專利名稱：一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉蛹爸苽浜蛻?yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬臨床內(nèi)固定螺釘?shù)乃幬锿繉蛹爸苽浜蛻?yīng)用領(lǐng)域，特別是涉及一種用于脊柱內(nèi) 固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉蛹爸苽浜蛻?yīng)用。
背景技術(shù)：
目前市場上有很多脊柱內(nèi)固定產(chǎn)品系列，不論那個產(chǎn)品，螺釘是每個產(chǎn)品的基本組件。 骨與螺釘接觸面的生物力學(xué)特性如抗疲勞、抗拔出力、抗扭轉(zhuǎn)等決定脊柱內(nèi)固定穩(wěn)定的 好與壞。影響骨與螺釘接觸面生物力學(xué)特性的有螺釘?shù)牟牧?、螺釘?shù)拈L度、螺釘?shù)闹睆健?螺釘?shù)穆菥?、螺釘?shù)穆菁y、螺釘柄的外形、患者的骨密度。
脊柱內(nèi)固定的松動或脫出是常見的并發(fā)癥，特別是在骨質(zhì)量比較差的患者中。不論在 尸體或者在動物實(shí)驗(yàn)中軸向抗拔出力被廣泛應(yīng)用來評估脊柱內(nèi)固定穩(wěn)定與否。要增加骨與 螺釘接觸面的抗拔出力可以通過以下幾種方法1)改變螺釘?shù)脑O(shè)計，有實(shí)驗(yàn)證明V型柱 型、V型錐型螺定的抗拔力最好；2)增加螺釘?shù)拈L度和/或直徑，但是卻增加了相應(yīng)的風(fēng) 險如椎弓根骨折、損傷椎體前面的神經(jīng)和血管、損傷螺釘周圍的神經(jīng)和血管；3)改變 骨質(zhì)量，如在釘?shù)乐凶⑷刖奂谆┧峒柞?PMMA)，這樣能提高螺釘?shù)墓潭◤?qiáng)度，但 也相應(yīng)的帶來風(fēng)險如PMMA泄漏到椎管中，同時使用PMMA的過程中產(chǎn)生40 10(TC高 溫而損傷周圍組織，同時給翻修造成困難，增加手術(shù)風(fēng)險和延長手術(shù)時間，另外在釘?shù)乐?注入硫酸f丐骨水泥等。
目前提高骨質(zhì)量藥物有三類 一類是作用于破骨細(xì)胞如A、 B、 C、 D等幾類藥物，它 們主要通過作用破骨細(xì)胞來減少骨的丟失；第二類是作用成骨細(xì)胞，如E、 F、 G、 H等幾 類藥物，此類藥物通過作用于成骨細(xì)胞，增加骨密度及骨量；第三類是骨礦化藥物，用于 防止骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)用藥，有I、 J等幾類。
A類藥物是不被酶分解的化合物，不發(fā)生生物降解，主要通過作用于破骨細(xì)胞，其作 用機(jī)制可能有3個方面①直接影響破骨細(xì)胞的形態(tài)學(xué)，干擾成骨細(xì)胞的功能；②在骨表 面形成一個濃度梯度，干擾其它細(xì)胞對破骨細(xì)胞的激活；③改變骨基質(zhì)的活性，從而影響 基質(zhì)對破骨細(xì)胞的最終激活。A類藥物共分為3代，現(xiàn)在使用的是第3代，第3代藥可使骨質(zhì) 量增加，骨轉(zhuǎn)換率下降，增加骨量的同時保持新形成骨骼的質(zhì)量，從而降低骨折危險性， 治療僅三個月腰椎BMD即有升高為4.9。/。。 J類藥物通過促進(jìn)小腸和腎小管對鈣的吸收促進(jìn) 骨形成，同時又能刺激骨吸收。最新研究表A類藥物與J類藥物聯(lián)合應(yīng)用能明顯提高骨質(zhì)量。
為提高椎弓根螺釘或鋼板螺釘抗拔出力目前的研究熱點(diǎn)在改變螺釘?shù)脑O(shè)計、增加螺釘
3的直徑，在釘?shù)纼?nèi)注入骨水泥，所有這些研究都有相應(yīng)的缺點(diǎn)，到目前為止，在整個脊柱 內(nèi)固定產(chǎn)品的研發(fā)中，還沒有一家公司關(guān)注于藥物螺釘?shù)难邪l(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉蛹爸苽浜?應(yīng)用，本發(fā)明的藥物涂層螺釘不會增加術(shù)者的手術(shù)難度，在相同抗拔力的情況下可以減少 螺釘?shù)闹睆剑@樣可以減少直徑大的螺釘帶的風(fēng)險，如椎弓根骨折，螺釘周圍神經(jīng)的損傷， 在治療脊柱病的同時可以增加患者骨質(zhì)量并治療患者骨關(guān)節(jié)炎；該藥物涂層工藝簡單，成
本低，經(jīng)濟(jì)效益友好，具有良好的應(yīng)用前景。
本發(fā)明的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉樱涮卣魇撬幬锿繉雍穸葹?0 300
微米，內(nèi)外均勻。
所述的藥物選自雌激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、雙磷酸鹽類、降鈣素類、維
