專(zhuān)利名稱(chēng)：一種奧美拉唑腸溶速釋片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧美拉唑腸溶速釋片的制備方法c
背景技術(shù)：
奧美拉唑英文名為Omeprazole,化學(xué)名為(R,S) -5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3， 5-二甲基 -吡啶-2-甲基亞磺酰基)-lH-苯并咪唑。又名洛賽克，奧克，Losec。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
奧美拉唑?yàn)榘咨蝾?lèi)白色結(jié)晶，易溶于二甲基甲酰胺，溶于甲醇，難溶于水，在水溶液 中不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。
奧美拉唑系質(zhì)子泵抑制劑，抑制胃酸分泌作用強(qiáng)，副作用較小，口服后在十二指腸吸收， 可選擇性地聚集在胃壁細(xì)胞，在胃壁細(xì)胞中可存留24小時(shí)，其作用持久；也能使十二指腸潰 瘍較快愈合，治愈率較高。它用于預(yù)防和治療與胃酸相關(guān)疾病和胃腸疾病具有良好效果。
奧美拉唑給藥形式多為腸溶制劑或包保護(hù)層，以避免胃酸對(duì)其破壞，至腸部釋放，保證 活性成分的有效吸收。奧美拉唑從藥物劑型中釋放的速度或影響其吸收到體循環(huán)中總的程度， 將其制成快速釋放制劑，有利于活性成分迅速吸收，快速起效。而現(xiàn)在奧美拉唑腸溶制劑普 遍存在釋放遲緩或是耐酸力不足等缺陷，口服后起效慢或是活性成份降解，生物利用度不高。
中國(guó)專(zhuān)利98805564.3公開(kāi)了一種奧美拉唑的腸溶制劑，將藥物、堿化劑和藥學(xué)輔料形成 的水混合物經(jīng)噴霧干燥或其他工藝制成芯材后，包隔離層、腸溶層制得，可防止酸對(duì)活性成 分產(chǎn)生破壞。此方法雖然能夠?qū)W美拉唑充分分散于芯材之中，但芯材經(jīng)包隔離層、腸溶層 后活性成分奧美拉唑的溶出受到阻滯，該技術(shù)所制得產(chǎn)品在pH6.8介質(zhì)中體外溶出30分鐘后 才接近溶出完全。
中國(guó)專(zhuān)利98813805.0公開(kāi)了一種奧美拉唑制劑，它通過(guò)與脂肪類(lèi)疏水性物質(zhì)和藥學(xué)輔料 組合，形成的水混合物經(jīng)噴霧干燥或其他工藝制成芯材后包隔離層、腸溶層，制得的制劑可 防止酸對(duì)活性成分產(chǎn)生破壞。該方法與98805564.3公開(kāi)的方法較接近，由于其應(yīng)用到了脂肪 類(lèi)疏水性物質(zhì)，在制備時(shí)還會(huì)加入了有機(jī)溶劑。而所制得產(chǎn)品耐酸性測(cè)試在pH1.2介質(zhì)中2小時(shí)有溶出，說(shuō)明其耐酸力不夠，口服進(jìn)入胃液時(shí)活性成分容易受到胃酸的降解。溶出度測(cè) 試在pH6.8介質(zhì)中也是30分鐘后才接近溶出完全。
奧美拉唑在腸道中的釋放的速度的快慢會(huì)影響其吸收到體循環(huán)中總的程度，將其制成快 速釋放制劑，有利于活性成分迅速吸收，快速起效。
現(xiàn)有技術(shù)在將奧美拉唑制成腸溶速釋制劑時(shí)，在耐酸性和速釋方面還存在一定的局限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種奧美拉唑腸溶速釋片劑的制備方法，根據(jù)本發(fā)明制備方法制備的奧美 拉哇腸溶速釋片經(jīng)口服后至腸道吸收，在腸道內(nèi)迅速釋放，達(dá)到良好的治療效果。
