專利名稱：：咖啡酸雙酯類化合物與其制備方法及其在制備防治血栓藥物中的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種化合物，具體涉及一種以咖啡酸為母核經過結構改造而合成得到的咖啡酸雙酯類化合物，本發(fā)明還涉及咖啡酸雙酯類化合物的制備方法和應用。
背景技術：
：咖啡酸是一種重要的天然產物，存在于多種中藥植物中，近年研究表明，從金銀花水提醇沉液中提取制備的咖啡酸具有較強的體外抗ADP誘導的血小板聚集作用，具有抑制血栓形成的作用，另外，有報道咖啡酸具有調節(jié)機體免疫功能、清除和抑制自由基等作用，是一種重要的天然抗氧化劑，并且有研究表明咖啡酸衍生物，如咖啡酸乙酯具有較強的抗炎作用，由于咖啡酸分子中有三個羥基，極性較大，人體服用后其生物利用度較低，不能很好的發(fā)揮藥效。臨床上乙酰水楊酸具有一定抗血栓作用，但乙酰水楊酸的不良反應較大，人體服用劑量較大的乙酰水楊酸后，出現(xiàn)胃腸道出血等不良反應。
發(fā)明內容發(fā)明目的本發(fā)明所要解決的技術問題是，克服現(xiàn)有技術的不足，首先采用前藥設計原理，將咖啡酸羧酸基進行酯化，合成系列單酯，然后又采用拼合原理，將咖啡酸單酯與具有抗血栓作用的乙酰水楊酸等化合物進行酯化反應，從而形成系列具有藥用價值且脂溶性較好的咖啡酸雙酯類化合物，本發(fā)明另一個目的是提供咖啡酸雙酯類化合物的制備方法和其在制備防治血栓疾病藥物中的應用。技術方案為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物的通式(I)如下其中Ri為氫、Cw8的脂環(huán)族取代基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)戊基丁基、環(huán)戊基戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)己基丁基、環(huán)己基戊基，苯基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基、呋喃取代基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、噻吩取代基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、吡咯取代基、取代吡咯甲基或取代吡咯乙基。作為優(yōu)選方案，其屮通式中的R,為Cs一8的脂環(huán)族取代基，作為更優(yōu)方案，Ri為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或異戊基。其中以上所述的取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基等芳香族取代基是指苯環(huán)上有Cwo的烷基、硝基或者鹵素的單取代或雙取代的芳香族取代基。其中以上所述的取代呋喃基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、取代噻吩基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、取代吡咯基、取代吡咯甲基、取代吡咯乙基的雜環(huán)取代基是指雜環(huán)上有d一o烷基、硝基或者鹵素的單取代或雙取代的雜環(huán)取代基。其中以上所述的的鹵素可以為F、Cl、Br或I。本發(fā)明提，的咖啡酸雙酯類化合物通式中，R2為乙酰水楊酸羧基端取代基，其中乙酰水楊酸分子鏈中有游離的羧基，且臨床上表明具有一定抗血栓作用，咖啡酸分子結構上有二個游離的酚羥基，和乙酰水楊酸分子鏈中游離的羧基發(fā)生酯化反應，得到咖啡酸雙酯類化合物，咖啡酸脂溶性增強，且咖啡酸和乙酰水楊酸結合后起到協(xié)同增效作用，咖啡酸雙酯類化合物在體內其酯健水解后，得到咖啡酸或咖啡酸單酯和乙酰水楊酸，這些化合物都能發(fā)揮抗血栓的作用，降低膽固醇和甘油三脂等，從而達到更好的防治血栓疾病的作用。本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物的制備方法，包括以下步驟a.取咖啡酸(III)和系列醇&OH(IV)置于微波反應器中，在溫度為80至105°C，壓力為150至200PSI，在濃硫酸的催化條件下密閉反應1至30分鐘，調節(jié)pH值至中性，有機溶劑萃取，得到系列咖啡酸單酯(11)，備用；b.取步驟a得到的系列咖啡酸單酯(II)與乙酰水楊酸進行反應，加入N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，在常溫下反應4至12小時，再經純化得到目標化合物I其中以上制備方法中，步驟a中咖啡酸(III)與濃硫酸的摩爾用量比為4:1。其中步驟a中微波反應器的溫度為80至105°C，壓力為150至200PSI，功率為200瓦，反應時間為1至30分鐘，作為優(yōu)選，微波反應器的溫度為IO(TC，壓力為180PSI，反應時間為5至20分鐘。其中以上制備方法中，步驟b中咖啡酸單酯(II)與乙酰水楊酸的摩爾用量比1:1至1:3，作為優(yōu)選用量摩爾比為1:3。步驟b反應中加入N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶后起到催化作用，加快反應速度，提高合成效率，且步驟b反應可以在二氯甲垸、氯仿等有機溶劑中反應。