專利名稱：阿托伐他汀鈣煙酸藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物，具體涉及一種由阿托伐他汀鈣速釋、煙酸緩釋的組成的藥物組合物。

背景技術：
1、高脂血癥治療現狀 高脂蛋白血癥，是指各種原因導致的血漿中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一類疾病。所有脂蛋白都含有脂質，因此只要脂蛋白過量(高脂蛋白血癥)，就會引起血脂水平升高(高脂血癥)。高脂血癥與高脂蛋白血癥看上去是兩個不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式進行運轉的，因此高脂血癥實際上也就是高脂蛋白血癥。
從臨床上，高脂血癥可分為以下四類1)高膽固醇血癥血清TC水平增高；2)混合型高脂血癥血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血癥血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血癥血清HDL-C水平減低。
據中國成人血脂異常防治指南2007版指出，高脂血癥的治療藥物主要有以下幾種 (1)三羥三甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)此類藥物有普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。這類藥物是細胞內膽固醇合成限速酶即三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是目前臨床上應用最廣泛的一類降脂藥。他汀類使LDL-C降低18％～55％，HDL-C升高5％～15％，TG降低7％～30％，當前認為，使用他汀類藥物應使LDL-C至少降低30％～40％，他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性，但不呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大1倍時，其降低TC的幅度僅增加5％，降低LDL-C的幅度增加7％。如血中LDL-C或TC水平較高，單用1種他汀的標準劑量不足以達到治療要求，增大劑量則副作用顯著增加，應選擇他汀與其他降脂藥合并治療。因此，指南指出為了提高血脂達標率，同時降低不良反應的發(fā)生率，不同類別調脂藥的聯合應用是一條合理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調脂藥組成。
(2)煙酸類煙酸屬B族維生素，當用量超過作為維生素作用的劑量時，可有明顯的降脂作用，煙酸的降脂作用機制可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中極低密度脂蛋白合成和分泌有關。此外，煙酸還具有促進脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降TG的作用明顯。煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型，速釋劑不良反應明顯，一般難以耐受，現多已不用。煙酸緩釋片不良反應明顯減輕，但由于每日用量仍較大，因此仍有顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風)、上消化道不適等不良反應。
2、單獨使用一種降脂藥物存在的問題 (1)作用局限高脂血癥患者各種脂蛋白臨床檢測水平不一，差異較大，單獨使用某一種降脂藥由于作用機理不同，對血脂的作用局限，很難兼顧各項血脂指標，難以達到較理想的療效； (2)日用劑量大由于單獨使用一種降脂藥作用局限，為達到有效的臨床有效率，需要增大用日藥劑量，如煙酸每日最大用量為2g，而他汀類在很多情況下使用標準劑量很難達到治療要求，這就需要增大用藥劑量，增加用藥次數，給患者帶來不便； (3)不良反應發(fā)生率高日劑量的增加同時帶來另一個不利因素，即不良反應發(fā)生率明顯提高。
因此，《指南》建議為了提高血脂達標率，同時降低不良反應的發(fā)生率，不同類別調脂藥的聯合應用是一條合理的途徑，多由他汀類藥物與另一種調脂藥組成，如他汀+煙酸，他汀+貝特等。
3、阿托伐他汀煙酸緩釋膠囊的作用特點和優(yōu)勢 阿托伐他汀鈣片(立普妥)是由輝瑞制藥公司原研，為一種新型的HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無活性，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。
降LDL-C的效果他汀及樹脂的效果最好，煙酸次之；降低TG方面，貝特和煙酸效果最好，因此將阿托伐他汀和煙酸制成復方緩釋制劑，符合臨床用藥習慣和治療學需求，具有明顯的特點和優(yōu)勢，目前，煙酸和他汀類的組合也發(fā)展為臨床常用的降血脂和抗動脈粥樣硬化藥，二者聯合用藥有互補作用，可以擴大適用人群的范圍。目前已上市的有辛伐他汀煙酸緩釋片，再研的有洛伐他汀煙酸緩釋片，膠囊等。
目前關于阿托伐他汀和煙酸聯用的報道很多，根據桑震池、陳書艷的研究“聯合應用緩釋煙酸和阿托伐他汀的調脂療效及對動脈硬化的作用”一文可知，緩釋煙酸和阿托伐他汀聯用有明顯的降脂作用，更有利于全面調脂，，延緩頸動脈粥樣硬化，緩釋煙酸對升高HDL-C、ApoA作用更明顯；根據李云飛等的研究“阿托伐他汀和煙酸緩釋片聯用治療老年混合型高脂血癥療效觀察”一文可知，阿托伐他汀、煙酸緩釋片聯用治療老年混合型高脂血癥較單用阿托伐他汀更有效、調脂更全面，且具有良好的安全性和耐受性；根據曾軍松“煙酸緩釋劑與阿托伐他汀聯合治療急性冠脈綜合征合并高脂血癥患者100例療效分析”一文可知，煙酸緩釋片(500mg/d)與阿托伐他汀(10mg/d)聯合治療可以更全面地改善急性冠脈綜合征合并高脂血癥患者的血脂異常，減少嚴重心血管事件的發(fā)生，并且具有良好的安全性和耐受性。
