專(zhuān)利名稱(chēng)：聚己內(nèi)酯pcl靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬神經(jīng)導(dǎo)管及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，特別是涉及聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管 及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
對(duì)受損神經(jīng)試圖進(jìn)行修復(fù)的首例外科手術(shù)可以向前追述到13世紀(jì)Li， Multi-layered, semi-permeable conduit for nerve regeneration, U.S. Pat. No. 4963146，而直至P見(jiàn)在，對(duì)受t員 神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)也還是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)難題并且一直是科學(xué)家們?cè)噲D征服的一座山峰。
當(dāng)一根神經(jīng)被撕裂而受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，只要神經(jīng)沒(méi)有缺損，就可以通過(guò)顯微外科手術(shù) 進(jìn)行神經(jīng)的縫合。但如果神經(jīng)在受傷過(guò)程中有部分缺損，在受損神經(jīng)的兩端便會(huì)有一段距 離。如果缺損距離不是很長(zhǎng)如在1.5cm之內(nèi)Dellonetal.， Bioabsorbable surgical device for treating nerve defects, U.S. Pat. No. 4870966，也可以通過(guò)拉伸神經(jīng)兩端而將其縫合在一起。 此外，采用本體或他體神經(jīng)移植可以解決神經(jīng)缺損的問(wèn)題，但此法必然伴隨移植神經(jīng)提供 區(qū)的神經(jīng)功能損傷，所謂"拆東墻補(bǔ)西墻"。上述三種治療方案并未使問(wèn)題獲得根本解決， 首先縫合過(guò)程會(huì)耗費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間，其次縫合線的使用會(huì)對(duì)神經(jīng)的刺激性功能造成損傷，神經(jīng) 恢復(fù)的效果仍然不理想。因此，尋找新的神經(jīng)修補(bǔ)方法是神經(jīng)外科治療中亟待解決的難題。
神經(jīng)導(dǎo)管的使用為神經(jīng)的修復(fù)提供了一種新穎思路。其優(yōu)點(diǎn)為首先，神經(jīng)雖有再生 功能，但任其自由生長(zhǎng)很難完全避免神經(jīng)端頭的巻曲、轉(zhuǎn)向等現(xiàn)象，而神經(jīng)導(dǎo)管為斷裂神 經(jīng)的生長(zhǎng)對(duì)接提供了導(dǎo)向性通道；其次，神經(jīng)導(dǎo)管為神經(jīng)的修復(fù)提供了一個(gè)微環(huán)境，使得 神經(jīng)可以順利再生伸展并與對(duì)面神經(jīng)軸突相連接，達(dá)到修復(fù)受損神經(jīng)的目的。多年來(lái)，各 國(guó)研究人員研究發(fā)明了多種神經(jīng)導(dǎo)管，簡(jiǎn)單介紹如下
Dellon等人Dellon et al.， Bioabsorbable surgical device for treating nerve defects, U.S. Pat. No. 4870966發(fā)明了一種用針織或編織方法制備的柔軟、多孔的可降解網(wǎng)狀神經(jīng)導(dǎo)管。 導(dǎo)管設(shè)計(jì)成巻曲狀，以免在需要彎曲時(shí)損傷內(nèi)部的再生系統(tǒng)。導(dǎo)管內(nèi)部很光滑，盡量使神 經(jīng)軸突處于最佳生長(zhǎng)環(huán)境中。LiLi， Multi-layered, semi-permeable conduit for nerve regeneration, U.S. Pat. No.4，963,146; Li， Multi-layered, semi-permeable conduit for nerve regeneration comprised of type 1 collagen, its method of manufacture and a method of nerve regeneration using said conduit, U.S. Pat. No. 5,026,381發(fā)明的神經(jīng)導(dǎo)管管壁是由多層半滲 透I型膠原組成的，管壁中孔洞尺寸在0.006 5微米之間，據(jù)稱(chēng)這些孔洞可選擇性地允許 神經(jīng)元因子通過(guò)而阻止纖維性細(xì)胞穿越。