專利名稱：一種白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化妝品領(lǐng)域，尤其涉及白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
白藜蘆醇(1^^吐站1~01)，又稱芪三酚，化學(xué)名稱為3，4，5-三羥基二苯乙烯(3，4， 5-trihydrolystilbence)，主要存在于葡萄、虎杖、花生、苜蓿、桑椹、買麻藤、朝鮮槐等植物 中，是含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物，具有順、反兩種結(jié)構(gòu)，在自然界中主要是以反 式存在。研究證明，白藜蘆醇具有優(yōu)良的抗衰老作用，被列為“ 100種最有效的抗衰老物質(zhì) 之一”，其作用機(jī)理在于它能夠清除體內(nèi)自由基，活化體內(nèi)功能因子，促進(jìn)并保持體內(nèi)新陳 代謝的順暢，使內(nèi)外分泌協(xié)調(diào)。白藜蘆醇的自由基清除作用使其成為一種優(yōu)良的天然抗氧 化劑的，并可用作抗衰老劑。另外白藜蘆醇的消炎和殺菌作用非常適合治療和祛除皮膚粉 刺、包疹等。除此之外，白藜蘆醇還具良好的皮膚保濕與防止紫外輻射的作用。因此，白藜 蘆醇在化妝品領(lǐng)域具有非常廣泛的用途。但是，白藜蘆醇微溶于水，生物相溶性差，不易透 過(guò)皮膚，不適于制成親水性化妝品。另外，白藜蘆醇還極易光解。白藜蘆醇的上述性質(zhì)，限 制了其在化妝品領(lǐng)域中的應(yīng)用。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究，發(fā)現(xiàn)將白藜蘆醇制成柔性脂質(zhì)體可以明顯提高白藜蘆 醇的皮膚穿透性，進(jìn)而提高皮膚對(duì)白藜蘆醇的吸收。同時(shí)，將白藜蘆醇制成柔性脂質(zhì)體也可 以降低白藜蘆醇的光解，提高其穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有良好透皮吸收性能的白藜蘆醇柔性 脂質(zhì)體。本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體，以脂質(zhì)體的重量計(jì)，含有以下重量百分比的組分 白藜蘆醇0. 1 10%，磷脂0. 5 10%，柔性劑0. 1 30%。優(yōu)選地，白藜蘆醇的百分含量為0. 1 7%，磷脂的百分含量為0. 5 8%，柔性劑 的百分含量為0. 1 20%。更優(yōu)選地，白藜蘆醇的百分含量為0. 5 5%，磷脂的百分含量為1 5%，柔性劑 的百分含量為1 10%。本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體還可以含有適量的抗氧劑、防腐劑和穩(wěn)定劑。本領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以根據(jù)所選擇的抗氧劑、防腐劑和穩(wěn)定劑的具體種類容易地確定所述“適
量”的具體重量。優(yōu)選地，穩(wěn)定劑的含量大于0、小于等于15%，抗氧劑的含量為0. 005 0. 5%，防 腐劑的含量為0. 005 0.5%。更優(yōu)選地，穩(wěn)定劑的百分含量為大于0，小于等于10%。本發(fā)明柔性脂質(zhì)體中所用的磷脂可以選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿中的一種或幾種，優(yōu)選大豆卵磷 脂和蛋黃卵磷脂中的一種或幾種；柔性劑選自聚山梨酯80、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脂肪酸山梨坦80、聚氧乙烯 (2)鯨蠟醇醚、丙二醇和無(wú)水乙醇中的一種或幾種，優(yōu)選膽酸鈉、聚山梨酯80、丙二醇和無(wú) 水乙醇中的一種或幾種；穩(wěn)定劑選自二鯨蠟磷酸酯、豆留醇、谷留醇、神經(jīng)酰胺、油酸、油酸鈉、單油酸甘油 酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和泊洛沙姆中的一種或幾種，優(yōu)選二鯨蠟磷酸 酯、辛癸酸甘油酯和泊洛沙姆中的一種或幾種；抗氧劑選自維生素E、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸、焦 亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸中的一種或幾種，優(yōu)選維生素E、抗壞血酸和焦亞硫酸鈉的一種或 幾種；防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和苯扎氯胺中的一種或幾種， 優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種。本發(fā)明還提供了一種制備白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次含有以下步驟(1)制備脂質(zhì)溶液取藥物活性成分白藜蘆醇、磷脂和脂溶性的柔性劑混合，加入 到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，在50 100°C下加熱溶解；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在50 85°C下經(jīng)旋轉(zhuǎn) 薄膜蒸發(fā)揮發(fā)有機(jī)溶劑，直到容器底部形成一層脂質(zhì)薄膜，然后加水，水化形成脂質(zhì)水化混 懸液；(3)脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種技術(shù)處理后，即可得到白 藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。