目前國內市場上尚無此品種的復方緩釋劑型上市，只有聯合用藥的報道，聯合用藥臨床療效和安全性已得到驗證，但是不足的是，聯合用藥比較麻煩，病人服藥時得分開服用，可能兩種藥的配比和劑量在使用中也會有問題，也有可能造成忘記服用另一種藥。


發(fā)明內容
阿托伐他汀和煙酸聯用在臨床上有實際效果，比單一用藥有更多的優(yōu)勢，但是聯合用藥有諸多的不足和缺點，為解決上述問題，本發(fā)明在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，本發(fā)明的組合物含有阿托伐他汀鈣、煙酸和藥學上可接受的輔料。本發(fā)明的組合物治療心腦血管疾病不但在臨床上使用更為方便，也降低了病人的支出成本，同時服用，可以協同起效，提高了病人的依從性。本發(fā)明的藥物組合物也利于工業(yè)化的大生產，可以給廣大的心腦血管患者帶去福音，減輕病痛。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的阿托伐他汀鈣。每單位的制劑的本發(fā)明藥物組合物含有5mg-100mg的阿托伐他汀，優(yōu)選10mg-50mg，更優(yōu)選10mg-40mg。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的煙酸。每單位的制劑的本發(fā)明藥物組合物含有500mg-1000mg的煙酸，優(yōu)選500mg-750mg，更優(yōu)選750mg。
本發(fā)明的藥物組合物中的藥學上可接受的輔料，可以是任何可與阿托伐他汀鈣和煙酸一起制備成藥物制劑，并用于臨床的無藥理活性的輔料。本發(fā)明的輔料包括但不限于填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、緩釋輔料等。填充劑包括微晶纖維素、乳糖、糊精、預膠化淀粉等。填充劑優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉。粘合劑和崩解劑包括羥丙甲纖維素、低取代羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、明膠、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。粘合劑和崩解劑優(yōu)選交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、低取代羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑包括二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇等。潤滑劑優(yōu)選二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉。緩釋輔料包括乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯、羥丙基甲基纖維素、山崳酸甘油酯、丙烯酸樹脂、甲基纖維素、蜂蠟、等，優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、硬脂酸。
本發(fā)明的藥物組合物通過對阿托伐他汀鈣、煙酸與藥學上可接受的輔料混合物制備。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選經口服給藥治療心腦血管疾病。經口服給藥的本發(fā)明藥物組合物其中阿托伐他汀鈣為速釋，煙酸為緩釋，劑型可以采用制備成雙層緩釋片劑、普通緩釋片劑、普通緩釋膠囊劑、內裝速釋微片和緩釋微片的膠囊劑等制劑形式。優(yōu)選為雙層緩釋片劑和內裝速釋微片和緩釋微片的膠囊劑。
本發(fā)明說明書的“單位制劑”指每種劑型的最小獨立單位，如片劑的“片”，膠囊的“?！?。



圖1為實施例1的內裝速釋微片和緩釋微片的膠囊 圖2為實施例2的雙層緩釋片主視圖劑主視圖
具體實施例方式 實施例1(內裝速釋微片和緩釋微片的膠囊劑) 處方(每1000粒) 阿托伐他汀鈣速釋片部分 阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)10g 微晶纖維素 50g 乳糖50g 預膠化淀粉 25g 低取代羥丙甲纖維素 35g 5％HPMC(50％乙醇溶液) 適量 硬脂酸鎂3g 制得1000片 煙酸緩釋部分 煙酸500g 羥丙基甲基纖維素80g 硬脂酸 40g 二氧化硅3g 硬脂酸鎂5g 制得1000片 其制備方法為本膠囊劑型包括膠囊外殼1和填裝于膠囊殼內的兩種微片，其中所述的填裝于膠囊內殼內的兩種微片分別是阿托伐他汀鈣速釋片微片2和煙酸緩釋微片3。見圖1。
分別按上述處方量稱取各將主藥及各輔料，主藥過100目篩，輔料過80目篩，備用；取阿托伐他汀鈣和微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉充分混勻后，加5％HPMC(50％乙醇溶液)制備軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干4小時～6小時，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，測定顆粒中主藥含量，計算片重，壓制成8mm的片備用；先稱取處方量的硬脂酸置80℃水浴中加熱至融化，另取煙酸和羥丙基甲基纖維素、混合均勻，加入已融化的硬脂酸中，攪拌混合均勻，制備軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干4小時～6小時，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻，測定顆粒中主藥含量，計算片重，壓制成8mm的片備用。然后將壓好的兩種片劑分別裝于膠囊內即得，可將膠囊內的兩種片劑分別取出單獨檢驗，檢驗合格后包裝即得。