NicholsNichols, Nerve regeneration conduit, U.S.Pat No. 501卯87也發(fā)明了類(lèi)似的神經(jīng)導(dǎo)管，管壁由I型膠原和層粘連蛋白組成，據(jù)稱(chēng)蛋 白的加入能加速神經(jīng)的生長(zhǎng)。
國(guó)內(nèi)研究人員在神經(jīng)導(dǎo)管研制方面也做了大量工作朱康杰等人朱康杰等，聚碳酸 酯類(lèi)神經(jīng)導(dǎo)管的制備方法99124557.1[P]. 1999-12-09公開(kāi)了一種采用干一濕相轉(zhuǎn)移凝固 法制備聚碳酸酯類(lèi)神經(jīng)導(dǎo)管的方法，制備步驟為碳酸二乙酯和二酯經(jīng)催化脫醇制成環(huán)狀 碳酸酯單體，將其和乙交酯或丙交酯進(jìn)行共聚。制得的聚合物用良溶劑溶解并加入添加劑， 配制濃溶液，擠出成型制備成中空導(dǎo)管。張菁等人張菁等，等離子體表面修飾固定化神 經(jīng)再生促進(jìn)劑的神經(jīng)導(dǎo)管或膜及其制備方法03115939.7[P]. 2003-03-21發(fā)明了一種等離 子體表面修飾固定化神經(jīng)再生促進(jìn)劑的神經(jīng)導(dǎo)管或膜，其特點(diǎn)主要在導(dǎo)管或膜表面有一層 通過(guò)等離子體表面聚合修飾形成的含有作為后一步固定化反應(yīng)的活性基團(tuán)的聚合物涂層， 再通過(guò)共價(jià)鍵將祌經(jīng)再生促進(jìn)劑化學(xué)鍵合固定在導(dǎo)管或膜的表面，在導(dǎo)管內(nèi)中間還插入有 與管軸平行的纖維、無(wú)紡布或海綿狀材料等物。據(jù)稱(chēng)神經(jīng)再生促進(jìn)劑可集中在導(dǎo)管內(nèi)部、 管壁表面發(fā)揮作用，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)，不會(huì)隨體液的流出流入而擴(kuò)散到機(jī)體的其他 部位。侯春林人侯春林等， 一種殼聚糖復(fù)合神經(jīng)導(dǎo)管的制備方法200710045601.4[P]. 2007-09-05的發(fā)明步驟是通過(guò)膠原蛋白和殼聚糖的酸性溶液以適當(dāng)體積配比混合成復(fù) 合液，然后將復(fù)合液在模具上進(jìn)行層層固化制得。據(jù)稱(chēng)本發(fā)明的神經(jīng)導(dǎo)管拉伸強(qiáng)度大，體 內(nèi)維持時(shí)間長(zhǎng)。崔樹(shù)森崔樹(shù)森，自體功能性放大的人工神經(jīng)導(dǎo)管200710056384.9[P]. 2007-12-06公開(kāi)了一種適用于長(zhǎng)段、粗大和多處周?chē)窠?jīng)缺損手術(shù)修復(fù)要求的人工神經(jīng) 導(dǎo)管，包括有采用生物可降解材料制成的外套管與內(nèi)套管，在內(nèi)套管里放置有數(shù)組內(nèi)套管 支架，每組內(nèi)套管支架是由兩個(gè)內(nèi)套管支架組成的盛物腔。外套管與內(nèi)套管的外觀形狀是 橫截面為橢圓環(huán)形的薄壁管體，內(nèi)套管里數(shù)組內(nèi)套管支架用三根人工基質(zhì)橋固定連接。閻 玉華等人閻玉華等，復(fù)合型聚乳酸緩釋人工神經(jīng)導(dǎo)管材料及制備方法200410012846.3[P]. 2004-03-16公開(kāi)了一種復(fù)合型緩釋人工神經(jīng)導(dǎo)管材料和制備方法。該導(dǎo)管材料為生物可 吸收的聚乳酸與納米羥基磷灰石粉和誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的復(fù)合材料。 其制備方法是先將聚乳酸在有機(jī)溶劑中溶解，加入納米輕基磷灰石粉及NGF凍干粉，超 聲波分散，然后用溶劑揮發(fā)法制成內(nèi)徑為2.0 3.0mm、壁厚為0.1 0.3mm、長(zhǎng)10 15mm 的具有微孔的復(fù)合導(dǎo)管。趙林森等人趙林森等，可吸收神經(jīng)導(dǎo)管及其制造方法 200410067183.5[P]. 2004-10-15公開(kāi)了一種可吸收神經(jīng)導(dǎo)管，由80-120重量份殼聚糖和 10-30份乳酸組成。