本發(fā)明制備方法包括以下過(guò)程將奧美拉唑與藥用輔料制成顆粒、加入崩解劑和潤(rùn)滑劑 后壓制片芯、片芯包隔離層、再包腸溶衣層，在這些常規(guī)的制備方法的基礎(chǔ)上，本發(fā)明特別 地制粒過(guò)程是將奧美拉唑分散于粘合劑混懸溶液中，經(jīng)流化床頂噴制粒，顆粒粒徑為80 120 目。除此之外，本發(fā)明的隔離層包括第一層隔離層和第二層隔離層，第一層隔離層含輕丙甲 纖維素和堿化劑，第二層隔離層含羥丙甲纖維素、滑石粉和二氧化鈦。
本發(fā)明奧美拉唑腸溶速釋片劑的制備中，將奧美拉唑分散于一種粘合劑混懸溶液中，經(jīng) 流化床頂噴制粒的方法與載體制成顆粒，制得的顆粒中奧美拉唑均勻分散于顆粒之中，且經(jīng) 流化床頂噴制粒，將該顆粒粒徑控制在80 120目，這樣能保證所制得藥片在崩解后顆粒迅 速分散，均勻分散于顆粒之中的活性成分奧美拉唑快速溶出。所制得奧美拉唑顆粒與崩解劑、 助流劑等輔料混合均勻，壓制片芯，片芯在l分鐘內(nèi)完全崩解；硬度達(dá)40N以上，適于包衣。
上述所述的粘合劑混懸溶液含粘合劑、堿化劑和助懸劑。其中粘合劑優(yōu)選自羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮K30中的一種或幾種；堿化劑優(yōu)選自氧化鎂、 碳酸鈣、鋁碳酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂中的一種；分散劑優(yōu)選自十二垸基硫酸鈉、十二 烷基磺硫鎂中的一種或幾種。粘合劑、堿化劑、助懸劑的重量比優(yōu)選為2 3: 7 13: 0. 2 0.3。
本發(fā)明奧美拉唑腸溶速釋片劑的片芯包隔離層后再包腸溶層，所包隔離層包括第一層隔 離層和第二層隔離層。第一層隔離層包括有羥丙甲纖維素(HPMC)和堿化劑。堿化劑優(yōu)選 氫氧化鎂、氫氧化鈣、鋁碳酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂中的一種或幾種；以每片片劑計(jì)， 堿化劑的含量?jī)?yōu)選0.2mg 0.7mg，更優(yōu)選0. 3mg 0. 6mg。這樣的第一層隔離層能夠保證片芯 相對(duì)高pH值環(huán)境，以防止包衣時(shí)片芯遇酸降解變色，其中羥丙甲纖維素(HPMC)單位用量 優(yōu)選1.8 2.2mg，最優(yōu)選2mg。第二層隔離層優(yōu)選含羥丙甲纖維素(HPMC)、滑石粉、二氧 化鈦等其中幾種的混合物，該層羥丙甲纖維素單位用量?jī)?yōu)選2.0 3.0mg。這樣第一層和第二
4層形成緩沖層，能夠減緩酸對(duì)片芯中奧美拉唑的降解。
本發(fā)明所述的腸溶衣層包括腸溶材料羥丙甲纖維素(HPMCP)、 二氧化鈦、滑石粉、 增塑劑等幾種的混合物。其中羥丙甲纖維素(HPMCP)單位用量5.5 7.0mg，羥丙甲纖維素 (HPMCP)用量過(guò)少，耐酸力降低，用量過(guò)多則會(huì)阻滯活性成分的溶出。腸溶衣層中增塑劑 是藥學(xué)上可接受起增塑作用的常規(guī)輔料。由隔離層所起的緩沖作用，可有效控制腸溶層中腸 溶材料羥丙甲纖維素(HPMCP)單位用量在適宜范圍內(nèi)，能使該制劑組合物具有良好的耐酸 力而不阻滯活性成分的釋放。
本發(fā)明中與奧美拉唑制成顆粒的藥用輔料主要是載體，所述載體優(yōu)選乳糖、甘露醇、微 晶纖維素、蔗糖、淀粉等一種或幾種的混合物，其單位含量比例是可以根據(jù)片重調(diào)整的，可 以使該組合物得到適宜片重的片劑。
本發(fā)明的隔離層和腸溶層中除堿化劑外其它輔料用量是本領(lǐng)域的常規(guī)用量，本領(lǐng)域技術(shù) 人員是可以預(yù)知的。
本發(fā)明所述單位含量是指每制劑單位(每一片)中組分物質(zhì)含量，單位含量比例是 指每制劑單位(每一片)中組分物質(zhì)含量占制劑單位總量的比例。所述目是我國(guó)工業(yè)用 標(biāo)準(zhǔn)篩篩號(hào)的表示方法。
