專利名稱::一種婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及一種用于治療和防治婦科疾病的藥物及其制備方法,尤其涉及一種婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑及其制備方法。
背景技術(shù):
:納米銀是伴隨著納米技術(shù)和納米材料研究的興起而應(yīng)運而生的一種超微尺寸材料(通常10~100nm),由于量子效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)和宏觀隧道效應(yīng),具有很強活性和組織滲透力,其殺菌作用遠遠強于普通銀和銀離子。研究表明納米銀粒的抗菌性能尤其對致病的的桿菌、球菌、絲菌的殺滅作用遠遠大于傳統(tǒng)的銀離子殺菌劑,如硝酸銀和磺胺嘧咬銀。另外,從納米銀的抗菌機理分析,由于納米尺度的金屬銀的表面電子特性,它可以與細菌的蛋白質(zhì)分子上的疏基、胺基等吸電子基團形成配體,從而進一步增強了抗菌效果。其抗菌原理為,金屬銀離子與細菌接觸后,Ag+會與細菌體蛋白酶上的疏基(-SH)結(jié)合,使細胞的蛋白酶喪失活性,造成細胞固有成分被^:壞,產(chǎn)生功能障礙而死亡,因而細菌的生長和繁殖便得到抑制,因此,納米銀能夠全面充分接觸并攻擊病原體,從而發(fā)揮更大的生物效應(yīng),因此納米銀微粒具備超強的抗菌能力,可殺死細菌、真菌、支原體、衣原體等致病微生物。此外,納米銀又是非抗生素類殺菌劑,細菌對銀離子不產(chǎn)生耐藥性。納米銀除了廣譜、抑菌殺菌作用強、促進組織修復(fù)與再生、安全、毒副作用小之外,還具有不影響陰道正常菌群和酸堿度、養(yǎng)護陰道微環(huán)境的作用。因此納米銀作為婦科疾病的治療藥物具有具有安全性高,抗菌范圍廣,無毒副作用,持續(xù)殺菌時間長等優(yōu)點。目前上市的納米銀劑型主要有片劑和普通凝膠劑。凝膠型為當(dāng)前納米銀最4為常見的劑型,市場上也有很多相關(guān)產(chǎn)品。然而,4艮多廠家所開發(fā)的納米銀凝膠為普通凝膠型,其使用方法睡前去除納米銀凝膠前端的保護帽,將裝有凝膠的給凝膠器緩慢插入陰道深部,利用助推桿將凝膠推入陰道這種方式。中國專利(專利號CN1672689A,公開日2005年9月28日)公開了一種治療婦女下生殖道感染的外用抗菌納米銀凝膠,它可以通過陰道給藥,作為治療婦科陰道炎,宮頸炎或混合感染的藥物,可以作為治療皮膚科或外科感染的藥物,還可以作為化妝品中的抗菌成分。這種直接以半固體形式給藥,在陰道深部融化或軟化,患者順應(yīng)性差,且可能引起藥物的首過效應(yīng)。此外,體溫下,黏度和黏附性較差,陰道給藥后,取出給藥器時凝膠有一定泄漏,造成了凝膠黏附性差,滯留時間短,生物利用度低等問題,難于達到理想的治療效果。中國專利(專利號CN1857309A,公開日2005年9月28日)公開了一種婦女用納米銀噴劑及其制備方法,通過在納米銀噴劑中加入起泡劑,以延長藥物在病灶部位的作用時間,獲得較好的療效,然而該專利中所7>開的納米4艮噴劑至少存在以下缺點該專利中納米銀噴劑使用的拋射劑選用二氯二氟曱烷、二氯四氟乙烷、丙烷、丁烷的一種或者其混合物,其中二氯二氟曱烷、二氯四氟乙烷為氯氟烷烴(CFC)類化合物,會對大氣臭氧層的破壞,不環(huán)保,相關(guān)國際公約要求禁用;而丙烷、丁烷則存在其沸點低,易燃等缺點,不適于用作藥物的拋射劑。由于該專利中納米4艮噴劑不具有凝較特性,噴劑僅通過泡沫的形式實現(xiàn)與病灶部位結(jié)合,并能與受藥部位形成比較穩(wěn)固的結(jié)合,以提高藥物作用時間,增強藥效。
發(fā)明內(nèi)容有鑒于此,本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,通過在納米銀溫敏凝膠中加入拋射劑二曱醚,克服了傳統(tǒng)陰道中藥物滯留時間短的缺點,并使納米銀均勻分布和持久滯留在陰道的炎癥病變部位處,能夠在保證環(huán)保的條件下,延長了藥物的作用時間,提高了納米銀的生物利用度。為了解決以上技術(shù)問題,一方面,本發(fā)明的具體實施方式中提供了一種婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,含有凝膠體系和均勻混合于所述凝膠體系中的拋射劑二曱醚,所述凝膠體系中含有納米銀膠粒,溫敏高分子聚合物和稀釋劑。其中,所述拋射劑二甲醚的體積比為所述凝膠體系的8%~15%。所述納米銀膠粒的粒徑80%在10nm以下,優(yōu)選地,納米銀膠粒的含量為300~400ppm。