生素類中的兩種或兩種以上的混合物，兩種藥物的質(zhì)量比為20 80: 20~80;
所述的藥物為雙磷酸鹽類與其他藥物的混合物，其他藥物選自雌激素類、選擇性雌激 素受體調(diào)節(jié)劑類、降f丐素類、維生素類中的一種或幾種的混合物，雙磷酸鹽類與其他藥物 的質(zhì)量比為20 80: 20~80;
所述的雙磷酸鹽類為伊班膦酸鹽或阿倫膦酸鈉；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類為雷洛昔 芬；降藥素類為密蓋息或益鈣寧；維生素類為維生素D、維生B12、維生K或維生E;
所述的藥物涂層能夠以恒定的速率釋放藥物且持續(xù)釋放15-21天以上。
本發(fā)明的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉拥闹苽洌ú襟E
(1) 螺釘表面處理
用超聲波處理螺釘5~8分鐘，浸泡于100%的氫氟酸HF中20分鐘，然后浸泡在75~80 -C的過氧化氫和去離子水的混合溶液中5~10分鐘，最后用蒸餾水沖洗；
(2) 螺釘表面纖維蛋白原涂層的準(zhǔn)備
將螺釘浸泡于濃度為lmg/ml的蛋白質(zhì)中，并溶解在pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水PBS 中30分鐘，螺釘表面用PBS沖洗，再浸泡于溶解有0.2mol/L的碳化二亞胺和0.05 mol/L 的N-羥基琥珀酰亞胺的PBS中30分鐘，pH值為5.4~5.6; (3)藥物涂層螺釘?shù)闹苽?br> 將需要涂層的藥物按質(zhì)量比20 80: 20 80溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中 24小時，制得藥物涂層螺釘。步驟(1)中所述氫氟酸HF、過氧化氫和去離子水的體積比為1: 2: 500。 本發(fā)明的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉拥膽?yīng)用于在脊柱內(nèi)固定術(shù)中提高骨
質(zhì)量，降低骨折危險性，并且在脊柱內(nèi)固定術(shù)中提高螺釘?shù)目拱纬隽?0 40%，能維持l-2年。
本發(fā)明采用了將提高骨質(zhì)量的藥物涂層到螺釘上，通過局部給藥，能快速提高用藥部 分骨的骨質(zhì)量，能在短時間內(nèi)提高螺釘?shù)目拱纬隽?，這樣提高了脊柱內(nèi)固定的穩(wěn)定性，提 高療效。進(jìn)一步研究表明，如果將二類藥物制成不同比率的藥物涂層螺釘，則此螺釘可以 依據(jù)患者的骨密度而選用不同的藥物涂層螺釘，則此螺釘?shù)纳锪W(xué)特性能進(jìn)一步提高， 且能減少藥物的副作用，更加適合臨床的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物涂層到螺釘可操作性強(qiáng)，既能有效地提高螺釘抗拔出力，提高脊柱內(nèi)固 定的穩(wěn)定性，又能同時提高患者的骨質(zhì)量，預(yù)防患者的骨質(zhì)疏松，防止再次骨折的發(fā)生， 且不影響脊椎融合率。 有益效果
(1) 本發(fā)明的藥物涂層螺釘不會增加術(shù)者的手術(shù)難度，在相同抗拔力的情況下可以減少 螺釘?shù)闹睆剑@樣可以減少直徑大的螺釘帶的風(fēng)險，如椎弓根骨折，螺釘周圍神經(jīng)的損傷， 在治療脊柱病的同時可以增加患者骨質(zhì)量并治療患者骨關(guān)節(jié)炎；
(2) 該藥物涂層工藝簡單，成本低，經(jīng)濟(jì)效益友好，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而 不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定
的范圍。
實(shí)施例1
(1) 螺釘表面處理
用超聲波處理螺釘5分鐘，浸泡于100%的氫氟酸20分鐘，然后浸泡在8(TC的過氧化 氫和去離子水的混合溶液中IO分鐘，最后用蒸餾水沖洗；
(2) 螺釘表面纖維蛋白原涂層的準(zhǔn)備
將螺釘浸泡于濃度為lmg/ml的蛋白質(zhì)中，并溶解在pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水PBS 中30分鐘，螺釘表面用PBS沖洗，再浸泡于溶解有0.2mol/L的碳化二亞胺ethyl-dimethyl-aminopropylcarbodiimide和0.05 mol/L的N-羥基琥珀酰亞胺N-hydroxysuccinimide的PBS溶液中30分鐘，pH值為5.4; (3)藥物涂層螺釘?shù)闹苽?br> 將10g伊班膦酸鹽與40g雷洛昔芬溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中24小時， 制得藥物涂層螺釘。