實施例2(雙層緩釋片劑) 處方(每1000片)阿托伐他汀鈣速釋部分 阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計) 10g 微晶纖維素 50g 乳糖 60g 預膠化淀粉 30g 交聯羧甲基纖維素納 21g 5％HPMC(50％乙醇溶液)適量 硬脂酸鎂 3g 制得 1000片 煙酸緩釋部分 煙酸 500g 羥丙基甲基纖維素 130g 乙基纖維素 40g 10％HPMC(50％乙醇溶液) 適量 硬脂酸鎂 5g 制得 1000片 其制備方法為本雙層緩釋片劑型包括上層的阿托伐他汀鈣速釋片1和下層的煙酸緩釋片2，見圖2。
分別按上述處方量稱取各將主藥及各輔料，主藥過100目篩，輔料過80目篩，備用；取阿托伐他汀鈣和微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉充分混勻后，加5％HPMC(50％乙醇溶液)制備軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干4小時～6小時，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，測定顆粒中主藥含量，計算片重，備用；另取煙酸和羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素混勻，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制備軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干4小時～6小時，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，測定顆粒中主藥含量，計算片重，備用。先取煙酸緩釋部分顆粒，預壓，加入速釋顆粒，壓成雙層片，注意片的硬度，不能造成兩層分層，壓好后測硬度、溶出度和釋放度，合格后包裝即得。
實施例3(內裝速釋微片和緩釋微片的膠囊劑) 處方(每1000粒) 阿托伐他汀鈣速釋片部分 阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)20 微晶纖維素 48g 乳糖75g 羧甲基淀粉鈉41g 10％HPMC(50％乙醇溶液) 適量 二氧化硅5g 制得1000片 煙酸緩釋部分 煙酸750g 羥丙基甲基纖維素100g 鄰苯二甲酸二乙酯55g 10％HPMC(50％乙醇溶液) 適量 滑石粉 4g 制得 1000片 其制備方法為本膠囊劑型包括膠囊外殼1和填裝于膠囊殼內的兩種微片，其中所述的填裝于膠囊內殼內的兩種微片分別是阿托伐他汀鈣速釋片微片2和煙酸緩釋微片3。見圖2。
分別按上述處方量稱取各將主藥及各輔料，主藥過100目篩，輔料過80目篩，備用；取阿托伐他汀鈣和微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉充分混勻后，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制備軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干4小時～6小時，干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的二氧化硅混合均勻，測定顆粒中主藥含量，計算片重，壓制成8mm的片備用；另取煙酸和羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯混勻，加10％HPMC(50％乙醇溶液)制備軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干4小時～6小時，干顆粒過20篩整粒，加入處方量的滑石粉混合均勻，測定顆粒中主藥含量，計算片重，壓制成8mm的片備用。然后將壓好的兩種片劑分別裝于膠囊內即得，可將膠囊內的兩種片劑分別取出單獨檢驗，檢驗合格后包裝即得。
實驗例1本例為實施例2中阿托伐他汀鈣溶出度和煙酸釋放度的測定結果 阿托伐他汀鈣溶出度標準45分鐘時應大于80％； 煙酸釋放度標準在3小時、9小時和20小時的煙酸釋放量應分別相應為標示量的10％～30％、40％～70％和80％以上。
實施例2中的煙酸釋放度測定結果，見表1 測試條件 測試溶液1000mL水為溶出介質 測試溫度37±0.5℃ 測試方法槳法，轉速50r/min(中國藥典2005年版二部方法) 測試儀器ZRS-8G智能藥物溶出儀 測定方法采用紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部方法)在262nm的波長處測定 儀器Shimadzu UV2501型紫外-可見分光光度計(PC機) 表1煙酸釋放度
如表1所示，本發(fā)明實施例2中的煙酸緩釋片的釋放度在各時間段均達到滿意的效果，在本發(fā)明中煙酸的體外累積釋放度符合一級方程。
