強(qiáng)度的單焦點(diǎn)模式供用戶選擇，通過上圖的監(jiān)控超聲圖像，用戶可 根據(jù)靶區(qū)的位置選擇合適的焦距，其理想的選擇結(jié)果可如圖4紅色虛線框選擇所示。
如圖5所示為變焦點(diǎn)模式示意圖，上圖為監(jiān)控圖像，其中標(biāo)識圈內(nèi)為耙區(qū)；下圖為不 同焦區(qū)直徑的單焦點(diǎn)示意圖，從左到右焦區(qū)直徑減小。關(guān)于變焦點(diǎn)在陣列換能器的實現(xiàn)方 式如下已知聲束寬度即焦點(diǎn)直徑的計算公式『,-2.44義F/m^， F是焦距，義是發(fā)射的 超聲波波長，n是參與發(fā)射低強(qiáng)度聚焦能量的陣元個數(shù)，d是陣元的中心距。所以在發(fā)射 超聲波波長和焦距及陣元中心距不變的情況下，改變參與發(fā)射聚焦的陣元個數(shù)是可以改變焦點(diǎn)大小的。陣列換能器選通陣元數(shù)目較少，即發(fā)射孔徑較小，焦點(diǎn)直徑較小；陣列換能 器選通陣元數(shù)目較多，即發(fā)射孔徑較大，焦點(diǎn)直徑較大。本裝置中使用最多陣元數(shù)即128 時可以聚焦獲得最小尺寸的焦點(diǎn)，使用少于128個陣元參與聚焦可獲得較大尺寸的焦點(diǎn)， 在此基礎(chǔ)上通過大小尺寸焦點(diǎn)的切換，達(dá)到在局部的較大或較小范圍內(nèi)進(jìn)行藥物釋放的目 的。具體實現(xiàn)可參看圖5，本裝置提供不同焦點(diǎn)直徑的變焦點(diǎn)模式供用戶選擇，通過上圖 的監(jiān)控超聲圖像，用戶可根據(jù)靶區(qū)的形狀和大小選擇合適的焦點(diǎn)大小，其理想的選擇結(jié)果 可如圖5紅色虛線框選擇所示。
如圖6所示為多焦點(diǎn)模式示意圖，上圖為監(jiān)控圖像，其中標(biāo)識圈內(nèi)為靶區(qū)；下圖為不
同組合的雙焦點(diǎn)示意圖，從左到右為45度斜向排列雙焦點(diǎn)、-45度斜向排列雙焦點(diǎn)、0度
斜向排列雙焦點(diǎn)、90度斜向排列雙焦點(diǎn)。關(guān)于多焦點(diǎn)在陣列換能器的實現(xiàn)方式如下利用
反向設(shè)計焦點(diǎn)合成理論和控制方法，針對不同數(shù)量靶區(qū)同時完成超聲介導(dǎo)輔助藥物精細(xì)釋 放的需要，在超聲成像線陣和凸陣換能器聲場計算公式的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)利用線陣、凸陣換 能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點(diǎn)模式聲場公式?，F(xiàn)有診斷超聲設(shè)備上使用的線陣、 凸陣換能器均為一維陣列，所以只能合成聲軸-橫軸所在平面的二維聲場焦點(diǎn)。以上述公 式為基礎(chǔ)，根據(jù)提前設(shè)定好焦點(diǎn)的橫向位置、焦距、數(shù)量等，通過遺傳算法最大尋優(yōu)法逆 向求得各種焦點(diǎn)控制模式下?lián)Q能器各個參與發(fā)射的陣元驅(qū)動信號的相位、幅度等參數(shù)。參
看圖6多焦點(diǎn)聲場示意圖，可實現(xiàn)不同焦點(diǎn)數(shù)量不同焦點(diǎn)間距的多焦點(diǎn)模式，以雙焦點(diǎn)為 例，可實現(xiàn)45度斜向排列雙焦點(diǎn)、-45度斜向排列雙焦點(diǎn)、O度斜向排列雙焦點(diǎn)、90度斜 向排列雙焦點(diǎn)。其理想的選擇結(jié)果可如圖6紅色虛線框選擇所示。
如圖7所示是本發(fā)明藥物攜載微泡的釋放率的離散脈沖的波形示意圖，上圖為離散多 頻實現(xiàn)結(jié)果；下圖為裝置基頻；發(fā)射波形如圖7上圖所示，即0.5MHz+lMHz+2.5MHz?，F(xiàn)有 B型超聲設(shè)備每個通道的發(fā)射波形的持續(xù)時間可以達(dá)到1. 6ms，因此在不超過1. 6ms的前提 下，可以進(jìn)一步編輯涵蓋更多尺寸的超聲造影包膜微泡所對應(yīng)諧振頻率的波形，以達(dá)到藥 物釋放率的最大化。另一方面，從理論上講，施加的破壞脈沖的幅度越高，破壞的效率也 就越高，但是生物組織的安全性會受到威脅。本發(fā)明采用離散調(diào)頻脈沖，時域上長度較長， 幅度不太大，頻域上帶寬較寬，實質(zhì)上等效為一個高幅度、窄時的尖脈沖，可以達(dá)到理想 的破壞效果。