實(shí)施例2
(1) 螺釘表面處理
用超聲波處理螺釘8分鐘，浸泡于100%的氫氟酸20分鐘，然后浸泡在8(TC的過氧化 氫和去離子水的混合溶液中IO分鐘，最后用蒸餾水沖洗；
(2) 螺釘表面纖維蛋白原涂層的準(zhǔn)備
將螺釘浸泡于濃度為lmg/ml的蛋白質(zhì)中，并溶解在pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水PBS 中30分鐘，螺釘表面用PBS沖洗，再浸泡于溶解有0.2mol/L
ethyl-dimethyl-aminopropylcarbodiimide禾口 0.05 mol/L N-hydroxysuccinimide的PBS溶液 中30分鐘，pH值為5.5;
(3) 藥物涂層螺釘?shù)闹苽?br> 將20g阿倫膦酸鈉與30g密蓋息溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中24小時， 制得藥物涂層螺釘。
實(shí)施例3
(1) 螺釘表面處理
用超聲波處理螺釘8分鐘，浸泡于100%的氫氟酸20分鐘，然后浸泡在8(TC的過氧化 氫和去離子水的混合溶液中10分鐘，最后用蒸餾水沖洗；
(2) 螺釘表面纖維蛋白原涂層的準(zhǔn)備
將螺釘浸泡于濃度為lmg/ml的蛋白質(zhì)中，并溶解在pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水PBS 中30分鐘，螺釘表面用PBS沖洗，再浸泡于溶解有0.2mol/L
ethyl-dimethyl-aminopropylcarbodiimide禾Q 0.05 mol/L N-hydroxysuccinimide的PBS溶液 中30分鐘，pH值為5.5;
(3) 藥物涂層螺釘?shù)闹苽?br> 將50g伊班膦酸鹽與50g維生B12溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中24小時， 制得藥物涂層螺釘。
6實(shí)施例4
(1) 螺釘表面處理
用超聲波處理螺釘8分鐘，浸泡于100%的氫氟酸20分鐘，然后浸泡在8(TC的過氧化 氫和去離子水的混合溶液中IO分鐘，最后用蒸餾水沖洗；
(2) 螺釘表面纖維蛋白原涂層的準(zhǔn)備
將螺釘浸泡于濃度為lmg/ml的蛋白質(zhì)中，并溶解在pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水PBS 中30分鐘，螺釘表面用PBS沖洗，再浸泡于溶解有0.2mol/L
ethyl-dimethyl-aminopropylcarbodiimide禾口 0.05 mol/L N-hydroxysuccinimide的PBS溶液 中30分鐘，pH值為5.5;
(3) 藥物涂層螺釘?shù)闹苽?br> 將40g益鈣寧與10g維生B12溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中24小時，制 得藥物涂層螺釘。
實(shí)施例5
(1) 螺釘表面處理
用超聲波處理螺釘8分鐘，浸泡于100%的氫氟酸20分鐘，然后浸泡在8(TC的過氧化 氫和去離子水的混合溶液中IO分鐘，最后用蒸餾水沖洗；
(2) 螺釘表面纖維蛋白原涂層的準(zhǔn)備
將螺釘浸泡于濃度為lmg/ml的蛋白質(zhì)中，并溶解在pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水PBS 中30分鐘，螺釘表面用PBS沖洗，再浸泡于溶解有0.2mol/L
ethyl-dimethyl隱aminopropylcarbodiimide禾口 0.05 mol/L N-hydroxysuccinimide的PBS溶液 中30分鐘，pH值為5.5;
(3) 藥物涂層螺釘?shù)闹苽?將30g雷洛昔芬與20g維生K溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中24小時，制
得藥物涂層螺釘。
實(shí)施例6
本發(fā)明在通過局部給藥，應(yīng)用最小劑量雙磷酸鹽類藥物涂層到脊柱內(nèi)固定鏍釘上，在 提高鏍釘?shù)目拱纬隽ν挥绊懠怪娜诤下?。以老鼠作?shí)驗(yàn)，老鼠的平均體重738g (701 790)。觀察涂層鏍釘和不涂層鏍釘對老鼠L45椎體融合率的影響，在椎體側(cè)面置用L45椎間后外側(cè)融合。8周后發(fā)現(xiàn)二組老鼠L45椎體的 融合率沒有明顯的不同PX).05，其中不涂藥物組的L45椎間融合率是87.5M (24只中21 只椎間融合)，涂藥物組的L45椎間融合率是82.615/。 (23只中19只椎間融合)，但鏍釘?shù)?抗拔出力明顯提高有統(tǒng)計學(xué)意義PO.05,其中未涂藥物的抗拔出力是56土13 (N)，涂藥物 組的抗拔出力是74土13 (N)。由此得出，使用該劑量的藥物涂層鏍釘，藥物只作用于鏍釘 與骨接觸的局部，而不影響其它部位的骨，在這樣的情況下既能明顯的提高鏍釘?shù)目拱纬?力，而又不影響椎體間的融合。
