專利名稱：硫脲類表鬼臼毒素化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥理學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及 硫脲類表鬼臼毒素化合物及其制備方法以及這些衍生物對(duì)五種腫瘤
細(xì)胞株如口腔上皮癌細(xì)胞(KB)，人肺癌細(xì)胞(A549)，人肝癌細(xì)胞 (H印G2)，人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)及人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)所進(jìn)行的腫 瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性篩選。這些衍生物被發(fā)現(xiàn)具有一定的抑制腫瘤細(xì) 胞生長(zhǎng)活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步， 一般性的傳染病逐漸被控制，惡性腫瘤一癌癥 成為常見并且嚴(yán)重烕脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。目前臨 床所用的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物選擇性不高，導(dǎo)致較大的副作用。因此， 尋找和發(fā)現(xiàn)高效低毒的新型抗腫瘤藥物是目前的研究熱點(diǎn)。目前鬼臼 毒素類化合物已經(jīng)在抗腫瘤藥物方面得到了很好的應(yīng)用，已有依托泊 甙、替尼泊甙等藥物上市。在本發(fā)明中我們提供了硫脲類表鬼臼毒素 化合物，根據(jù)中國(guó)常發(fā)腫瘤疾病及腫瘤細(xì)胞的敏感性，我們選擇了口 腔上皮癌細(xì)胞(KB)，人肺癌細(xì)胞(A549)，人肝癌細(xì)胞(H印G2)，人子 宮頸癌細(xì)胞(Hela)及人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)作為體外細(xì)胞毒活性藥理 評(píng)價(jià)的指標(biāo)，對(duì)合成的化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒性篩選
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的硫脲 類表鬼臼毒素化合物及其制備方法和用途。 本發(fā)明的技術(shù)解決方案是
一種硫脲類表鬼臼毒素化合物，其特征是化學(xué)結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>
其中結(jié)構(gòu)式(1)中，R表示氫或甲基；
其中Ri為氫、含有1-18個(gè)碳的烷基、含有1-18個(gè)碳的羰基、苯 環(huán)、取代苯環(huán)、苯甲?；蛉〈郊柞；?，所述取代苯環(huán)、取代苯甲
?；娜〈鶠镃「C6的烷基、C3-C7的環(huán)垸基、C廠C6的垸氧基、硝
基、氨基、羥基、氰基、鹵素或三氟甲基。
所述的硫脲類表鬼臼毒素化合物，式(1)中R為甲氧基，K為
取代苯甲酰基，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>
式(1)式(2)
其中，R2為不同取代位置的鹵素、硝基、氰基或垸氧基。 所述的硫脲類表鬼臼毒素化合物，式(2)化合物為4-[苯甲酰 硫脲基]表鬼臼毒素、4-[對(duì)氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[間氯苯 甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[鄰溴苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[鄰 碘苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[對(duì)氟苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素。
一種硫脲類表鬼臼毒素化合物的制備方法，其特征是是由4-氨基表鬼臼毒素與相應(yīng)取代的苯甲酰基異硫氰酸酯在乙腈、甲苯或丙
酮溶劑中反應(yīng)而得到，反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 6</formula>
一種硫脲類表鬼臼毒素化合物在制備防治口腔上皮癌、肺癌、肝 癌、子宮頸癌、乳腺癌及其相關(guān)腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
幾種化合物的結(jié)構(gòu)式
化合物2a:4--[苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素；
化合物2b:4--[對(duì)氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素;