制備步驟如下(1)提供殼聚糖在乳酸中的溶液，該溶液含有80-120 重量份殼聚糖和10-30份乳酸；(2)將所述溶液均勻涂覆在一模具棒上，并加熱使之干燥；(3)將得到的產(chǎn)物在0.2-2N的NaOH溶液中浸泡至脫模。金巖等金巖等，用于修復(fù)周 圍神經(jīng)缺損的組織工程化周?chē)窠?jīng)及制備方法03134541.7[P]. 2003-09-02發(fā)明的神經(jīng)導(dǎo) 管由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或干細(xì)胞構(gòu)建而成，制備方法包括神經(jīng)導(dǎo)管的制備、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子控制 釋放微球的制備、組織工程化周?chē)窠?jīng)的構(gòu)建。據(jù)稱(chēng)采用神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可 以保護(hù)神經(jīng)原，促進(jìn)神經(jīng)軸突再生并對(duì)軸突再生的方向性起重要的引導(dǎo)作用。
隨著社會(huì)的發(fā)展和進(jìn)步，人類(lèi)對(duì)健康的要求會(huì)越來(lái)越高。近年來(lái)，組織工程的概念得 到了越來(lái)越多學(xué)者的認(rèn)可，組織工程支架包括神經(jīng)導(dǎo)管的研究開(kāi)發(fā)也得到了快速發(fā)展。將 來(lái)會(huì)有更優(yōu)質(zhì)、更理想的神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)手段服務(wù)于全人類(lèi)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管及其制備和應(yīng)用， 該神經(jīng)導(dǎo)管管壁在導(dǎo)向、輸送養(yǎng)分作用的同時(shí)還是再造神經(jīng)的組織工程支架；該制備方法 操作簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境友好，經(jīng)濟(jì)效益高。
本發(fā)明的聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管，包括內(nèi)層和外層，內(nèi)層是采用高分子可 降解纖維制成的網(wǎng)狀導(dǎo)管，外層為釆用靜電紡絲法噴射的PCL亞微米級(jí)纖維制成的高比表 面積、高孔隙率、三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。
所述的神經(jīng)導(dǎo)管長(zhǎng)度為10 100mm，內(nèi)徑為0.5 5mm，壁厚為0.02 1.5mm。
所述的神經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)層采用的高分子可降解纖維可以是單絲，也可以是復(fù)絲。其材料可 以由生物可降解高分子材料聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙交酯丙交酯(PGLA)、 聚乳酸(PLA)、聚羥基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚對(duì)二氧環(huán) 已酮(PDS)中的一種或幾種復(fù)合制備而成。
所述的神經(jīng)導(dǎo)管外層管壁為采用靜電紡絲法噴射的PCL亞微米級(jí)纖維制成的高比表 面積、高孔隙率、三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管的制備，包括
(1) 將高分子可降解纖維編織成內(nèi)徑0.5 5mm的網(wǎng)狀圓管，定長(zhǎng)定型后套入靜電紡絲裝 置的旋轉(zhuǎn)接收?qǐng)A管上；
(2) 將PCL溶解于三氯甲烷/甲醇溶液(三氯甲烷甲醇體積比=5: 1 2: 1)中，攪拌，
PCL質(zhì)量百分比為4 20%的PCL/三氯甲烷/甲醇溶液；
(3) 進(jìn)行PCL/三氯甲烷/甲醇溶液的靜電紡絲，流量為0.3 5mL/h，施加電壓值為10 50kv，接收距離為10 30cm;
(4) 靜電紡結(jié)束后，取下神經(jīng)導(dǎo)管，包裝消毒后便可用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。所述步驟(1)中的靜電紡絲接收裝置為一旋轉(zhuǎn)圓管，旋轉(zhuǎn)速度為10 90rpm。 通過(guò)調(diào)整內(nèi)層高分子可降解纖維的纖度、網(wǎng)狀導(dǎo)管的編織密度可控制神經(jīng)導(dǎo)管的強(qiáng)度