權(quán)利要求
1.一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉?，其特征是藥物涂層厚度?0～300微米，內(nèi)外均勻。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉?，其特征是所述的藥物選自雌激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、雙磷酸鹽類、降鈣素類、維生素類中的兩種或兩種以上的混合物，兩種藥物的質(zhì)量比為20 80: 20~80。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉樱涮卣魇撬龅乃幬餅殡p磷酸鹽類與其他藥物的混合物，其他藥物選自雌激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、降鈣素類、維生素類中的一種或幾種的混合物，雙磷酸鹽類與其他藥物的質(zhì)量比為20~80: 20-80。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉?，其特征是所述的雙磷酸鹽類為伊班膦酸鹽或阿倫膦酸鈉；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類為雷洛昔芬；降鈣素類為 密蓋息或益鈣寧；維生素類為維生素D、維生B12、維生K或維生E。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉樱涮卣魇撬龅乃幬?涂層能夠以恒定的速率釋放藥物且持續(xù)釋放15-21天以上。
6. —種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉拥闹苽?，包括步驟(1) 螺釘表面處理用超聲波處理螺釘5 8分鐘，浸泡于100%的氫氟酸HF中20分鐘，然后浸泡在75-80 'C的過氧化氫和去離子水的混合溶液中5 10分鐘，最后用蒸餾水沖洗；(2) 螺釘表面纖維蛋白原涂層的準(zhǔn)備將螺釘浸泡于濃度為lmg/ml的蛋白質(zhì)中，并溶解在pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水PBS 中30分鐘，螺釘表面用PBS沖洗，再浸泡于溶解有0.2mol/L的碳化二亞胺和0.05 mol/L 的N-羥基琥珀酰亞胺的PBS中30分鐘，pH值為5.4~5.6; (3)藥物涂層螺釘?shù)闹苽鋵⑿枰繉拥乃幬锇促|(zhì)量比20 80: 20 80溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中 24小時，制得藥物涂層螺釘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉拥闹苽?，其特征是步驟 (1)中所述氫氟酸HF、過氧化氫和去離子水的體積比為1: 2: 500。
8. —種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉拥膽?yīng)用于在脊柱內(nèi)固定術(shù)中提高骨質(zhì)量，降低骨 折危險性，在脊柱內(nèi)固定術(shù)中提高螺釘?shù)目拱纬隽?0 40%，能維持l-2年。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于脊柱內(nèi)固定術(shù)螺釘?shù)乃幬锿繉蛹爸苽浜蛻?yīng)用，該藥物涂層厚度為30～300微米，內(nèi)外均勻。通過將螺釘進(jìn)行超聲處理后，依次浸泡于氫氟酸和過氧化氫溶液中，然后浸入濃度為1mg/ml的蛋白質(zhì)中，螺釘表面經(jīng)PBS沖洗后，再浸泡于溶解有0.2mol/L的碳化二亞胺和0.05mol/L的N-羥基琥珀酰亞胺的PBS中30分鐘；將雙磷酸鹽類與其他藥物溶解于蒸餾水中，將螺釘浸泡在此溶液中24小時，即得。該藥物涂層螺釘可應(yīng)用在脊柱內(nèi)固定術(shù)中提高骨質(zhì)量，降低骨折危險性，在相同抗拔力的情況下可以減少螺釘?shù)闹睆剑@樣可以減少直徑大的螺釘帶的風(fēng)險；該藥物涂層工藝簡單，成本低，經(jīng)濟(jì)效益友好，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61L31/08GK101549177SQ20091005182
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者熊焱昊 申請人:熊焱昊