化合物2c:4--[間氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素;
化合物2d:4--[鄰溴苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素;
化合物2e:4--[鄰碘苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素;
化合物2f:4--[對(duì)氟苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素;本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單、易操作，產(chǎn)品具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性 的作用。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明.-
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:化合物2a: 4-[苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素
將苯甲?；惲蚯杷狨?195 mg， 1.2 mmol)加入乙腈(20 mL)，加入4-氨基表鬼臼毒素(413 mg， 1 mmol),回流反應(yīng)4 h, TLC檢測(cè)反應(yīng) 結(jié)束，減壓濃縮，硅膠柱層析(乙酸乙酯石油醚，l:3)得白色固體 2a (446 mg, 77. 5%)。 Rf 0.25 (乙酸乙酯:石油醚，1:3);
& NMR (CDC13): 52,00 (s， 1H, l-NH), 2.93 (dd, /= 4.8, 14.4, 1H, 2-H), 3,07 (m, 1H, 3-H), 3.73 (s, 6H, 3', 5' - OCH3), 3.78 (s, 3H, 4' - OCH3), 3.80 (d, 1H, 4-H), 4.32 (m, 2H, 11 - H), 4.62 (d, /= 4.8, 1H, 1 - H), 5.96 (s, 2H, - OCH20), 6.28 (s, 2H, 2', 6' -ArH), 6.52 (s, 1H, 8 - ArH), 6.84 (s, 1H, 5 - ArH), 7.48 (d, J= 7.5, 1H, 3〃 - ArH), 7.51 ((!, /= 5.7, 1H, 5〃 - ArH)， 7.62 (t, J= 5.7, 1H， 4〃 - ArH), 7.79 (s, 1H, 2〃 - ArH), 7.81 (s, 1H, 6" - ArH), 10.67 ((!， /= 7.8, 1H, 2-NH);
13C麵R (CDC13): 537.6, 42.3, 43.8, 54.1， 56.3, 60.8， 68.7, 76.6, 77.1， 77.5, 101.7, 108.4, 109.2， 110.2, 127.5, 129.3, 131.3, 132.4, 134.0, 134.7， 137.5， 147.8, 148.8, 152.7, 167.1， 173.9, 180.6;
質(zhì)譜MS(ESI): m/z, 577.4 [M+l]
Anal, calcd for C30H28N2O8S : C 62.49, H 4.89, N 4.86; found C 62.29, H 4.68, N 4.80.
根據(jù)與以上實(shí)施例1的方法制備以下表一所示實(shí)施例2-a-2-f化合物:
<formula>formula see original document page 8</formula>
表一
實(shí)施NO. R2 質(zhì)譜ESIMS 元素分析 例號(hào)2 2b 4，-Cl 611.3 [M+l] C 58.79， H 4.42， N 4.62
計(jì)算值C 58.97, H 4.45, N 4.58
3 2c 3，-Cl 611.3 [M+l] C 58.81, H 4.47, N 4.65
計(jì)算值C 58.97， H 4.45， N 4.58
4 2d 2'-Br 655.2 [M+l] C 54.81, H 4.21, N 4.33
計(jì)算值C 54.97， H 4.15， N 4.27
5 2e 2，-I 703.3 [M+l] C 51.21, H 3.78， N 3.89
計(jì)算值C 51.29, H 3.87, N 3.99
6 2f 4，-F 595.3 [M+l] C 60.65, H 4.53， N 4.69
計(jì)算值C 60.60, H 4.58, N 4.71
下面列出是表一 中各化合物的理化數(shù)據(jù) 2b化合物