關(guān)于在低能量聚焦超聲領(lǐng)域能夠令微泡破壞率最大化的超聲釋放脈沖控制方法,即離 散多頻脈沖釋放序列的實現(xiàn)方法如下將現(xiàn)有B超儀的發(fā)射基頻設(shè)定為5MHz，發(fā)射基頻的 一個周期的標(biāo)準(zhǔn)波形如圖7下圖所示，高電平和低電平共組成了發(fā)射基頻的一個周期。通
12過將高電平和低電平發(fā)射的持續(xù)時間分別延長10倍，則發(fā)射的波形是在時域展寬了 10倍 的信號，即頻域壓縮了 IO倍的信號，這樣發(fā)射的波形則是0.5MHz的信號。同理，時域延 長5倍的信號是lMHz的信號，延長2倍的信號是2. 5MHz的信號。
本裝置提供兩種脂質(zhì)包膜載藥微泡破壞量評價技術(shù)，包括基于超聲造影血流灌注TIC 曲線的視頻圖像法評價技術(shù)和基于一維寬帶空化信號的空化劑量法評價技術(shù)。
如圖8所示是本發(fā)明中視頻圖像法評價微泡破壞量的示意圖。其實現(xiàn)過程如下超聲 診斷設(shè)備通過PCI通信卡將低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖前后的低MI監(jiān)控成像幀的射頻信號傳輸 給主控PC機(jī)，主控PC機(jī)首先對射頻數(shù)據(jù)進(jìn)行超聲成像運(yùn)算得到低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖的前 后視頻圖像序列，然后基于興趣區(qū)域(Region of Interest, ROI)的二維聲強(qiáng)度序列圖像， 對ROI內(nèi)強(qiáng)度數(shù)據(jù)(圖像灰度值)取均值或者中值，可以得到隨時間變化的回波強(qiáng)度變化函 數(shù)，即時間-強(qiáng)度曲線(Time Intensity Curve, TIC)。最后對TIC曲線上釋放脈沖前后兩 幀時間所對應(yīng)的縱坐標(biāo)進(jìn)行減法運(yùn)算，得到的圖像灰度值之差或視頻強(qiáng)度之差可以定性的 描述超聲造影包膜微泡在低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖前后的微泡減少量。
圖8中A圖為零時刻的ROI示意圖，由無造影區(qū)域為弱回聲區(qū)可知，此刻圖像灰度值 最小，對應(yīng)TIC中(A)點(diǎn)為最低點(diǎn)。B圖為造影劑充盈濃度最大時刻的ROI示意圖，由造影 劑區(qū)域為強(qiáng)回聲區(qū)可知，此刻圖像灰度值最大，對應(yīng)TIC中(B)點(diǎn)為最高點(diǎn)。C圖為啟動低 能量聚焦控釋脈沖前的ROI區(qū)域示意圖，此時圖像灰度值較大。D圖為啟動低能量聚焦控 釋脈沖后的ROI區(qū)域示意圖，由于造影微泡被破壞數(shù)量減少使得圖像灰度值降低。所得的 TIC曲線上將出現(xiàn)急降或者瞬降部分(C)點(diǎn)和(D)點(diǎn)。E圖為微泡逐漸衰減直至消失的ROI 示意圖。F圖為焦點(diǎn)區(qū)域被破壞造影包膜微泡的示意圖，及圖C與圖D圖像相減的結(jié)果。 反映在TIC曲線上為(C)點(diǎn)的縱坐標(biāo)值減去(D)點(diǎn)的縱坐標(biāo)值，即減法運(yùn)算便可得到反映脂 質(zhì)包膜載藥微泡破壞量的數(shù)值。