與柔軟性；通過(guò)調(diào)節(jié)外層靜電紡絲工藝參數(shù)可以控制神經(jīng)導(dǎo)管的壁厚、密度、空隙率、孔
洞尺寸等結(jié)構(gòu)參數(shù)。
本發(fā)明的聚己內(nèi)酯(PCL)靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。
有益效果
(1) 本發(fā)明的神經(jīng)導(dǎo)管管壁是采用靜電紡絲法制備而成的一種高比表面積、高孔隙率、 三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，在起到導(dǎo)向、輸送養(yǎng)分作用的同時(shí)還是再造神經(jīng)的組織工程支架；
(2) 本發(fā)明的神經(jīng)導(dǎo)管可在嚴(yán)重受損斷裂并很難通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行縫合的神經(jīng)兩端架起 一座橋梁，起到促進(jìn)受損神經(jīng)再生修復(fù)的作用；
G)本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境友好，經(jīng)濟(jì)效益高。


圖l:采用高分子可降解纖維制成的內(nèi)層網(wǎng)狀導(dǎo)管；
圖2:神經(jīng)導(dǎo)管外觀。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而 不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定 的范圍。
實(shí)施例1
(1) 將聚己內(nèi)酯單絲(直徑0.1mm)編織成內(nèi)徑2mm的網(wǎng)狀圓管，定長(zhǎng)定型后套入靜電 紡絲裝置的旋轉(zhuǎn)接收?qǐng)A管上，旋轉(zhuǎn)速度為50rpm;
(2) 將PCL溶解于三氯甲垸/甲醇溶液(三氯甲烷甲醇體積比二4: 1)中，攪拌成PCL 質(zhì)量百分比為10X的PCL/三氯甲垸/甲醇溶液。
(3) 進(jìn)行PCL/三氯甲垸/甲醇溶液的靜電紡絲，流量為1.5mL/h，施加電壓值為10kv，接 收距離為10cm;
(4) 靜電紡結(jié)束后，取下神經(jīng)導(dǎo)管，包裝消毒后便可用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。
實(shí)施例2
(1)將聚乙醇酸(PGA) 70dtex/24f纖維編織成內(nèi)徑3mm的網(wǎng)狀圓管，定長(zhǎng)定型后套入靜電紡絲裝置的旋轉(zhuǎn)接收?qǐng)A管上，旋轉(zhuǎn)速度為40rpm;
(2) 將PCL溶解于三氯甲烷/甲醇溶液(三氯甲烷甲醇體積比=3: 1)中，攪拌成質(zhì)量 百分比為6%的PCL/三氯甲烷/甲醇溶液。
(3) 進(jìn)行PCL/三氯甲垸/甲醇溶液的靜電紡絲，流量為lmL/h，施加電壓值為30kv，接收 距離為18cm;
(4) 靜電紡結(jié)束后，取下神經(jīng)導(dǎo)管，包裝消毒后便可用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。
實(shí)施例3
(1) 將聚乙交酯丙交酯(PGLA)單絲編織成內(nèi)徑2.5mm的網(wǎng)狀圓管，定長(zhǎng)定型后套入靜 電紡絲裝置的旋轉(zhuǎn)接收?qǐng)A管上，旋轉(zhuǎn)速度為35rpm;
(2) 將PCL溶解于三氯甲烷/甲醇溶液(三氯甲烷甲醇體積比=3.5: 1)中，攪拌成質(zhì) 量百分比為7%的PCL/三氯甲垸/甲醇溶液。
(3) 進(jìn)行PCL/三氯甲烷/甲醇溶液的靜電紡絲，流量為0.8mL/h，施加電壓值為15kv，接 收距離為13cm;
(4) 靜電紡結(jié)束后，取下神經(jīng)導(dǎo)管，包裝消毒后便可用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。
實(shí)施例4
(1) 將聚丁二酸丁二醇酯(PBS)纖維編織成內(nèi)徑3mm的網(wǎng)狀圓管，定長(zhǎng)定型后套入靜 電紡絲裝置的旋轉(zhuǎn)接收?qǐng)A管上，旋轉(zhuǎn)速度為40rpm;
(2) 將PCL溶解于三氯甲垸/甲醇溶液(三氯甲垸甲醇體積比=5: 1)中，攪拌成PCL/ 三氯甲垸/甲醇溶液；