制備中頂噴用流化床的技術(shù)參數(shù)是進(jìn)風(fēng)溫度45 65°C，物料溫度25 35'C, 霧化壓力0.8 1.3Bar，泵速8 12rpm，風(fēng)機(jī)頻率13 20Hz。
本發(fā)明方法所制得的奧美拉唑腸溶速釋制劑，經(jīng)體外溶出試驗(yàn)，其15分鐘時(shí)溶出即達(dá)到 100%;經(jīng)耐酸試驗(yàn)，包衣片在pH1.2環(huán)境下2小時(shí)無(wú)明顯變化。與市售參比制劑對(duì)比有明顯 優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
20mg奧美拉唑腸溶速釋片
片芯處方
用量/ (IOOO制劑單位)
實(shí)施例1
奧美拉唑 羥丙基纖維素 氧化鎂 十二烷基磺酸鈉 乳糖
20g 2g 10g 0.2g 86.8g
5羧甲基淀粉鈉 10g
硬酯酸鎂lg
第一隔離層處方HPMC 6cps2g
氫氧化鎂0.5g
純化水40
第二隔離層處方HPMC 6cps2.5g
二氧化鈦0.5g
純化水50g
腸溶層處方HPMC P-506.5g
二氧化鈦0.6g
滑石粉0.2g
鯨蠟醇0.5g
乙醇86g
純化水22g
制備方法
實(shí)施例1:將羥丙基纖維素、十二垸基磺酸鈉溶于適量純化水中，加入氧化鎂分散，再 將奧美拉唑分散于上述溶液中分散均勻。以乳糖為支持劑，流化床頂噴制粒，粒徑過(guò)80目。 顆粒加入羧甲基淀粉鈉、硬酯酸鎂混合均勻，壓制片芯，片芯包隔離層，再包腸溶衣層即得。
對(duì)比例l:用料及制備方法基本同實(shí)施例1,不同的是用濕法制粒，粒徑過(guò)40目。
實(shí)施例1與對(duì)比例1所制得樣品經(jīng)在pH1.2介質(zhì)中耐酸力測(cè)試，兩樣品在2小時(shí)后均無(wú) 溶出，表面無(wú)變色。在pH6.8介質(zhì)中溶出與市售參比制劑結(jié)果如下
取樣時(shí)間5minlOmin15min30min
實(shí)施例18.4±3.990.6±2.5100.4 ±1.7100.5±1.1
溶出(％) 對(duì)比例14.5±4. 156.3 ±3. 975.7±2. 296.6 ±1.8
市售13.6±3.683.1±1.493.6±1.899.7 ±2.2
對(duì)比例1采用普通濕法制粒，雖然其他工序與實(shí)施例1相同，但在pH6.8介質(zhì)中對(duì)比例 樣品溶出則明顯滯后。而實(shí)施例l樣品溶出較市售參比制劑快，15分鐘已溶出完全。
實(shí)施例210mg奧美拉唑腸速釋溶片
片芯處方物料用量/(1000制劑單位) 實(shí)施例2
奧美拉唑10g
羥丙基纖維素2g
鋁碳酸鎂7g
十二垸基磺酸鈉0.2g
乳糖61g
羧甲基淀粉鈉7g
硬酯酸鎂0.8g
第一隔離層處方HPMC 6cps2g
氫氧化鋁鎂0.3g
純化水40
第二隔離層處方HPMC 6cps2.0g
二氧化鈦0-5g
純化水40g
腸溶層處方HPMC P-505.5g
二氧化鈦0.5g
滑石粉0.2g
鯨蠟醇0.5g
乙醇75g
純化水20g
制備方法
實(shí)施例2:將羥丙基纖維素、十二垸基磺酸鈉溶于適量純化水中，加入鋁碳酸鎂分散， 再將奧美拉唑分散子上述溶液中分散均勻。以乳糖為支持劑，流化床頂噴制粒，粒徑過(guò)100 目。顆粒加入羧甲基淀粉鈉、硬酯酸鎂混合均勻，壓制片芯，片芯包隔離層，再包腸溶衣層 即得。
對(duì)比例2:用料及片芯制備方法同實(shí)施例2，粒徑過(guò)60目 實(shí)施例2與對(duì)比例2所制得樣品在pH6.8介質(zhì)中溶出如下
取樣時(shí)間
5min
10min
15min