實施例2中的阿托伐他汀鈣速釋片溶出度測定結果，見表2 測試條件 測試溶液900ml水為溶出介質 測試溫度37±0.5℃ 測試方法槳法，轉速50r/min(中國藥典2005年版二部方法) 測試儀器ZRS-8G智能藥物溶出儀 測定方法采用紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部方法)在241nm的波長處測定 表2阿托伐他汀鈣速釋片的溶出度 如表2所示，本發(fā)明實施例2中的阿托伐他汀鈣速釋片的溶出度較好。證明本發(fā)明實施例2中所壓的速釋片能達到迅速釋放的效果。
從我們實施例2可以看出，本發(fā)明中一粒膠囊中有阿托伐他汀鈣速釋和煙酸緩釋，一次服用，協同起效，比單劑量的阿托伐他汀和煙酸聯用更方便，比單獨服用阿托伐他汀和煙酸治療效果均要更好。
實驗例2本例為實施例2的穩(wěn)定性考查結果 根據中國藥典2005年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性試驗指導原則”的要求，對本發(fā)明實施例2樣品進行穩(wěn)定性考察，考查條件包括影響因素試驗、加速試驗、長期試驗；考察項目包括性狀、阿托伐他汀鈣溶出度、煙酸釋放度(主要考查3、9、20小時)、阿托伐他汀鈣的有關物質、兩組分的含量。
實施例2是膠囊里裝有兩個不同片，因此穩(wěn)定性試驗時各片分別測定。處方中兩組分規(guī)格相關較大，比較明顯的分辨出不同組分，兩組分互相無干擾。
考查條件 I.影響因素試驗 A.光照試驗(4500lx±500lx) 取實施例2樣品適量置4500lx±500lx照度條件下放置10天，于第5，10天取樣測定，并與0天數據對比。
B.高溫試驗(60℃) 取實施例2樣品適量60℃的恒溫箱中放置10天，于第5、10天取樣測定，并與0天數據對比。
C.高濕試驗(RH75％) 由于膠囊殼在92.5％濕度條件下會引濕粘連，無法取樣，因此降低濕度到75％。取實施例2樣品適量，去除包裝，置相對濕度為75％(飽和NaCl溶液)的容器中放置10天，于第5、10天取樣測定，并與0天數據對比。
II.加速試驗 取本發(fā)明的實施例2樣品各適量，置加速條件下(40℃，RH75％±5％)放置6個月，并于第1、2、3、6月末取樣測定，并與0月數據對比。
III.長期留樣試驗 取本發(fā)明的實施例2樣品各適量，置室溫條件下(25℃，RH60％±5％)放置36個月，并于第3、6、9、12、18、24、36月末取樣測定，并與0月數據對比。
考查結果 穩(wěn)定性結果見表3-19。
表3影響因素試驗結果
表4實施例2加速試驗6個月結果
表5實施例2長期試驗6個月結果

穩(wěn)定性考查結論 影響因素試驗結論本發(fā)明樣品在各影響因素條件下10天，在光照試驗條件下有關物質略有增加，但是增加的幅度很小，其他各條件各項指標與0天相比基本無明顯變化。
加速試驗結論本發(fā)明樣品在包裝中，在加速試驗條件下6個月，各穩(wěn)定性考查項目與0天相比基本無變化。
長期試驗結論本發(fā)明樣品在包裝中，在長期試驗條件下12個月(室溫條件)，各穩(wěn)定性考查項目與0天相比基本無變化。長期試驗仍在繼續(xù)進行之中。
上述穩(wěn)定性試驗結果表明本發(fā)明產品穩(wěn)定性良好。
權利要求
1、一種治療心血管疾病的藥物組合物，含有阿托伐他汀鈣、煙酸和藥學上可接受的輔料。
2、如權利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)5mg-100mg、煙酸500mg-1000mg。
3、如權利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)10mg-50mg、煙酸500mg-750mg。
4、如權利要求1所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有阿托伐他汀鈣(以阿托伐他汀計)10mg-40mg、煙酸750mg。
5、如權利要求1-4所述的組合物，其中藥學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、緩釋輔料中的一種或多種。
6、如權利要求5所述的組合物，其中填充劑是微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉等，粘合劑和崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、低取代羥丙甲纖維素，潤滑劑是二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉，緩釋輔料是鄰苯二甲酸二乙酯、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、硬脂酸。
7、如權利要求1-4任意所述的組合物，其中藥學上可接受的輔料包括微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、低取代羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、鄰苯二甲酸二乙酯、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、硬脂酸中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物，本發(fā)明的組合物含有治療劑量的阿托伐他汀鈣、煙酸和藥學上可接受的載體或賦形劑。
文檔編號A61P9/00GK101584695SQ200910032159
公開日2009年11月25日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權日2009年7月10日
發(fā)明者燕立波, 麗 王, 黃迎春, 陶義華 申請人:江蘇開元醫(yī)藥化工有限公司, 南京賽諾科技有限公司, 安徽賽諾醫(yī)藥化工有限公司