上述制備方法可以進(jìn)一步包含，在步驟(2)制備脂質(zhì)水化混懸液時(shí)，容器底部形 成脂質(zhì)薄膜后，加入含有水溶性柔性劑的水溶液，水化形成脂質(zhì)水化混懸液。本發(fā)明的另一種制備本發(fā)明白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次含有以下步驟(1)制備脂質(zhì)溶液取藥物活性成分白藜蘆醇和磷脂混合，加入到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶 劑中，在50 100°C下加熱溶解；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在50 85°C下經(jīng)旋轉(zhuǎn) 薄膜蒸發(fā)揮發(fā)有機(jī)溶劑，直到容器底部形成一層脂質(zhì)薄膜，然后加入含有水溶性柔性劑的 水溶液，水化形成脂質(zhì)水化混懸液；(3)脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種常規(guī)技術(shù)處理后，即可得 到白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。本發(fā)明提供的另一種制備白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次含有以下步驟(1)制備脂質(zhì)溶液取藥物活性成分白藜蘆醇、磷脂和脂溶性的柔性劑混合，在 50 100°C下加熱熔融；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液直接注入50 85°C的水中，分散形成脂質(zhì) 水化混懸液。(3)脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種技術(shù)處理后，即可得到白 藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。上述制備方法可以進(jìn)一步包含，在步驟(2)制備脂質(zhì)水化混懸液時(shí)，將脂質(zhì)溶液直接注入50 85°C含有水溶性柔性劑的水溶液中，水化形成脂質(zhì)水化混懸液。本發(fā)明提供的另一種制備本發(fā)明白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次含有以下步 驟(1)制備脂質(zhì)溶液取藥物活性成分白藜蘆醇和磷脂混合，在50 100°C下加熱熔 融；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液直接注入50 85°C含有水溶性柔性劑的水 溶液中，分散形成脂質(zhì)水化混懸液。(3)脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種技術(shù)處理后，即可得到白 藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。前述制備方法中所述的“適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑”是指任何能夠溶解步驟(1)得到的混 合物的有機(jī)溶劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)步驟(1)中所選擇的物質(zhì)來(lái)確定具體的有機(jī)溶 劑。所述“適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑”優(yōu)選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚和甲醇中的一種或幾種。前述提到的所有制備柔性脂質(zhì)體的方法，都可以進(jìn)一步包含以下步驟在步驟(1)制備脂質(zhì)溶液時(shí)，將穩(wěn)定劑、抗氧劑和防腐劑中的一種或多種脂溶性 組分，與白藜蘆醇和磷脂，或白藜蘆醇、磷脂和脂溶性的柔性劑混合制成脂質(zhì)溶液；和/或在步驟(2)制備脂質(zhì)水化混懸液時(shí)，將穩(wěn)定劑、抗氧劑和防腐劑中的一種或多種 水溶性組分，與水或含有水溶性柔性劑的水溶液一起加入形成脂質(zhì)水化混懸液。前述進(jìn)一步包含的步驟是指根據(jù)所選擇的穩(wěn)定劑、抗氧劑和防腐劑的溶解性，將 其中的脂溶性組分在步驟(1)制備脂質(zhì)溶液時(shí)加入，將其中的水溶性組分在步驟(2)制備 脂質(zhì)水化混懸液時(shí)加入。本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體可以作為化妝品配方的一部分，制備成任何適當(dāng)形 式的化妝品，例如，乳液、膏霜、油劑、水劑、棒、凝膠及氣霧劑等，并按常規(guī)的方法施加到皮 膚表面。