關(guān)于一維寬帶空化信號評價微泡破壞量的技術(shù)實現(xiàn)如下本發(fā)明認(rèn)為，次諧波信號和 非線性寬帶噪聲信號分別是發(fā)生穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化的標(biāo)志，并且二者分別可以度量存余 造影微泡和已破裂微泡的數(shù)量。在本裝置中通過檢測超聲造影包膜微泡斷裂或空化破裂后 自主釋放的非線性一維寬帶噪聲和次諧波信號的劑量去度量已破裂超聲造影包膜微泡和 剩余超聲造影包膜微泡的量值。高速A/D采集卡的占空比為20%，即每500us采集lOOus 的時域，采樣率為100MHz。該采集卡安裝在主控PC的PCI卡槽中，主控軟件通過對采集 到的信號進(jìn)行離線頻譜分析，并按照空化劑量計算方法運(yùn)算得到超聲造影包膜微泡在斷裂 或空化破裂瞬時產(chǎn)生的寬帶噪聲信號和次諧波信號的劑量。根據(jù)微泡行為和空化劑量之間
13的關(guān)系，可以判定在診斷超聲裝置發(fā)射低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖瞬態(tài)過程中脂質(zhì)包膜載藥微泡 的破壞量。
以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā) 明的具體實施方式
僅限于此，對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本
發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單的推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明由所提交 的權(quán)利要求書確定專利保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1、基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置，由陣列式換能器(1)、數(shù)字化超聲設(shè)備(2)、PCI通信卡(3)、單陣元換能器(4)、高速數(shù)據(jù)采集卡(5)和主控PC機(jī)(6)組成，其特征在于陣列式換能器(1)的輸入端設(shè)置在成像區(qū)域上方，陣列式換能器(1)的輸出端接入數(shù)字化超聲設(shè)備(2)，數(shù)字化超聲設(shè)備(2)的數(shù)據(jù)端通過PCI通信卡(3)與主控PC機(jī)(6)通信；數(shù)字化超聲設(shè)備(2)的觸發(fā)端連接高速數(shù)據(jù)采集卡(5)的觸發(fā)端；單陣元換能器(4)的輸入端設(shè)置在成像區(qū)域上方，單陣元換能器(4)的輸出端連接高速數(shù)據(jù)采集卡(5)的模擬信號端，高速數(shù)據(jù)采集卡(5)的數(shù)字信號端連接到主控PC機(jī)(6)；數(shù)字化超聲設(shè)備(2)向主控PC機(jī)(6)提供實時低機(jī)械指數(shù)寬帶造影監(jiān)控圖像數(shù)據(jù)，主控PC機(jī)(6)完成超聲圖像顯示并提供多組陣列式換能器焦點(diǎn)模式供用戶選擇，根據(jù)用戶選定的陣列式換能器焦點(diǎn)模式，主控PC機(jī)(6)輸出命令給數(shù)字化超聲設(shè)備(2)啟動低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖，控釋脈沖啟動時，數(shù)字化超聲設(shè)備(2)觸發(fā)高速數(shù)據(jù)采集卡(5)開始工作，高速數(shù)據(jù)采集卡(5)將單陣元換能器(4)接收到的瞬態(tài)空化信號進(jìn)行A/D轉(zhuǎn)換并存儲于主控PC機(jī)(6)，控釋脈沖結(jié)束后，數(shù)字化超聲設(shè)備(2)繼續(xù)提供實時低機(jī)械指數(shù)寬帶造影監(jiān)控圖像數(shù)據(jù)給主控PC機(jī)(6)，完成一次監(jiān)控/破壞/監(jiān)控周期后，主控PC機(jī)根據(jù)其獲得的監(jiān)控圖像和空化數(shù)據(jù)進(jìn)行微泡破壞量計算，并給出參考值。