'H NMR (CDC13): 52.00 (s， 1H， l-NH)， 2.93 (dd， /= 4.8, 14.4 Hz, 1H， 2-H), 3.07 (m, 1H， 3-H)， 3.73 (s， 6H， 3', 5'-OCH3)， 3.78 (s， 3H, 4' -OCH3)， 3.80 (d, IH, 4-H), 4.32 (m, 2H, 11-H), 4.62 (d, J= 4.8 Hz, IH, l-H)， 5.96 (s， 2H, OCH20), 6.28 (s, 2H, 2', 6' -ArH)， 6.52 (s， IH, 8-ArH), 6.84 (s, IH, 5-ArH), 7.45 (d， IH, /= 1.8 Hz, 3" -ArH), 7.48 (d, IH, </=1.8 Hz, 5〃 -ArH), 7.74 (d， IH, /=2.1 Hz, 2" -ArH)， 7.77 (d, IH, </ =1.8 Hz, 6" -ArH)， 10.67 (d, IH, /= 7.8 Hz， 2-NH); 13C NMR (CDC13): 537.6, 42.3， 43.8， 54.2, 56.3, 60.8, 68.7， 76.7， 77.1， 77.5, 97.5, 101.7, 108.4, 109.1, 110.3, 111.6, 127.7, 129.0, 129.6, 132.4， 13406， 140.6, 147.8, 148.9, 152.7, 166.1, 173.8, 180.4;
2c化合物
!H NMR (CDC13): 52.00 (s， IH, 1-NH), 2.93 (dd, /=4.8, 14.4, IH, 2-H), 3.07 (m, 1H， 3- H), 3.73 (s, 6H, 3', 5' - OCH3), 3.78 (s， 3H, 4' - OCH3), 3.80 (d， IH, 4-H), 4.32 (m, 2H, ll隱H), 4.62 (d， IH, ■/= 4.8 Hz， 1-H), 5.96 (s, 2H, OCH20)， 6.28 (s， 2H, 2', 6'-ArH)， 6.52 (s, IH, 8-ArH), 6.84 (s, 1H， 5-ArH), 7.37 (d, IH, /= 1.8 Hz， 5" -ArH), 7.42 (d, IH, /= 1.8 Hz, 4〃 -ArH), 7.56 (d， IH, /= 2.1 Hz, 6〃 - ArH), 7.63 (s, IH, 2" -ArH)， 10.67 (d, 1H， 7.8 Hz， 2-NH); 13C NMR (CDC13): 337.6， 42.2, 43.8, 54.2, 56.3, 60.8， 68.7， 76.7, 77.1, 77.5, 101.8，跳3，纖l， 110.3， 127.9, 130.1， 132.4， 134.6,135.6,137.4,138.9， 147.8,148.9,152.7,162.0,165.9,173.9,180.3;2d化合物
^ NMR (CDC13): 32.00 (s, 1H, l-NH), 2.93 (dd, /= 4.8， 14.4， 1H, 2-H)， 3.07 (m, 1H, 3-H)， 3.73 (s， 6H， 3', 5' - OCH3)， 3.78 (s， 3H， 4'-OCH3)， 3.80 (d, 1H, 4-H)， 4.32 (m， 2H, U-H)， 4.62 (d, 1H， /= 4.8 Hz,l-H), 5.96 (s, 2H， OCH20), 6.28 (s, 2H， 2', 6'-ArH)， 6.52 (s, 1H, 8-ArH), 6.84 (s， 1H, 5-ArH)， 7.37 (m, 1H, 5〃 -ArH), 7.42 (m, 1H, 4〃 -ArH), 7.56 (dd, 1H， 《/= 2.1, 7.2 Hz， 3〃 -ArH), 7.63 (dd, 1H, /= 1.8， 7.2 Hz, 6〃 -ArH), 10.67 (d, 1H， J= 7.8 Hz， 2-NH); 13C NMR (CDC13): 537.6, 42.2, 43.8, 54.1, 56.3, 60.8, 68.8, 76.7, 77.1, 101.7, 108.3, 109.2， 110.2， 119.5, 127.6, 128.0, 130.1，
132.5, 133.3， 134.1， 134.7, 137.3, 147.8， 148.8, 152.7， 167.3, 174.0, 180.0;
2e化合物
'H NMR (CDC13): 52.00 (s, 1H， 1-NH), 2.93 (dd, /= 4.8, 14.4, 1H, 2-H), 3.07 (m, 1H, 3 - H)， 3.73 (s, 6H, 3', 5' - OCH3), 3.78 (s， 3H, 4' - OCH3), 3.80 (d, 1H, 4 - H), 4.32 (m， 2H， ll隱H)， 4.62 (d， /= 4.8 Hz, 1H, l-H), 5.96 (s, 2H, OCH20)， 6.28 (s, 2H， 2'， 6' - ArH), 6.52 (s, 1H, 8-ArH)， 6.84 (s, 1H, 5-ArH), 7.20 (m, 1H, 5〃 -ArH), 7.22 (m, 1H， 4" -ArH), 7.56 (d, 1H， /=2.1 Hz， 3" -ArH), 7.63 (d, 1H, J^1.8 Hz， 6" -ArH), 10.67 (d, 1H, 7.8 Hz， 2-NH);13C幽R (CDC13): "7.6， 42.2, 43.8, 54.1， 56.4, 60.8, 68.8, 76.6, 77.1， 101.7, 108.5, 109.2, 110.3, 127.6, 128.5, 128.8, 132.5, 133.0,