本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物在制備防治血栓疾病藥物中的應用。有益效果本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物和現(xiàn)有技術現(xiàn)比具有.以下優(yōu)點1、本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物脂溶性較好，人體服用后生物利用度高，抗血栓藥理活性增強，咖啡酸和乙酰水楊酸縮合后，相互之間起到協(xié)同增效作用，并且具有抗血栓作用的乙酰水楊酸和咖啡酸縮合成咖啡酸雙酯類化合物后，臨床用藥量可減少，不良反應降低，并且抗血栓藥理作用更強。2、本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物的制備方法，采用微波反應，可大大減少反應時間，提高反應效率，節(jié)省成本，成品得率較高，且本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物的制備方法可操作性強、對環(huán)境具有一定的保護作用。圖1為本發(fā)明所述咖啡酸雙酯類化合物制備方法的反應流程圖。具體實施例方式根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發(fā)明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發(fā)明。以下實施例1至8所用到的化學反應試劑的生產廠家及規(guī)格如下試劑名稱生產廠家級別規(guī)格咖啡酸鹽城朗徳化學品科技有限公司化學純100g乙酰水楊酸上海啟迪化工有限公司化學純畫g濃硫酸上?；瘜W試劑有限公司分析純500ml無水碳酸鈉上海虹光化工廠有限公司分析純500g無水硫酸鈉油頭市西隴化工廠有限公司分析純500g無水氯化鈣汕頭市西隴化工廠有限公司化學純500gN,N-二環(huán)乙基碳酰亞胺上海科豐化學試劑有限公司化學純500g4-N,N-二甲氨基吡啶國藥集團化學試劑有限公司分析純500g實施例1甲基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制備(1)咖啡酸甲酯的制備將咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到甲醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml,1.25mmoD，置微波反應器中進行反應，溫度設定在100°C，壓力設定在180PSI，功率設定在200W,微波反應4分鐘，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物再用正己烷重結晶后得到無色固體0.91克，收率94%。得到產物的NMR(300MHz,DMSO-^)S3.69(s,3H)，6.27(d,/=15.9Hz,1H),6.76(d,■/=8.0Hz,1H),7.00(dd，力=2.0Hz,力=8.0Hz,1H),7.05(d,/=2.0Hz，1H)，7.48(d,/=15.9Hz,1H),9.13(s，1H),9.57(s,1H);ESI-MSw/z:195[M+H]+(100)，表明為咖啡酸甲酯。(2)咖啡酸雙酯的制備取咖啡酸甲酯(0.97克，5mmoD完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mrno1)，DCC(3.09克，15mmo1)禾nDMAP(266毫克，3mmo1)，反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.07克，收率80%。其！HNMR(300MHz,CDC13)52.40(s，6H),3.93(s,3H),6.55(d，/=15.9Hz，1H)，7.21(d，《/=8.1Hz,2H)，7.35(m,2H),7.47(d,/=9.0Hz,1H),7.65(m,4H),7.80(d，《/=15.9Hz,1H)，8.18(m，2H);ESI-MSm/z:519[M+H]+(100)，表明產物為甲基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。實施例2乙基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制備(1)咖啡酸乙酯的制備將咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到無水乙醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反應器中進行反應，溫度設定在100°C，壓力設定在180PSI，功率設定在200W，微波反應4分鐘，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物用正己烷重結晶，得到無色固體0.97克，收率93%。產物的!HNMR(300MHz，DMSO陽^)S1.24(t，3H)，4.15(q,2H),6.25(d,J=15.9Hz,1H)，6.76(d,8.2Hz，1H),7.01(m,2H)，7.47((!