本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體除了具有一般白藜蘆醇脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)之外，其還具 高度柔韌性和高效滲透的性質(zhì)，從而提高活性成分的透皮吸收。研究表明，本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的變形能力可比普通白藜蘆醇脂質(zhì)體大 5個(gè)數(shù)量級(jí)。例如，平均粒徑為500nm的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體可以穿過(guò)為其自身大小1/5的 小孔，而其直徑在此前后幾乎不變。白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的這一性質(zhì)源于類脂膜的不均勻 性，因?yàn)轭愔ぶ写嬖谥哂斜砻婊钚宰饔玫娜嵝詣?，而柔性劑易在高曲折區(qū)聚集。所以在 變形過(guò)程中需克服的表面能(彈性能)大大降低，從而賦予白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體高度的變 形能力。此外，本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體還具有高度的親水性，使其可以順著水合梯 度穿透皮膚。白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體由于具有高度的變形性，故在受到足夠大的應(yīng)力時(shí)，可發(fā) 生高效滲透，自如地穿過(guò)比其自身小數(shù)倍的孔道。當(dāng)白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體混懸液涂于皮膚 表面時(shí)，隨著溶劑的不斷蒸發(fā)，高度的親水性使其可以依靠由皮膚表層到深層組織依次增 加的水合梯度(皮膚自身特有性質(zhì))滲透入皮膚。其高度的變形能力可保證穿透的順利進(jìn) 行。而普通白藜蘆醇脂質(zhì)體由于缺乏變形性，故仍滯留于皮膚表面，直至脫水融合。


圖1是本發(fā)明的柔性脂質(zhì)體和普通脂質(zhì)體的單位面積累計(jì)透過(guò)量曲線(X，n = 6)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1取1. 2g白黎蘆醇、3g大豆卵磷脂、0. Olg維生素E，置茄形瓶中，混合，用30ml氯仿 在45°C下加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；55°C下旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；加入60°C的 溶解有0. 2g膽酸鈉、1. 8g丙二醇、0. 015g對(duì)羥基苯甲酸丙酯的94. 5g蒸餾水中，水化，形成 脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例2取0. 3g白黎蘆醇、0. 8g大豆卵磷脂、0. Olg 丁羥基茴香醚、1. 0g單油酸甘油酯，置 茄形瓶中，混合，100°c加熱熔融，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在80°C溶解了 0. 4g聚 山梨酯80、0. 015g焦亞硫酸鈉、0. Olg對(duì)羥基苯甲酸乙酯的97. 4g的蒸餾水中，形成脂質(zhì)水 化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例3取1.2g白黎蘆醇、3g大豆卵磷脂、12g丙二醇、10g辛癸酸甘油酯、3g 二鯨蠟磷酸 酯、0. 02g 丁羥基甲苯，混合，95°C加熱熔融，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在含有12g 聚山梨酯80、0. 008g乙二胺四乙酸、0. 005g苯扎氯胺的58. 8g的80°C蒸餾水中，形成脂質(zhì) 水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例4取2g白黎蘆醇、4g蛋黃卵磷脂、3g豆留醇、0. 006g沒(méi)食子酸丙酯，混合，用8ml無(wú) 水乙醇60°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在60°C含有0. 2g膽酸鈉、0. 8g丙 二醇、0.015g對(duì)羥基苯甲酸乙酯、0. Olg對(duì)羥基苯甲酸丙酯的82. 7g蒸餾水中，形成脂質(zhì)水 化混懸液；該水化混懸液經(jīng)剪切和高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例5取3g白黎蘆醇、3g大豆卵磷脂、2g蛋黃卵磷脂、4g脂肪酸山梨坦80、2. 7g聚氧 乙烯(2)鯨蠟醇醚、0. 3g膽酸、6g谷留醇、0.008g維生素E，混合，78°C加熱熔融；加入含有 0. 03g焦亞硫酸鈉、0. 015g對(duì)羥基苯甲酸乙酯的78. 96g的60°C蒸餾水，水化，形成脂質(zhì)水化 混懸液；將該水化混懸液超聲乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例6取白黎蘆醇4g、二硬脂酰磷脂酰膽堿1. 6g、二棕櫚酰磷脂酰膽堿4g、膽酸0. lg、無(wú) 水乙醇3. 