所述的溫敏高分子聚合物為波洛沙姆407和波洛沙姆188。優(yōu)選地,所述波洛沙姆407的重量百分含量為18%-22%;所述波洛沙姆188的重量百分含量為3%-9%。更優(yōu)地,所述波洛沙姆407的重量百分含量為20%,所述波洛沙姆188的重量百分含量為6%。相應(yīng)地,本發(fā)明的婦女用溫敏凝膠型納米^L泡沫氣霧劑還含有保濕劑,所述^f呆濕劑優(yōu)選為甘油、丙二醇中的一種或者其混和物。優(yōu)選地,為了延長藥物的保質(zhì)期,本發(fā)明的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑還含有防腐劑,所述防腐劑優(yōu)選為尼泊金乙酯,苯甲酸,苯甲酸鈉中的一種或者其混和物。另一方面,本發(fā)明的實施例提供了一種制備納米銀泡沫氣霧劑的方法,該方法包括納米銀溫敏凝膠體系的制備以及將拋射劑二曱醚罐裝至植被好的納米銀溫敏凝膠體系中;其中,納米銀溫敏凝膠體系采用冷溶法制備,包含以下步驟步驟一、精密量取蒸餾水,將其置于水水浴中,邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的波洛沙姆407和波洛沙姆188,使波洛沙姆407和波洛沙姆188顆粒;故水潤、、曰■/業(yè),步驟二、將步驟一中混合液在4。C的冰箱中保存,直至得到澄清,無團塊,6分散均勻的溶液。步驟三、向步驟二中溶液中加入納米銀膠體,甘油,尼泊金乙酯;攪拌混合均勻,形成凝膠狀,分裝即可。根據(jù)本發(fā)明公開的技術(shù)方案,通過對細菌性陰道炎常見菌如金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的抑菌作用研究,表明其在治療細菌性陰道炎時的良好效果。本發(fā)明的抗菌才幾理如下1、納米銀通過把菌體中賴以生存的酶中的一SH基團轉(zhuǎn)換成一SAg,使酶喪失活性,導(dǎo)致病菌死亡,且其生成物是酶一SAg和H20,不存在二次致病因素。2、納米銀和細菌細胞壁上的膚聚糖結(jié)合,阻斷氧從細菌細胞外進入細胞內(nèi),使細菌無法代i射死亡。3、納米銀和病原體的DNA結(jié)合,阻止病菌復(fù)制時DNA雙鏈分離,從而殺滅病原體?;谝陨峡咕鷻C理,本發(fā)明的產(chǎn)品,對治療婦女下生殖道感染,如:陰道炎,宮頸炎或混合感染等,具有優(yōu)異的療效,可以通過陰道直接給藥,由于本發(fā)明的納米銀的粒徑80%在1Onm以下,分布窄,比表面積大,所以使處于表面層的原子數(shù)迅速增加,導(dǎo)致原配位不足,不飽和鍵外露增多,原子的表面能增高,所以具有極強的化學(xué)活性,加上粒徑小,所以滲透性好,可以直接作用于患處,廣譜抗菌,對革蘭氏陽性細菌,革蘭氏陰性細菌,真菌、滴蟲等多種病原體都有較強的抑制或殺滅作用,并且無毒性,無過敏性,無刺激性。所以本發(fā)明的產(chǎn)品起效快,療效好,無毒副作用,且不影響陰道正常菌群和陰道酸堿度,殺菌作用不受PH值影響。另外本發(fā)明的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑結(jié)合了納米銀溫敏凝膠與拋射劑二曱醚的優(yōu)點。一方面,二曱醚作為拋射劑具有壓力適宜、低毒性、水溶性和醇溶性好的優(yōu)點,使其作為氣霧劑具有推進劑和溶劑的雙重功能,而且,二甲醚不污染環(huán)境,不會出現(xiàn)如CFC化合物對臭氧破壞的弊端。使用時,噴出物是泡沫,藥物到達病灶后迅速膨脹,藥物與病灶全面接觸,在腔道內(nèi)M均勻,涂布面廣,藥物能有效地滲入黏膜皺襞。另一方面,發(fā)明的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,將生物黏附性好和生物相容性良好波洛沙姆407和波洛沙姆188的溫敏高分子聚合物作為載體,當(dāng)藥物以泡沫噴劑的形式噴灑均勻噴灑到受藥部位后,在陰道特殊的生理環(huán)境下形成半固體狀的凝膠,增加了患者的順應(yīng)性;使納米銀均勻分布和持久滯留在陰道的炎癥病變部位處,大大延長了藥物的作用時間,提高了納米銀的生物利用度。該凝膠不產(chǎn)生耐藥性,不需聯(lián)合用藥,用藥方便,既對正常粘膜組織起滋潤和保護作用,又修復(fù)受損的炎癥粘膜組織,最大限度的發(fā)揮了納米銀的廣鐠殺菌效果。具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步的描述。