，/=15.9Hz,1H),9.31(b,2H);ESI-MSw/z:209[M+H]+(100)，表明產物為咖啡酸乙酯。(2)咖啡酸雙酯的制備取咖啡酸乙酯(1.04克，5mmo1)完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mmol)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1)，反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.07克，收率78%。其&NMR(300MHz，CDC13)S1.34(t，3H),2.28(s，6H),4.27(q,2H),6.43(d,■/=15.9Hz,1H),7.09(d，/=8.1Hz,2H),7.23(m,2H),7.35(d,9.2Hz,1H),7.53(m,4H)，7.67(d,7=15.9Hz,1H),8.06(m,2H);ESI-MS附/z:533[M+H]+(100)，表明為乙基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。實施例3正丙基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制備(1)咖啡酸丙酯的制備將咖啡酸(0.9克,5醒o1)完全溶解到正丙醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml，1.25mmo1)，置于微波反應器中進行反應，溫度設定在10(TC，壓力設定在180PSI，功率設定在200W，微波反應5分鐘，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物用正己垸重結晶后得到無色固體1.03克，收率93%。其丄HNMR(300MHz,DMS0-c4)50.92(t,3H),1.64(q,2H),4.07(t,2H),6.26(d,/=15.9Hz,1H)，6.75((!，/=8.0Hz，1H),7.02(m,2H),7.47(d，/=15.9Hz，1H),9.11(s，1H),9.56(s,1H);ESI-MSm/z:223[M+H]+(100)，表明產物為咖啡酸丙酯。(2)咖啡酸雙酯的制備取咖啡酸正丙酯(1.11克，5mmo1)完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mrno1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1),常溫反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.10克，收率77%。產物的&NMR(300MHz,CDC13)S0.99(t,3H)，1.72(m,2H)，2.28(s,6H)，4.18(t,2H),6.45(d，</=15.9Hz,1H),7.098.3Hz,2H)，7.23(m,2H),7.35(d,/=8.8Hz,1H),7.53(m,4H),7.67(d,/=15.9Hz,1H),8.07(m，2H);ESI-MSw/二547[M+H]+(100)，表明產物為正丙基-3-(3，4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。實施例4異丙基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基彈萄-丙烯酸酯的制備(1)咖啡酸異丙酯的制備將咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到異丙醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml,1.25rnmo1)，置于微波反應器中進行反應，溫度設定在10(TC，壓力設定在180PSI，功率設定在200W，微波反應5分鐘，冷卻，再用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值到中性，乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物用正己烷重結晶后得到無色固體1.02克，收率92%。其NMR(300MHz,DMS0-4)S1.23((!，/=6.2Hz,6H),4.99(m，1H),6.21((!，/=15.9Hz,1H),6.76(d，《/=8.0Hz,1H),7.01(m,2H)，7.44(d,J-15.9Hz，1H),9.11(s,1H)，9.56(s,1H);ESI-MS附/z:223[M+H]+(100)，表明為咖啡酸異丙酯。(2)咖啡酸雙酯的制備取咖啡酸異丙酯(1.11克，5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mrno1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmoD，反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.07克，收率76X^HNMR(300MHz,CDC13)S1.32(d,J=6.2Hz,6H),2.28(s,6H),5.15(m:1H),6.41((!