30min實(shí)施例2 9.1±3.495.2±2.1 101.3±1.6 101.5±1. 1 溶出(％) 對(duì)比例2 10.9±2.6 65.8±2.9 92.5±2.5 100.8±2.2 _市售 13.6±3.6 83.1±1.4 93.6±1.8 99.7±2.2
在pH6.8介質(zhì)中，對(duì)比例2樣品前15分鐘溶出滯后于實(shí)施例2樣品。
實(shí)施例3
10mg奧美拉唑腸速釋溶片
片芯處方物料用量/(1000制劑單位) 實(shí)施例3
奧美拉唑10g
羥丙基纖維素2g
鋁碳酸鎂7g
十二烷基磺酸鈉0.2g
乳糖61g
羧甲基淀粉鈉7g
硬酯酸鎂0.8g
第一隔離層處方HPMC 6cps2g
氫氧化鋁鎂0.3g
純化水40
第二隔離層處方HPMC 6cps2.0g
二氧化鈦0.5g
純化水40g
腸溶層處方HPMC P-505.5g
二氧化鈦0.5g
滑石粉0.2g
鯨蠟醇0.5g
乙醇75g
純化水20g
制備方法
8實(shí)施例3:將羥丙基纖維素、十二烷基磺酸鈉溶于適量純化水中，加入鋁碳酸鎂分散， 再將奧美拉唑分散于上述溶液中分散均勻。以乳糖為支持劑，流化床頂噴制粒，粒徑過(guò)100 目。顆粒加入羧甲基淀粉鈉、硬酯酸鎂混合均勻，壓制片芯，片芯包隔離層，再包腸溶衣層 即得。
對(duì)比例3:用料及片芯制備方法基本同實(shí)施例3，將第一隔離層和第二隔離層合為一層作 為隔離層進(jìn)行包衣。
實(shí)施例3與對(duì)比例3所制得樣品經(jīng)在pHL2介質(zhì)中耐酸力測(cè)試及pH6.8介質(zhì)中溶出如下
pH1.2介質(zhì)的耐酸力測(cè)試
取樣時(shí)間30min60min90min120min
實(shí)施例30.00.00.00.0
溶出(％) 對(duì)比例30.00.00.10.4
市售0.00.10.30.5
pH6.8介質(zhì)中溶出取樣時(shí)間5min10min15min30min
實(shí)施例29.1 ±3.495.2±2. 1101.3±1.6101.5±1. 1
溶出(％) 對(duì)比例22.9±3. 155.3±2.987.7±2. 2100.6±1.8
市售13.6±3.683.1±1.493.6±1.899.7±2.2
對(duì)比例3樣品pH1.2介質(zhì)中耐酸力測(cè)試，在90分鐘時(shí)有溶出，藥片表面開(kāi)始呈現(xiàn)淡棕色， 實(shí)施例3樣品則無(wú)變化。在pH6.8介質(zhì)中，對(duì)比例3樣品溶出也顯著滯后于實(shí)施例3樣品。
實(shí)施例4
40mg奧美拉唑腸速釋溶片
片芯處方物料用量/ (IOOO制劑單位)
實(shí)施例4
奧美拉唑40g
羥丙基纖維素3g
氫氧化鋁鎂13g
十二烷基磺酸鈉0.3g
乳糖101.9g
羧甲基淀粉鈉llg
9硬酯酸鎂0.8g
第一隔離層處方HPMC 6cps2g
氫氧化鋁鎂0.5g
純化水40g
第二隔離層處方HPMC 6cps2.5g
二氧化鈦0.5g
純化水50g
腸溶層處方HPMC P-506.5g
二氧化鈦0.6g
滑石粉0.2g
鯨蠟醇0.5g
乙醇86g
純化水22g
制備方法
實(shí)施例4:將羥丙基纖維素、十二烷基磺酸鈉溶于適量純化水中，加入鋁碳酸鎂分散， 再將奧美拉唑分散于上述溶液中分散均勻。以乳糖為支持劑，流化床頂噴制粒，粒徑過(guò)110 目。顆粒加入羧甲基淀粉鈉、硬酯酸鎂混合均勻，壓制片芯，片芯包隔離層，再包腸溶衣層 即得。
對(duì)比例4:用料及片芯制備方法基本同實(shí)施例4，將第一隔離層和第二隔離層合為一層作 為隔離層，其中羥丙甲纖維素(HPMC6cps) 1000制劑單位用量減少為3.5g，進(jìn)行包衣。 實(shí)施例4和對(duì)比例4樣品在pH1.2介質(zhì)的耐酸力測(cè)試及pH6.8介質(zhì)中溶出結(jié)果如下