實施例1溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑的制備1:按以下步驟及相應(yīng)的組分比例配制溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑步驟一、準(zhǔn)確量取蒸餾水,將其置于冰水浴中,邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的波洛沙姆407和波洛沙姆188,卩吏波洛沙姆407和波洛沙姆188顆粒^皮水潤、、曰7業(yè),步驟二、將步驟一中混合液在4。C的冰箱中保存,直至得到澄清,無團塊,分散均勻的溶液。步驟三、向步驟二中溶液中加入納米銀膠體,甘油,尼泊金乙酯;攪拌混合均勻,形成凝膠狀。其中各組分的配比為納米銀膠體175mL波洛沙姆407200g8波洛沙姆18860g甘油lOg尼泊金乙酯_lg加蒸餾水定容至lOOOmL步驟四、分裝,并罐裝占上述定容后的凝膠體系體積比10%的拋射劑二曱醚。本實施例中納米銀膠體,可以是外購的,生產(chǎn)廠家是韓國NANUX.INC公司,其含納米銀粒徑納米銀的粒徑80%在10nm以下,納米銀濃度為2000ppm。以上配比中,為了得到澄清,無團塊,分散均勻的溶液,4。C的冰箱中保存的時間在24小時以上;同時,為了得到澄清,無團塊,分散均勻的溶液,4'C的水箱中保存的時間在24小時以上。實施例2溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑的制備2:按實施例1中的步驟配制溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,各組分的配比調(diào)節(jié)為納米銀a交體175mL波洛沙姆407滿g波洛沙姆18890g甘油10g尼泊金乙酯加蒸餾水定容至1000mL在步驟四罐裝體積比為8%的拋射劑二曱醚,配制過程中所用到的各種組分的來源與實施例l相同。實施例39溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑的制備3:按實施例1中的步驟配制溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,各組分的配比調(diào)節(jié)為<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在步驟四罐裝體積比為15%的拋射劑二曱醚,配制過程中所用到的各種組分的來源與實施例1相同。實施例4溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑納米銀含量測定方法的建立采用原子吸收光譜(AAS)測定凝膠中納米銀的含量。通過線性范圍的確定,精密度(RSD),穩(wěn)定性,回收率等試驗考察,驗證了該方法測定納米銀含量準(zhǔn)確可行。取按照實施例1的方法配制的三批樣品,分別精確稱取納米銀凝膠0.3g溶解于25mL容量瓶中,用蒸餾水稀釋至刻度,搖均后采用原子吸收光諳(AAS)測定凝膠中納米銀的含量,其結(jié)果列于表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從表2可見,溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑中納米銀的含量與標(biāo)識量相當(dāng),說明實施例1中的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑中納米銀有很好穩(wěn)定性。實施例5溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑抑菌作用的研究在本實施例中按照中華人民共和國衛(wèi)生部2002版"消毒技術(shù)規(guī)范,,對本發(fā)明的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑進行抑菌作用評估。對按照實施例1中方法和組分制備的陰道用納米銀耙向溫敏噴霧凝膠進行以下體外抑菌研究,其結(jié)果列于表3中表3不同濃度的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑的抑菌環(huán)測定結(jié)杲組別抑菌環(huán)直徑(mm)(濃度C:PPM)金黃色葡萄球菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌00.00.00.05010.57.98.9謂13.28.210.920015.09.312.140016.810.014.2從以上抑菌實驗研究可以看出,本發(fā)明所制備的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑具有廣鐠的抗菌性和長效性,對引起常見婦科病的細菌或真菌具有良好的殺滅作用,且符合中華人民共和國衛(wèi)生部2002版"消毒技術(shù)規(guī)范"的要求。以上所述是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式,應(yīng)當(dāng)指出,對于本