134.6, 137.5, 138.4, 140.7， 147.8, 148.9， 152.7, 168.9, 173.9， 180.2;
2f化合物
1H NMR (CDC13): 52.00 (s, 1H, 1國(guó)NH), 2.93 (dd, /= 4.8 Hz, 14.4, 1H， 2-H), 3.07 (m， 1H, 3-H), 3.73 (s， 6H, 3' ， 5' - OCH3), 3.78 (s, 3H, 4' - OCH3)， 3.80 (d, 1H, 4-H), 4.32 (m, 2H， 11-H), 4.62 (d， 1H， ■/= 4.8 Hz, 1 - H)， 5.96 (s, 2H, OCH20), 6.28 (s, 2H， 2'， 6' -ArH)， 6.52 (s, 1H, 8陽(yáng)ArH)， 6.84 (s, 1H, 5-ArH), 7.18 (d， 1H, / = 2.1 Hz, 3〃-ArH), 7.21(d, >/=2.1 Hz, 1H， 5"-ArH)， 7.82 (d, J= 1.8 Hz, 1H, 2"-ArH), 7.84 (d, 1H, /=1.8 Hz, 6"-ArH), 10.67 (d, 1H, J=7.8 Hz, 2-NH); 13C NMR (CDC13): 42.2, 43.8, 54.1, 56.3, 60.8, 68.7, 76.6, 77.1, 77.5, 100.0, 101.7, 108.3, 109.2, 110.3,
127.7, 130.2,130.3, 132.4, 134.6, 137.4, 147.8, 148.8, 152.7, 166.0,173.9, 180.5;
式(1)化合物具有重要的生物活性，體外對(duì)口腔上皮癌細(xì)胞(KB)，人肺癌細(xì)胞(A549)，人肝癌細(xì)胞(HepG2)，人子宮頸癌細(xì)胞(Hda)及人 乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)共五種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性試驗(yàn)表明此類式 (1)所示結(jié)構(gòu)的硫脲類表鬼臼毒素化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制 作用，有可能發(fā)展成為新的防治腫瘤藥物。
本發(fā)明的式(1)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與藥學(xué)上常 用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性從而可以 用于防治腫瘤的藥物組合物。上述藥物組合物可以采用片劑、膠囊劑、 注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、貼片劑、皮下植埋劑、外用 搽劑、口服液或軟膏劑，還可以采用現(xiàn)代制藥界所公知的控釋或緩釋 劑型或納米制劑。
本發(fā)明的式(1)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與現(xiàn)已上市 的抗腫瘤藥物如鉑類藥物順鉑(DDP)，喜樹堿類藥物伊立替康 (CPT-ll)、長(zhǎng)春花堿類藥物失碳長(zhǎng)春花堿(NVB諾維本)、依托泊 甙(VP-16)、紫杉醇(Paclitaxol)等聯(lián)合使用，制備得到具有腫瘤生 長(zhǎng)抑制活性的細(xì)胞毒性組合物，可用于治療腫瘤疾病。該類藥物組合 物可以采用片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、 貼片劑、皮下植埋劑、外用搽劑、口服液或軟膏劑，還可以采用現(xiàn)代 制藥界所公知的控釋或緩釋劑型或納米制劑。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面分別用該類式(1)所示結(jié)構(gòu)的 硫脲類表鬼臼毒素對(duì)五種腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)的抑制作用的藥理實(shí)驗(yàn) 結(jié)果，說(shuō)明其在抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域中的新用途。藥理實(shí)施例給出了 代表性化合物的部分活性數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，本發(fā)明的藥理實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn) 行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