pH1.2介質(zhì)的耐酸力測(cè)試
取樣時(shí)間30min60min90min120min
實(shí)施例40.00.00.00.0
溶出(％) 對(duì)比例40.00.20.51.2
市售0.00.10.30.5
pH6.8介質(zhì)中溶出取樣時(shí)間5min10min15min30min
溶出(％) 實(shí)施例49.6±3.193.9土2.4100.3±1.5100.7±1. 1
對(duì)比例411,7±2. 975.6±3. 098.7±2. 1100.2±1.3
10市售 13.6±3.6 83.1 ±1.4 93.6±1.8 99.7±2.2
對(duì)比例4樣品pHL2介質(zhì)中耐酸力測(cè)試，在60分鐘時(shí)有溶出，藥片表面開(kāi)始呈現(xiàn)淡棕 色，與市售參比制劑相同，實(shí)施例4樣品則無(wú)變化。而在pH6.8介質(zhì)中，前15分鐘時(shí)，對(duì)比 例4樣品溶出也滯后于實(shí)施例4樣品。
權(quán)利要求
1、一種奧美拉唑腸溶速釋片劑的制備方法，包括將奧美拉唑與藥用輔料制成顆粒、加入崩解劑和潤(rùn)滑劑后壓制片芯、片芯包隔離層、再包腸溶衣層，其特征是將奧美拉唑分散于粘合劑混懸溶液中，經(jīng)流化床頂噴制粒，顆粒粒徑為80～120目；隔離層包括第一層隔離層和第二層隔離層，第一層隔離層含羥丙甲纖維素和堿化劑，第二層隔離層含羥丙甲纖維素、滑石粉和二氧化鈦。
2、 權(quán)利要求l的制備方法，其中單位片劑的隔離層中堿化劑的用量是0.2mg 0.7mg。
3、 權(quán)利要求l的制備方法，其中堿化劑選自氫氧化鎂、氫氧化鈣、鋁碳酸鎂、氫氧化鋁、氫 氧化鋁鎂中的一種或幾種。
4、 權(quán)利要求1的制備方法，其中粘合劑混懸溶液含粘合劑、堿化劑和助懸劑。
5、 權(quán)利要求4的制備方法，其中粘合劑選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、 聚維酮K30中的一種或幾種；堿化劑選自氧化鎂、碳酸鈣、鋁碳酸鎂、氫氧化鋁、氫氧 化鋁鎂中的一種；分散劑選自十二垸基硫酸鈉、十二垸基磺硫鎂中的一種或幾種。
6、 權(quán)利要求4的制備方法，其中粘合劑、堿化劑、助懸劑的重量比為2 3: 7 13: 0.2 0丄
7、 權(quán)利要求1的制備方法，其中單位片劑中第一層隔離層中羥丙甲纖維素的用量為 L8 2.2mg。
8、 權(quán)利要求1的制備方法，其中單位片劑中第二層隔離層中羥丙甲纖維素的用量為2.0 3- Omg。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧美拉唑腸溶速釋片的制備方法，其特征是，在常規(guī)方法的制備過(guò)程中，將奧美拉唑分散于粘合劑混懸溶液中，經(jīng)流化床頂噴制粒，顆粒粒徑為80～120目。除此之外，本發(fā)明的隔離層包括第一層隔離層和第二層隔離層，第一層隔離層含羥丙甲纖維素和堿化劑，第二層隔離層含羥丙甲纖維素、滑粉和二氧化鈦。本發(fā)明方法所制得的奧美拉唑腸溶速釋制劑，經(jīng)體外溶出試驗(yàn)，其15分鐘時(shí)溶出即達(dá)到100％；經(jīng)耐酸試驗(yàn)，包衣片在pH1.2環(huán)境下2小時(shí)無(wú)明顯變化。
文檔編號(hào)A61K47/02GK101579324SQ20091002688
公開(kāi)日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2009年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日
發(fā)明者廖志勇, 李遠(yuǎn)福, 王衣谷 申請(qǐng)人:蘇州中化藥品工業(yè)有限公司