2、 基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的方法,其特征在于-1) 采用低機(jī)械指數(shù)的監(jiān)控成像幀對成像區(qū)域內(nèi)攜載藥物的超聲造影包膜微泡進(jìn)行實 時的前期監(jiān)控；2) 當(dāng)觀察到造影微泡在靶區(qū)顯影后，用戶可以在監(jiān)控圖像引導(dǎo)下根據(jù)耙區(qū)的形狀、 位置與尺寸，選擇適合當(dāng)前靶區(qū)形狀的焦點(diǎn)模式，焦點(diǎn)模式是單焦點(diǎn)模式、變焦點(diǎn)模式或 多焦點(diǎn)模式；3) 根據(jù)用戶所選擇的焦點(diǎn)模式，裝置調(diào)用預(yù)設(shè)的焦點(diǎn)模式控制參數(shù)集，啟動低強(qiáng)度 聚焦控釋脈沖對在靶區(qū)顯影的超聲造影包膜微泡進(jìn)行定點(diǎn)、適形破壞；4) 低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖啟動的同時，超聲裝置觸發(fā)高速數(shù)據(jù)采集卡，對單陣元換能 器檢測到的一維寬帶空化信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換和存儲；5) 低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖破壞完畢后，超聲裝置重新啟用低MI的監(jiān)控成像幀對剩余 的超聲造影包膜微泡進(jìn)行實時的后期監(jiān)控；6) 主控裝置分別利用基于監(jiān)控圖像的視頻圖像法和基于空化信號的空化劑量法來完 成此過程中微泡破壞量的計算和評價；7)裝置監(jiān)控/破壞/監(jiān)控周期結(jié)束。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的 方法，其特征在于所述步驟(2)中單焦點(diǎn)模式是依據(jù)正向設(shè)計快速合成方法實現(xiàn)一個在 X-Y平面上位置可調(diào)的聲場焦點(diǎn)，具體實現(xiàn)過程是根據(jù)預(yù)先設(shè)定的單焦點(diǎn)位置，通過線陣 電子聚焦原理及其延時公式，得到需要被選通的陣元組合以及各個陣元的發(fā)射延遲時間來 實現(xiàn)不同位置的焦點(diǎn)，以對應(yīng)于不同空間位置的靶向區(qū)域。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的方法，其特征在于所述步驟(2)中變焦點(diǎn)模式是是根據(jù)焦點(diǎn)直徑的計算公式，通過減小或增加參與發(fā)射的陣元數(shù)實現(xiàn)不同焦點(diǎn)直徑的焦點(diǎn)，以對應(yīng)于不同大小尺寸的靶向區(qū)域。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的方法，其特征在于所述步驟(2)中多焦點(diǎn)模式是在超聲成像線陣和凸陣換能器聲場計算公式的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)利用線陣、凸陣換能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點(diǎn)模式聲場公式；以上述公式為基礎(chǔ)，根據(jù)提前設(shè)定焦點(diǎn)的橫向位置、焦距、數(shù)量指標(biāo)，通過遺傳算法 最大尋優(yōu)法逆向求得各種焦點(diǎn)控制模式下?lián)Q能器各個參與發(fā)射的陣元驅(qū)動信號的相位、幅 度等參數(shù)來實現(xiàn)不同數(shù)量的焦點(diǎn)，以對應(yīng)于不同數(shù)量的靶向區(qū)域。