，/=15.9Hz,IH),7.09(d,/=8.0Hz，2H),7.23(m，2H),7.35(d，/=8.9Hz，IH),7.53(m,4H),7.65(d，/=15.9Hz,IH),8.06(m,2H);ESI-MS附/二547[M+H]+(100)，表明產物為異丙基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基傳萄-丙烯酸酯。實施例5正丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基傳萄-丙烯酸酯的制備(1)咖啡酸正丁酯的制備將咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到正丁醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，微波反應器中進行反應，溫度設定在100°C，壓力設定在180PSI，功率設定在200W，微波反應5分鐘，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值到中性，乙酸乙酯提取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物用正己垸重結晶后得到無色固體1.09克，收率92%。NMR(300MHz，DMSO-^)S0.91(t,3H),1.36(m,2H),1.58(m,2H),4.11(t,2H),6.25(d,/=15.9Hz,1H)，6.75(d，/=8.0Hz，1H),7.02(m,2H),7.46(d，/=15.9Hz,1H),9.13(s,1H),9.59(s,1H);ESI-MS附/z:237[M+H]+(100)。(2)咖啡酸雙酯的制備'將咖啡酸正丁酯(1.18克，5mmo1)完全溶解到二氯甲垸(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mmo1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1)，反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.1克，收率75%。&NMR(300MHz，CDC13)S0.97(t,3H),1.46(m,2H)，1.71(m,2H)，2.29(s,6H),4.22(t,2H),6.44((!，/=15.9Hz,1H)，7.10(d,/=8.0Hz，2H)，7.25(m,2H)，7.36=8.8Hz，1H)，7.50(m,2H)，7.57(m，2H)，7.65(d,/=15.9Hz,1H),8.06(m,2H);ESI-MS附/z:561[M+H]+(100)，表明產物為正丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。實施例6異丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制備(1)咖啡酸異丁酯的制備將咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到異丁醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反應器中進行反應，溫度設定在10(TC，壓力設定在180PSI，功率設定在200W,微波反應5分鐘，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值到中性，再用乙酸乙酯提取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物用正己垸重結晶后得到無色固體1.07克，收率91%。'HNMR(300MHz，DMSO-t/6)S0.92((!，/=6.8Hz,6H)，1.95(m,1H)，3.90(d,/=6.6Hz,2H),6.27(d，J=15.9Hz,1H)，6.75(d,■/=8.0Hz，1H)，7.00(dd,J=2.0Hz，/=8.0Hz,1H)，7.05((!，/=2.0Hz,1H),7.48((!，/=15.9Hz,1H),9.12(s，1H),9.58(s,1H);ESI-MSw/z:237[M十H]十(IOO)。(2)咖啡酸雙酯的制備取咖啡酸異丁酯(1.18克，5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mmol)，DCC(3.09克，15mmol)和DMAP(266毫克，3mrno1)，反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.07克，收率74%。'HNMR(300MHz,CDC13)50.98(d,/=6.6Hz,6H)，2.02(m,1H),2.28(s,6H),4.00(d，J=6.8Hz，2H),6.45((!，/=15.9Hz，1H)，7.108.2Hz,2H)，7.24(m,2H),7.368.4Hz,1H),7.53(m,4H),7.68(d,/=15.9Hz，1H),8.07(m,2H);ESI-MSm/二561+(100)，表明產物為異丁基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。