9g、辛酸甘油酯9g，置茄形瓶中，混合，85°C加熱熔融，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶 液分散在85°C含有6g聚山梨酯80、0. 03g焦亞硫酸鈉、0. 005g苯扎氯胺的71. 36g蒸餾水 中，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液剪切乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例7取白黎蘆醇4. 7g、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿9g、膽酸6g、癸酸甘油酯4g、二鯨蠟磷酸 酯3g、維生素E 0. 015g，混合，用5ml無(wú)水乙醇75°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶 液分散在75°C含有0. 015g對(duì)羥基苯甲酸丙酯的70. 27g蒸餾水中，水化形成脂質(zhì)水化混懸液；該水化混懸液經(jīng)高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例8取白黎蘆醇6g、蛋黃卵磷脂7. 2g、谷甾醇3g、神經(jīng)酰胺3. 8g、油酸1. 2g，混合，用 10ml無(wú)水乙醇80°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在80°C含有1. 3g脫氧膽 酸鈉、3. 7g丙二醇、0. 005g抗壞血酸、0. 04焦亞硫酸鈉、0. 006g苯扎氯胺的73. 8g蒸餾水 中，水化形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例9取白黎蘆醇7g、大豆卵磷脂8g、膽酸4g、聚氧乙烯⑵鯨蠟醇醚4g、辛酸甘油酯 12g、泊洛沙姆3g，混合，70°C加熱熔融，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在70°C含有8g聚 山梨酯80、0. 015g抗壞血酸、0. Olg對(duì)羥基苯甲酸乙酯的53. 97g蒸餾水中，形成脂質(zhì)水化混 懸液；將該水化混懸液經(jīng)剪切乳化和超聲，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例10取白黎蘆醇9. 5g、大豆卵磷脂8g、二棕櫚酰磷脂酰膽堿2g、辛癸酸甘油酯13g、油 酸4g、丁羥基甲苯0. 05g,混合，90°C加熱熔融，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在70°C含 有0. 2g膽酸鈉、3. 8g聚山梨酯、10g丙二醇、0. Olg對(duì)羥基苯甲酸乙酯、0. 015g對(duì)羥基苯甲 酸丙酯的49. 48g蒸餾水中，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液剪切乳化，即得白藜蘆 醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例11取白黎蘆醇1.5g、蛋黃卵磷脂4.8g、聚氧乙烯(2)鯨蠟醇醚2g、二鯨蠟磷酸酯 4g，置茄形瓶中，混合，用25ml 二氯甲烷60°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；60°C旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有機(jī) 溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；加入60°C溶解了 2g膽酸鈉、0. 03g焦亞硫酸鈉、0. 008g苯扎氯胺的 85. 67g蒸餾水，水化，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇 柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例12取白黎蘆醇lg、蛋黃卵磷脂2. 5g，置茄形瓶中，混合，用5ml無(wú)水乙醇58°C加熱溶 解，得到脂質(zhì)溶液；加入58°C含有3g聚山梨酯80、lg膽酸鈉、0. 02g抗壞血酸、O.Olg對(duì)羥基 苯甲酸乙酯的89. 47g蒸餾水，水化，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化， 即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例13取白黎蘆醇2g、大豆卵磷脂3. 3g、辛癸酸甘油酯0. 5g，置茄形瓶中，混合，用20ml 氯仿55°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；60°C旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；加入55°C溶解 有0. lg膽酸鈉、1. lg丙二醇、0. 02g抗壞血酸、0. 015g對(duì)羥基苯甲酸乙酯的92. 37g蒸餾水， 水化，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例14取白黎蘆醇3g、大豆卵磷脂4. 5g、二鯨蠟磷酸酯3g、辛癸酸甘油酯4g，混合，用6ml 無(wú)水乙醇80°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在80°C含有4g聚山梨酯80、2g 丙二醇、0. 03g焦亞硫酸鈉、0. 008g苯扎氯胺的79. 47g蒸餾水中，水化形成脂質(zhì)水化混懸 液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例15