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的方法，其特征在于所述步驟(3)中低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖為離散多頻脈沖波； 為了覆蓋不同尺寸微泡的諧振頻率，同時考慮到現(xiàn)有超聲設(shè)備頻率非連續(xù)可調(diào)性，在發(fā)射 低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖時令各個陣元發(fā)射離散多頻脈沖波，即用聚焦的離散多頻的脈沖波定 點(diǎn)釋放超聲造影包膜微泡。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的方法，其特征在于所述步驟(l)中采用低機(jī)械指數(shù)的監(jiān)控成像幀對成像區(qū)域內(nèi)攜載藥物的超聲造影包膜微泡進(jìn)行實時的前期監(jiān)控，所述步驟(5)中，載藥微泡一次破壞完成后， 超聲裝置重新啟用低MI的監(jiān)控成像幀對剩余的超聲造影包膜微泡進(jìn)行實時的后期監(jiān)控。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的 方法，其特征在于所述步驟(3)中啟動低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖對焦點(diǎn)區(qū)域的造影劑進(jìn)行破 壞后，可以發(fā)現(xiàn)TIC曲線上將出現(xiàn)急降部分；所述步驟(6)中通過對TIC曲線上釋放脈沖前后兩幀時間所對應(yīng)的縱坐標(biāo)進(jìn)行減法運(yùn)算，得到的圖像灰度值之差或視頻強(qiáng)度之差可以 定性的描述超聲造影包膜微泡在低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖前后的微泡減少量。
9、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于陣列換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控釋與監(jiān)控裝置的方法，其特征在于所述步驟(4)中在超聲設(shè)備發(fā)射低強(qiáng)度聚焦控釋脈沖之后，超聲造影 包膜微泡振動或空化破裂后自主釋放的一維非線性寬帶噪聲及次諧波瞬態(tài)信號被單陣元 換能器所接收，由主控PC對其進(jìn)行離線的頻域分析，計算其寬帶噪聲和次諧波的劑量， 所述步驟(6)中通過寬帶噪聲劑量和次諧波劑量來分別度量己破裂超聲造影包膜微泡和剩 余超聲造影包膜微泡量值。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于陣列式換能器的低強(qiáng)度聚焦超聲藥物控制釋放與監(jiān)控成像的裝置和方法，該裝置由陣列式換能器，數(shù)字化超聲設(shè)備，PCI通信卡，單陣元換能器，高速數(shù)據(jù)采集卡，主控PC機(jī)與顯示器組成；首先在現(xiàn)有全數(shù)字化診斷超聲設(shè)備上發(fā)展脂質(zhì)包膜載藥微泡精細(xì)控制釋放所需要的單焦點(diǎn)、變焦點(diǎn)和多焦點(diǎn)等多種低強(qiáng)度聚焦超聲焦點(diǎn)模式；然后通過在低機(jī)械指數(shù)的監(jiān)控造影成像幀的發(fā)射序列之間插入低強(qiáng)度聚焦控制釋放脈沖，并結(jié)合能夠令微泡破壞率達(dá)最大化的離散多頻超聲釋放脈沖控制技術(shù)，完成高效、精細(xì)和適形的微泡藥物控制釋放計劃；最后通過兩種脂質(zhì)包膜載藥微泡破壞量評價技術(shù)，包括基于超聲造影血流灌注曲線TIC的視頻圖像法評價技術(shù)和基于一維寬帶空化信號的空化劑量法評價技術(shù)，完成對此次藥物控釋過程的有效性評價。
文檔編號A61N7/00GK101642607SQ20091002375
公開日2010年2月10日 申請日期2009年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月1日
發(fā)明者萬明習(xí), 徐姍姍, 胡亞欣, 蔣胡杰 申請人:西安交通大學(xué)