實施例7正戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯的制備(1)咖啡酸正戊酯的制備將咖啡酸(0.9克，5mmo1)完全溶解到正戊醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反應器中進行反應，溫度設定在100。C，壓力設定在180PSI，功率設定在200W，微波反應6分鐘，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物用正己垸重結晶后得到無色固體'U5克，收率92%。i固MR(300MHz,DMSO-^)S0.88(t,3H),1.33(m,4H),1.60(m,2H),4.10(t，2H)，6.25(d,/=15.9Hz,1H)，6.75(d，8.0Hz,1H)，7.00((!(!,/=2.0Hz,/=8.0Hz,1H),7.04(d,/=2.0Hz,1H)，7.46(d，15.9Hz，1H),9.11(s，1H)，9.58(s,1H);ESI隱MSm/z:251[M+H]+(勵)。(2)咖啡酸雙酯的制備取咖啡酸正戊酯(1.25克,5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mmol)，DCC(3.09克，15mmol)禾[lDMAP(266毫克，3mmo1)，反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.12克，收率74%HNMR(300MHz,CDC13)50.93(t,3H),1.39(m,4H),1.72(m,2H)，2.28(s，6H),4.21(t，2H),6.44(d,/=15.9Hz,1H)，7.108.2Hz,2H)，7.26(m,2H),7.36(d,/=8.9Hz，1H),7.55(m,4H),7.67((!，/=15.9Hz，1H),8.08(m,2H);ESI-MSm/z:575[M+H]+(100)，表明產物為正戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯。實施例8異戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯Cl)咖啡酸異戊酯的制備將咖啡酸(0.卯克，5mmo1)完全溶解到異戊醇(10ml)中，然后加入濃硫酸(0.067ml,1.25mrno1)，置于微波反應器中進行反應，溫度設定在10(TC，壓力設定在180PSI，功率設定在200W，微波反應6分鐘，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液調節(jié)pH值到中性，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，最后所得提純物用正己垸重結晶后得到無色固體U3克，收率90%。力NMR(300MHz,DMSO-^)50.90(d,/=6.6Hz,6H),1.53(m,2H),1.68(m,1H),4.14(t，2H),6.25(d,/=15.9Hz,1H)，6.75(d,J=8.0Hz,1H),7.02(m，2H)，7.46(d，/=15.9Hz，1H),9.12(s，1H)，9.58(s,1H);ESI-MS附/z:251[M+H]+(100)。(2)咖啡酸雙酯的制備取咖啡酸異戊酯(1.25克，5mmo1)完全溶解到二氯甲烷(50ml)中，然后加入乙酰水楊酸(2.7克，15mmo1)，DCC(3.09克，15mmo1)和DMAP(266毫克，3mmo1)，反應8小時。反應結束后，將反應液抽濾，濾液濃縮，殘留物用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到目標化合物2.10克，收率73%。'H麗R(300MHz,CDC13)S0.96(d,J=6.6Hz，6H),1.62(m,2H)，1.76(m,1H),2.28(s，6H),4.25(t,2H)，6.43(d,■/=15.9Hz，1H),7.10(d,/=8.2Hz,2H)，7.23(m,2H)，7.36(d,J=8.8Hz，1H),7.53(m，4H)，7.67(d,/=15.9Hz，1H),8.07(m，2H);ESI-MS附/z:575[M+H]+(100),表明產物為異戊基-3-(3,4-(2-乙酰氧基-苯甲酰氧基)苯基)-丙烯酸酯實施例9ADP誘導血小板聚集的抑制實驗目前，抗血栓化合物的篩選常規(guī)方法是考察化合物抑制血小板聚集的活性，本發(fā)明按常規(guī)采用ADP誘導的血小板聚集實驗方法，即采用比濁法進行血小板聚集實驗。實驗方法取健康雄性家兔，按30mg/kg家兔體重的戊巴比妥鈉生理鹽水溶液耳緣靜脈注射麻醉，手術分離頸總動脈取血，收集于塑料離心管中，加入3.8%枸櫞酸鈉水溶液抗凝(血與抗凝劑體積比為9:1)。以800r/min離心10min，制備富血小板血漿，3000r/min離心10min，制備貧血小板血漿。將樣品溶于無水乙醇中，配成初始濃度分別為150mmol/L、100mmol/L、50mmol/L、25mmol/L、12.5mmol/L的溶液，分別編號為化合物編號1化合物編號5。測試杯中加入280(aLPRP、溶媒或受試樣品10pL，在37'C預溫孔內預溫1min，將測試杯轉入測試通道，加入誘導劑ADP(終濃度5umol/L)10^L,觀察記錄6min內最大聚集率。用無水乙醇作空白對照，阿魏酸(FA)作陽性對照，計算血小板聚集抑制率以及部分樣品的50%聚集抑制濃度(1<:5())，具體實驗結果見表l。