專利名稱：：含有二氫麥角隱亭a甲磺酸鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：甲磺酸二氫麥角隱亭A，其化學(xué)名稱為9，1000-二氫-12，-羥基-2，-(1-甲基-乙基)-5，00-(2-甲基丙基)麥角曼-3，，6，，18-三酮甲磺酸鹽。其結(jié)構(gòu)式如下H3CvCH3已有文獻(xiàn)報(bào)道，甲磺酸二氫麥角隱亭A可用于帕金森癥，頭痛和偏頭痛，高泌乳素血癥的基礎(chǔ)治療。并能改善由于神經(jīng)功能退化、改變而造成的老年性癡呆和腦血管癡呆的各種綜合癥狀。穩(wěn)定性是藥物組合物的一個(gè)重要方面。二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽是通過(guò)二氫麥角隱亭A堿和甲磺酸酸堿反應(yīng)生成，從而來(lái)提高二氫麥角隱亭A堿的水溶性和其穩(wěn)定性，使其更容易被人體吸收，生物利用度提高，療效高，副作用少。但隨著時(shí)間的推移，二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽受到光、熱、濕或制劑中一些輔料的影響，二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽發(fā)生降解的機(jī)會(huì)將上升，降解產(chǎn)物包括二氫麥角新堿、甲磺酸二氫麥角胺、甲磺酸二氫麥角柯寧、甲磺酸二氫麥角汀、甲磺酸二氫麥角隱亭B等，這些降解產(chǎn)物導(dǎo)致藥物的安全性存在隱患。本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的含有二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽的固體藥物組合物，通過(guò)控制組合物的pH值范圍，有效減少藥物的降解，提高藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明基于這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽的穩(wěn)定性問(wèn)題可以通過(guò)控制組合物pH在約5.5-7.0范圍內(nèi)得以解決，pH在6.0-7.0范圍則更好，當(dāng)pH在6.2-6.8范圍內(nèi)，藥物穩(wěn)定性最佳，在此范圍內(nèi)發(fā)生降解反應(yīng)的可能性被降至最小。本發(fā)明所述的pH是指通過(guò)-CH3S03H
發(fā)明內(nèi)容使含二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽的固體組合物與去離子水生成槳液，當(dāng)固體組合物在漿液中的濃度是20機(jī)％時(shí)所測(cè)得的漿液的pH。發(fā)明人進(jìn)行了一系列的探索，將不同PH的二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽固體組合物在40°C、75%朋(相對(duì)濕度)環(huán)境中放置6個(gè)月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)pH在5.5-7.0范圍內(nèi)，藥物的雜質(zhì)總量少于3wty。。當(dāng)pH在6.0-7.0范圍，藥物的雜質(zhì)總量1.5wt%。當(dāng)pH在6.2-6.8范圍內(nèi)時(shí)，藥物的雜質(zhì)總量少于1.Owt%。因此，最優(yōu)選的pH為6.2-6.8。本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受的載體是指惰性的制藥中可接受的組合物中非活性成分，也稱藥用輔料，包括稀釋劑、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑等。稀釋劑優(yōu)選微晶纖維素、磷酸氫鈣、乳糖、甘露醇等中的一種或幾種。崩解劑優(yōu)選低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂和/或滑石粉。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽固體組合物的pH可通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)乃幱幂o料加以控制和調(diào)節(jié)。二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽是略酸性的，當(dāng)呈飽和水溶液時(shí)，二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽pH約為4.5。因而使用pH惰性的賦形劑，即其對(duì)pH沒(méi)有或幾乎無(wú)影響，一般形成的藥物組合物是非堿性的，因?yàn)槠渲械亩潲溄请[亭A甲磺酸鹽基本上起到了自身調(diào)節(jié)劑的作用，但其自身調(diào)節(jié)作用很弱。pH惰性藥用輔料中稀釋劑優(yōu)選微晶纖維素，一種含有二氫麥角隱亭A及微晶纖維素的藥物組合物大致上呈現(xiàn)pH約為6。另外，崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂。本發(fā)明技術(shù)還適合二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽和咖啡因復(fù)方藥物組合物。同樣地，可以通過(guò)控制pH使該復(fù)方制劑穩(wěn)定性增強(qiáng)。二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽固體組合物還可通過(guò)添加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)到所需的pH值。所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選枸櫞酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、磷酸氫鈣、氧化鎂或氧化鈣。可根據(jù)組合物的實(shí)際pH值進(jìn)行選擇。本發(fā)明固體藥物組合物優(yōu)選的劑型為片劑或膠囊，所述片劑和膠囊可使用常規(guī)的制藥設(shè)備生產(chǎn)，具體的制備方法可采用以下兩種方法其一、將主藥與一定量的填充劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等混合均勻，進(jìn)行中間體測(cè)定、壓片(或填充膠囊)。