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取白黎蘆醇4. 5g、大豆卵磷脂5g、二鯨蠟磷酸酯3g、辛癸酸甘油酯5g、維生素E 0. 02g，混合，用7ml無(wú)水乙醇75°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在75°C含有 2g丙二醇、0. Olg對(duì)羥基苯甲酸乙酯、0. 015g對(duì)羥基苯甲酸丙酯的73. 46g蒸餾水中，水化形 成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高速剪切乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例16取白黎蘆醇1. 2g、大豆卵磷脂3. 5g、二鯨蠟磷酸酯3g、辛癸酸甘油酯2g、丁羥基甲 苯0. 008g，混合，用6ml無(wú)水乙醇68°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在70°C 溶解有7g聚山梨酯80、3g丙二醇、0. 04g苯扎氯胺的80. 3g蒸餾水中，水化形成脂質(zhì)水化混 懸液；將該水化混懸液超聲乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例17取白黎蘆醇1. 8g、大豆卵磷脂4g、二鯨蠟磷酸酯3g、泊洛沙姆4g，混合，80°C加熱 熔融，得到脂質(zhì)溶液；將該脂質(zhì)溶液分散在80°C溶解有l(wèi)g膽酸鈉、6g丙二醇、0. 04g焦亞硫 酸鈉、0. Olg對(duì)羥基苯甲酸乙酯的81. 2g蒸餾水中，水化形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混 懸液高壓乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例18取白黎蘆醇lg、大豆卵磷脂2.5g、二鯨蠟磷酸酯4g、維生素E 0.02g，置茄形瓶中， 混合，用22ml三氯甲烷55°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；60°C旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄 膜；加入60°C溶解了 2g膽酸鈉、3g丙二醇、0. 04g焦亞硫酸鈉、0. 02g對(duì)羥基苯甲酸丙酯的 87. 42g蒸餾水，水化，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇 柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例19取白黎蘆醇2g、大豆卵磷脂2g、蛋黃卵磷脂2g、聚氧乙烯(2)鯨蠟醇醚3g、二鯨蠟 磷酸酯3g、沒(méi)食子酸丙酯0. 05g，置茄形瓶中，混合，用5ml無(wú)水乙醇80°C加熱溶解，得到脂 質(zhì)溶液；80°C旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；加入80°C溶解有5g聚山梨酯80、0. 04g苯 扎氯胺的82. 9g蒸餾水，水化，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得 白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例20取白黎蘆醇5g、蛋黃卵磷脂5g、脂肪酸山梨坦807g、二鯨蠟磷酸酯2g、辛癸酸甘油 酯8g，置茄形瓶中，混合，用35ml三氯甲烷60°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；55°C旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有 機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；加入55°C含有3g脫氧膽酸鈉、0. 02g焦亞硫酸鈉、0. 02g對(duì)羥基苯 甲酸丙酯的69. 96g蒸餾水，水化，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即 得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。實(shí)施例21取白黎蘆醇1.5g、大豆卵磷脂4. 2g、置茄形瓶中，混合，用22ml 二氯甲烷60°C加熱 溶解，得到脂質(zhì)溶液；60°C旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；加入70°C含有2g膽酸鈉、6g 丙二醇、0. 05g抗壞血酸、0. 02g對(duì)羥基苯甲酸乙酯的86. 23g蒸餾水，水化，形成脂質(zhì)水化混 懸液；將該水化混懸液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。