技術(shù)領(lǐng)域:
的普通技術(shù)人員來說,在不脫離本發(fā)明原理的前提下,還可以做出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也;f見為本發(fā)明的保護范圍。權(quán)利要求1、一種婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,含有凝膠體系和均勻混合于所述凝膠體系中的拋射劑二甲醚,所述凝膠體系中含有納米銀膠粒,溫敏高分子聚合物和稀釋劑。2、如權(quán)利要求1所述的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,其特征在于,所述拋射劑二曱醚的體積比為所述凝月交體系的8%~15%。3、如權(quán)利要求2所述的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,其特征在于所述納米4艮膠粒的粒徑80%在10nm以下,納米銀"交粒的含量為300~400ppm。4、如權(quán)利要求2所述的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,其特征在于,所述的溫敏高分子聚合物為波洛沙姆407和波洛沙姆188。5、如權(quán)利要求4所述的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,其特征在于,所述波洛沙姆407的重量百分含量為18%-22%;所述波洛沙姆188的重量百分含量為3%-9%。6、如權(quán)利要求5所述的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,其特征在于,所述波洛沙姆407的重量百分含量為20%;所述波洛沙姆188的重量百分含量為6%。7、如權(quán)利要求1所述的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,其特征在于還含有保濕劑,所述保濕劑至少包含甘油、丙二醇中的一種。8、如權(quán)利要求1所述的婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,其特征在于還含有防腐劑,所述防腐劑至少包含尼泊金乙酯,苯曱酸,苯曱酸鈉中的一種。9、一種制備納米銀泡沫氣霧劑的方法,該方法包括納米銀溫敏凝膠體系的制備以及將拋射劑二曱醚罐裝至植被好的納米銀溫敏凝膠體系中;其中,納米銀溫敏凝膠體系采用冷溶法制備,包含以下步驟步驟一、精密量取蒸餾水,將其置于水水浴中,邊攪拌邊緩緩加入準(zhǔn)確稱量的波洛沙姆407和波洛沙姆188,使波洛沙姆407和波洛沙姆188顆粒被水潤、、曰,乂業(yè),步驟二、將步驟一中混合液在4。C的冰箱中保存,直至得到澄清,無團塊,分散均勻的溶液。步驟三、向步驟二中溶液中加入納米銀膠體,甘油,尼泊金乙酯;攪拌混合均勻,形成凝膠狀,分裝即可。全文摘要本發(fā)明涉及一種婦女用溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑,含有凝膠體系和均勻混合于所述凝膠體系中的拋射劑二甲醚,所述凝膠體系中含有納米銀膠粒,溫敏高分子聚合物和稀釋劑。所述拋射劑二甲醚的體積比為所述凝膠體系的8%~15%。本發(fā)明的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑使用時噴出物為泡沫,能夠深度給藥,藥物到達病灶后能迅速膨脹并與病灶全面接觸,在腔道內(nèi)分散均勻,滲透充分;同時在受藥部位特殊的生理環(huán)境下形成半固體狀的凝膠,附著性強,便于陰道粘膜吸收而發(fā)揮作用,有效地提高了患者的順應(yīng)性和納米銀的生物利用度,其使用方便、療效確切、且無藥物依賴性。文檔編號A61K33/38GK101491541SQ20091003739公開日2009年7月29日申請日期2009年2月25日優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日發(fā)明者吳傳斌,陳美婉申請人:中山大學(xué)