其二、將主藥與一定量的填充劑混合均勻，用粘和劑制粒，顆粒干燥，再加入崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，進(jìn)行中間體測(cè)定、壓片(或填充膠囊)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1按每片處方中的組成組分用量(每片)二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽4.0mg無(wú)水咖啡因40.0mg枸櫞酸10.0mg微晶纖維素134.0mg羧甲基淀粉鈉10.0mg硬脂酸鎂2.0mg總量200.0mg制備方法將藥物和輔料置于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，用ZPW21A型多沖壓片機(jī)壓片。實(shí)施例2按每片處方中的組成組分二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽無(wú)水咖啡因枸櫞酸微晶纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂總量制備方法同實(shí)施例l。用量(每片)4.0mg40.0mg5.0mg139.0mg10.0mg2.0mg200.0mg實(shí)施例3按每片處方中的組成組分二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽無(wú)水咖啡因用量(每片)4.0mg肌0mg微晶纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂54.0mg90.0mg10.0mg2.0mg200.0rag制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4按每片處方中的組成組分二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽無(wú)水咖啡因磷酸氫鈣微晶纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂3旦抓里制備方法同實(shí)施例1。用量(每片)4.0mg40.0mg90.0mg54.0mg10.0mg2,0mg200.0mg實(shí)施例5按每片處方中的組成組分二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽微晶纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂總量用量(每片)4.0mg90.0mg54.0mg10.0mg2.0mg160.0mg制備方法同實(shí)施例1。對(duì)比實(shí)驗(yàn)例1按每片處方中的組成:組分二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽無(wú)水咖啡因氧化鎂微晶纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂用量(每片)4.0mg40.0mg10.0mg134.0mg10.0mg2.0mg200.0mg制備方法同實(shí)施例1'對(duì)比實(shí)驗(yàn)例2按每片處方中的組成:組分二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽無(wú)水咖啡因氧化鎂微晶纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂用量(每片)4.0mg40.0mg30.0mg114.0mg10.0mg2.0mg200.0mg制備方法同實(shí)施例L實(shí)施例6:氫麥角隱亭A甲磺酸鹽片劑的穩(wěn)定性研究測(cè)定上述各實(shí)施例和對(duì)比實(shí)驗(yàn)例的組合物的pH如下:組別pH實(shí)施例14.16實(shí)施例25.08實(shí)施例36.12實(shí)施例46.86實(shí)施例56.48對(duì)比實(shí)驗(yàn)例19.14對(duì)比實(shí)驗(yàn)例210.64將實(shí)施例1-4和對(duì)比實(shí)驗(yàn)例1-2的片劑，以PVC/PVDC泡罩鋁塑包裝置于敞口皿中，在調(diào)節(jié)到40士2。C溫度，75±5%相對(duì)濕度(昍)的恒溫箱環(huán)境中對(duì)其進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。用HPLC方法分析其中的活性物質(zhì)以及雜質(zhì)含量，在以下片劑中，雜質(zhì)含量以百分比表示。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果見表1表l40。C/75。/。RH條件下的穩(wěn)定性考察，敞口皿<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1、一種含二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽的固體藥物組合物，其中含二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體，其特征是當(dāng)固體藥物組合物在與去離子水生成的漿液中的濃度是20％wt時(shí)，漿液pH為5.5～7.0。2、權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中漿液pH為6.07.0。3、權(quán)利要求2的固體藥物組合物，其中漿液pH為6.26.8。4、權(quán)利要求l的固體藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體是微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂。5、權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其中還含有咖啡因。6、權(quán)利要求l的固體藥物組合物，還含pH調(diào)節(jié)劑。7、權(quán)利要求6的固體藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑是枸櫞酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、磷酸氫鈣、氧化鎂或氧化鈣。8、權(quán)利要求l的固體藥物組合物，其劑型是片劑或膠囊。全文摘要本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物含二氫麥角隱亭A甲磺酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體，其特征是當(dāng)固體藥物組合物在與去離子水生成的漿液中的濃度是20％wt時(shí)，漿液pH為5.5～7.0。本發(fā)明的藥物組合物能有效減少藥物的降解，提高藥物的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K9/20GK101590058SQ200910032598公開日2009年12月2日申請(qǐng)日期2009年7月2日優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日發(fā)明者張國(guó)成,張少峰,璞徐,朱長(zhǎng)艷,馬成孝申請(qǐng)人:蘇州東瑞制藥有限公司