專利名稱：一種氟比洛芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非甾體抗炎鎮(zhèn)癇藥氟比洛芬的制備方法，屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氟比洛芬(Flurbiprofen)，化學(xué)名為2_ (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸，英文名為 2-(2-fluoro-4-biphenyly1)-propionic acid,纟吉構(gòu)式(1)如下所示。
它是非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，臨床主要用于關(guān)節(jié)炎等。它的合成路線已有綜述，如 中國醫(yī)藥X^雜志1990， 21 (6)， 285.有的合成路線采用格氏偶合(齊魯藥事，2005， 24(11)， 687)，有的路線太長(江西化工，2006， 9， 83)。這些方法j^^高， 操作不方便，設(shè) 資較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)，提供一種最短的合成路線，具有工藝簡單，操 作方便，成麟交低，適合工業(yè)生產(chǎn)。樣品經(jīng)日本客戶化驗(yàn)質(zhì)量符合日本藥典。
為實(shí)JUr.述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣的 一種氟比洛芬的制備方法，由2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酉旨作為起始原料，在苯溶液中，與亞硝鵬內(nèi)作用重氮偶聯(lián) 制備2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯，然后水解，純化得到氟比洛芬產(chǎn)品。其反應(yīng)步驟
如下
第一步重氮化反應(yīng)
以2- (4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯為原料制備2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯的 反應(yīng)^f牛是所用重氮化試劑為NaN02或亞硝酸異戊酯，用量是2- (4-氨奢3-氟苯基) 丙酸乙酯摩爾數(shù)的f 2倍；所用膨M偽硅膠，用量是2- (4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙 酯重量的0.5 2倍；重氮化試劑加入纟鵬不lg3l60度，加畢，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 4小時(shí)。
第二步水解反應(yīng)
3以2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯審恪氟比洛芬的反應(yīng)斜牛是反應(yīng)可采用酸水解 和堿水解；酸7]C解割牛下鹽酉細(xì)量為2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯摩爾數(shù)的f 5倍， 反應(yīng)溫度為60度至回流；M/K解堿的用量為2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯摩爾數(shù)的 f5倍，反應(yīng)溫度為室溫至回流。 具體實(shí)施例
下列實(shí)施例僅為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。 本發(fā)明所用試齊購為上海國藥公司AR級(jí)，原料2- (4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯
為大東方生化禾射支有限公司i^共。硅膠經(jīng)330"C活化。苯用4A分子篩T^喿。
實(shí)施例1
IOOO豪升的四口瓶中，投入2- (4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯50克(0.237mol)， 千燥的苯400毫升，硅膠50克，升溫回流一小時(shí)后冷到50"C，用一小時(shí)慢慢加入亞 硝勝內(nèi)(20克)，加完后保溫二小時(shí)至無氣體逸出，冷到室溫.，過濾，濾液回收苯 后得到棕色的2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯直接用于下一歩水解。 250豪升的三口瓶中，gA上述乙酯，加30%鹽酸90毫升和乙醇80毫升，回流24 小時(shí)，抽除乙醇，加水100毫升和200毫升甲苯提取，水洗到中性，回收甲苯后得 粗產(chǎn)品，為灰色固體，用150毫升乙醇和1克活'^^脫色精制后得28. 9克目標(biāo)產(chǎn)物氟 比洛芬，二歩收率50%。 實(shí)施例2
1000毫升的四口瓶中，投入2- (4-氨基一3-氟苯基)丙酸乙酯50克(0. 2'37mo1)， 千燥的苯400毫升，硅膠50克，升溫回流一小時(shí)后冷到50"C，慢漫滴加亞硝酸異戊 酯(32克)，加完后保溫二小時(shí)至無氣體逸出，冷到室溫，過濾，濾液回收苯后得 到棕色2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯直接用于下一步水解。
250毫升的三口瓶中，SA上述乙酯，力卩30%氫氧化鈉60毫升和乙醇80毫升，回流 24小時(shí)，抽除乙醇，加水200毫升，用鹽酸中和到pH3， 200毫升甲苯提取，水洗到 中性，回收甲苯后得禾,品，為灰色固體，用150毫升乙醇和1克活性炭脫色f舗U后 得29. 5克目標(biāo)產(chǎn)物氟比洛芬，二步收率51%。
權(quán)利要求
1、一種氟比洛芬的制備方法，該方法包括以下步驟a.將2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯溶于過量干燥的苯中，加干燥的硅膠，回流一小時(shí)后冷到50℃，慢慢加亞硝酸鈉，加完后保溫二小時(shí)，冷到室溫，過濾，濾液回收苯后得到2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯直接用于下一步水解；b.將上述偶聯(lián)物2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯懸浮于30％鹽酸中，回流24小時(shí)后用甲苯提取，水洗到中性，回收甲苯后得粗產(chǎn)品，用活性炭脫色后得精品；
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟比洛芬的第ij備方法，其特征在于歩驟a中所述的 重氮化試齊偽亞硝酉數(shù)內(nèi)或亞硝酸異戊酯。脫水劑為活化的硅膠；
3、 根據(jù)權(quán)利要求l戶脫的氟比洛芬的制備方法，其特征在于歩驟b中戶腿的 提取溶劑為常規(guī)水不溶溶劑，包括甲苯，苯，二氯甲垸，三氯甲烷，乙酸乙酯，甲 基叔丁基醚等；
4、 根據(jù)權(quán)利要求i戶7M的氟比洛芬的制備方法，其特征在于歩驟b中戶;M的水解方^跑括酸性7K解(鹽酸，硫酸等)和堿性7K解(氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧 化理等)。 ，
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氟比洛芬的制備方法，屬于醫(yī)藥和化工領(lǐng)域。本發(fā)明通過改良的Gomberg-bachmann反應(yīng)，以亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯為重氮化試劑，硅膠為脫水劑，2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯與苯偶聯(lián)反應(yīng)得到2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯，經(jīng)水解后得目標(biāo)產(chǎn)物氟比洛芬，二步收率50％。本氟比洛芬的制備方法具有工藝簡單，操作方便，成本較低，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/192GK101585760SQ20091003171
公開日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月13日
發(fā)明者燕立波, 麗 王, 王伸勇, 陳發(fā)普, 黃迎春 申請(qǐng)人:江蘇開元醫(yī)藥化工有限公司;南京賽諾科技有限公司;安徽賽諾醫(yī)藥化工有限公司