表1咖啡酸雙酯類等化合物抑制ADP誘導的血小板聚集實驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述實驗數(shù)據(jù)表明本發(fā)明合成得到的咖啡酸雙酯類化合物對ADP誘導的血小板聚集有較強的抑制作用，通過50%聚集抑制濃度(1<:5())值對比可以看出，本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物比咖啡酸和乙酰水楊酸都具有更好的抑制血小板聚集的作用，因此，咖啡酸和乙酰水楊酸縮合后得到的咖啡酸雙酯類化合物能起到協(xié)同增效的作用，臨床用量可更低，不良反應降低。因此，本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物和藥學上可接受的載體有望制備成新的防治血栓疾病的藥物。權利要求1、咖啡酸雙酯類化合物，其特征在于，它們是具有通式(I)所示的化合物其中R1為C0～18的脂環(huán)族取代基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)戊基丁基、環(huán)戊基戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)己基丁基、環(huán)己基戊基，苯基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基、呋喃取代基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、噻吩取代基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、吡咯取代基、取代吡咯甲基或取代吡咯乙基；其中R2為乙酰水楊酸羧基端取代基。2、根據(jù)權利要求1所述的咖啡酸雙酯類化合物，其特征在于，所述的Ri為C5~18的脂環(huán)族取代基。3、根據(jù)權利要求1所述的咖啡酸雙酯類化合物，其特征在于，所述的R4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或異戊基。4、根據(jù)權利要求1所述的咖啡酸雙酯類化合物，其特征在于所述的取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代苯丙基、取代苯丁基的芳香族取代基是指苯環(huán)上有烷基、硝基或者鹵素的單取代或雙取代的芳香族取代基。5、根據(jù)權利要求1所述的咖啡酸雙酯類化合物，其特征在于取代呋喃基、取代呋喃甲基、取代呋喃乙基、取代噻吩基、取代噻吩甲基、取代噻吩乙基、取代吡咯基、取代吡咯甲基、取代吡咯乙基的雜環(huán)取代基是指雜環(huán)上有垸基、硝基或者鹵素的單取代或雙取代的雜環(huán)取代基。6、根據(jù)權利要求4或5所述的咖啡酸雙酯類化合物，其特征在于所述的芳香族取代基上的垸基和雜環(huán)取代基上的烷基為Cwo的烷基。7、根據(jù)權利要求4或5所述的咖啡酸雙酯類化合物，其特征在于所述的芳香族取代基上的鹵素和雜環(huán)取代基上的鹵素為F、Cl、Br或I。8、一種制備權利要求1所述的咖啡酸雙酯類化合物的方法，其特征在于^括以下步驟a.取咖啡酸(III)和系列醇R!OH(IV)置于微波反應器中，在溫度為80至105t，壓力為150至200PSI，在酸的催化條件下密閉反應1至30分鐘，調節(jié)pH值至中性，有機溶劑萃取，得到系列咖啡酸單酯(11)，備用；b.取步驟a得到的系列咖啡酸單酯(II)與乙酰水楊酸進行縮合，加入N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，反應4至12小時，再經純化得到目標化合物I9、根據(jù)權利要求8所述的咖啡酸雙酯類化合物的制備方法，其特征在于，步驟a中咖啡酸(III)和系列醇R,OH(IV)在微波條件下進行酯化反應時，所采用的催化劑是濃硫酸，其中咖啡酸(III)與濃硫酸二者摩爾用量比為4:1，步驟b中咖啡酸單酯(II)與乙酰水楊酸的摩爾用量比為1:3。10、權利要求1至5任一項所述的咖啡酸雙酯類化合物在制備防治血栓疾病藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了通式為(I)的咖啡酸雙酯類化合物及其制備方法和其在制備防治血栓藥物中的應用，實驗表明本發(fā)明合成得到的咖啡酸雙酯類化合物對ADP誘導的血小板聚集有較強的抑制作用，通過50％聚集抑制濃度對比可以看出，本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物比咖啡酸和乙酰水楊酸都具有更好的抑制血小板聚集的作用，咖啡酸和乙酰水楊酸縮合后得到的咖啡酸雙酯類化合物能起到協(xié)同增效的作用，臨床用量可更低，不良反應降低。并且本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物的制備方法，采用微波反應，可減少反應時間，提高反應效率，節(jié)省成本，且可操作性強、對環(huán)境具有一定的保護作用。文檔編號A61P7/02GK101585770SQ200910032149公開日2009年11月25日申請日期2009年7月9日優(yōu)先權日2009年7月9日發(fā)明者唐于平,李念光,段金廒申請人:南京中醫(yī)藥大學