藥物實(shí)施例h化合物2a對(duì)KB細(xì)胞的細(xì)胞毒活性
KB(口腔上皮癌)細(xì)胞用RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含有 10%的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細(xì)胞以每 孔5xl03的濃度加入到96孔板中，在37'C含有5%C02的潮濕空氣的 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。
取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞接種于96孔板，24 h貼壁后加入不同濃度的 藥物，每個(gè)濃度設(shè)4個(gè)平行孔，培養(yǎng)68h后加入MTT溶液，繼續(xù)培 養(yǎng)4h，棄去培養(yǎng)液，加入DMSO150jLiL，振蕩10min，用酶標(biāo)儀測(cè) 定570 nm吸收度(A)值，計(jì)算半數(shù)抑制濃度(ICs。)?；衔?a的IC5() 為2.6xlO—6M，而陽(yáng)性對(duì)照依托泊甙對(duì)KB細(xì)胞的ICso為7.1xl(T6M。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論KB細(xì)胞是測(cè)試化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性的有 效工具和評(píng)價(jià)指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)表明此類式(1)所示結(jié)構(gòu)的硫脲類表鬼 臼毒素對(duì)KB細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，有可能發(fā)展成為新的具有 抗腫瘤作用的藥物。
藥物實(shí)施例2:化合物2b對(duì)HepG-2細(xì)胞的細(xì)胞毒活性
取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞接種于96孔板，24 h貼壁后加入不同濃度的 藥物，每個(gè)濃度設(shè)4個(gè)平行孔，培養(yǎng)68h后加入MTT溶液，繼續(xù)培 養(yǎng)4h，棄去培養(yǎng)液，加入DMSO150jiL，振蕩10min，用酶標(biāo)儀測(cè) 定570 nm吸收度(A)值，計(jì)算半數(shù)抑制濃度(ICso)?；衔?b的IC5() 為3.2xlO'5M，而陽(yáng)性對(duì)照依托泊甙對(duì)HepG-2細(xì)胞的IC50為4.5xl(TM。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論此類式(1)所示結(jié)構(gòu)的硫脲類表鬼臼毒素對(duì)HepG-2 細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的 藥物。
藥物實(shí)施例3:化合物2c對(duì)Hda細(xì)胞的細(xì)胞毒活性
取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞接種于96孔板，24 h貼壁后加入不同濃度的 藥物，每個(gè)濃度設(shè)4個(gè)平行孔，培養(yǎng)68h后加入MTT溶液，繼續(xù)培 養(yǎng)4h，棄去培養(yǎng)液，加入DMSO150pL，振蕩10min，用酶標(biāo)儀測(cè) 定570 nm吸收度(A)值，計(jì)算半數(shù)抑制濃度(ICs。)。化合物2-5的IC50 為4.2xlO—5M，而陽(yáng)性對(duì)照依托泊甙對(duì)Hela細(xì)胞的ICs。為5.0xlO'5M。 實(shí)驗(yàn)結(jié)論此類式(1)所示結(jié)構(gòu)的硫脲類表鬼臼毒素對(duì)Hela細(xì)胞 具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤作用的藥 物。
藥物實(shí)施例4:化合物2d對(duì)A-549細(xì)胞的細(xì)胞毒活性
取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞接種于96孔板，24 h貼壁后加入不同濃度的 藥物，每個(gè)濃度設(shè)4個(gè)平行孔，培養(yǎng)68h后加入MTT溶液，繼續(xù)培 養(yǎng)4h，棄去培養(yǎng)液，加入DMSO150piL，振蕩10min，用酶標(biāo)儀測(cè) 定570 nm吸收度(A)值，計(jì)算半數(shù)抑制濃度(ICs。)。化合物2c的IC5() 為1.3xl(^M，而陽(yáng)性對(duì)照依托泊甙對(duì)A-549細(xì)胞的IC5o為3.6xlO'SM。 實(shí)驗(yàn)結(jié)論此類式(1)所示結(jié)構(gòu)的硫脲類表鬼臼毒素化合物對(duì) A-549細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫瘤 作用的藥物。藥物實(shí)施例5:化合物2e對(duì)MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞毒活性