對(duì)比實(shí)施例為了更好地理解本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的優(yōu)越性，通過(guò)下述試驗(yàn)例，以離體透皮試驗(yàn)與變形性試驗(yàn)來(lái)比較本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體與白藜蘆醇普通脂質(zhì)體的優(yōu)劣性。以實(shí)施例1所制備的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體作為試驗(yàn)樣品；白藜蘆醇普通脂質(zhì)體通過(guò)以下方法制備取白黎蘆醇1. 2g、大豆卵磷脂3g、膽固 醇0. 2g，置茄形瓶中，混合，用適量氯仿45°C加熱溶解，得到脂質(zhì)溶液；55°C旋轉(zhuǎn)揮發(fā)有機(jī) 溶劑，形成脂質(zhì)薄膜；加入60°C的蒸餾水95. 6g，水化，形成脂質(zhì)水化混懸液；將該水化混懸 液高壓均質(zhì)乳化，即得白藜蘆醇普通脂質(zhì)體對(duì)比樣品。(一 )離體透皮試驗(yàn)1.試驗(yàn)材料和方法1. 1離體鼠皮的制備取雌性裸鼠6只(購(gòu)自第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，頸椎脫白法處死，取背部皮 膚，去除皮下組織，用生理鹽水浸洗后冷凍備用。1. 2擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)裝置與方法用改良的Franz擴(kuò)散池，將鼠皮固定于擴(kuò)散池的供給室與接受室之間，角質(zhì)層面 向供給室，真皮層面向接受室，令其與接受液緊密接觸，接受液為生理鹽水，皮膚與接受液 的接觸面積為1. 0cm2，接受液體積為4. 2ml，恒溫水浴溫度為32°C。取柔性脂質(zhì)體和普通脂 質(zhì)體樣品各1ml置于不同供給室，均勻涂布于鼠皮角質(zhì)層面。持續(xù)攪拌狀態(tài)下，分別于涂布 脂質(zhì)體后2h，5h，8h，llh，14h，17h，20h和24h取接受液lml, 0. 45 y m微孔濾膜濾過(guò)，置4°C 條件下保存，待測(cè)白藜蘆醇濃度。同時(shí)補(bǔ)以等量同溫新鮮空白接受液。為避免白藜蘆醇在 實(shí)驗(yàn)條件下發(fā)生光解反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程需避光。1. 3單位面積累積透過(guò)量的測(cè)定液相條件Agilent1100 液相色譜，Agilent G1314A VWD 檢測(cè)器，AgilentG1311A 型四元泵，Agilent G1314A VWD檢測(cè)器，Agilent LC1100色譜數(shù)據(jù)工作站，分析柱為 Diamonsil C18分析柱(5 y，4. 6mmX 250mm)，乙腈-0. 2%冰醋酸(35 65)為流動(dòng)相，流速 1. Oml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)306nm，柱溫為25°C。試驗(yàn)方法取接受液1ml，0. 45um微孔濾膜濾過(guò)，續(xù)濾液為樣品溶液，另精密稱取 白藜蘆醇對(duì)照品適量，置棕色容量瓶中，加甲醇配制成每lml含50 y g對(duì)照品溶液，精密吸 取上述溶液1. 0ml，置100ml棕色容量瓶中，加生理鹽水定容至刻度，混勻，為對(duì)照品溶液。 精密量取上述溶液各100 yl，注入液相色譜儀，以外標(biāo)法計(jì)算白藜蘆醇的濃度(Cn)。計(jì)算公式單位面積累積透過(guò)量= ( CnV+XC-^
i = lQn 第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)的單位面積累積透過(guò)量；Cn 第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的濃度而第n_l 個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的濃度；V 接受液體積；Vi 取樣體積；S 擴(kuò)散面積。1.4統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)接受液中各不同時(shí)間點(diǎn)的白藜蘆醇累積透過(guò)量(ng/cm2)，所得結(jié)果均以均數(shù) 士標(biāo)準(zhǔn)差(& 土SD)表示，Student test對(duì)二組結(jié)果進(jìn)行比較。2.試驗(yàn)結(jié)果2. 1白藜蘆醇在生理鹽水中的穩(wěn)定性
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稱取適量白藜蘆醇置棕色容量瓶，先用少量甲醇溶解，再用生理鹽水稀釋至刻度。 置32°C水浴中避光考察其穩(wěn)定性，結(jié)果表明，白藜蘆醇在32°C水浴、避光條件下，經(jīng)24小時(shí) 后樣品仍較為穩(wěn)定。結(jié)果詳見(jiàn)表1 (峰面積比較)表1白藜蘆醇在生理鹽水中的穩(wěn)定性試驗(yàn) 2. 2累積透過(guò)量在進(jìn)行滲透的24小時(shí)內(nèi)，白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體與白藜蘆醇普通脂質(zhì)體對(duì)離體裸 鼠皮膚的累積透過(guò)量有顯著性差異，且白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體對(duì)離體裸鼠皮膚的累積透過(guò)量 比白藜蘆醇普通脂質(zhì)體大，P< 0.05。