(3) 進(jìn)行PCL/三氯甲烷/甲醇溶液的靜電紡絲，流量為lmL/h，施加電壓值為30kv，接收 距離為18cm;
(4) 靜電紡結(jié)束后，取下神經(jīng)導(dǎo)管，包裝消毒后便可用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。
權(quán)利要求
1. 聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管，包括內(nèi)層和外層，內(nèi)層是采用高分子可降解纖維制成的網(wǎng)狀導(dǎo)管，外層為采用靜電紡絲法噴射的PCL亞微米級(jí)纖維制成的高比表面積、高孔隙率、三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管，其特征在于所述的神經(jīng)導(dǎo)管長(zhǎng)度為10 100mm，內(nèi)徑為0.5 5mm，壁厚為0.02 1.5mm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管，其特征在于所述的神經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)層采用的高分子可降解纖維是單絲或復(fù)絲。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管，其特征在于所述的神經(jīng)導(dǎo)管 外層管壁為采用靜電紡絲法噴射的PCL亞微米級(jí)纖維制成的高比表面積、高孔隙率、三維 網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。
5. 聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管的制備，包括(1) 將高分子可降解纖維編織成內(nèi)徑0.5 5mm的網(wǎng)狀圓管，定長(zhǎng)定型后套入靜電紡絲裝 置的旋轉(zhuǎn)接收?qǐng)A管上；(2) 將PCL溶解于體積比二5: 1 2: l三氯甲垸/甲醇溶液中，攪拌，PCL質(zhì)量百分比為 4 20%的PCL/三氯甲烷/甲醇溶液；(3) 進(jìn)行PCL/三氯甲垸/甲醇溶液的靜電紡絲，流量為0.3 5mL/h，施加電壓值為10 50kv，接收距離為10 30cm;(4) 靜電紡結(jié)束后，取下神經(jīng)導(dǎo)管，包裝消毒。
6 根據(jù)權(quán)利要求5所述的聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管的制備，其特征在于所述步驟(1)中的靜電紡絲接收裝置為一旋轉(zhuǎn)圓管，旋轉(zhuǎn)速度為10 卯rpm。
7.聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管應(yīng)用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及聚己內(nèi)酯PCL靜電紡絲神經(jīng)導(dǎo)管及其制備和應(yīng)用，包括內(nèi)層和外層，內(nèi)層是采用高分子可降解纖維制成的網(wǎng)狀導(dǎo)管，外層為采用靜電紡絲法噴射的PCL亞微米級(jí)纖維制成的高比表面積、高孔隙率、三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)；制備，(1)將高分子可降解纖維編織，套入靜電紡絲裝置；(2)將PCL溶解于三氯甲烷/甲醇溶液中，攪拌；(3)進(jìn)行PCL/三氯甲烷/甲醇溶液的靜電紡絲；(4)靜電紡結(jié)束后，取下神經(jīng)導(dǎo)管，包裝消毒。本發(fā)明的神經(jīng)導(dǎo)管管壁在導(dǎo)向、輸送養(yǎng)分作用的同時(shí)還是再造神經(jīng)的組織工程支架；該制備方法操作簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境友好，經(jīng)濟(jì)效益高，用于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。
文檔編號(hào)A61L29/00GK101543645SQ20091005050
公開(kāi)日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2009年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月4日
發(fā)明者天 劉, 慶 楊, 科 楊, 沈新元, 郯志清, 璐 陳 申請(qǐng)人:東華大學(xué)