取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞接種于96孔板，24 h貼壁后加入不同濃度的 藥物，每個(gè)濃度設(shè)4個(gè)平行孔，培養(yǎng)68h后加入MTT溶液，繼續(xù)培 養(yǎng)4h，棄去培養(yǎng)液，加入DMSO150pL，振蕩10min，用酶標(biāo)儀測(cè) 定570 nm吸收度(A)值，計(jì)算半數(shù)抑制濃度(1(:5。)?；衔?-4的IC50 為1.1x10—6M，而陽(yáng)性對(duì)照依托泊甙對(duì)MCF-7細(xì)胞的IC5Q為 2.1xl(T6M。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論此類式(1)所示結(jié)構(gòu)的硫脲類表鬼臼毒素化合物對(duì) MCF-7細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，有可能發(fā)展成為新的具有抗腫 瘤作用的藥物。
從以上藥理實(shí)施例中我們可以看出這些化合物對(duì)這五種腫瘤細(xì) 胞都顯示了一定的細(xì)胞毒活性。其中化合物2a對(duì)KB腫瘤細(xì)胞株的 IC5o達(dá)到了2.6pM，細(xì)胞毒活性超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照依托泊甙。對(duì)這五種 腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性相當(dāng)或者高于依托泊甙，具有開發(fā)成抗腫瘤 藥物的潛力。
權(quán)利要求
1、一種硫脲類表鬼臼毒素化合物，其特征是化學(xué)結(jié)構(gòu)式為式(1)其中結(jié)構(gòu)式(1)中，R表示氫或甲基；其中R1為氫、含有1-18個(gè)碳的烷基、含有1-18個(gè)碳的羰基、苯環(huán)、取代苯環(huán)、苯甲酰基或取代苯甲?；?，所述取代苯環(huán)、取代苯甲?；娜〈鶠镃1-C6的烷基、C3-C7的環(huán)烷基、C1-C6的烷氧基、硝基、氨基、羥基、氰基、鹵素或三氟甲基。
2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的硫脲類表鬼臼毒素化合物，其特征是: 式(1)中R為甲氧基，Ri為取代苯甲?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為其中，R2為不同取代位置的鹵素、硝基、氰基或烷氧基。式(1)式(2)
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的硫脲類表鬼臼毒素化合物，其特征是: 式(2)化合物為4-[苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[對(duì)氯苯甲酰硫 脲基]表鬼臼毒素、4-[間氯苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[鄰溴苯甲 酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[鄰碘苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素、4-[對(duì)氟苯甲酰硫脲基]表鬼臼毒素。
4、 一種硫脲類表鬼臼毒素化合物的制備方法，其特征是是由4-氨基表鬼臼毒素與相應(yīng)取代的苯甲酰基異硫氰酸酯在乙腈、甲苯或丙酮溶劑中反應(yīng)而得到，反應(yīng)式.-<formula>formula see original document page 3</formula>
5、 一種硫脲類表鬼臼毒素化合物在制備防治口腔上皮癌、肺癌、肝癌、子宮頸癌、乳腺癌及其相關(guān)腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫脲類表鬼臼毒素化合物及其制備方法和用途，是由4-氨基表鬼臼毒素與相應(yīng)取代的苯甲?；惲蚯杷狨ピ谝译妗⒓妆交虮軇┲蟹磻?yīng)而得到。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單、易操作，產(chǎn)品具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性的作用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101544652SQ20091003147
公開日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者俐 朱, 丹 王, 王成牛, 育 趙, 陸亞鵬 申請(qǐng)人:南通大學(xué)