結(jié)果詳見(jiàn)表2和附圖1。表2 二種白藜蘆醇脂質(zhì)體對(duì)大鼠皮膚的累積透過(guò)量(ng/cm2，n = 6) 3.試驗(yàn)結(jié)論經(jīng)過(guò)離體透皮試驗(yàn)證明，本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體對(duì)離體裸鼠 皮膚的透過(guò)量有顯著性差異，本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體對(duì)離體裸鼠皮膚的透過(guò)量要比 普通脂質(zhì)體的大。(二)變形性實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)方法在0.2MPa的外壓作用下，分別考察白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體變形通 過(guò)孔徑為0.20i!m微孔濾膜的性能。首先測(cè)定蒸餾水透過(guò)孔徑為0.20i!m微孔濾膜 的速率(VwatCT)，然后分別記錄柔性脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體透過(guò)0. 20 y m微孔濾膜的速率 (VtransfersoffleS)，以此計(jì)算相對(duì)透過(guò)速率 P = Vtransfersoffles/VwaterX 100%。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)論在0. 2MPa外壓作用下，本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的P值為88 %，普通白藜蘆 醇脂質(zhì)體的P值為56%。
3、實(shí)驗(yàn)結(jié)論試驗(yàn)表明本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體較普通脂質(zhì)體具有更好的變形性。
權(quán)利要求
一種白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體，以脂質(zhì)體的重量計(jì)，其含有以下質(zhì)量百分比的組分白藜蘆醇0.1～10％，磷脂0.5～10％，柔性劑0.1～30％。
2.如權(quán)利要求1所述的柔性脂質(zhì)體，其中白藜蘆醇的百分含量為0.1 7%，磷脂的百 分含量為0. 5 8%，柔性劑的百分含量為0. 1 20%。
3.如權(quán)利要求2所述的柔性脂質(zhì)體，其中白藜蘆醇的百分含量為0.5 5%，磷脂的百 分含量為1 5%，柔性劑的百分含量為1 10%。
4.如權(quán)利要求1所述的柔性脂質(zhì)體，其還含有適量的穩(wěn)定劑、抗氧劑和防腐劑。
5.如權(quán)利要求4所述的柔性脂質(zhì)體，其特征在于穩(wěn)定劑的含量大于0、小于等于15%， 抗氧劑的含量為0. 005 0. 5%，防腐劑的含量為0. 005 0. 5%。
6.如權(quán)利要求5所述的柔性脂質(zhì)體，其特征在于，穩(wěn)定劑的百分含量為大于0，小于等 于 10%。
7.如權(quán)利要求4所述的柔性脂質(zhì)體，其特征在于磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二肉 豆蔻酰磷脂酰膽堿中的一種或幾種；柔性劑選自聚山梨酯80、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脂肪酸山梨坦80、聚氧乙烯(2)鯨 蠟醇醚、丙二醇和無(wú)水乙醇中的一種或幾種；穩(wěn)定劑選自二鯨蠟磷酸酯、豆留醇、谷留醇、膽固醇、神經(jīng)酰胺、油酸、油酸鈉、單油酸甘 油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和泊洛沙姆中的一種或幾種；抗氧劑選自維生素E、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸、焦亞硫酸 鈉和乙二胺四乙酸中的一種或幾種；防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和苯扎氯胺中的一種或幾種；
8.如權(quán)利要求7所述的柔性脂質(zhì)體，其特征在于 磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種；柔性劑選自聚山梨酯80、膽酸鈉、丙二醇和無(wú)水乙醇中的一種或幾種； 穩(wěn)定劑選自二鯨蠟磷酸酯、辛癸酸甘油酯和泊洛沙姆中的一種或幾種； 抗氧劑選自維生素E、抗壞血酸和焦亞硫酸鈉的一種或幾種； 防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯中的一種或幾種種；
9.一種制備如權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次包含下列步驟(1)制備脂質(zhì)溶液取白藜蘆醇、磷脂和脂溶性的柔性劑混合，加入到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑 中，在50 100°C下加熱溶解；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在50 85°C下經(jīng)旋轉(zhuǎn)薄 膜蒸發(fā)揮發(fā)有機(jī)溶劑，直到容器底部形成一層脂質(zhì)薄膜，然后加水，水化形成脂質(zhì)水化混懸 液；(3)柔性脂質(zhì)體的制備脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種技術(shù)處 理后，即可得到白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟(2)制備脂質(zhì)水化混懸液時(shí)，在 容器底部形成脂質(zhì)薄膜后加入含有水溶性柔性劑的水溶液，水化形成脂質(zhì)水化混懸液。
11.一種制備如權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次包含下列步驟 (1)制備脂質(zhì)溶液取白藜蘆醇和磷脂混合，加入到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，在50 100°C下加熱溶解；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在50 85°C下經(jīng)旋轉(zhuǎn)薄膜 蒸發(fā)揮發(fā)有機(jī)溶劑，直到容器底部形成一層脂質(zhì)薄膜，然后加入含有水溶性柔性劑的水溶 液，水化形成脂質(zhì)水化混懸液；(3)柔性脂質(zhì)體的制備脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種技術(shù)處 理后，即可得到白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。
12.—種制備如權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次包含下列步驟(1)制備脂質(zhì)溶液取白藜蘆醇、磷脂和脂溶性的柔性劑混合，在50 100°C下加熱熔融；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液直接注入50 85°C的水中，分散形成脂質(zhì)水化 混懸液。(3)柔性脂質(zhì)體的制備脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種技術(shù)處 理后，即可得到白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于步驟(2)制備脂質(zhì)水化混懸液時(shí)，將 脂質(zhì)溶液直接注入50 85°C含有水溶性柔性劑的水溶液中，水化形成脂質(zhì)水化混懸液。
14.一種制備如權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的方法，其依次包含下列步驟(1)制備脂質(zhì)溶液取白藜蘆醇和磷脂混合，在50 100°C下加熱熔融；(2)制備脂質(zhì)水化混懸液將脂質(zhì)溶液直接注入50 85°C含有水溶性柔性劑的水溶液 中，分散形成脂質(zhì)水化混懸液。(3)柔性脂質(zhì)體的制備脂質(zhì)水化混懸液經(jīng)均質(zhì)、超聲和剪切中的一種或多種技術(shù)處 理后，即可得到白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體。
15.如權(quán)利要求9 14中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于在步驟⑴制備脂質(zhì)溶液時(shí)，將脂溶性的穩(wěn)定劑和/或抗氧劑和/或防腐劑，與白藜蘆 醇和磷脂混合制成脂質(zhì)溶液；或與白藜蘆醇、磷脂和脂溶性柔性劑混合制成脂質(zhì)溶液；和/ 或在步驟(2)制備脂質(zhì)水化混懸液時(shí)，將水溶性的穩(wěn)定劑、抗氧劑和防腐劑，與水一起加 入形成脂質(zhì)水化混懸液；或與含有水溶性柔性劑的水溶液一起加入形成脂質(zhì)水化混懸液。
16.如權(quán)利要求9 14中任一項(xiàng)所述的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于 所用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚和甲醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體，其特征在于，以脂質(zhì)體的重量計(jì)，其含有以下質(zhì)量百分比的組分白藜蘆醇0.1～10％，磷脂0.5～10％，柔性劑0.1～30％。此外，本發(fā)明還公開(kāi)了白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體的制備方法。本發(fā)明的白藜蘆醇柔性脂質(zhì)體具有高度的柔韌性和穿透性，可以大大提高活性成分的透皮吸收。
文檔編號(hào)A61K8/55GK101874763SQ20091005024
公開(kāi)日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者史青, 呂洛, 李慧良, 金日昇, 陳建明, 陳明, 高保安 申請(qǐng)人:上海家化聯(lián)合股份有限公司